ES2202879T3 - Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2202879T3
ES2202879T3 ES98936578T ES98936578T ES2202879T3 ES 2202879 T3 ES2202879 T3 ES 2202879T3 ES 98936578 T ES98936578 T ES 98936578T ES 98936578 T ES98936578 T ES 98936578T ES 2202879 T3 ES2202879 T3 ES 2202879T3
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Emese Csuzdi
Sandor Solyom
Pal Berzsenyi
Istvan Tarnawa
Ferenc Andrasi
Istvan Ling
Tamas Hamori
Katalin Horvath
Imre Moravcsik
Istvan Pallagi
Antal Simay
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Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de 2,3-benzodiazepinas tricíclicas de fórmula general (I), sus estereoisómeros y sus sales de adición ácida y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los sustituyentes principales significan lo siguiente: R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, trifluorometilo o un grupo amino opcionalmente sustituido, X representa hidrógeno o un átomo de cloro, Y representa un átomo de cloro o bromo, A representa un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los compuestos son adecuados para tratar estados asociados con espasmos musculares, epilepsia, así como formas agudas y crónicas de enfermedades neurodegenerativas.

Description

Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina tricíclica y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a derivados de 2,3-benzodiazepina tricíclica sustituidos por un átomo halógeno y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Entre las 2,3-benzodiazepinas con sustituyentes dimetoxi o metilendioxi en el anillo de benceno, algunas han sido dadas a conocer por su actividad biológica y uso terapéutico. Las memorias de patente húngaras nº155.572, 179.018, 191.702 y 195.788 describen derivados de tipo 7,8-dimetoxi. Estos compuestos muestran principalmente efectos ansiolíticos y/o antidepresivos así como efectos inotrópicos positivos. En las memorias de patente húngaras nº 191.698, 191.702, 206.719, en la memoria de patente US nº 5.459.137 y la solicitud de patente internacional publicada nº WO 96/04283 se describen compuestos con sustitución metilendioxi en la misma posición del anillo bencénico.
A diferencia de los anteriores compuestos, los derivados de 2,3-benzodiazepina sustituidos por un grupo metilendioxi tienen efecto anticonvulsivo, como relajante muscular y neuroprotector principalmente. En la literatura es ampliamente reconocido que la inhibición no competitiva del receptor AMPA constituye la base de la acción de estos compuestos [S. D. Donevan y col.: Neuron 10, 51-59 (1993), J. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 25-29 (1994), I. Tarnawa y col.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 99-104 (1993)].
Es sabido que en el sistema nervioso central de los mamíferos el neurotransmisor excitador más importante es el ácido L-glutámico. En condiciones patológicas, la concentración de ácido glutámico extracelular aumenta patológicamente provocando daños agudos o crónicos en las neuronas del sistema nervioso central.
El efecto de los aminoácidos excitadores (tales como el ácido glutámico) es ejercido por la activación de los receptores inotrópicos (canal de iones) y receptores metabotrópicos asociados a proteína G. Los diferentes tipos de receptores de glutamato inotrópicos se designan de acuerdo con los agonistas adecuados para su excitación selectiva. Por consiguiente, se diferencia entre tres tipos de receptores: receptores NMDA, AMPA y kainato (antiguamente quiscualato), que se dividen en más subgrupos [Ann. Rev. Neurosci. 17, 31, (1994)].
Se ha confirmado que los receptores de glutamato de tipo AMPA desempeñan un papel principal en varias enfermedades agudas y crónicas en las que está implicado el sistema nervioso central, por ejemplo en la epilepsia, en enfermedades con espasmos musculares adyuvantes y diversas enfermedades neurodegenerativas, y que inhibiendo los receptores AMPA se puede lograr un efecto anticonvulsivo, relajante muscular y neuroprotector [Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 6, 225 (1994); Neurology 44, Suppl. 8, S14 (1994); J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 742 (1992)].
La inhibición de la activación de receptores AMPA se puede lograr con antagonistas tanto competitivos como no competitivos. En general, el uso de antagonistas no competitivos puede resultar más ventajoso que el de antagonistas competitivos, ya que proporcionan un mayor nivel de protección en concentraciones endógenas extremadamente altas de aminoácidos excitadores [Epilepsy Res., 15, 179 (1993)].
Sumario de la invención
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, fue muy importante observar que las 2,3-benzodiazepinas sustituidas por un grupo metilendioxi descritas en la introducción poseen propiedades anticonvulsivas, como relajantes musculares y neuroprotectoras debido a su efecto antagonista del receptor AMPA no competitivo y, por consiguiente, se pueden utilizar como agentes terapeúticos anticonvulsivos y antiepilépticos en enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas, y potencialmente en todas aquellas enfermedades en las que sea adecuada la inhibición de aminoácidos excitadores a niveles de receptor.
Se han realizado investigaciones relacionadas con la síntesis y la investigación farmacológica de 2,3-benzodiazepinas concebidas para uso terapéutico y que han revelado que los derivados de 2,3-benzodiazepina según la invención, que están sustituidos por halógeno en el anillo de benceno y tienen un anillo heterocíclico fundido con el anillo de 7 miembros, poseen un importante efecto antagonista AMPA y, por consiguiente, se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central arriba mencionadas. Además se ha comprobado que los compuestos descritos por la invención tienen propiedades más ventajosas que los compuestos ya conocidos.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la invención se refiere a 2,3-benzodiazepinas de fórmula general (I), sus estereoisómeros potenciales y sales de adición de ácido,
1
en la que
\bullet
R^{1} y R^{2} representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, trifluorometilo, o un grupo de fórmula general NR^{8}R^{9}, en la que
-
R^{8} y R^{9} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo de la fórmula general -COR^{10}, en la que
\ding{226}
R^{10} representa un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo arilo C_{6-10}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-5}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo cicloalcoxi C_{3-5} o un grupo de fórmula general 
\hbox{-NR ^{11} R ^{12} ,}
en la que
R^{11} y R^{12} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-5} o un grupo arilo C_{6-10},
\bullet
X representa un átomo de hidrógeno o cloro,
\bullet
Y representa un átomo de cloro o bromo,
\bullet
A representa un grupo de fórmula general (a), (b), (c) o (d),
2
en las que
-
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalcoxi C_{3-5}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4} o un grupo arilo C_{6-10}, que pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos halógeno, nitro, alcoxi o amino; también grupos heteroarilo; grupos de fórmulas generales -COOR^{13} o -CO-NR^{14}R^{15}, en las que
\ding{226}
R^{13} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
\ding{226}
R^{14} y R^{15} representan independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener además átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
En los grupos de fórmula general (I), los grupos alquilo y alquenilo pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados. El grupo cicloalquilo puede ser un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. El grupo arilo puede ser un grupo fenilo o naftilo. El grupo heteroarilo puede ser un grupo heterocíclico aromático, por ejemplo tienilo, furilo, piridilo, etc.
