PT1699800E - Inibidores de quinase p-38 heterocíclicos bicíclicos - Google Patents

Inibidores de quinase p-38 heterocíclicos bicíclicos Download PDF

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Hengyuan Lang
Qing Dong
Jianqiang Wang
Jiong Lan
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Description

ΡΕ1699800 1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE QUINASE P-38 HETEROCÍCLICOS BICÍCLICOS"
PEDIDOS RELACIONADOS É aqui reivindicada prioridade dos pedidos de patente provisórios U.S. N° 60/532529, apresentado em 23 de Dezembro de 2003, e N° 60/575113, apresentado em 28 de Maio de 2004.
CAMPO DA INVENÇÃO São aqui proporcionados compostos heterociclicos biciclicos que têm actividade inibidora de citoquinas. Também são proporcionadas as utilizações de compostos heterociclicos biciclicos para tratamento de patologias associadas a quinases p38a e β para tratamento de patologias associadas a quinase p38.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um qrande número de citoquinas participa na resposta inflamatória, incluindo IL-1, IL6, IL-8 e TNF-α. A sobreprodução de citoquinas tais como IL-1 e TNF-α estão implicadas numa grande variedade de doenças, incluindo doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, 2 ΡΕ1699800 psoriase, esclerose múltipla, choque endotóxico, osteopo-rose, doença de Alzheimer, e insuficiência cardíaca congestiva, entre outras (Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med.Chem., 6:807-823 (1999)). Provas em doentes seres humanos indicam que proteínas antagonistas de citoquinas são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais como, por exemplo, anticorpo monoclonal contra TNF-α (Remicade) (Rankin et al., Br. J.Rheumatol., 34:334-342 (1995)), e proteina solúvel de fusão de Fc e receptor de TNF-a (Etanercept) (Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)). A biossintese de TNF-α ocorre em muitos tipos de células em resposta a um estimulo externo, tal como, por exemplo, um mitogénio, um organismo infeccioso ou trauma. Mediadores importantes da produção de TNF-α são as proteínas quinases activadas por mitogénio (MAP), e em particular, as quinases p38. Estas quinases são activadas em resposta a vários estímulos de stresse, incluindo mas não limitados a citoquinas pró-inflamatórias, endotoxina, radiação ultravioleta, e choque osmótico. A activação de p38 requer dupla fosforilação por quinases de quinase MAP a montante (MKK3 e MKK6) em treonina e tirosina dentro de uma sequência Thr-Gly-Tyr caracteristica de isozimas p38. Há quatro isoformas conhecidas de p38, i.e., ρ38α, ρ38β, ρ38γ, e ρ38δ. As isoformas α e β são expressas em células inflamatórias e são moduladores chave da 3 ΡΕ1699800 produção de TNF-α. A inibição das enzimas p38a e β em células resulta em niveis reduzidos da expressão de TNF-a. Além disso, a administração de inibidores de p38a e β em modelos animais de doença inflamatória demonstrou que esses inibidores são eficazes no tratamento dessas doenças. Consequentemente, as enzimas p38 desempenham um papel importante em processos inflamatórios mediados por IL-1 e TNF-α. Os compostos que estão descritos como inibindo quinase p38 e citoquinas tais como IL-1 e TNF-α para utilização no tratamento de doenças inflamatórias estão descritos nas patentes U.S. N°s 6277989 e 6130235 de Seios, Inc.; patentes U.S. N°s 6147080 e 5945418 de Vertex Pharmaceuticals Inc.; patentes U.S. N°s 6251914, 5977103 e 5658903 de Smith-Kline Beecham Corp.; patentes U.S. N°s 5932576 e 6087496 de G. D. Searle &Co.; WO 00/56738 e WO 01/27089 de Astra Zeneca; WO 01/34605 de Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inibidores de quinase p38); WO 00/56738 (derivados de piridina e pirimi-dina para o mesmo fim); WO 00/12497 (discute a relação entre inibidores de quinase p38); e WO 00/12074 (compostos de piperazina e piperidina úteis como inibidores de p38).
Compostos de pirrolotriazina úteis como inibidores de tirosina quinases estão descritos no pedido de patente U.S. N° de série 09/573829 apresentado em 18 de Maio de 2000, requerido por Bristol-Myers Squibb. Além disso, inibidores de quinases pirrolotriazinas estão descritos no documento WO 02/40486, requerido por Bristol-Myers Squibb. Pedidos recentes: WO 03/032970, WO 03/033482, 4 ΡΕ1699800 WO03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 e WO 03/032972 são dados como incorporados neste pedido. Uma série de heterociclos com 5 e 6 anéis substituídos com aminoarilo úteis como inibidores de IMPH estão descritos no documento WO 00/25780. As patentes U.S. N°s 6005109 e 6103900 descrevem pirazoles e pirazolopirimidinas com actividade antagonista de CRF. Os documentos WO 03/090912 e WO 03/091229 descrevem certas pirrolotriazinas úteis como inibidores de quinases. O documento WO 03/097062 e o documento WO 03/099820 descrevem compostos que não são pirazolopirimidinas e que apresentam mais diferenças quando comparados com os compostos da presente invenção.
SUMÁRIO São proporcionados compostos para utilização em composições e métodos para modulação da actividade de cito-quinas. Numa forma de realização, os compostos são utilizados em composições e métodos para modulação de quinase p38, incluindo, mas não limitado a actividade de quinase p38a e ρ38β. Em certas formas de realização, os compostos são compostos heterocíclicos bicíclicos que são substituídos com uma unidade de cicloalquilamida. Em certas formas de realização, os compostos aqui proporcionados são purinas substituídas, pirrolotriazinas, pirrazolopirimidinas, imi-dazolopirimidinas, e compostos relacionados. 5 ΡΕ1699800
Numa forma de realização são aqui proporcionados compostos de fórmula I:
ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é hidroqénio, halogéneo, alquilo, cicloalqui-lo, alcinilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, pseudohalogéneo, -NR4R5 ou -0R4; R2 em cada ocorrência é independentemente selec-cionado de alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo inferior, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -0R4, -CN, -NR4R5; -S (=0) alquilo, -S(=0)arilo, -NHS02-arileno-R4, -NHS02alquilo, -C02R4, -C0NH2, -S03H, -S (0) alquilo, -S(0)- arilo, -SO2NHR4 e -NHC(=0)NHR4; n é 0, 1 ou 2; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquilo, -0R4, alquilo substituído, cicloalquilo, -CR4cicloalquilo, hete-roarilo, heteroarilo substituído, heterociclo e heterociclo substituído; 6 ΡΕ1699800 Y é uma ligação simples, -C(=0)NH-, -NH(C-O)-, -NH(C=0)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- ou -C (=0)-; X1 é uma ligação simples, alcileno, -0-, -S-, -S (0)-, -SO2-, -C(0)-, -C0(0)- ou -C(0)NH-; A é um sistema em anel heterociclico biciclico com pelo menos um heteroátomo em cada anel, em que cada heteroátomo é seleccionado independentemente de N, 0 e S, e está opcionalmente substituído com até dois R13; X2 é uma ligação simples, alcileno, -0-, -S-, -NH-, -N (Ci-4alquilo)-, -NH-Ci-4alcileno-, -N (Ci-4alquil)-Ci-4alcileno-, -S (0) -, -S02-, -C(0)-, -C0(0)- ou -C(0)NH-; D é um sistema em anel aromático ou não aromático, monocíclico ou biciclico, contendo opcionalmente até quatro heteroátomos seleccionados de N, 0, e S, e em que um CH2 adjacente a qualquer dos referidos heteroátomos N, 0 ou S está opcionalmente substituído com oxo (=0), ou D é Ci-6alquilo, e em que D está opcionalmente substituído por um a quatro grupos (CR9R10)WE; w é um número inteiro de 0-4; R10 é seleccionado de H, Ci-C4alquilhidroxilo, Ci-C4alquilarilo e Ci-C4alquil-heteroarilo, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo está não substituído ou substituído com 1-3 grupos seleccionados independentemente 7 ΡΕ1699800 de halogéneo, Ν02, Ci-C4alquilo, C3-Ciocicloalquilo, C2-Cealcenilo, C2-C6alcinilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, OH, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquilcarbonilo, CN, NH2, NR6R7, SR6, S (0) R6, S02R6, SO3R6, SO2NR6, C02H, C02R6 e CONR6R7; E é seleccionado de H, halogéneo, NO2, Ci-C4alquilo, C3-Ciocicloalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6 alcinilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, OH, 0R6, CN, CHO, C02R6, conr6r7, ocor6, oc(=o)or6, oc (=0) nr6r7, och2co2r6, C (=0) R6, nh2, NHR6, NR5R7, NR7C(=0)R6, NR7C (=0)OR6, NR7C (=0)C (=0)OR6, NR7C (=0) C (=0)NR6R7, NR7C(=0)C(=0) (Ci-Cgalquilo) , NR7C(=NCN)- OR6, NR7C (=o)nr6r7, nr7c (=NCN)NR6R7, nr7c (=NR6) nr7r8, nr6so2n-R6R7, NR7S02R6, SR6, S(=0)R6, so2r6, SO3R7, so2nr6r7, nhoh, NH0R6, NR6NR7NR8, N (COR6) OH, N(C02R6)0H, CONR7 (CR9R10) rR6, CO (CR9R10) pO (CHR9) qC02R6, CO (CR9CR10) rR6, CO (CR9R10) p0 (CR9R10) p0-(CHR9) qC02R6, CO (CR9CR10) r0R6, CO (CR9R10) p0 (CR9R10) qR6, CO(CR6C-R10)rNR6R7, OC (0) 0 (CR9R10) mNR6R7, 0 (CO) n (CR9R10) R6, 0 (CR9R10) mN- R6R7, NR7C (0) (CR9R10) r0R6, NR7C(=NC) (CR9R10)rR6, NR7CO (CR9R10) rN-R6R7, NR7 (CR9R10)mOR6, NR7 (CR9R10)rCO2R6, NR7 (CR9R10) mNR6R7, NR7, NR3 (CR9R10) nS02 (CR9R10)rCO2R6, NR7 (CR9R10) mNR6R7, NR7 (CR9R10) nS02- (CR9R10) qR6, CONR7 (CR9R10)nSO2 (CR9R10)qR6, S02NR7 (CR9R10) qR6, S02NR6 (CR9R10) m0R6, C2-C6alcenilo, C3-Ciocicloalquilo, C3-C10CÍ-cloalquilmetilo, arilo, heterociclo opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo e alquilarilo, em que os referidos grupos arilo estão não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes cada seleccionado independentemente de R12, ou dois grupos E, que substituem átomos adjacentes em D, conjuntamente formam alcilenodioxi, tioalcilenoxi ou alcilenoditioxi; ΡΕ1699800 m é um número inteiro que tem um valor de 2-6; p é um número inteiro que tem um valor de 1-3; q é um número inteiro que tem um valor de 0-3; r é um número inteiro que tem um valor de 0-6; R12 em cada ocorrência é independentemente selec-cionado de halogéneo, N02, Ci-C4alquilo, C3-Ciocicloalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, halogenoalquilo, halogenoal-coxi, OH, oxo, Ci-C4alcoxi, 0R6, 0 (CR9R10) C02R6, 0 (CR9R10) mN- R6R7, 0 (CR9R10)PCN, 0 (CR9R10) rC (=0)NR6R7, Ci-C4alquilcarbonilo, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7 (CR9R10) C02R6, NR7 OR6, NR7 (CR9R10)mOR6, NR7CH ( (CR9R10)POR6) 2, NR7C ( (CR9R10)POR6) 3, NR7C(=0)R6, NR7- (CR9R10)mNR6R7, NR7 (CR9R10)qR6, SR7, S(0)R7, S02R7, S02NR6, S03R7, C02H, C02R6 e CONR6R7; R4 é hidrogénio, alquilo inferior e cicloalquilo inferior; R5 é hidrogénio, alquilo inferior e cicloalquilo inferior; 6 7 8 R / R e R são seleccionados independentemente como a seguir: i) R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados 9 ΡΕ1699800 de H, Ci-C6alquilo, C3-Ciocicloalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6-alcinilo, Ci-C6alquilcarbonilo, C3-C7CÍcloalquil (Co-Csal-quil)carbonilo, Ci-C6alcoxicarbonilo, aril (Co-C5alquil)-carbonilo, aril (Ci-Csalcoxi) carbonilo, heterociclo (Co-Csal-quil) carbonilo, heterociclo (Ci-C5alcoxi) carbonilo, Ci-C6al-quilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, Co-C4al-quilarilo, Co-C4alquil-heterociclo, em que os referidos qrupos cicloalquilo, arilo, ou heterociclico estão não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente do qrupo que consiste em Ci-C4alquilo, hidroxilo, Ci-C4alcoxi, F, Cl, Br, halogenoalquilo, NO2 e CN; ou, ii) R6 e R7, ou R6 e R8, ou R7 e R8 quando ambos os substituintes estão no mesmo átomo de azoto (como em (-NR6R7) ou (-NR7R8) ) , podem ser tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um heterociclo seleccionado de 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pipe-ridinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperazinilo, 1-imidazolilo, 3-azabici-clo(3.2.2)nonan-3-ilo, e 1-tetrazolilo, estando o referido heterociclo opcionalmente substituído com 1-3 grupos cada um deles seleccionado independentemente de oxo, Co-C4al-quilOH, C0-C4alquilOCi-C4alquilo, Co-C4alquilCONH2, Co_C4al-quilCO2C0-C4alquilo, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, C3-C7CÍ-cloalquilo, Co_C6alquilcarbonilo, C3-C7CÍcloalquilcarbonilo, Ci-C6alcoxicarbonilo, C3-C7crcloalcoxicarbonilo, -NHCOalqui-lo, arilo, heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilal-coxicarbonilo, Ci-C6alquilsulfonilo, arilsulfonilo e heteroarilsulf onilo; 10 ΡΕ1699800 R9 é hidrogénio ou Ci-C4alquilo; e R13 é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, ami-nocarbonilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilaminocarbonilo, alquilo