Cuando los compuestos de fórmula general (I) tienen un centro quiral, el término "isómero" representa los dos enantiómeros, además, debido a los estereoisómeros que se desarrollan mediante sustituciones particulares, isómeros E y Z, diastereómeros, tautómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racémicos.
Las sales de los compuestos de fórmula general (I) son sales fisiológicamente adecuadas formadas tanto por ácidos inorgánicos y como orgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Los ácidos orgánicos adecuados son ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico y fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido metanosulfónico.
Un grupo preferente de compuestos de la invención de fórmula general (I) son los compuestos de fórmula general (Ia), en la que X e Y, o como mínimo Y, representan un átomo de cloro, R^{1} representa un grupo amino en posición 4 y R^{2} representa hidrógeno, además R^{3} o R^{4} representan un grupo metilo.
Los compuestos de la invención de fórmula general (I) se preparan
a)
sometiendo a reacción un compuesto de fórmula general (II) o (III),
3
en las que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y Z representa un grupo alquiltio C_{1-3}, con
\alpha)
un aminoacetal o aminocetal de fórmula general (IV)
4
en la que R^{3} y R^{4} tienen los significados arriba definidos, R^{16} y R^{17} representan independientemente un grupo alquilo C_{1-4} o conjuntamente un grupo alquileno C_{2-4},
el producto intermedio formado en la reacción se somete a reacción acídica de cierre del anillo para obtener un compuesto de fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y (A) representa un grupo de fórmula general (a), en la que R^{3} y R^{4} tienen los significados arriba definidos, o
\beta)
una hidrazida de ácido de fórmula general (V)
5
en la que R^{5} tiene el significado arriba definido, o los compuestos de fórmula general (II) o (III) se someten a reacción primero con hidrato de hidrazina y los productos intermedios resultantes se tratan con un anhídrido de ácido, produciendo compuestos de fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y (A) representa un grupo de fórmula general (b), en la que R^{5} tiene el significado arriba definido, o
b)
en un compuesto de fórmula general (III), en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y Z representa un grupo hidroximetilo, este último grupo se convierte en un grupo aminometilo que se acila y cierra en un anillo, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula general (I) en la que (A) representa un grupo de fórmula general (c), en la que R^{6} tiene el significado arriba definido, o
c)
un compuesto de fórmula general (III), en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y Z representa un grupo metilo, que se somete a reacción con un compuesto de fórmula general (VI)
6
en la que R^{7} tiene el significado arriba definido y Hal representa un sustituyente cloro o bromo, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula general (I) en la que (A) representa un grupo de fórmula general (d), en la que R^{7} tiene el significado arriba definido,
después, si así se desea, en el compuesto de fórmula general (I) obtenido mediante cualquiera de los procesos alternativos, el grupo nitro se reduce o el grupo amino se acila, alquila o se sustituye a través de diazo-reacción por un átomo de halógeno o de hidrógeno, transformándolo así en otro compuesto de fórmula general (I), y/o los estereoisómeros se separan y opcionalmente se forma una sal.
Las 4-tioxo-2,3-benzodiazepinas de fórmula general (II) utilizadas para preparar algunos de los compuestos de la invención se sintetizan introduciendo grupos tio en los derivados de 4-oxo-2,3-benzodiazepina correspondientes, utilizando preferentemente pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson, y llevando a cabo la reacción en piridina. La preparación de 4-oxo-2,3-benzodiazepinas está descrita en la literatura [F. Gatta. y col.: Il Farmaco Ed. Sc. 40, 942 (1985) y A. Chimirri y col.: J. Med. Chem. 40, 1258 (1997)] y, esencialmente, se ha seguido el proceso descrito en ella.
Finalmente, la preparación de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo de forma ventajosa partiendo de compuestos de fórmula general (III) en la que Z representa un grupo alquiltio. Siguiendo el proceso adecuado, como productos de partida se utilizan derivados de 4-(metiltio)-5H-2,3-benzodiazepina que se preparan metilando compuestos de fórmula general (II). Esta metilación se lleva a cabo preferentemente con yoduro de metilo en acetona en presencia de un agenteenlazante ácido, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que (A) representa un grupo de fórmula general (a) se preparan condensando el compuesto 4-tioxo correspondiente de fórmula general (II) en un disolvente orgánico, por ejemplo etilenglicol monometil éter, con un \alpha-aminoacetal o \alpha-aminocetal de fórmula general (IV). El grupo acetal o cetal puede estar abierto o puede tener estructura de anillo. En el curso de la condensación, el azufre liberado es ligado por un reactivo adecuado, preferentemente por un óxido de mercurio o sales de plata, por ejemplo. El compuesto intermedio resultante se aisla y se procesa normalmente como materia prima en la reacción de cierre de anillo, que se lleva a cabo preferiblemente por calentamiento en una mezcla de etanol y ácido clorhídrico.
Los \alpha-aminoacetales o \alpha-aminocetales utilizados como reactivos son conocidos en la literatura y se preparan de acuerdo con lo descrito por ella [Jiro Adachi y col.: J. Org. Chem. 37, 221 (1972); Skinzo Kano y col.: Heterocycles 26, 2805 (1987); Org. Synth. 64, 19 (1986)].
Los compuestos de fórmula general (I) en los que (A) representa un grupo de fórmula general (b) se preparan preferiblemente sometiendo a reacción un compuesto de fórmula general (III) en la que Z representa un grupo metiltio en un disolvente orgánico, por ejemplo etilenglicol monometil éter, con una acilhidrazida, en presencia de cantidades catalíticas de un ácido, por ejemplo ácido p-toluensulfónico. En este caso, la condensación y el cierre de anillo tienen lugar en un solo paso de reacción, con el que se obtiene la triazolo-2,3- benzodiazepina correspondiente.
Los mismos compuestos también se pueden preparar sometiendo primero a reacción el derivado de 4-metiltio-2,3-benzodiazepina de fórmula general (III) con hidrato de hidrazina o mediante una reacción de condensación entre la 4- tioxobenzodiazepina correspondiente y el hidrato de hidrazina en presencia de, por ejemplo, óxido de mercurio, y el derivado de 4-hidrazino-2,3-benzodiazepina resultante se somete a reacción con el anhídrido de ácido elegido para obtener la triazolo-2,3-benzodiazepina prevista.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que (A) representa un grupo de fórmula general (c) o (d) se pueden preparar partiendo de las 4-metil-5H-2,3-benzodiazepinas correspondientes. Éstas se pueden sintetizar mediante procesos análogos a los descritos en las memorias de patente húngaras nº 179.018, 191.702, 194.529 y 194.550.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que (A) representa un grupo de fórmula general (c) se preparan preferentemente convirtiendo el grupo 4-metil del derivado de 4-metil-5H-2,3-benzodiazepina correspondiente en un grupo aldehído, por ejemplo mediante oxidación con dióxido de selenio, y reduciendo después el grupo aldehído con borohidruro de sodio para obtener un grupo hidroximetilo. En el compuesto obtenido de fórmula general (III), en la que Z representa un grupo -CH_{2}OH, el grupo hidroxi se convierte en un grupo amino mediante la reacción de Mitsunobu (O. Mitsunobu: Synthesis 1, 1981). A saber: el compuesto de fórmula general (III) en la que Z representa un grupo hidroximetilo se somete a reacción con ftalimida bajo las condiciones de reacción conocidas, el grupo ftalimido resultante se convierte en el grupo aminometilo mediante hidrazinólisis, o en la reacción de Mitsunobu el compuesto de hidroximetil se transforma primero en el compuesto azidometil, luego, mediante métodos descritos en la literatura, el grupo azido se reduce o trata con trifenilfosfina para obtener el grupo amino. El cierre de anillo de los compuestos obtenidos después de acilar los derivados de 4-aminometil-2,3-benzodiazepina se lleva a cabo preferentemente mediante reacción con oxicloruro de fósforo, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que (A) representa un grupo de fórmula general (d) se preparan sometiendo a reacción los derivados de 4-metil-5H-2,3-benzodiazepina arriba descritos con un éster de ácido 3-halo-2-oxocarboxílico de fórmula general (VI), por ejemplo ácido etilbromopirúvico o \alpha-halocetonas. Las reacciones se llevan a cabo mediante cierres de anillo de forma análoga a las conocidas en la literatura [por ejemplo, C. Casagrande y col.: J. Med. Chem. 11, 765 (1968); C. Galera y col.: J. Het. Chem. 23, 1889 (1986); Y. Blanche y col.: J. Het. Chem. 32, 1317 (1995)].
En los compuestos de fórmula general (I), la reducción del grupo nitro se lleva a cabo normalmente en disolventes polares, a temperatura ambiente o a temperaturas superiores, en presencia de catalizadores de Níquel Raney, platino o paladio. Además de gas de hidrógeno, como fuentes de hidrógeno se pueden utilizar hidrato de hidrazina, formiato amónico o ciclohexeno. Opcionalmente, el grupo amino se puede transformar mediante métodos conocidos, por ejemplo alquilación, acilación o mediante una reacción de Sandmeyer.
El efecto antagonista AMPA de los compuestos de fórmula general (I) se confirma mediante los siguientes estudios.
Inhibición de receptores AMPA
Se utilizaron dos modelos experimentales para demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de fórmula general (I) en la activación de receptores AMPA. En el primer modelo se estudió el efecto inductor de "depresión de difusión" de agonistas de glutamato, mientras que en el segundo modelo se midió directamente la corriente iónica transmembrana inducida por la activación de receptores de glutamato.
Inhibición de la "depresión de difusión" inducida por AMPA y kainato en una preparación aislada a partir de retina de pollo
El efecto antagonista de kainato y AMPA se estudió in vitro en el modelo de "depresión de difusión" retiniana [M. J. Sheardown: Brain Res. 607, 189 (1993)]. Los antagonistas AMPA/kainato prolongan el desarrollo latente de la "depresión de difusión" inducida por kainato (5 \muM) o AMPA (5 \muM).
En el modelo de la retina de pollo, la "depresión de difusión" inducida por kainato fue inhibida por los compuestos de la invención, con valores IC_{50} de 0,5 y 5 \muM. El valor IC_{50} del compuesto del Ejemplo 17 fue de 2,5 \muM mientras que el de los Ejemplos 18 y 35 fue de 0,5 y 0,98 \muM, respectivamente. Normalmente, la respuesta a AMPA se pudo inhibir en una medida ligeramente menor y la mayor parte de los valores IC_{50} oscilaron entre 3 y 15 \muM. Por ejemplo, la "depresión de difusión" inducida por AMPA fue inhibida por el compuesto del Ejemplo 17 con un valor IC_{50} de 
\hbox{7,3
 \mu M}
y por los compuestos de los Ejemplos 21 y 27 con valores IC_{50} de 4,3 y 3,1 \muM, respectivamente. Esto demuestra que los compuestos de la invención, además de inhibir fuertemente los receptores AMPA, también inhiben otro grupos de receptores de glutamato de tipo no-NMDA, receptores específicos de cainato. Inhibición de corrientes transmembrana inducidas por AMPA y kainato
El efecto del compuesto del Ejemplo 17 en corrientes completas de células inducidas mediante kainato 100 \muM o AMPA 5 \muM, respectivamente, se estudió en células de Purkinje del cerebelo de acuerdo con el método de Bleakman y col. [Neuropharmacology 12, 1689 (1996)]. El valor IC_{50} contra kainato fue de 4,97 \muM y contra AMPA de 2,02 \muM. En esta preparación, el kainato también ejerció su efecto a través de la activación de receptores AMPA. De acuerdo con los valores IC_{50} obtenidos, el compuesto del Ejemplo 17 inhibe la corriente iónica inducida por la activación de receptores AMPA con el doble de eficacia que el compuesto de referencia GYKI 52466 que también tiene una estructura tipo 2,3-benzodiazepina [5-(4-aminofenil)-9H-1,3-dioxol-[4,5-h][2,3]-benzodiazepina; memoria de patente húngara nº191.698, Ejemplo 8], que presentaba valores IC_{50} de 8,8 y 11,0, respectivamente.
Efecto anticonvulsivo
En la terapia de la epilepsia se utiliza una gran variedad de fármacos, pero desafortunadamente éstos tienen serios efectos secundarios, además la enfermedad presenta formas particulares que no responden a los fármacos disponibles. Por consiguiente, se necesitan nuevos fármacos antiepilépticos con un mecanismo de acción diferente del de los disponibles. Se espera con gran expectación la presentación de fármacos que actúen en el sistema nervioso central reduciendo la sobreactivación por glutamato [TIPS 15, 456 (1994)].