substituído, ari-lo, arilo substituído, heteroarilo, heterociclilo, alquil-tio, alquilaminocarbonilo ou cicloalquilo inferior; em que os substituintes do grupo alquilo são seleccionados de um a quatro substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxi, oxo (=0), alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas dissubsti-tuídas em que os 2 substituintes de amino são seleccionados de alquilo, arilo ou aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituído, arilamino substituído, aralcanoilamino aubstituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquil-tiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, e.g. SO2NH2, sulfonamido substituído, nitro, ciano, carboxilo, carbamilo, e.g. CONH2, carbamilo substituído e.g. CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo ou casos em que há dois substituintes no azoto seleccionados de alquilo, arilo ou aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído, guanidino e heterociclos substituídos ou não substituídos, tais como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo e outros semelhantes e os substituintes no grupo arilo são seleccionados de um a quatro substituintes seleccionados de alquilo, alquilo substituído, halogenoalquilo, halogéneo, 11 ΡΕ1699800 trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxial-quilo, aminoalquilo, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoílamino, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, cianoalquilo, hete-rociclilo, carboxilo, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicar-bonilo, aminocarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsul-fonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi e C0NRaRb, em quem Ra e Rb são seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo e alquilamino; ou Ra e Rb conjuntamente com o azoto ao qual estão são substituídos, formam um anel heterociclico ou heteroarilo com 3 a 6 membros. 0 substituinte pode ainda estar adicionalmente substituído por hidroxilo, alquilo, alcoxi, arilo, arilo substituído, alquilo substituído ou aralquilo.
Numa forma de realização, os grupos A, Y, R1, R2, R3, X1, X2 e D são seleccionados de tal modo que o composto resultante tem efeito na actividade de citoquinas.
Também têm interesse quaisquer derivados farma-ceuticamente aceitáveis, incluindo sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres, solvatos, hidrates e pró-fármacos dos compostos aqui descritos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas estão limitados a sais de aminas, tais como mas não limitados a N, N '-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, iV-metilglucamina, procaína, N-benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirro- 12 ΡΕ1699800 lidin-1'-ilmetilbenzimidazole, dietilamina e outras alquil-aminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metais alcalinos, tais como mas não limitados a litio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como mas não limitados a bário, cálcio e magnésio; sais de metais de transição, tais como mas não limitados a zinco, aluminio, e outros sais de metais, tais como mas não limitados a hidrogeno fosfato de sódio e fosfato dissódico; e incluindo também, mas não limitado a sais de ácidos minerais, tais como mas não limitados a cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como mas não limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. São também proporcionadas composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui proporcionados, ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, que administram quantidades eficazes para o tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou patologias que são moduladas ou de outra forma afectadas pela actividade de citoquinas, numa forma de realização, actividade de quinase p38, ou em que está implicada a actividade de citoquinas, numa forma de realização, a actividade de p38. As de acordo com a reivindicação 4, que aqui é dada como incorporada por citação, formam uma forma de realização da invenção. As quantidades e concentrações eficazes são eficazes para melhoramento de qualquer dos sintomas de qualquer das doenças ou patologias. 13 ΡΕ1699800 São proporcionados métodos para tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou patologias mediadas por ou em que está implicada a actividade de citoquinas, numa forma de realização, a actividade de quinase p38. Esses métodos incluem métodos de tratamento, prevenção e melhoramento de um ou mais sintomas de doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças ósseas destrutivas, doenças proliferativas, doenças angio-génicas, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas, e doenças virais, utilizando um ou mais dos compostos aqui proporcionados, ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. São também proporcionados métodos de modulação da actividade de citoquinas, numa forma de realização, a actividades de quinases p38, utilizando os compostos e composições aqui proporcionados.
Também são proporcionados métodos de redução da expressão de proteínas pró-inflamatórias indutíveis, incluindo, mas não limitadas a prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também referida como ciclooxigenase-2 (C0X-2), num indivíduo dela necessitado por administração de um ou mais compostos ou composições aqui proporcionadas.
Na prática dos métodos, as quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazes dos compostos, que são formuladas 14 ΡΕ1699800 para administração sistémica, incluindo administração parentérica, oral, ou intravenosa, ou para administração local ou tópica, para o tratamento de doenças ou patologias mediadas por citoquinas, numa forma de realização quinase p38, ou doenças ou patologias em que está implicada a actividade de citoquinas, numa forma de realização actividade de quinase p38, incluindo, mas não limitadas a doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças ósseas destrutivas, doenças proliferativas, doenças angiogénicas, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas, e doenças virais, são administradas a um indivíduo que apresenta os sintomas dessas doenças ou patologias. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas das doenças ou patologias. São proporcionados artigos de fabricação contendo material de embalagem, um composto ou composição, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável aqui proporcionado, que é eficaz para modulação da actividade de citoquinas, numa forma de realização, quinases p38, ou para tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou patologias mediadas por citoquinas, numa forma de realização, quinase p38, ou doenças ou patologias em que está implicada a actividade de citoquinas, numa forma de realização, actividade de quinase p38, dentro do material de embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou o seu derivado farmaceuticamente aceitável, é utilizado para modulação da actividade de citoquinas, numa forma de realização, a actividade de quinases p38, ou 15 ΡΕ1699800 para tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou patologias mediadas por citoquinas, numa forma de realização, quinase p38, ou doenças ou patologias em que está implicada a actividade de citoquinas, numa forma de realização, actividade de quinase p38 . DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A. Definições
Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é normalmente entendido por uma pessoa com conhecimentos correntes da matéria à qual pertence esta invenção. Todas as patentes, pedidos de patentes, pedidos publicados e outras publicações são aqui dados como integralmente incorporados por citação. No caso de aqui haver uma pluralidade de definições para um termo documento, prevalecem os indicados nesta secção salvo indicação em contrário.
Tal como aqui utilizado, ρ38α refere-se à enzima descrita em Han J., Richter B., Li Z., Kravchenko V., Ulevitch R. J. Molecular cloning of human p38 MAP kinase. Biochim. Biophys. Acta. 1995; 1265(2-3): 224-7. Tal como aqui utilizado, ρ38β refere-se à enzima descrita em Jiang Y., Chen C., Li Z., Guo W., Gegner J. A., Lin S., Han J. Characterization of the structure and function of a new 16 ΡΕ1699800 mitogen-activated protein kinase (ρ38β). J. Biol. Chem. Jul. 26, 1996; 271(30):17920-6. Tal como aqui utilizado, ρ38γrefere-se à enzima descrita em Li, Z.; Jiang, Y.; Ulevitch, R. J.; Han, J. : The primary structure of p38-gamma: a new member of p38 group of MAP kinases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 334-340, 1996. Tal como aqui utilizado, ρ38δ refere-se à enzima descrita em Molecular Cloning and Characterization of a Novel p38 Mitogen-activated Protein Kinase, Xuhong Sunny Wang, Katrina Diener, Cari L. Manthey, Shen-wu Wang, Bradley Rosenzweig, Jeffrey Bray, John Delaney, Craig N. Cole, Po-Ying Chan-Hui, Nathan Mantlo, Henri S. Lichenstein, Mark Zukowski e Zhengbin Yao. O termo "patologia associada a p38", tal como aqui utilizada, significa qualquer doença ou patologia em que p38 é conhecida por desempenhar um papel. Isto inclui patologias que são conhecidas por serem causadas por sobreprodução de IL-1, TNF, IL-6 ou IL-8. Essas patologias incluem, mas não estão limitadas a doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças ósseas destrutivas, doenças proliferativas, doenças infecciosas, doenças virais e doenças neurodegenerativas.
Tal como aqui utilizado, inibição de quinase p-38α/β significa que são inibidas as quinases p38a e/ou ρ38β. Assim, a referência a um valor da IC50 para inibição de quinase ρ-38α/β significa que o composto tem uma eficácia tal que inibe pelo menos uma de, ou ambas, as quinases p38a e ρ38β. 17 ΡΕ1699800
Tal como aqui utilizado, derivados farmaceutica-mente aceitáveis de um composto incluem os seus sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solva-tos, hidratos ou pró-fármacos. Esses derivados podem ser facilmente preparados pelos especialistas na matéria utilizando métodos conhecidos para essas derivatizações. Os compostos produzidos podem ser administrados a seres humanos ou animais sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente activos ou são pró-fármacos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de aminas, tais como mas não limitadas a N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, amoníaco, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etileno-diamina, IV-metilglucamina, procaina, iV-benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidin-l'-ilmetil-benzimidazole, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris-(hidroximetil)aminometano; sais de metais alcalinos, tais como mas não limitado a litio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como mas não limitados a bário, cálcio e magnésio; sais de metais de transição, tais como mas não limitados a zinco; e outros sais de metais, tais como mas não limitados a hidrogeno fosfato de sódio e fosfato dissódico; e incluindo também, mas não limitado a nitratos, boratos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, sais de ácidos minerais, tais como mas não limitados a cloridratos, bromidratos, iodidratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como mas não 18 ΡΕ1699800 limitados a acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, oxa-latos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas são estão limitados a ésteres de alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo e heterociclilo de grupos ácidos, incluindo, mas não limitados a ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfinicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfinicos e ácidos borónicos. Os éteres enólicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a derivados de fórmula C=C(OR) em que R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo ou heterociclilo. Os ésteres enólicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a derivados de fórmula C=C(0C(0)R) em que R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo ou heterociclilo. Os solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou de água, ou 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10, ou uma a cerca de 2, 3 ou 4, moléculas de solvente ou de água.