En la Tabla 1 se presenta el efecto anticonvulsivo de algunos compuestos de la invención en test de electroshock [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)]. También se estudió el efecto anticonvulsivo en convulsiones inducidas por diversos agentes químicos, por ejemplo pentetrazol [J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168 (1953)], estricnina [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (1960)], bemegrida, nicotina, bicucullina, 4-aminopiridina y ácido 3-mercaptopropiónico. El período de pretratamiento duró 60 minutos. Los compuestos se administraron oralmente en 3 dosis a 10 ratones macho CD 1 en cada grupo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Efecto anticonvulsivo en ratones
Compuesto ED50 (mg/kg, p. o.)
ejemplo nº ES Pentetrazol Estricnina Bemegrida Nicotina Bicucullina 4-AP 3-MPA
Fenitoína 10 >400 160 >200 12 - - -
GYKY-52466 38 115 87 73 70 35 43 47
17 24 54 67 41 13 23 55 38
20 44 \sim100 >100 - \sim25 \sim25 \sim50 50-100
27 24 62 44 40 18 22 7 67
Abreviaturas
ES = electroshock
4-AP = 4-aminopiridina
3-MPA = ácido 3-mercaptopropiónico
Estos datos demuestran el importante efecto anticonvulsivo de los compuestos de fórmula general (I) en la prueba de ES. El compuesto del Ejemplo 17 tiene un efecto anticonvulsivo de amplio espectro incluso en comparación con la fenitoína, un fármaco muy utilizado terapéuticamente.
Efecto relajante muscular
En la práctica clínica, los relajantes musculares centrales se utilizan cuando la tonicidad de la musculatura esquelética aumenta a causa de una lesión muscular, un traumatismo de la médula espinal o del cerebro o alguna enfermedad degenerativa crónica, y se desarrolla hiperreflexia o temblor. Los espasmos musculares con frecuencia son dolorosos e inhiben la normal motilidad.
La actividad relajante muscular de los compuestos de fórmula general (I) se midió en el ensayo de "pantalla inclinada" de Randall [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163 (1960)] y en eltest de "rotarod" [J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1975)].
Los compuestos se administraron en 3 dosis i. p. a diez ratones CD 1 en cada grupo. La actividad relajante muscular de los compuestos de la invención se demostró mediante los resultados obtenidos con los compuestos de los Ejemplos 17 y 27 (Tabla 2).
TABLA 2 Actividad relajante muscular en ratones
Compuesto Ejemplo nº Pantalla inclinada ED_{50} i. p. (mg/kg) Rotarod ED_{50}i.p. (mg/kg)
Baclofen 26 13
GYKY 52466 47 24
17 36 16
27 47 14 
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La eficacia de los compuestos de fórmula general (I) como relajantes musculares en la prueba arriba descrita demuestra que pueden tener un valor terapéutico en el tratamiento de enfermedades donde el problema a resolver consiste en el aumento del tono muscular.
Inhibición de isquemia focal
El efecto inhibidor de la isquemia focal del compuesto del Ejemplo 17 se estudió en el ensayo de "oclusión arterial cerebral media" (MCAO-middle cerebral artery occlusion) en ratas anestesiadas. El suministro de sangre de la arteria cerebral media se inhibió transitoriamente con un émbolo introducido intralaminarmente. Después se restableció la perfusión retirando el émbolo, con lo que se indujo un estado similar a la "apoplejía" humana en un modelo animal experimental, en ratas. Después del proceso histológico, el área infartada desarrollada se midió mediante un programa de escáner computerizado [R. T. Bartus: Stroke 11, 2265 (1994) y S. G. Sydserff: Brit. J. Pharmacol. 114, 1631 (1995)]. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3 Inhibición de la isquemia focal en ratas
a)
Tamaño del área infartada
Compuesto Ejemplo nº Dosis (mg/kg) i. v. N Resultado de área infartada Cambio %
Vehículo - 10 40518\pm5924
17 6 x 1 7 16122\pm4368* -60,2
17 6 x 2 10 13229\pm2313* -67,4
b)
Área infartada en porcentaje de hemisferio cerebral
Compuesto ejemplo nº Dosis (mg/kg) i. v. N Resultado de área infartada
Vehículo - 10 33,70\pm4,94
17 6 x 1 7 13,40\pm3,64*
17 6 x 2 10 11,00\pm1,93*
N = número de animales
* = calculado mediante el ensayo Dunnet después de, por ejemplo, 0,01 ANOVA [C. W. Dunnet: J. Amer.
Statist. Ass. 50, 1096-0021 (1955)].
En el experimento arriba descrito, la proporción de daño celular cerebral inducido por la oclusión de la arteria cerebral media se redujo de forma significativa mediante 6 x 1 mg/kg dosis i. v. del compuesto del Ejemplo 17 en el modelo animal más apropiado comparativo de apoplejía humana.
De acuerdo con los resultados farmacológicos arriba mostrados, los compuestos de fórmula general (I) según la invención pueden influir en las disfunciones de los receptores AMPA. Por consiguiente, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos inducidos por una actividad extremadamente incrementada del receptor AMPA. En consecuencia, se pueden utilizar terapéuticamente como agentes relajantes musculares, anticonvulsivos y neuroprotectores. Poseen valor terapéutico en el tratamiento de la epilepsia, enfermedades asociadas con espasmos de la musculatura esquelética, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, por ejemplo isquemia cerebral (apoplejía).
De este modo se pueden prevenir o tratar las siguientes enfermedades neurológicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o corea, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia olivopontocerebelosa, demencia ocasionada por SIDA y demencia senil. También son adecuados para el tratamiento de estados neurodegenerativos desarrollados a consecuencia de accidentes cerebrovasculares (apoplejía, traumas cerebrales y espinales), hipoxia, anoxia o estados hipoglucémicos, respectivamente. Los compuestos de la invención se pueden utilizar eficazmente para el tratamiento de diversas enfermedades psiquiátricas, por ejemplo ansiedad, esquizofrenia, trastornos del sueño, y para aliviar los síntomas de la desintoxicación por alcohol, drogas y narcóticos. Pueden resultar beneficiosos para prevenir el desarrollo de tolerancia contra fármacos sedantes y analgésicos.
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Se supone que son fármacos adecuados para enfermedades epilépticas, para el tratamiento de espasmos musculares de origen central y para aliviar dolores patológicos.
Para el uso terapéutico, los compuestos de fórmula general (I) de la invención se pueden convertir en composiciones farmacéuticas enterales o parenterales. Con este fin se utilizan excipientes orgánicos e inorgánicos y materiales adicionales, por ejemplo agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceite vegetal, polietilenglicoles, etc.
La composición farmacéutica se puede preparar en forma sólida, por ejemplo como tabletas, grageas, supositorios o cápsulas, o también en forma líquida, por ejemplo en forma de solución, suspensión o emulsión. Los materiales adicionales arriba indicados también se pueden complementar con otros aditivos tales como conservantes, estabilizantes, emulsionantes, tampones, etc.
Para el uso parenteral, el principio activo se prepara en forma de solución o suspensión estéril. El vehículo estéril puede contener además adyuvantes tales como un agente anestésico local, un agente estabilizante o un tampón, respectivamente. La dosificación del principio activo depende de la vía de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y el peso y la edad del paciente. La dosis diaria puede ser de 0,5-1.000 mg, preferiblemente 20-200 mg, en una dosis única o divididos en varias tomas.
Los compuestos según la invención y el proceso para su preparación se ilustran en detalle mediante los siguientes Ejemplos no limitativos.
Ejemplos 1-7
Método para preparar compuestos de fórmula general (I), en la que X = H, Y = CI, R^{1} = grupo 4-nitro, R^{2} = H y A representa un grupo de fórmula general (a)
Se someten a reflujo durante 1-10 horas 10 mM de 8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona en etilenglicol monometil éter con 11-20 mM de un aminoacetal o aminocetal de la fórmula general (IV) y 
\hbox{10
mM}
de óxido de mercurio rojo. La mezcla de reacción se filtra, se evapora y se purifica en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo/metanol (98/2) como eluyente.
El producto de condensación obtenido se somete a reflujo durante 1-2 horas en una mezcla ácido clorhídrico concentrado/etanol 1:1, con lo que se obtiene el producto presentado en la Tabla 4 en forma de clorhidrato.
Los productos aislados como bases se preparan fácilmente de la siguiente manera: el producto de condensación arriba indicado se agita durante 1-2 horas con ácido metanosulfónico, la mezcla de reacción se diluye con agua y se alcaliniza con hidróxido de sodio 5 M. Finalmente, el producto cristalino formado se filtra.
En la Tabla 4 se presentan compuestos de fórmula general (I) preparados mediante el proceso arriba descrito.
TABLA 4
Ejp. Nº R^{3} R^{4} Reactivo Rdto. % Punto fusión ºC (sal HCl)
1 H H 2-aminometil-1,3-dioxolano 48 210-215
2 Me H 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano 34 215-220
3 H Me 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano 41 205-208
4 H Me 2-(1-aminoetil)-2-metil-1,3-dioxolano 46 207-210
5 Et H 2-(1-aminopropil)-1,3-dioxolano 20 150-153
6 H 4-NO_{2}-fenil 2,2-dietoxi-2-(4-nitrofenil)etilamina 30 270-272*
7 H 4-piridil 2,2-dietoxi-2-(4-piridil)-etilamina 30 250-252*
* Base 
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Los compuestos de partida de los Ejemplos 1-7 se pueden preparar de la siguiente manera:
Paso a)
7-cloro-1-(4-nitrofenil)isocromano
24,97 g (160 mM) de 2-(4-clorofenil)etanol y 24,17 g (160 mM) de 4-nitrobenzaldehído se disuelven en 480 ml de benceno anhidro y después se añaden 21,76 g (160 mM) de cloruro de zinc anhidro. Se agita la suspensión mientras a través de la misma se hace pasar gas HCl seco durante 4 horas y se continúa la agitación a lo largo de la noche. La mezcla de reacción se lava primero con agua y después con una disolución de bisulfito de sodio, se seca, se filtra y finalmente se evapora. El residuo se recristaliza a partir de etanol.
Rendimiento 26,2 g (56%), punto de fusión 98-101ºC.
Paso b)
Ácido 4-cloro-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético
26,1 g (90 mM) de 7-cloro-1-(4-nitrofenil)isocromano se disuelven en 360 ml de acetona, después se añaden 260 ml de reactivo de Jones y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. El sulfato crómico precipitado se filtra y el filtrado se evapora. El residuo de evaporación se trata con una disolución acuosa de carbonato de sodio al 10% y diclorometano. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico al 36% y el producto cristalino precipitado se filtra.
Rendimiento 18,1 g (63%), punto de fusión 135-139ºC.
Paso c)
8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-ona
17,6 g (55 mM) de ácido 4-cloro-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético y 8ml de hidrato de hidrazina al 85% se someten a reflujo en 340 ml de etanol durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría, se acidifica con 115 ml de ácido clorhídrico 1 M y se evapora. El residuo se mezcla con 50 ml de agua y los cristales se filtran y secan. El derivado de hidrazona resultante se disuelve en 300 ml de diclorometano anhidro y se trata con una disolución de 13,4 g (65 mM) de diciclohexilcarbodiimida en 210 ml de diclorometano anhidro. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y los cristales precipitados se filtran y se lavan con diclorometano.
Rendimiento 12,5 g (72%), punto de fusión 275-278ºC.
Paso d)
8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
Se calientan a 80ºC durante 2 horas 12,0 g (38 mM) de 8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-ona y 13,3 g (60 mM) de pentasulfuro de fósforo en 150 ml de piridina anhidra. Después de enfriar la mezcla de reacción, ésta se vierte sobre 1 kg de hielo y los cristales precipitados se filtran y se lavan con agua. El producto neto se recristaliza a partir de etilenglicol monometil éter.
Rendimiento 8,92 g (71%), punto de fusión 231-234ºC.
Ejemplos 8-11
Método para preparar compuestos de fórmula general (I), en la que X = H, Y = Br, R^{1} = grupo 4-nitro, R^{2} = H y A representa un grupo de fórmula general (a)
Se someten a reflujo durante 1-10 horas 10 mM de 8-bromo-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona con 11-20 mM de un aminoacetal o aminocetal de fórmula general (IV) y 10 mM de óxido de mercurio rojo. Después se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7.
Los compuestos aislados en forma de bases se procesan tal como se indica en los Ejemplos 1-7.
En la Tabla 5 se presentan compuestos de fórmula general (I) preparados según el proceso arriba descrito.
TABLA 5
Ejp. nº R^{3} R^{4} Reactivo Rdto. % Punto fusión ºC (sal HCl)
8 Me H 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano 28 215-220
9 H Me 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano 50 194-202
10 Me Me 2-(1-aminoetil)-2-metil-1,3-dioxolano 42 212-219
11 H 4-piridil 2,2-dietoxi-2-(4-piridil)etilamina 60 Espuma*
* TLC: desarrollado en una mezcla de cloroformo/metanol (95/5) Rf: 0,56
Los compuestos de partida de los Ejemplos 8-11 se pueden preparar de la siguiente manera:
Paso a)
7-bromo-1-(4-nitrofenil)isocromano
20,1 g (100 mM) de 2-(4-bromofenil)etanol y 15,1 g (100 mM) de 4-nitrobenzaldehído se disuelven en 300ml de benceno anhidro, después se añaden 13,6 g (100 mM) de cloruro de zinc anhidro, se agita la mezcla y se hace pasar a través de la misma ácido clorhídrico gas seco durante 4 horas. Después se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso a). El producto neto se recristaliza a partir de acetato de etilo.
Rendimiento 20,7 g (62%), punto de fusión 104-107ºC.
Paso b)
Ácido 4-bromo-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético
20,0 g (60 mM) de 7-bromo-1-(4-nitrofenil)isocromano se disuelven en 240 ml de acetona, después se añaden 
\hbox{174
ml}
de reactivo de Jones y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. A continuación se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso b).
Rendimiento 13,3 g (61%), punto de fusión 127-130ºC.