Tal como aqui utilizado, tratamento significa qualquer maneira pela qual um ou mais dos sintomas de uma doença ou patologia são melhorados ou de outra forma alterados de forma vantajosa. Tratamento também abrange qualquer utilização farmacêutica das composições aqui descritas, tal como para utilização para tratamento de 19 ΡΕ1699800 doenças ou patologias mediadas por quinase p38, ou doenças ou patologias em que está implicada a actividade de quinase p38, incluindo actividade de p38a.
Tal como aqui utilizado, melhoramento dos sintomas de uma patologia especifica por administração de um composto especifico ou composição farmacêutica refere-se a qualquer redução, quer seja permanente ou temporária, duradoura ou transitória que pode ser atribuída ou associada à administração da composição.
Tal como aqui utilizado, IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste especifico que consegue uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como modulação da actividade de quinase p38, num ensaio que mede essa resposta.
Tal como aqui utilizado, EC50 refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste especifico que elicia uma resposta dependente da dose a 50% da expressão máxima de uma resposta especifica que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de teste especifico.
Tal como aqui utilizado, um pró-fármaco é um composto que, por administração in vivo, é metabolizado por um ou mais passos ou processos ou de outra forma convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeu-ticamente activa do composto. Para produzir um pró-fármaco, 20 ΡΕ1699800 o composto farmaceuticamente activo é modificado de tal forma que o composto activo vai ser regenerado por processos metabólicos. 0 pró-fármaco pode ser concebido para alterar a estabilidade metabólica ou as caracte-rísticas de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos secundários ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras caracteristicas ou propriedades de um fármaco. Devido ao conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismo de fármacos in vivo, os especialistas nesta matéria, uma vez conhecido um composto farmaceuticamente activo, pode conceber-se pró-fármacos do composto (ver, e.g., Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392).
Entender-se-á que os compostos aqui proporcionados podem conter centros quirais. Esses centros quirais podem ter a configuração (R) ou (S) , ou podem ser uma mistura destas. Assim, os compostos aqui proporcionados podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas. No caso de resíduos de aminoácidos, esses resíduos podem ter tanto a forma L como a forma D. A configuração natural de resíduos de aminoácidos é geralmente L. Quando não especificado, o resíduo tem a forma L. Tal como aqui utilizado, o termo "aminoácido" refere-se α-aminoácidos que são racémicos, ou têm a configuração D ou L. A designação "d" que precede a designação de um aminoácido (e.g., dAla, dSer, dVal, etc.) refere-se ao isómero D do aminoácido. A designação "dl" que 21 ΡΕ1699800 precede uma designação de aminoácido (por exemplo, dlPip) refere-se a uma mistura de isómeros L e D de aminoácidos. Entender-se-á que os centros quirais dos compostos aqui proporcionados podem sofrer epimerização in vivo. Como tal, um especialista na matéria reconhecerá que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para compostos que sofrem epimerização in vivo, a administração do composto na sua forma (S).
Tal como aqui utilizado, substancialmente puro significa suficientemente homogéneo para parecer isento de impurezas prontamente detectáveis determinadas por métodos de análise correntes, tais como cromatografia em camada fina (TLC), electroforese em gel, cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) e espectrometria de massa (MS) , utilizados pelos especialistas na matéria para avaliar essa pureza, ou suficientemente puro de tal modo que a purificação adicional não iria alterar de forma detectável as propriedades fisicas e quimicas, tais como as acti-vidades enzimática e biológica, da substância. Os métodos para purificação dos compostos para produzir compostos substancialmente quimicamente puros são conhecidos pelos especialistas na matéria. Um composto substancialmente quimicamente puro pode, contudo, ser uma mistura de este-reoisómeros. Nesses casos, a purificação adicional pode aumentar a actividade especifica do composto.
Tal como aqui utilizado, as cadeias carbonadas alquilo, alcenilo e alcinilo, se não for especificado, con- 22 ΡΕ1699800 têm de 1 a 20 carbonos, ou 1 ou 2 a 16 carbonos, e são lineares ou ramificadas. As cadeias carbonadas alcenilo contêm de 2 a 20 carbonos, em certas formas de realização, contêm 1 a 8 ligações duplas e cadeias carbonadas alcenilo de 2 a 16 carbonos, em certas formas de realização, contêm 1 a 5 ligações duplas. As cadeias carbonadas alcinilo de 2 a 20 carbonos, em certas formas de realização, contêm 1 a 8 ligações triplas, e as cadeias carbonadas alcinilo de 2 a 16 carbonos, em certas formas de realização, contêm 1 a 5 ligações triplas. Os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo exemplificativos incluem aqui, mas não estão limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pen-tilo, isso-hexilo, alilo (propenilo) e propargilo (propi-nilo) . Tal como aqui utilizados, alquilo inferior, alcenilo inferior e alcinilo inferior referem-se a cadeias carbonadas com desde cerca de 1 ou cerca de 2 carbonos até cerca de 6 carbonos. Tal como aqui utilizado, "alc (en) (in)ilo" refere-se a um grupo alquilo contendo pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.
Tal como aqui utilizado, "cicloalquilo" refere-se a um sistema em anel saturado mono- ou multi-ciclico, em certas formas de realização de 3 a 10 átomos de carbono, noutras formas de realização de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalcenilo e cicloalcinilo refere-se a sistemas em anel mono- ou multi-ciclicos que respectivamente incluem pelo menos um ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla. Os grupos cicloalcenilo e cicloalcinilo podem, em certas 23 ΡΕ1699800 formas de realização, conter 3 a 10 átomos de carbono, com grupos cicloalcenilo, noutras formas de realização, contendo 4 a 7 átomos de carbono e grupos cicloalcinilo, noutras formas de realização, contendo 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas em anel dos grupos cicloalquilo, cicloalcenilo e cicloalcinilo podem ser compostos por um anel ou dois ou mais anéis que podem estar unidos uns aos outros por condensação, em ponte ou espiro. "Cicloalc(en)(in)ilo" refere-se a um grupo cicloalquilo contendo pelo menos um ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.
Tal como aqui utilizado, "arilo" refere-se a grupos aromáticos monociclicos ou multiciclicos contendo de 6 a 19 átomos de carbono. Os grupos arilo incluem, mas não estão limitado a grupos tais como fluorenilo não substituído ou substituído, fenilo não substituído ou substituído, e naftilo não substituído ou substituído.
Tal como aqui utilizado, "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico, em certas formas de realização, com cerca de 5 a cerca de 15 membros em que um ou mais, numa forma de realização 1 a 3, dos átomos do sistema em anel é um heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, incluindo mas não limitado a azoto, oxigénio ou enxofre. 0 grupo heteroarilo pode estar opcionalmente condensado com um anel de benzeno. Os grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. 24 ΡΕ1699800
Tal como aqui utilizado, um grupo "heteroarílio" é um grupo heteroarilo que está carregado positivamente em um ou mais dos heteroátomos.
Tal como aqui utilizado, "heterociclilo" refere-se a um sistema em anel não aromático monociclico ou multiciclico, numa forma de realização com 3 to 10 membros, noutra forma de realização com 4 a 7 membros, ainda noutra forma de realização com 5 a 6 membros, em que um ou mais, em certas formas de realização, 1 a 3, dos átomos do sistema em anel é um heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, incluindo mas não limitado a azoto, oxigénio ou enxofre. Em formas de realização em que os heteroátomo(s) é(são) azoto, o azoto está opcionalmente substituído com alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, acilo, guanidino, ou o azoto pode estar quaternizado para formar um grupo amónio em que os substituintes são seleccionados como acima.
Tal como aqui utilizado, "aralquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um dos átomos de hidrogénio do alquilo está substituído por um grupo arilo.
Tal como aqui utilizado, "heteroaralquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um dos átomos de hidrogénio do alquilo está substituído por um grupo heteroarilo. 25 ΡΕ1699800
Tal como aqui utilizado, "halogeno", "halogéneo" ou "halogeneto" refere-se a F, Cl, Br ou I.
Tal como aqui utilizados, pseudo-halogenetos ou grupos pseudo-halogeno são grupos que se comportam de modo substancialmente semelhante a halogenetos. Esses compostos podem ser utilizados do mesmo modo e tratados da mesma maneira que halogenetos. Os pseudo-halogenetos incluem, mas não estão limitados a cianeto, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi e azida.
Tal como aqui utilizado, "halogenoalquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio estão substituídos por halogéneo. Esses grupos incluem, mas não estão limitados a clorometilo, trifluorometilo e l-cloro-2-fluoroetilo.
Tal como aqui utilizado, "halogenoalcoxi" refere-se a RO- em que R é um grupo halogenoalquilo.
Tal como aqui utilizado, "sulfinilo" ou "tionilo" refere-se a -S(0)-. Tal como aqui utilizado, "sulfonilo" ou "sulfurilo" refere-se a -S(0)2-· Tal como aqui utilizado, "sulfo" refere-se a -S (0)2O-.
Tal como aqui utilizado, "carboxilo" refere-se a um radical divalente, -C(0)0-. 26 ΡΕ1699800
Tal como aqui utilizado, "aminocarbonilo" refere-se a -C(0)NH2.
Tal como aqui utilizado, "alquilaminocarbonilo" refere-se a -C(0)NHR em que R é alquilo, incluindo alquilo inferior. Tal como aqui utilizado, "dialquilaminocarbonilo" refere-se a -C(0)NR'R em que R' e R são independentemente alquilo, incluindo alquilo inferior; "carboxamida" refere-se a grupos de fórmula -NR'C0R em que R' e R são independentemente alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "diarilaminocarbonilo" refere-se a -C(0)NRR' em que R e R' são independentemente seleccionados de arilo, incluindo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como aqui utilizado, "arilalquilaminocarbo-nilo" refere-se a -C(0)NRR' em que um de R e R' é arilo, incluindo arilo inferior, tal como fenilo, e o outro de R e R' é alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "arilaminocarbonilo" refere-se a -C(0)NHR em que R é arilo, incluindo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como aqui utilizado, "hidroxicarbonilo" refere-se a -C00H.
Tal como aqui utilizado, "alcoxicarbonilo" refe- 27 ΡΕ1699800 re-se a -C(0)0R em que R é alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "ariloxicarbonilo" refere-se a -C(0)0R em que R é arilo, incluindo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como aqui utilizado, "alcoxi" e "alquiltio" referem-se a RO- e RS-, em que R é alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "ariloxi" e "ariltio" referem-se a RO- e RS-, em que R é arilo, incluindo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como aqui utilizado, "alcileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático divalente linear, ramificado ou ciclico, em certas formas de realização linear ou ramificado, numa forma de realização tendo desde 1 a cerca de 20 átomos de carbono, noutra forma de realização tendo desde 1 a 12 carbonos. Noutra forma de realização alcileno inclui alcileno inferior. Ao longo do grupo alcileno podem estar opcionalmente inseridos um ou mais de átomos de oxigénio, enxofre, incluindo grupos S (=0) e S(=0)2/ ou átomos de azoto substituídos ou não substituídos, incluindo grupos -NR- e -N+RR-, em que o ou os substituintes do azoto são alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou COR', em que R' é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -0Y ou - 28 ΡΕ1699800 NYY, em que Y é hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclilo. Os grupos alcileno incluem, mas não estão limitados a metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , propileno (-(CH2)3-), metilenodioxi (-O-CH2-O-) e etilenodioxi (-0-(CH2) 2-0-) . 0 termo "alcileno inferior" refere-se a grupos alcileno com 1 a 6 carbonos. Em certas formas de realização, os grupos alcileno são alcileno inferior, incluindo alcileno com 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, "azaalcileno" refere-se a -(CRR)n-NR- (CRR)m-, em que n e m são cada um inde- pendentemente um número inteiro de 0 a 4. Tal como aqui utilizado, "oxaalcileno" refere-se a -(CRR)n-0-(CRR)m-, em que nem são cada um independentemente um número inteiro de 0 a 4. Tal como aqui utilizado, "tiaalcileno" refere-se a -(CRR)n-S-(CRR)m-, -(CRR)n-S(=0)-(CRR)m-, e -(CRR)n-S(=0)2-(CRR)m-, em que nem são cada um independentemente um número inteiro de 0 a 4.