Paso c)
8-bromo-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-ona
12,7 g (35 mM) de ácido 4-bromo-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético y 5 ml de hidrato de hidrazina al 85% se someten a reflujo en 210 ml de etanol durante 4 horas. Después se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso c).
Rendimiento 8,19 g (65%), punto de fusión 264-267ºC.
Paso d)
8-bromo-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
7,92 g (22 mM) de 8-bromo-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-ona y 7,78 g (35 mM) de pentasulfuro de fósforo en 90 ml de piridina anhidra se calientan a 80ºC durante 2 horas. Después se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso d). El producto neto se recristaliza a partir de etilenglicol monometil éter.
Rendimiento 5,55 g (67%), punto de fusión 220-223ºC.
Ejemplos 12 y 13
Método para preparar compuestos de fórmula general (I), en la que X = Cl, Y = Cl, R^{1} = grupo 4-nitro, R^{2} = H y A representa un grupo de fórmula general (a)
Se someten a reflujo durante 1-10 horas 10 mM de 7,8-dicloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona con 11-20 mM de un aminoacetal o aminocetal de fórmula general (IV) y 10 mM de óxido de mercurio rojo. Después se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7.
En la Tabla 6 se presentan los compuestos de fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
TABLA 6
Ejp. nº R^{3} R^{4} Reactivo Rdto. % Punto fusiónº C (sal HCl)
12 Me H 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano 13 221-224
13 H Me 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano 41 240-244
Los compuestos de partida de los Ejemplos 12 y 13 se pueden preparar de la siguiente manera:
Paso a)
6,7-dicloro-1-(4-nitrofenil)isocromano
19,1 g (100 mM) de 2-(3,4-diclorofenil) etanol [G. J. Park y col.: J. Org. Chem. 22, 93 (1957)] y 15,1 g (100 mM) de 4-nitrobenzaldehído se disuelven en 300 ml de benceno anhidro, después se añaden 13,6 g (100 mM) de cloruro de zinc anhidro, se agita la suspensión y se pasa a través de la misma ácido clorhídrico seco gas durante 4 horas. Después se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso a). El producto neto se recristaliza a partir de etanol.
Rendimiento 9,11 g (30%), punto de fusión 130-132ºC.
Paso b)
Ácido 4,5-dicloro-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético
8,70 g (26,8 mM) de 6,7-dicloro-1-(4-nitrofenil)isocromano se disuelven en 180 ml de acetona, después se añaden 78 ml de reactivo de Jones y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. El sulfato de cromo precipitado se filtra, el filtrado se evapora y el residuo de evaporación se recristaliza a partir de ácido acético al 96%. Los cristales obtenidos se filtran y purifican en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo/metanol (9/1) como eluyente.
Rendimiento 5,1 g (54%), punto de fusión 187-190ºC.
Paso c)
7,8-dicloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-ona
6,10 g (17,2 mM) de ácido 4,5-dicloro-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético y 6 ml de hidrato de hidrazina al 85% se someten a reflujo en 300 ml de 2-propanol durante 6 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en una mezcla de 45 ml de ácido acético al 40% y 400 ml de diclorometano. La mezcla se separa y la fase de diclorometano se lava con agua y se seca. Después se añaden 3,60 g (17,5 mM) de diciclohexilcarbodiimida a la solución en agitación. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente a lo largo de la noche, el precipitado formado se filtra y el filtrado se evapa. El residuo de evaporación se somete a reflujo en 120 ml de metanol y la mezcla caliente se filtra.
Rendimiento 4,40 g (73%), punto de fusión 268-270ºC.
Paso d)
7,8-dicloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
2,21 g (6,31 mM) de 7,8-dicloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4, 5-dicloro-2,3-benzodiazepin-4-ona y 2,24 g (10,1 mM) de pentasulfuro de fósforo en 50 ml de piridina anhidra se calientan a 82ºC durante 3 horas. Después se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso d). El producto neto se recristaliza a partir de etilenglicol monometil éter.
Rendimiento 1,41 g (61%), punto de fusión 210-213ºC.
Ejemplos 14 y 15
Método para preparar compuestos de fórmula general (I), en la que X = H, Y = Br, R^{1} = 2-Cl, R^{2} = H y A representa un grupo de fórmula general (a)
Se someten a reflujo durante 1-2 horas 2 mM de 8-bromo-1-(2-clorofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona con 2, 2-4 mM de un aminoacetal o aminocetal de fórmula general (IV) y 2 mM de óxido de mercurio rojo en etilenglicol monometil éter. El sulfuro de mercurio se filtra y el filtrado se evapora. El producto de condensación obtenido se somete a reflujo durante 1-2 horas en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y etanol (1:1). Luego se evapora la mezcla. El residuo cristalino se recristaliza a partir de etanol.
En la Tabla 7 se presentan los compuestos de fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
TABLA 7
Ejp. nº R^{3} R^{4} Reactivo Rdto. % Punto fusión ºC (sal HCl)
14 Me H 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano 21 132-140
15 H Me 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano 48 210-215
Ejemplos 16-28
Método para preparar compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1} = grupo 4-amino, R^{2} = H, A representa un grupo de fórmula general (a) y X, Y, R^{3} y R^{4} representan los grupos mostrados en la Tabla 8
Se disuelven en una mezcla de metanol y diclorometano 2 mM de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{1} representa un grupo 4-nitrofenil y R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y tienen los significados arriba definidos. A continuación, la mezcla se agita durante 1-5 horas con 8-10 mM de hidrato de hidrazina al 85-98% y 0,1-2 g de catalizador Níqel Raney a 20-40ºC. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora. El producto neto se recristaliza a partir de etanol. En la Tabla 8 se muestran los compuestos de fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
TABLA 8
Ejp. nº X Y R^{3} R^{4} Compuesto de partida Ejp. nº Rdto. % Punto fusión ºC
16 H Cl H H 1 67 210-214
17 H Cl Me H 2 79 229-230
18 H Cl H Me 3 71 267-270
19 H Cl Me Me 4 83 274-278
20 H Cl Et H 5 72 247-250
21 H Cl H 4-NH_{2}-fenil 6 84 250-253
22 H Cl H 4-piridil 7 68 293-294 (d)
23 H Br Me H 8 64 248-251
24 H Br H Me 9 77 263-268
25 H Br Me Me 10 84 272-275
26 H Br H 4-piridil 11 41 295-300(d)
27 Cl Cl Me H 12 40 254-255
28 Cl Cl H Me 13 71 284-286
Ejemplos 29-32
Método para preparar compuestos de fórmula general (I), en la que X = H, Y = Cl, R^{1} = grupo 4-nitro, R^{2} = H y A representa un grupo de fórmula general (b)
Se hacen reaccionar a 120-130ºC durante 9-15 horas 10 mM de 8-cloro-4-metiltio-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina en dimetilformamida con 20-25 mM de una acilhidrazida de fórmula general (V) en presencia de 0,5 mM de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo machacado. Después, el producto neto se filtra y se purifica por recristalización.