Tal como aqui utilizado, "alcenileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático divalente, linear, ramificado ou cíclico, numa forma de realização linear ou ramificado, em certas formas de realização tendo desde 2 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, noutras formas de realização 1 a 12 carbonos. Noutras formas de realização, os grupos alcenileno incluem alcenileno inferior. Ao longo do grupo alcenileno podem estar opcionalmente inseridos um ou mais de átomos de oxigénio, enxofre ou átomos de azoto substituídos ou não 29 ΡΕ1699800 substituídos, em que o substituinte do azoto é alquilo. Os grupos alcenileno incluem, mas não estão limitados a -CH=CH-CH=CH- e -CH=CH-CH2-. 0 termo "alcenileno inferior" refere-se a grupos alcenileno com 2 a 6 carbonos. Em certas formas de realização, os grupos alcenileno são alcenileno inferior, incluindo alcenileno com 3 a 4 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, "alcinileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático divalente, linear, ramificado ou cíclico, numa forma de realização linear ou ramificado, em certas formas de realização tendo desde 2 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla, noutra forma de realização 1 a 12 carbonos. Noutra forma de realização, alcinileno inclui alcinileno inferior. Ao longo do grupo alcinileno podem estar opcionalmente inseridos um ou mais de átomos de oxigénio, enxofre ou átomos de azoto substituídos ou não substituídos, em que o substituinte do azoto é alquilo. Os grupos alcinileno incluem, mas não estão limitados a -CH^CH-CH^CH-, -CHsCH-, e -CHsCH-CH2-. O termo "alcinileno inferior" refere-se a grupos alcinileno com 2 a 6 carbonos. Em certas formas de realização, os grupos alcinileno são alcinileno inferior, incluindo alcinileno com 3 a 4 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, "alc(en)(in)ileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático divalente, linear, ramificado ou cíclico, em certas formas de realização linear ou ramificado, numa forma de realização tendo desde 2 a cerca de 2 0 átomos de carbono e pelo menos uma 30 ΡΕ1699800 ligação tripla, e pelo menos uma ligação dupla; noutra forma de realização 1 a 12 carbonos. Noutras formas de realização, alc(en)(in)ileno inclui alc(en)(in)ileno inferior. Ao longo do grupo alcinileno podem estar opcionalmente inseridos um ou mais de átomos de oxigénio, enxofre ou átomos de azoto substituídos ou não substituídos, em que o substituinte do azoto é alquilo. Os grupos alc(en) (in)ileno incluem, mas não estão limitados a -C=C-(CH2) n-C=C_, em que n é 1 ou 2. 0 termo "alc(en) (in)ileno inferior" refere-se a grupos alc(en) (in)ileno com até 6 carbonos. Em certas formas de realização, os grupos alc(en) (in)ileno têm cerca de 4 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, "cicloalcileno" refere-se a um sistema em anel mono- ou multicíclico saturado divalente, em certas formas de realização com 3 a 10 átomos de carbono, noutras formas de realização 3 a 6 átomos de carbono; cicloalcenileno e cicloalcinileno referem-se a sistemas em anel mono- ou multicíclico divalente que incluem respectivamente pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla. Os grupos cicloalcenileno e cicloalcinileno podem, em certas formas de realização, conter 3 a 10 átomos de carbono, com grupos cicloalcenileno em certas formas de realização contendo 4 a 7 átomos de carbono e grupos cicloalcinileno em certas formas de realização contendo 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas em anel dos grupos cicloalcileno, cicloalcenileno e cicloalcinileno podem ser constituídos por um anel ou dois ou mais anéis que podem estar unidos uns aos outros por 31 ΡΕ1699800 condensação, em ponte ou espiro. "Cicloalc(en)(in)ileno" refere-se a um grupo cicloalcileno contendo pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.
Tal como aqui utilizado, "arileno" refere-se a um grupo aromático divalente monociclico ou policiclico, em certas formas de realização monociclico, numa forma de realização tendo desde 5 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático, noutra forma de realização 5 a 12 carbonos. Noutras formas de realização, arileno inclui arileno inferior. Os grupos arileno incluem, mas não estão limitados a 1,2-, 1,3-e 1,4-fenileno. 0 termo "arileno inferior" refere-se a grupos arileno com 6 carbonos.
Tal como aqui utilizado, "heteroarileno" refere-se a um sistema em anel aromático divalente monociclico ou multiciclico, numa forma de realização com cerca de 5 a cerca de 15 átomos no(s) anel(anéis), em que um ou mais, em certas formas de realização 1 a 3, dos átomos do sistema em anel é um heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, incluindo mas não limitado a azoto, oxigénio ou enxofre. O termo "heteroarileno inferior" refere-se a grupos heteroarileno com 5 ou 6 átomos no anel.
Tal como aqui utilizado, "heterociclileno" refere-se a um sistema em anel não aromático monociclico ou multiciclico divalente, em certas formas de realização com 3 a 10 membros, numa forma de realização 4 a 7 membros, noutra forma de realização 5 a 6 membros, em que um ou 32 ΡΕ1699800 mais, incluindo 1 a 3, dos átomos do sistema em anel é um heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, incluindo mas não limitado a azoto, oxigénio ou enxofre.
Tal como aqui utilizado, "alquilo substituído", "alcenilo substituído", "alcinilo substituído", " ciclo-alquilo substituído", "cicloalcenilo substituído", "ciclo-alcinilo substituído", "arilo substituído", "heteroarilo substituído", "heterociclilo substituído", "alcileno substituído", "alcenileno substituído", "alcinileno substituído", "cicloalcileno substituído", "cicloalcenileno substituído", "cicloalcinileno substituído", "arileno substituído", "heteroarileno substituído" e "heterociclileno substituído" referem-se a grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalcinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcileno, alcenileno, alcinileno, cicloalcileno, cicloalcenileno, cicloalcinileno, arileno, heteroarileno e heterociclileno, respectivamente, que estão substituídos com um ou mais substituintes, em certas formas de realização um, dois, três ou quatro substituintes, em que os substituintes são como aqui definidos, numa forma de realização seleccionados de Q1.
Tal como aqui utilizado, "alcilideno" refere-se a um grupo divalente, tal como =CR'R'', que está ligado a um átomo de outro grupo, formando uma ligação dupla. Os grupos alcilideno incluem, mas não estão limitados a metilideno (=CH2) e etilideno (=CHCH3) . Tal como aqui utilizado, "arilalcilideno" refere-se a um grupo alcilideno em que R' 33 ΡΕ1699800 ou R'' é um grupo arilo. Os grupos "cicloalcilideno" são agueles em gue R' e R' ' estão ligados para formar um anel carbocíclico. Os grupos "heterociclilideno" são agueles em que pelo menos um de R' e R' ' contêm um heteroátomo na cadeia, e R' e R' ' estão ligados para formar um anel heterocíclico.
Tal como aqui utilizado, "amido" refere-se ao grupo divalente -C(0)NH-. "Tioamido" refere-se ao grupo divalente -C(S)NH-. "Oxiamido" refere-se ao grupo divalente -0C(0)NH-. "Tiaamido" refere-se ao grupo divalente -SC(0)NH-. "Ditiaamido" refere-se ao grupo divalente -SC(S)NH-. "Ureido" refere-se ao grupo divalente -HNC(0)NH-. "Tioureído" refere-se ao grupo divalente -HNC(S)NH-.
Tal como aqui utilizado, "semicarbazida" refere-se a -NHC(0)NHNH-. "Carbazato" refere-se ao grupo divalente -0C(0)NHNH-. "Isotiocarbazato" refere-se ao grupo divalente -SC (0)NHNH-. "Tiocarbazato" refere-se ao grupo divalente -0C(S)NHNH-. "Sulfonil-hidrazida" refere-se ao grupo divalente -SO2NHNH-. "Hidrazida" refere-se ao grupo divalente -C(0)NHNH-. "Azo" refere-se ao grupo divalente -N=N-. "Hidrazinilo" refere-se ao grupo divalente -NH-NH-.
Quando o número de um qualquer determinado substituinte não está especificado (e.g., halogenoalquilo), pode estar presente um ou mais substituintes. Por exemplo, "halogenoalquilo" pode incluir um ou mais dos mesmos ou de diferentes halogéneos. Como outro exemplo, "Ci-3alcoxi- 34 ΡΕ1699800 fenilo" pode incluir um ou mais dos mesmos ou de diferentes grupos alcoxi contendo um, dois ou três carbonos.
Tal como aqui utilizado, as abreviaturas para quaisquer grupos protectores, aminoácidos e outros compostos, estão, salvo indicação em contrário, de acordo com a sua utilização comum, abreviaturas aceites, ou a "IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature" (ver, (1972) Biochem. 11:942-944). Algumas das abreviaturas aqui utilizadas estão listadas adiante:
Ph = fenilo
Bz = benzilo t-Bu = butilo terciário
Me = metilo Et = etilo Pr = propilo
Iso-P ou iPr = isopropilo
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = terc-butiloxicarbonilo CBZ = carbobenziloxi ou carbobenzoxi ou benziloxicarbonilo DCM ou CH2C12 = diclorometano DCE = 1,2-dicloroetano DMF = dimetil formamida DMSO = sulfóxido de dimetilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano 35 ΡΕ1699800 HATU = hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol 1-il)-N, N, N', N'-tetrametilurónio KOH = hidróxido de potássio K2C03= carbonato de potássio POCI3 = oxicloreto de fósforo KOtBu = t-butóxido de potássio EDC ou EDC I = Cloridrato de 1-(3 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DIPEA = diisopropiletilamina HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazole m-CPBA = ácido m-cloroperbenzóico NaH = hidreto de sódio NaOH = hidróxido de sódio Na2S04 = sulfato de sódio Na2S2C>3 = tiossulfato de sódio Pd = paládio
Pd/C = paládio sobre carvão min = minuto(s) L = litro mL = mililitro pL = microlitro g = grama(s) mg = miligrama(s) mol = moles mmol = millimole(s) meq = miliequivalente TA ou ta = temperatura ambiente tR = tempo de retenção em HPLC (minutos) sat. saturado 36 ΡΕ1699800 Β. Compostos
Numa forma de realização, os compostos aqui proporcionados para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm a fórmula I, em que as variáveis são como descrito adiante. Todas as combinações dessas formas de realização estão dentro do âmbito da presente descrição.
Numa forma de realização, R1 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcenilo ou alcinilo. Noutra forma de realização, R1 é metilo, halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcinilo inferior, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, -NH2 ou -NR4R5. Noutra forma de realização, R1 é metilo, halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcinilo inferior, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, -NH2, -NR4R5 ou -0R4. Noutra forma de realização, R1 é metilo, hidroxilo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcinilo inferior, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, -NH2, -NR4R5 ou -OR4. Numa forma de realização, R1 é hidrogénio ou alquilo inferior. Noutra forma de realização, R1 é hidrogénio ou metilo. Noutra forma de realização, R1 é metilo.
Noutra forma de realização, R2 é alquilo ou cicloalquilo. Numa forma de realização, R2 é hidrogénio ou alquilo. Numa forma de realização, R2 é hidrogénio ou 37 ΡΕ1699800 alquilo inferior. Numa forma de realização, R2 é hidrogénio .
Noutra forma de realização, R3 é seleccionado de hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, heterociclilo e heteroarilo. Noutra forma de realização, R3 é seleccionado de alquilo, -0R4, alquilo substituído, cicloalquilo, -CR4cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo e heterociclo substituído. Numa forma de realização, R3 é cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo ou heteroarilo. Numa forma de realização, R3 é metilo, isopropilo, etilo, ciclopropilo, ciclopro-pilmetilo, metoximetilo, oxazolilo ou tiazolilo. Noutra forma de realização, R3 é ciclopropilo.
Noutra forma de realização, Y é -C(=0)NH-, -NH(C=0)-, -NH(C=0)NH-, -S02NH-, -NHS02- ou -C(=0)-. Noutra forma de realização, Y é uma ligação simples, -C(=0)NH- ou -S02NH-. Noutra forma de realização, Y é -C(=0)NH-.
Noutra forma de realização, X1 é uma ligação simples ou alcileno. Noutra forma de realização, X1 é uma ligação simples ou -CH2-. Noutra forma de realização, X1 é uma ligação simples.
Noutra forma de realização, A é um sistema em anel heterocíclico bicíclico, em que cada anel contém pelo menos um átomo de N, e está opcionalmente substituído com até dois R13. Noutra forma de realização, A é um sistema em 38 ΡΕ1699800 anel heteroarilo bicíclico, em que cada anel contém pelo menos um átomo de N, e está opcionalmente substituído com até dois R13. Noutra forma de realização, A é um sistema em anel heteroarilo bicíclico, em que cada anel contém dois átomos de N, e está opcionalmente substituído com até dois R13. Noutra forma de realização, A é um grupo imidazo-lopirimidina, pirrazolopirimidina, imidazolopirimidinona ou pirazolopirimidinona. Noutra forma de realização, A é um grupo imidazolopirimidina ou pirrazolopirimidina.
Noutra forma de realização, X2 é uma ligação simples, alcileno ou -NH-. Noutra forma de realização, X2 é uma ligação simples, -CH2- ou -NH-. Noutra forma de realização, X2 é uma ligação simples.
Noutra forma de realização, D é heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo ou arilo, e está opcionalmente substituído por um a quatro, numa forma de realização um ou dois, grupos (CR9R10)WE. Noutra forma de realização, D é ciclo-hexilo, ciclopentilo, piridilo, pirimidinilo ou fenilo, e está opcionalmente substituído por um a quatro, numa forma de realização um ou dois, grupos (CR9R10)WE. Noutra forma de realização, D é fenilo e está opcionalmente substituído por um a quatro, numa forma de realização um ou dois, grupos (CR9R10) „E .
Noutra forma de realização, A está opcionalmente substituído com um grupo R13. Noutra forma de realização, R13 é alquilo, OH ou NH2. Noutra forma de realização, R é 39 ΡΕ1699800 metilo, OH ou NH2.
Noutra forma de realização, (CR9R10)WE é alquilo, alcoxi, halogéneo, -CH2-heterociclilo, -CONH-cicloalquilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquilsulfonilamino, halogeno-alquilo, aminocarbonilo, pseudo-halogeno ou heterociclilo, ou dois grupos (CR9R10)„E, que substituem átomos adjacentes em D, conjuntamente formam alcilenodioxi. Noutra forma de realização, (CR9R10) WE é metoxi, metilo, 1,2,4-triazolilo, metilsulfonilo, etoxi, 4-metil-l-piperazinilmetilo, flúor, cloro, ciclo-hexilaminocarbonilo, metanossulfonilamino, metiltio, 4-morfolinilo, trifluorometilo, aminocarbonilo, iodo, ciano ou ciclopropilaminocarbonilo, ou dois grupos (CR9R10)WE, que substituem átomos adjacentes em D, conjuntamente formam metilenodioxi ou etilenodioxi.
Noutra forma de realização, R1 é halogéneo, alquilo, cicloalquilo, alcinilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, pseudohalogéneo, -NR4R5 ou -0R4; e Y é -C(=0)NH-, -NH(C=0)-, -NH(C=0)NH-, -S02NH-, -NHS02- ou -C(=0)-.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmulas II: 40 ΡΕ1699800
em que k é um número inteiro de 0 a 4; e as outras variáveis são como definidas acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm a fórmula III:
ΡΕ1699800 41 em que as outras variáveis são como definidas acima . os compostos para aqui proporcionados
Noutra forma de realização, utilização nas composições e métodos têm fórmula IV:
em que os substituintes são seleccionados como acima.
Noutra forma de utilização nas composições realização, e métodos os compostos para aqui proporcionados têm fórmula V: 42 ΡΕ1699800
em que os substituintes são seleccionados como acima. os compostos para aqui proporcionados
Noutra forma de realização, utilização nas composições e métodos têm fórmula VI:
43 ΡΕ1699800 em que os substituintes são seleccionados como acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmula VII:
em que f é um número inteiro de 0 a 3; e as restantes variáveis são seleccionadas como acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmula VIII: 44 ΡΕ1699800 Ν \\
Rr // Ν'
R \
IC \// S'-"' *V// T \ T' /
TOI
R 13 { J / V é-f y y x\ N' "'V #"· TN \
"H
R 113 Ψ
RJ H’ >r= / \ \ /) // Jf “R:
Pd3 em que as variáveis são como definidas acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmulas IX:
45 ΡΕ1699800 f e as outras compostos para proporcionados em que k é um número inteiro de 0 a 4 variáveis são como definidas acima.
Noutra forma de realização, os utilização nas composições e métodos aqui têm fórmula X:
I
em que as variáveis são como definidas acima compostos para
Noutra forma de realização, os utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmula XI: 46 ΡΕ1699800
em que os substituintes são seleccionados como acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmula XII:
CÍC 47 ΡΕ1699800 em que os substituintes são seleccionados como acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmula XIII:
em que os substituintes são seleccionados como acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmula XIV: 48 ΡΕ1699800
em que f é um número inteiro de 0 a 3; e as restantes variáveis são como definidas acima.
Noutra forma de realização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados têm fórmula XV:
em que as variáveis são como definidas acima. 49 ΡΕ1699800
Noutra forma de realização, os compostos são seleccionados dos apresentados nos EXEMPLOS. C. Preparação dos compostos
Os compostos aqui proporcionados podem ser genericamente preparados de acordo com os seguintes esquemas e o conhecimento de um especialista na matéria. Além dos documentos incorporados por citação, descreve-se o seguinte. Exemplos de métodos úteis para a produção dos compostos aqui proporcionados estão ilustrados nos esquemas 1-5. lfí-Pirazolo [3,4-d] pirimidinas apropriadamente substituídas de tipo (I), que são úteis nesta invenção, podem ser preparadas por vários meios, por exemplo tal como ilustrado no esquema 1, a ciclização catalisada por ácido de (5-amino-lH-pirazol-4-il)-cetonas com formamida.
Esquema 1 % 9H-Purinas apropriadamente substituídas de tipo (II), que são úteis nesta invenção, podem ser preparadas 50 ΡΕ1699800 por vários meios, por exemplo tal como ilustrado no esquema 2, a ciclização catalisada por ácido de (5-amino-lJí-imidazol-4-il)-cetonas com formamida.
Esquema 2
Alternativamente, 9fí-purinas de tipo (III) tendo um substituinte 6-arilo podem ser preparadas de vários modos, por exemplo tal como ilustrado no Esquema 3. A reacção mediada por microondas entre 4,6-dicloropirimin-5-ilamina e uma amina apropriadamente substituída num solvente tal como NMP na presença de uma base tal como DIEA, a uma temperatura de preferência entre 60°C e 250°C, dá a pirimidina monossubstituída. Este intermediário é tratado com ortoformato de trietilo e um ácido catalítico tal como ácido acético para dar o intermediário 6-cloro-purina. A 6-cloro-purina assim obtida pode ser tratada no microondas com um reagente organometálico apropriadamente substituído tal como um tributil estanano ou um ácido borónico apropriadamente substituído com catálise por paládio (0) num solvente tal como DMF ou dioxano a uma temperatura de preferência entre 60°C e 150°C para dar a purina substituída desejada. ΡΕ1699800 51
Esquema 3 Ύι à 4
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Alternativamente, 9A-purinas de tipo (III) tendo um substituinte 6-arilo podem ser preparadas de vários modos, por exemplo tal como ilustrado no Esquema 4
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Alternativamente, 9A-purinas de tipo um substituinte 6-arilo podem ser preparadas modos, por exemplo tal como ilustrado no Esquema
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190*0, Micraondas
5-Amino4-acil-pirazoles apropriadamente substi- 52 ΡΕ1699800 tuídos de tipo (IV), que são aqui úteis como intermediários para a preparação de lv-pirazolo[3,4 — d]pirimidinas de tipo (I), podem ser preparados por vários meios, por exemplo tal como ilustrado no esquema 4. Um 3-oxo-propionitrilo apropriadamente substituído é tratado com difenilformamidina num solvente tal como tolueno ou xileno a uma temperatura de preferência entre 60°C e 150°C. 0 intermediário assim obtido pode ser tratado com uma hidrazina apropriadamente substituída num solvente tal como etanol a uma temperatura de preferência entre 50°C e 100°C para dar o 4-acil-5-aminopirazole. Pode ser adicionada uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina à mistura reaccional para neutralizar in situ qualquer hidrazina obtida como um sal cloridrato ou trifluoroacetato. Os 3-oxo-propionitrilos úteis aqui podem ser adquiridos comercialmente ou preparados de vários modos, por exemplo a partir de ésteres pela reacção com o sal de lítio de acetonitrilo tal como descrito no documento WO 99/57101 e ilustrado no Esquema 4a.
Esquema 4
Esquema 4a O LflA, CHjCH N _______
53 ΡΕ1699800 5-Amino-4-acil-imidazoles apropriadamente substituídos de tipo (V), úteis como intermediários para a preparação de 9#-purinas de tipo (II), podem ser preparados por vários meios, por exemplo tal como ilustrado no esquema 5. Aminas apropriadamente substituídas podem ser tratadas com ortoformato de trietilo no microondas a uma temperatura de preferência entre 60°C e 150°C. O intermediário assim obtido pode ser tratado com tosilato de aminomalonitrilo e um catalisador tal como ácido p-toluenossulfónico num solvente tal como ácido acético para dar o 5-amino-lfí-imidazole-4-carbonitrilo. A reacção do carbonitrilo com um reagente organometálico tal como um reagente de Grignard num solvente tal como THF seguida por hidrólise ácido dá o 4-acil-5-aminoimidazole.
Esquema 5
t aieâfeCH a, HâOAC fíC'^'Cí>í 5. FÚ T&P t HCí F i D. Formulação de composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas contêm quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos aqui proporcionados que são úteis na prevenção, tratamento, ou melhoramento de um ou mais dos sintomas de doenças ou patologias associadas a actividade de quinase p38, incluindo quinase p38a, ou em que está 54 ΡΕ1699800 implicada a quinase p38, num veiculo farmaceuticamente aceitável. As doenças ou patologias associadas a quinase p38 incluem, mas não estão limitadas a doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças ósseas destrutivas, doenças proliferativas, doenças angiogénicas, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas e doenças virais. Os veiculos farmacêuticos adequados para administração dos compostos aqui proporcionados incluem muitos dos veiculos conhecidos pelos especialistas na matéria como sendo adequados para o modo de administração especifico. Ãlém disso, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente activo na composição ou podem ser associados a outros ingredientes activos.