En la Tabla 9 se muestran los compuestos de fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
TABLA 9
Ejemplo nº R^{5} Rendimiento % Punto fusión ºC
29 Metil 72 271-274
30 4-piridil 86 287-289
31 4-nitrofenil 68 287-290
32 Metoximetil 88 266-268
Los compuestos de partida de los Ejemplos 29-32 se pueden preparar de la siguiente manera:
A una solución de 10 mM de 8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepin-4 -tiona [Ejemplos 1-7, Paso d)] en acetona se le añaden 20 mM de carbonato de potasio y 30 mM de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se filtra, se lava con agua y se purifica mediante recristalización a partir de dimetilformamida.
Rendimiento 82%, punto de fusión 249-252ºC.
Ejemplos 33-36
Método para preparar compuestos de fórmula general (I), en la que X = H, Y = Cl, R^{1} = grupo 4-amino, R^{2} = H y A representa un grupo de fórmula general (b)
Se disuelven en una mezcla de metanol y diclorometano 10 mM de un compuesto de fórmula general (I), en la que X = H, Y = Cl, R^{1} = grupo 4-nitro, R^{2} = H, A representa un grupo de fórmula general (b) y R^{5} representa uno de los grupos indicados en la Tabla 9, descrito en los Ej Ejemplos 29-32, y la mezcla se agita durante 1-5 horas con 35-45 mM de hidrato de hidrazina al 85-98% y 0,5-0,2 g de catalizador Níquel Raney a 20-40ºC. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora. El producto neto se purifica por recristalización o cromatografía en columna.
En la Tabla 10 se muestran los compuestos de fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
TABLA 10
Ejemplo nº R^{5} Rendimiento % Punto fusión ºC
33 Metil 91 228-231
34 4-piridil 92 284-288
35 4-aminofenil 85 191-193
36 Metoximetil 83 195-197
Ejemplo 37 6-(4-acetilaminofenil)-8-cloro-2-metil-11H-imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepina
Una solución de 0,46 g (1,42 mM) del compuesto descrito en el Ejemplo 17 en 8 ml de piridina anhidra se agita con 0,20 ml de cloruro de acetilo durante 1,5 horas a 5-10ºC. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo machacado, el producto precipitado se filtra y se recristaliza a partir de etanol.
Rendimiento 0,33 g (63%), punto de fusión 265-266ºC.
Ejemplo 38 6-fenil-8-cloro-3-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
Una solución de 1,10 g (3,2 mM) del compuesto descrito en el Ejemplo 18 se trata en 12 ml de dimetilformamida con 0,8 ml de nitrito de isoamilo a 65ºC. La mezcla de reacción se diluye con ácido clorhídrico 5 M y se extrae con éter. La capa de éter se evapora y el resto se purifica en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo/metanol (98/2) como eluyente.
Rendimiento 0,39 g (39%), punto de fusión 166-169ºC.
Ejemplo 39 2-etoxicarbonil-8-cloro-6-(4-nitrofenil)-11H-pirrol-[1,2-c][2,3]benzodiazepina
Una solución de 0,50 g (1,6 mM) de 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina y 0,27 ml (2,2 mM) de ácido etilbromopirúvico en 20 ml de etanol se somete a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se evapora y el producto se purifica en una columna de gel de sílice empleando benceno como eluyente.
Rendimiento 0,29 g (44%) del producto previsto, que se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
El compuesto de partida de este Ejemplo se preparó de la siguiente manera:
Paso a)
7-cloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)isocromano
11,94 g (70 mM) de 1-(4-clorofenil)-2-propanol [J. Med. Chem. 21, 454 (1978)] y 10,57 g (70 mM) de 4-nitrobenzaldehído se disuelven en 70 ml de benceno anhidro, después se añaden 9,56 g (70 mM) de cloruro de zinc anhidro recién preparado y a través de la mezcla se hace pasar gas de ácido clorhídrico seco durante 3 horas. Después, la mezcla se somete a reflujo durante 1,5 horas, se enfría, se diluye con agua y se separan las fases. La fase orgánica se lava primero con agua y luego con una disolución de bicarbonato sódico, se seca y evapora. El producto neto resultante se recristaliza a partir de etanol.
Rendimiento 6,8 g (32%), punto de fusión 120-123ºC.
Paso b)
Perclorato de 7-cloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)-2-benzopirilio
A una solución de 6,8 g (22,44 mM) del derivado de isocromano [preparado en el anterior Paso a)] en 70 ml de acetona se le añaden gota a gota 29 ml (78 mM) de reactivo de Jones bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y la mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 25ºC. La sal de cromo precipitada se filtra, el filtrado se evapora y el residuo cristalino se resuspende en agua y se filtra varias veces. El producto cristalino resultante se disuelve en 76 ml de ácido acético glacial en caliente, se añaden 1,48 ml de ácido perclórico al 70%, después de enfriar la mezcla se filtra el producto cristalino precipitado y se lava varias veces con pequeñas cantidades de ácido acético glacial.
Rendimiento 3,73 g (42%), punto de fusión 247-255ºC.
Paso c)
8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
4,1 g (10,25 mM) de perclorato de benzopirilio, preparado de acuerdo con el anterior Paso b), se añaden a una mezcla de 20,5 ml de dimetilformamida y 1,5 ml (70,7 mM) de hidrato de hidrazina al 98%, refrigerando al mismo tiempo la mezcla con agua. El medio de reacción se agita durante 1,5 horas a 25ºC, después se añaden 25 ml de agua, el producto neto precipitado se filtra y se lava con agua. El producto neto resultante se recristaliza a partir de 25 ml de isopropanol.
Rendimiento 2,82 g (87%), punto de fusión 199-203ºC.
Ejemplo 40 6-(4-aminofenil)-2-etoxicarbonil-8-cloro-11H-pirrol-[1,2-c][2,3]benzodiazepina
0,29 g (0,7 mM) de 2-etoxicarbonil-8-cloro-6-(4-nitrofenil)-11H-pirrol-[1,2-c][2,3] benzodiazepina (Ejemplo 39) se reducen de acuerdo con el método general descrito en los Ejemplos 16-28.
Rendimiento 0,11 g (41%), punto de fusión 247-249ºC.
Ejemplo 41 8-cloro-3-metil-6-(4-nitrofenil)-11H-imidazo-[3,4-c][2,3]benzodiazepina
0,59 g (1,6 mM) de 4-(acetilaminometil)-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2, 3-benzodiazepina [Paso e)] se disuelven en 30 ml de dicloroetano anhidro, después se añaden 0,73 ml (7,95 mM) de oxicloruro de fósforo y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 horas.