As composições contêm um ou mais compostos aqui proporcionados. Os compostos, numa forma de realização, são formulados em preparações farmacêuticas adequadas tais como soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos disper-síveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação controlada ou elixires, para administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para administração parentérica, bem como uma preparação em penso transdérmico e inaladores de pó seco. Numa forma de realização, os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas utilizando técnicas e procedimentos bem conhecidos na técnica (ver, e.g., Ansel Introductlon to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition, 1985, 126). 55 ΡΕ1699800
Nas composições, concentrações eficazes de um ou mais compostos ou dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis estão misturadas com um veiculo farmacêutico adequado. Os compostos podem ser derivatizados como os correspondentes sais, ésteres, éteres enólicos ou ésteres, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidrates ou pró-fármacos antes da formulação, tal como descrito acima. As concentrações dos compostos nas composições são eficazes para administração de uma quantidade que, por administração, trata, impede ou melhora ou um ou mais dos sintomas de doenças ou patologias associadas à actividade de quinase p38 ou em que está implicada a actividade de quinase p38.
Numa forma de realização, as composições são formuladas para administração de uma dosagem única. Para formular uma composição, a fracção em peso de composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou misturada num veiculo seleccionado numa concentração eficaz tal que a patologia tratada é aliviada, impedida, ou um ou mais sintomas são melhorados.
O composto activo é incluido no veiculo farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos secundários indesejáveis no doente tratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente por ensaios dos compostos em sistemas in vitro e in vivo aqui descritos (ver, por exemplo, EXEMPLO 56 ΡΕ1699800 15) e depois extrapolada daí para dosagens para seres humanos. A concentração de composto activo na composição farmacêutica vai depender das taxas de absorção, inactivação e excreção do composto activo, das características físico-químicas do composto, do esquema de dosagem, e da quantidade administrada, bem como de outros factores conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, a quantidade que é administrada é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de doenças ou patologias associadas à actividade de quinase p38 ou em que está implicada a actividade de quinase p38, tal como aqui descrito.
Numa forma de realização, uma dosagem terapeu-ticamente eficaz deve produzir uma concentração sérica de ingrediente activo de cerca de 0,1 ng/mL a cerca de 50-100 pg/mL. As composições farmacêuticas, noutra forma de realização, devem proporcionar uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de composto por quilo de peso corporal por dia. Formas de dosagem unitária farmacêuticas são preparados para proporcionar de cerca de 0,01 mg, 0,1 mg ou 1 mg a cerca de 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg, e numa forma de realização de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma de dosagem unitária. O ingrediente activo pode ser administrado de uma 57 ΡΕ1699800 só vez, ou pode ser dividido num número de doses mais pequenas a ser administradas a intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem exacta e a duração do tratamento é uma função da doença a ser tratada e podem ser determinadas empiricamente utilizando protocolos de ensaio conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de ensaios in vivo ou in vitro. É de notar que os valores das concentrações e das dosagens também podem variar com a gravidade da patologia a ser aliviada. Entender-se-á ainda que para qualquer indivíduo em particular, os regimes de dosagem específicos deve ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as gamas de concentrações aqui apresentadas são exemplificativas apenas e não tem intenção de limitar o âmbito ou prática das composições reivindicadas.
Nos casos em que os compostos apresentam solubilidade insuficiente, podem ser utilizados métodos para solubilizar compostos. Esses métodos são conhecidos pelos especialistas na matéria, e incluem, mas não estão limitados a utilização de co-solventes, tais como sulfóxido de dimetilo (DMSO), utilização de tensoactivos, tais como Tween®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Derivados dos compostos, tais como pró-fármacos dos compostos, também podem ser utilizados na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
Por mistura ou adição do(s) composto(s), a 58 ΡΕ1699800 mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou outra semelhante. A forma da mistura resultante depende de uma série de factores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veiculo seleccionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, perturbação ou patologia tratada e pode ser determinada empiricamente.
As composições farmacêuticas são proporcionadas para administração a seres humanos e animais em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, e soluções ou suspensões orais, e emulsões de óleo e água contendo quantidades adequadas dos compostos ou dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos farmaceuticamente terapeuticamente activos e os seus derivados são, numa forma de realização, formulados e administrados em formas de dosagem unitárias ou em formas de dosagem múltiplas. As formas de dosagem unitárias tal como aqui utilizadas referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas para seres humanos e animais e embaladas individualmente como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente activo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o necessário transportador, veículo ou diluente farmacêutico. Exemplos de formas de dosagem unitárias incluem ampolas e seringas e comprimidos ou cápsulas embalados individualmente. As formas de dosagem unitárias podem ser administradas em fracções ou múltiplos destas. Uma forma de dosagem múltipla 59 ΡΕ1699800 é uma pluralidade de formas de dosagem unitárias idênticas embaladas num único recipiente para serem administradas em forma de dose unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltiplas incluem frascos pequenos, frascos de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de pintas ou galões. Assim, a forma de dosagem múltipla é um múltiplo de doses unitárias que não estão segregadas na embalagem.
As composições farmaceuticamente administráveis liquidas podem ser, por exemplo, preparadas por dissolução, dispersão, ou de outra forma misturando um composto activo tal como definido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais num veiculo, como tal, por exemplo, água, soro fisiológico, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol, e outros semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter quantidades minoritárias de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes de solubilização, agentes tamponantes do pH e outros semelhantes, por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodex-trinas, monolaurato de sorbitano, trietanolamina acetato de sódio, oleato de trietanolamina, e outros desses agentes.
Os métodos de preparação dessas formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os especialistas nesta técnica; por exemplo, ver Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, Pa., 15th edition, 1975. 60 ΡΕ1699800
Podem ser preparadas formas de dosagem ou composições contendo ingrediente activo na gama de 0,005% a 100% com o balanço constituído por veiculo não tóxico. Os métodos de preparação destas composições são conhecidos pelos especialistas na matéria. As composições contempladas podem conter 0,001%-100% de ingrediente activo, numa forma de realização 0,1-95%, noutra forma de realização 75-85%. 1. Composições para administração oral
As formas de dosagem farmacêuticas orais são sólido, gel ou líquido. As formas de dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas, grânulos, e pós a granel. Os tipos de comprimidos orais incluem pastilhas comprimidas, mastigáveis e comprimidos que podem estar revestidos com revestimento entérico, revestidos com açúcar ou revestidos com película. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole, enquanto que os granulados e os pós podem ser proporcionados em forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos pelos especialistas na matéria. a. Composições sólidas para administração oral
Em certas formas de realização, as formulações são formas de dosagem sólidas, numa forma de realização, cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trocilhos e outros semelhantes podem conter um ou mais dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza 61 ΡΕ1699800 semelhante: um aglutinante; um lubrificante; um diluente, um deslizante; um agente desintegrante; um agente corante; um agente edulcorantes; um agente aromatizante; um agente molhante; um revestimento emético; e um revestimento de pelicula. Exemplos de aglutinantes incluem celulose micro-cristalina, goma tragacanta, solução de glucose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, melaço, polvinilpir-rolidina, povidona, crospovidonas, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou de cálcio, lycopodium e ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulino, sal, manitol e fosfato dicálcico. Os deslizantes incluem, mas não estão limitados a dióxido de silício coloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, ácido algínico, amido de milho, fécula de batata, bentonite, metilcelulose, agar e carboximetilcelulose. Os agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer dos corantes FD & C insolúveis em água e as suas misturas; e corantes FD & C insolúveis em água suspensos em hidrato de albumina. Os agentes edulcorantes incluem sacarose, lactose, manitol e edulcorantes artificiais tais como sacarina, e qualquer número de aromas secos por atomização. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, tais como, mas não limitados a hortelã-pimenta e salicilato de metilo. Os agentes molhantes incluem mono-estearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e éter polioxietileno 62 ΡΕ1699800 laurílico. Os revestimentos eméticos incluem ácidos gordos, matérias gordas, ceras, goma-laca, goma laca amoniada e acetatos ftalatos de celulose. Os revestimentos de película incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietilenoglicol 4000 e acetato ftalato de celulose. 0 composto, ou o seu derivado farmaceuticamente aceitável, pode ser proporcionado numa composição que o protege do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada num revestimento entérico que mantém a sua integridade no estômago e liberta o composto activo no intestino. A composição também pode ser formulada em associação com um antácido ou outro desses ingredientes.
Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, para além do material do tipo acima referido, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Além disso, as formas de dosagem unitárias podem conter vários outros materiais que modificam a forma físicas da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, hóstia, produto para polvilhar, goma de mascar ou outros semelhantes. Um xarope pode conter, além dos compostos activos, sacarose como um agente edulcorante e certos conservantes, pigmentos e corantes e aromas.
Os materiais activos também podem ser misturados com outros materiais activos que não prejudiquem a acção 63 ΡΕ1699800 desejada, ou com materiais que suplementem a acção desejada, tais como antácidos, bloqueadores de H2, e diuréticos. 0 ingrediente activo é um composto ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável tal como aqui descrito. Podem ser incluídas concentrações mais elevadas, até cerca de 98% em peso do ingrediente activo.
Em todas as formas de realização, as formulações em comprimidos e cápsulas podem ser revestidas como é conhecidos pelos especialistas na técnica de forma a modificar ou atrasar a dissolução do ingrediente activo. Assim, por exemplo, podem ser revestidos com um revestimento entericamente digerível convencional, tal como salicilato de fenilo, ceras e acetato ftalato de celulose. b. Composições líquidas para administração oral
As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. As emulsões são óleo-em-água ou água-em-óleo.
Os elixires são preparações hidroalcoólicas, transparentes, adoçadas. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em elixires incluem solventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por 64 ΡΕ1699800 exemplo, sacarose, e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema bifásico em que um líquido é disperso em forma de pequenos glóbulos através de outro líquido. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsionantes e conservantes. As suspensões utilizam agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis e conservantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em grânulos não efervescentes, a ser reconstituídos numa forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, edulcorantes e agentes molhantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em grânulos efervescentes, a ser reconstituídas numa forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Os agentes corantes e aromatizantes são utilizados em todas as formas de dosagem referidas acima.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de conservantes incluem glicerina, metil e propilparabeno e ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de algodão. Exemplos de agentes emulsionantes incluem gelatina, acácia, tragacanta, bentonite, e tensoactivos tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. Os agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanta, Veegum e acácia. Os agentes edulcorantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e edulcorantes artificiais tais como sacarina. Os agentes molhantes incluem monoestearato de 65 ΡΕ1699800 propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol éter polioxietileno laurílico. Os ácidos orgânicos incluem o ácido citrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentes corantes incluem qualquer dos corantes FD and C solúveis em água certificados aprovados e as suas misturas. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas, tais como frutos, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, por exemplo em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicéridos, é numa forma de realização encapsulada numa cápsula de gelatina. Essas soluções, e a sua preparação e encapsulamento, estão descritas nas patentes U.S. N°s 4328245, 4409239 e 4410545. Para uma forma de dosagem liquida, a solução, e.g., por exemplo, num polietilenoglicol, pode ser diluida com uma quantidade suficiente de um veiculo liquido farmaceuticamente aceitável, e.g., água, para ser facilmente medido para administração.
Alternativamente, as formulações orais liquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto activo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicéridos, ésteres de propilenoglicol (e.g., carbonato de propileno) e outras desses veiculos, e 66 ΡΕ1699800 encapsulação destas soluções ou suspensões em cápsulas de gelatina dura ou mole. Outras formulações úteis incluem as descritas nas patentes U.S. N°s RE28819 e 4358603. Resumidamente, essas formulações incluem, mas não estão limitadas às que contêm um composto aqui proporcionado, um mono- ou poli-alcilenoglicol dialquilado, incluindo mas não limitado a 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, éter dimetilico de polietilenoglicol-350, éter dimetilico de polietilenoglicol-550, éter dimetilico de polietilenoglicol-750 em que 350, 550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol, e um ou mais anti-oxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisole butilado (BHA), galhato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico e os seus ésteres, e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, mas não estão limitadas a soluções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Os álcoois utilizados nestas formulações são quaisquer solventes misciveis com água farmaceuticamente aceitáveis que têm um ou mais grupos hidroxilo, incluindo, mas não limitados a propilenoglicol e etanol. Os acetais incluem, mas não estão limitados a di(alquil inferior)acetais de alquil aldeídos inferiores tal como dietil acetal de acetaldeído. 67 ΡΕ1699800 2. Injectáveis, soluções e emulsões A administração parentérica, numa forma de realização caracterizada por injecção, por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa também está aqui contemplada. Os injectáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou suspensões liquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão sólida em liquido antes da injecção, ou como emulsões. Os injectáveis, soluções e emulsões também contêm um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são, por exemplo, áqua, soro fisiolóqico, dextrose, qlicerol ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a ser administradas também podem conter quantidades minoritárias de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes tamponantes do pH, estabilizantes, intensificadores de solubilidade, e desses outros agentes, tais como por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. A implantação de um sistema de libertação lenta ou controlada, tal que seja mantido um nivel de dosagem constante (ver, e.g., patente U.S. N° 3710795) também é aqui contemplada. Resumidamente, um composto aqui proporcionado é disperso numa matriz interior sólida, e.g., poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloreto de vinilo) plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, 68 ΡΕ1699800 polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicone e carbonato, polímeros hidrófilos tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colagénio, álcool polivinílico reticulado e poli (acetato de vinilo) hidrolisado parcialmente reticulado, que está rodeada por uma membrana polimérica externa, e.g. polietileno, polipropileno, copolímeros de etile-no/propileno, etileno/copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neopreno, polietileno clorado, poli(cloreto de vinilo), copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, borracha butílica, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. 0 composto difunde-se através da membrana polimérica externa num passo de controlo da velocidade de libertação. A percentagem de composto activo contida nessas composições parentéricas está altamente dependente da sua natureza específica, bem como da actividade do composto e das necessidades do indivíduo. A administração parentérica das composições inclui administrações intravenosa, intramuscular e subcutânea. As preparações para administração parentérica incluem soluções estéreis prontas para injecção, produtos 69 ΡΕ1699800 solúveis secos estéreis, tais como pós liofilizados, prontos a ser combinados com um solvente imediatamente antes da utilização, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injecção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para ser combinados com um veiculo imediatamente antes da utilização e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Se for administrada por via intravenosa, os veículos adequados incluem ou soro fisiológico ou soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, tais como glucose, polietilenoglicol e polipropilenoglicol e as suas misturas.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em preparações parentéricas incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampões, anti-oxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersantes, agentes emulsionantes, agentes sequestrantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos incluem cloreto de sódio para injecção, Ringer para injecção, dextrose isotónica para injecção, água estéril para injecção, dextrose e Ringer com lactato para injecção. Os veículos parentéricos não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo e 70 ΡΕ1699800 óleo de amendoim. Os agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionados às preparações parentéricas embaladas em recipientes de doses múltiplas que incluem fenóis ou cresóis ou fenóis, mercúricos, álcool benzilico, clorobutanol, e ésteres metilico e propilico do ácido p-hidroxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcónio e cloreto de benzetónio. Os agentes isotónicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato e citrato. Os anti-oxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluem clori-drato de procaina. Os agentes de suspensão e dispersantes incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Os agentes emulsio-nantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN® 80) . Um agente sequestrante ou quelante de iões metálicos inclui EDTA. Os veiculos farmacêuticos também incluem álcool etilico, polietilenoglicol e propilenoglicol para veiculos misciveis com água; e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido citrico ou ácido láctico para ajustamento do pH. A concentração do composto farmaceuticamente activo é ajustada para que uma injecção proporcione uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exacta depende da idade, peso e estado do doente ou animal tal como é conhecido na técnica.
As preparações parentéricas de dose unitária são embaladas numa ampola, num frasco ou numa seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parentérica 71 ΡΕ1699800 têm de ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica. A titulo ilustrativo, uma perfusão intravenosa ou intra-arterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto activo é um modo de administração eficaz. Outra forma de realização é uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa estéril contendo um material activo injectado consoante necessário para produzir o efeito farmacológico desej ado.
Os injectáveis são concebidos para administração local e sistémica. Numa forma de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p até cerca de 90% p/p ou mais, em certas formas de realização mais do que 1% p/p do composto activo no(s) tecido(s) tratado(s). O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou noutra forma adequada ou pode ser derivatizado para produzir um produto activo mais solúvel ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de uma série de factores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veiculo seleccionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença e pode ser determinada empiricamente. 72 ΡΕ1699800 3. Pós liofilizados
Também são de interesse aqui os pós liofilizados, que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou qeles. 0 pó liofilizado estéril é preparado por dissolução de um composto aqui proporcionado, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, num solvente adequado. 0 solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacolóqico do pó ou da solução reconstituída, preparada a partir do pó. Os excipientes que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glucose, sacarose ou outro agente apropriado. 0 solvente também pode conter um tampão, tal como citrato, fosfato de sódio ou de potássio ou outro desses tampões conhecidos pelos especialistas na matéria, a, numa forma de realização, cerca de pH neutro. A filtração estéril subsequente da solução seguida por liofilização em condições correntes conhecidas pelos especialistas na matéria proporciona a formulação desejada. Numa forma de realização, a solução resultante vai ser distribuída por frascos para liofilização. Cada frasco vai conter uma dosagem única ou dosagens múltiplas do composto. 0 pó liofilizado pode ser armazenado em condições adequadas, tais como cerca de 4°C até à temperatura ambiente. 73 ΡΕ1699800 A reconstituição deste pó liofilizado com água para injecção proporciona uma formulação para utilização em administração parentérica. Para a reconstituição, o pó liofilizado é adicionado a água estéril ou a outros veículo adequado. A quantidade exacta depende do composto seleccionado. Essa quantidade pode ser determinada empiricamente . 4. Administração tópica
As misturas tópicas são preparadas como descrito para a administração local e sistémica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou outras semelhantes e são formuladas como cremes, geles, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossoles, irrigações, produtos para pulverização, supositórios, ligaduras, pensos dérmicos ou quaisquer outras formulações apropriadas para administração tópica.
Os compostos ou os seus derivados farmaceuti-camente aceitáveis podem ser formulados como aerossoles para aplicação tópica, tal como por inalação (ver, e.g., patentes U.S. N°s 4044126, 4414209, e 4364923, que des crevem aerossoles para administração de um esteróide útil para tratamento de para doenças inflamatórias, particularmente asma) . Estas formulações para administração no tracto respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para 74 ΡΕ1699800 insuflação, só ou em associação com um veiculo inerte tal como lactose. Nesse caso, as partículas da formulação vão, numa forma de realização, ter diâmetros inferiores a 50 micrometros, numa forma de realização inferior a 10 micrómetros.
Os compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, tal como para a aplicação tópica na pele e membranas mucosas, como no olho, na forma de gel, cremes, loções e para aplicação no olho ou para aplicação intracisternal ou intraespinal. A administração tópica está contemplada para administração transdérmica e também para a administração nos olhos ou mucosa, ou para terapêuticas de inalação. Também podem ser administradas soluções nasais do composto activo isoladamente ou em associação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Estas soluções, especialmente as destinadas a utilização oftálmica, podem ser formuladas como soluções isotónicas a 0,01%-10%, pH 5-7, com sais apropriados. 5. Composições para outras vias de administração
Outras vias de administração, tais como pensos transdérmicos, incluindo dispositivos iontoforéticos e electroforéticos, e administração rectal, também são aqui contempladas.
Os pensos transdérmicos, incluindo dispositivos 75 ΡΕ1699800 iontoforéticos e electroforéticos, são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, esses pensos estão descritos nas patentes U.S. N°s 6267983, 6261595, 6256533, 6167301, 6024975, 6010715, 5985317, 5983134, 5,948,433 e 5860957 .
Por exemplo, formas de dosagem farmacêuticas para administração são supositórios rectais, cápsulas e comprimidos para efeito sistémico. Os supositórios rectais que são utilizados aqui significam corpos sólidos para inserção no recto que fundem ou amolecem à temperatura do corpo libertando um ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeuticamente activos. As substâncias farmaceuti-camente aceitáveis utilizadas em supositórios rectais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de Theobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietileno-glicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e trigli-céridos de ácidos gordos. Pode utiliza-se combinações de várias bases. Os agentes para aumentar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Os supositórios rectais podem ser preparados pelo método de compressão ou de moldagem. O peso de um supositório rectal, numa forma de realização, é cerca de 2 a 3 g.
Os comprimidos e cápsulas para administração rectal são fabricados utilizando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos que as formulações para administração oral. 76 ΡΕ1699800 6. Formulações direccionadas
Os compostos aqui proporcionados, ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser formulados para ser direccionados para um tecido, receptor ou outra área especifica do corpo do doente a ser tratado. Muitos desses métodos de direccionamento são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Todos esses métodos de direccionamento estão aqui contemplados para utilização nas presentes composições. Para exemplos não limitativos de métodos de direccionamento, ver, e.g., as patentes U.S. N°s 6316652, 6274552, 6271359, 6253872, 6139865, 6131570, 6120751, 6071495, 6060082, 6048736, 6039975, 6004534, 5985307, 5972366, 5900252, 5840674, 5759542 e 5709874.
Numa forma de realização, suspensões de lipos-somas, incluindo lipossomas direccionados para tecidos, tais como lipossomas direccionados para tumores, também podem ser apropriados como veiculos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, as formulações de lipossomas podem ser preparadas como descrito na patente U.S. N° 4522811. Resumidamente, os lipossomas tais como vesiculas multilamelares (MLV) podem ser formadas por secagem de fosfatidil colina de ovo e fosfatidil serina de cérebro (razão molar de 7:3) no interior de um balão. Uma solução de um composto aqui proporcionado em soro fisiológico tamponado com fosfato sem catiões divalentes (PBS) é adicionada e o balão é agitado 77 ΡΕ1699800 até que a película lipídica seja dispersa. As vesículas resultantes são lavadas para remover composto não encapsulado, sedimentadas por centrifugação e depois ressuspensas em PBS. 7. Artigos de fabricação
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser embalados como artigos de fabricação contendo material de embalagem, um composto ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável aqui proporcionado, que é eficaz para modular a actividade de quinase p38, ou para tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou patologias mediadas por quinase p38, ou doenças ou patologias em que a actividade de quinase p38 está implicado, dentro do material de embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou o seu derivado farmaceuticamente aceitável, é utilizado para modulação da actividade de quinase p38, ou para tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas doenças ou patologias mediadas por quinase p38,ou doenças ou patologias em que está implicada quinase p38.