A continuación, la solución se mezcla bajo enfriamiento con hielo con una disolución de bicarbonato sódico, las fases se separaron, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. El producto neto, un aceite, se purifica en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/benceno (4/1) como eluyente.
Rendimiento 0,24 g (43%) de una espuma que se utiliza sin purificación adicional en la reacción de reducción (Ejemplo 42).
El compuesto de partida de este Ejemplo se prepara de la siguiente manera:
Paso a)
4-formil-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
9,17 g (29,0 mM) de 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-5H-2, 3-benzodiazepina (preparada de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 39) se disuelven en 120 ml de dioxano, después se añaden 2,27 g (20,5 mM) de polvo de dióxido de selenio y la mezcla se agita en un baño de agua a 90ºC durante 40 minutos. Después, la solución se trata con carbón activado, se filtra y se vierte en 1.500 ml de agua. Los cristales precipitados se filtran y se lavan con agua. El producto neto se purifica en una columna de gel de sílice utilizando benceno como eluyente.
Rendimiento 2,8 g (29%), punto de fusión 208-210ºC (descomp.).
Paso b)
4-(hidroximetil)-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
2,15 g (6,6 mM) de 4-formil-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2, 3-benzodiazepina [preparada de acuerdo con el Paso a)] se disuelven en 88 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/agua (1/1). Después se añaden poco a poco 0,12 g 
\hbox{(3,3
mM)}
de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agita a 25ºC durante 40 minutos y después se diluye con 90 ml de agua. Los cristales precipitados se filtran y purifican en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de benceno/acetato de etilo (1/1) como eluyente.
Rendimiento 1,62 g (75%), con descomposición gradual desde 163ºC en adelante.
Paso c)
4-(ftalimidometil)-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
1,62 g (4,9 mM) del derivado de 4-(hidroximetil) [Paso b)], 2,54 g (9,7 mM) de trifenilfosfina y 1,42 g (9,7 mM) de ftalimida se disuelven en 72 ml de tetrahidrofurano anhidro, después se añade gota a gota una disolución de 1,52 ml (9,7 mM) de azodicarboxilato de dietilo en tetrahidrofurano anhidro y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas. Después de la evaporación, el residuo resultante se recristaliza a partir de 20 ml de etanol.
Rendimiento 1,34 g (60%), punto de fusión 254-256ºC (descomp.).
Paso d)
4-(aminometil)-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
1,34 g (2,9 mM) del derivado de 4-(ftalimidometil) [Paso c)] y 1,09 ml de (21,7 mM) de hidrato de hidrazina al 98% se someten a reflujo en 134 ml de metanol durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla con 50 ml de diclorometano y el precipitado se filtra. El filtrado se evapora, el residuo se suspende en agua y se filtra.
Rendimiento 0,97 g (100%), punto de fusión 105-107ºC (descomp.) que se utiliza en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
\newpage
Paso e)
4-(acetilaminometil)-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
0,97 g (3,0 mM) del derivado de 4-(aminometil) preparado de acuerdo con el Paso d) se agita durante 2 horas con 8 ml de anhídrido acético. Después, la mezcla de reacción se diluye con 40 ml de agua, los cristales precipitados se filtran y el producto neto se somete a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 4/1 de acetato de etilo/benceno como eluyente.
Rendimiento: 0,59 g (54%), punto de fusión 216-218ºC (descomp.).
Ejemplo 42 6-(4-aminofenil)-8-cloro-3-metil-11H-imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepina
0,24 g (0,7 mM) de 8-cloro-3-metil-6-(4-nitrofenil)-11H-imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepina (Ejemplo 41) se reducen de acuerdo con el proceso general de los Ejemplos 16-28. El producto neto se purifica sometiéndolo a reflujo con etanol.
Rendimiento 0,12 g (56%), punto de fusión 256-258ºC (descomp.).
Ejemplo 43 2-fenil-8-cloro-6-(4-nitrofenil)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
Se hacen reaccionar 1,99 g (6,0 mM) de 8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona con 1,79 g (12,0 M) de 2,2-dimetoxi-1-feniletilamina [W. R. Boon: J. Chem. Soc. 2146 (1957)] de acuerdo con el proceso descrito en los Ejemplos 1-7. El producto de condensación resultante se purifica en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo/metanol (98/2) como eluyente, después se trata con ácido metanosulfónico y el producto se aisla en forma de base de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos 1-7.
Rendimiento 0,70 g (28%), punto de fusión 230-232ºC.
Ejemplo 44 6-(4-aminofenil)-2-fenil-8-cloro-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
0,62 g (1,5 mM) de 2-fenil-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina se reducen de acuerdo con el proceso descrito en los Ejemplos 16-28 y el producto neto se recristaliza a partir de isopropanol al 90%.
Rendimiento 0,47 g (81%), punto de fusión 223-226ºC.

Claims (9)

1. Compuestos de fórmula general (I), sus estereoisómeros y sus correspondientes sales de adición de ácido,
1
en la que
\bullet
R^{1} y R^{2} representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, trifluorometilo, o un grupo de fórmula general NR^{8}R^{9}, en la que
-
R^{8} y R^{9} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo de la fórmula general -COR^{10}, en la que
\ding{226}
R^{10} representa un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo arilo C_{6-10}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-5} un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo cicloalcoxi C_{3-5} o un grupo de fórmula general -NR^{11}R^{12}, en la que
R^{11} y R^{12} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-5} o un grupo arilo C_{6-10},
\bullet
X representa un átomo de hidrógeno o cloro,
\bullet
Y representa un átomo de cloro o bromo,
\bullet
A representa un grupo de fórmula general (a), (b), (c) o (d),
2
en las que
-
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalcoxi C_{3-5}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4} o un grupo arilo C_{6-10}, que pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos halógeno, nitro, alcoxi o amino; también grupos heteroarilo; grupos de fórmulas generales -COOR^{13} o -CO-NR^{14}R^{15}, en las que
\ding{226}
R^{13} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
\ding{226}
R^{14} y R^{15} representan independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener además átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
2. 6-(4-aminofenil)-8-cloro-2-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1.
3. 6-(4-aminofenil)-8-cloro-3-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1.
\newpage
4. 6-(4-aminofenil)-8-bromo-2-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1.
5. 6-(4-aminofenil)-8,9-dicloro-2-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{15}, X, Y y (A) tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con disolventes, diluyentes, excipientes o materiales adicionales empleados habitualmente en la preparación de formulaciones farmacológicas.
7. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 en la preparación de fármacos adecuados para el tratamiento de enfermedades asociadas con espasmos musculares.
8. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 para la preparación de fármacos adecuados para en el tratamiento de la epilepsia.
9. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 para la preparación de fármacos adecuados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en fase aguda o crónicas.
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