Os artigos de fabricação aqui previstos contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para utilização na embalagem de produtos farmacêuticos são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Ver, e.g., as patentes U.S. N°s 5323907, 5052558 e 5033252. Exemplos de materiais de embalagens farmacêuticas incluem, mas não 78 ΡΕ1699800 estão limitados a embalagens "blister", garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação seleccionada e modo de administração e tratamento pretendidos. Uma grande variedade de formulações dos compostos e composições aqui proporcionadas estão contempladas tal como estão uma variedade de tratamentos para qualquer doença ou patologia em que está implicada a quinase p38 como um mediador ou contribuinte para os sintomas ou causa. E. Avaliação da actividade dos compostos
Estão disponíveis procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos correntes para testar os compostos para identificar os que possuem actividades biológicas que modulam a actividade de citoquinas, incluindo a actividade de quinase p38. A actividade inibidora dos compostos foi determinada num ensaio enzimático radioactivo. A composição do tampão foi adoptada de Lisnock et al. (Biochemistry, 1998, vol. 37, páginas 16573-16581). O substrato peptídico foi seleccionado de Chen et al. (Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087). As concentrações de ρ38α, [γ-33Ρ-ΑΤΡ] e péptido eram iguais a 1 nM, 85 μΜ 250 μΜ, respectivamente. A incorporação de 33P no péptido foi medida utilizando absorção em tapetes de papel de filtro com posterior lavagem com ácido fosfórico 100 mM seguido por etanol. 79 ΡΕ1699800
Outras condições para o ensaio enzimático de p38a também foram descritas na literatura. Diferiam do ensaio descrito pela composição do tampão (Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087)), ou substrato (Biochemistry, 1998, vol. 37, páginas 16573-16581) ou ambos (Protein Sei., 1998, vol. 7, páginas 2249-2255). F. Métodos de utilização dos compostos e composições
Em certas formas de realização, os compostos aqui proporcionados são inibidores selectivos da actividade de quinase p38, e numa forma de realização, os compostos são inibidores de isoformas de quinase p38, incluindo, mas não limitadas a quinases p38a e ρ38β. Consequentemente, os compostos de fórmula (I) têm utilidade no tratamento de patologias associadas a actividade de quinase p38. Essas patologias incluem doenças em que os niveis de citoquinas são modulados como consequência de sinalização intracelular via p38, e em particular, as doenças que estão associadas a uma superprodução de citoquinas IL-1, IL-4, IL-8 e TNF-a.
Devido à sua actividade como inibidores de quinase p38 α/β, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de patologias associadas a p38 incluindo, mas não limitadas a doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças ósseas destrutivas, doenças proliferativas, doenças angiogénicas, doenças infecciosas, doenças neurodegenera-tivas e doenças virais. 80 ΡΕ1699800
As doenças inflamatórias relacionadas com uma patologia associada a p38 incluem, mas não estão limitadas a pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma, alergias, e sindrome do esforço respiratório do adulto.
As doenças auto-imunes relacionadas com uma patologia associada a p38 incluem, mas não estão limitadas a glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes mellitus insulino-dependente (tipo I), anemia hemolitica auto-imune, neutro-penia auto-imune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crónica activa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerosa, doença de Crohn, psoriase, ou doença do enxerto contra o hospedeiro.
As doenças ósseas destrutivas relacionadas com uma patologia associada a p38 incluem, mas não estão limitadas a osteoporose, osteoartrite e doença óssea relacionada com mieloma múltiplo.
As doenças proliferativas relacionadas com uma patologia associada a p38 incluem, mas não estão limitadas a leucemia mielogénea aguda, leucemia mielogénea crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, e mieloma múltiplo.
As doenças infecciosas relacionadas com uma 81 ΡΕ1699800 patologia associada a p38 incluem, mas não estão limitadas a sépsis, choque séptico e Shigellose.
As doenças virais relacionadas com uma patologia associada a p38 incluem, mas não estão limitadas a infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por VIH e retinite por CMV.
As doenças degenerativas relacionadas com uma patologia associada a p38 incluem, mas não estão limitadas a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral, e outras doenças neurodegenerativas.
As "patologias associadas a p38" também incluem isquémia/reperfusão em acidentes vasculares, ataques cardíacos, isquémia do miocárdio, hipoxia de orgãos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca e agregação de plaquetas induzida por trombina.
Além disso, os inibidores de p38 aqui propor cionados também são capazes de inibir a expressão de proteínas pró-inflamatórias indutíveis tais como endope-róxido prostaglandina sintase-2 (PGHS-2), também chamada ciclooxigenase-2 (COX-2). Portanto, outras "patologias mediadas por p38" são edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, cefaleia, dor oncológica, dor dentária e dores de artrite.
As doenças que podem ser tratados ou impedidas pelos inibidores de p38 aqui proporcionados também podem 82 ΡΕ1699800 ser convenientemente agrupadas pela citoquina (IL-1, TNF, IL-6, IL-8) que se crê ser responsável pela doença.
Assim, uma doença ou patologia mediada por IL-1 inclui artrite reumatóide, osteoartrite, acidente vascular, endotoxemia e/ou sindrome do choque tóxico, reacção inflamatória induzida por endotoxina, doença inflamatória dos intestinos, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite rubéola, sinovite aguda, diabetes, doença das células β pancreáticas e doença de Alzheimer.
Uma doença ou patologia mediada por TNF inclui artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras patologias artríticas, sépsis, choque séptico, choque endotóxico, sépsis gram negativa, sindrome do choque tóxico, sindrome do esforço respiratório do adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doenças da reabsorção óssea, lesão de reperfusão, reacção do enxerto contra o hospedeiro, rejeições de homoenxertos, febre e mialgias devido a infecção, caquexia secundária a infecção, SIDA, ARC ou doença maligna, formação de quelóides, formação de tecido cicatricial, doença de Crohn, colite ulcerosa ou pirese. As doenças mediadas por TNF também incluem infecções virais, tais como VIH, CMV, gripe e herpes; e infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo mas não limitadas a vírus da anemia infecciosa equina, vírus da artrite 83 ΡΕ1699800 caprina, vírus visna ou vírus maedi; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina ou vírus da imunode-ficiência canina.
Uma doença ou patologia mediada por IL-8 inclui doenças caracterizadas por infiltração maciça de neutrófilos, tais como psoríase, doença inflamatória dos intestinos, asma, lesão de reperfusão cardíaca e renal, síndrome do esforço respiratório do adulto, trombose e glomerulonefrite.
Além disso, os compostos aqui proporcionados podem ser utilizados topicamente para tratar ou prevenir doenças causadas ou exacerbadas por IL-1 ou TNF. Essas patologias incluem articulações inflamadas, eczema, psoríase, estados inflamatórios da pele tais como queimadura solar, estados inflamatórios do olho tais como conjuntivite, pirese, dor outras patologias associadas a inflamação.
Numa forma de realização, as patologias ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos aqui proporcionados incluem, mas não estão limitadas a pancreatite (aguda ou crónica), asma, alergias, síndrome do esforço respiratório do adulto, doença pulmonar obstrutiva crónica, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes, anemia hemolítica auto-imune, neutropenia auto-imune, tromboci- 84 ΡΕ1699800 topenia, dermatite atópica, hepatite activa crónica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerosa, doença de Crohn, psoriase, doença do enxerto contra o hospedeiro, reacção inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndro-me de Reiter, artrite, gota, artrite traumática, artrite rubéola, sinovite aguda, doença das células β pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração maciça de neutró-filos; espondilite reumatóide, artrite gotosa e outras patologias artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeição de homoenxertos, febre e mialgias devidas a infecção, caquexia secundária a infecção, formação de melóides, formação de tecido cicatricial, colite ulcerosa, pirese, gripe, osteoporose, osteoartrite e doença óssea relacionada com mieloma múltiplo, leucemia mielogénea aguda, leucemia mielogénea crónica, melanoma metastático, sarcoma de sarcoma, mieloma múltiplo, sépsis, choque séptico, e Shigellose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; doenças angiogénicas incluindo tumores sólidos, neovascu-larização ocular, e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção de hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C) , infecção por VIH e retinite por CMV, SIDA, SARS, ARC ou doença maligna, e herpes; acidente vascular, isquémia do miocárdio, isquémia em ataques cardíacos com acidente vascular, hipoxia de orgãos, hiperplasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, 85 ΡΕ1699800 trombose, hipertrofia cardiaca, agregação de plaquetas induzida por trombina, endotoxemia e/ou sindrome do choque tóxico, e patologias associadas a prostaglandina endope-roxidase sintase-2.
Além disso, os inibidores de p38 aqui proporcionados inibem a expressão de proteinas pró-inflamatórias indutiveis tais como prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também chamada ciclooxigenase-2 (COX-2). Consequentemente, patologias associadas a p38 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, cefaleia, dor causada por cancro, dor dentária e dor de artrite. Os compostos aqui proporcionados também podem ser utilizados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivirus, incluindo mas não limitadas a virus da anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovirus, incluindo o virus da imunodeficiência felina, o virus da imunodeficiência bovina e o virus da imunod-ficiência canina. G. Terapêutica de associação
Também são aqui proporcionados métodos de tratamento de patologias associadas a quinase p38 por administração a um indivíduo dela necessitado de uma quantidade eficaz de compostos da Fórmula (I) sós ou em associação uns com os outros e/ou outros agentes terapêuticos úteis no tratamento dessas patologias. Exemplos desses outros agentes terapêuticos incluem corticosterói- 86 ΡΕ1699800 des, rolipram, calfostina, CSAIDs, imidazo(1,2-A)quinoxali-nas 4-substituídas como descrito na patente U.S. N° 4200750 e em S. Ceccarelli et al., "Imidazo(1,2-a)quinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine AI Adenosine Receptor Antagonists", European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, (1998), nas páginas 943-955; interleucina-10, glicocor-ticóides, salicilatos, óxido nitrico, e outros imunossu-pressores; inibidores da translocação nuclear, tal como desoxispergualin (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID) tais como ibuprofeno, celecoxib e rofecoxib; esteróides tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tais como abacavir; agentes antiprolife-rativos tais como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacroli-mus, Prograf); fármacos citotóxicos tais como azatioprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α tais como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapami-cina (sirolimus ou Rapamune) ou os seus derivados.
Os outros agentes terapêuticos acima referidos, quando utilizados em associação com os compostos aqui proporcionados, podem ser utilizados, por exemplo, nas quantidades indicadas em Physician's Desk Reference (PDR) ou de outra forma determinadas por uma pessoa com conhecimentos correntes da matéria. Nos métodos aqui proporcionados, esse outro ou outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes de, em simultâneo com, ou após a administração dos compostos aqui proporcionados.
Os exemplos a seguir são proporcionados só para 87 ΡΕ1699800 fins ilustrativos e não têm intenção de limitar o âmbito da invenção. As abreviaturas utilizadas nos Exemplos são aqui definidas. Os compostos dos Exemplos são identificados pelo exemplo e passo em que são preparados (por exemplo, "IA" denota o composto em epigrafe do passo A do Exemplo 1), ou só pelo exemplo quando o composto é o composto em epigrafe do exemplo (por exemplo, "2" indica o composto em epigrafe do Exemplo 2). Métodos gerais. Os dados de espectrometria de massa foram obtidos num espectrómetro de massa Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap. Os dados de HPLC foram obtidos numa coluna Cis Betasol (2,1 x 50 mm) utilizando eluição de gradiente de 10-90% (solvente A, acetonitrilo + 0,025% v de TFA; solvente B, água + 0,025% v de TFA) durante 4 minutos (caudal 0,50 mL/min). A purificação por HPLC preparativa numa coluna Cis Thermo Hypersi-Keystone Betasil de 250 x 21,2 mm, tamanho das partículas 5 pm, fase móvel: A, água + 0,025% de TFA; B, acetonitrilo + 0,025% de TFA; gradiente de 40 a 70% de B; caudal de 15 mL/min.
Exemplo 1
Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3- (4-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)-benzamida
88 ΡΕ1699800 A. 3-Amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida A uma mistura de ácido 3-amino-4-metil-benzóico (10,2 g, 67,5 mmol) e ciclopropil amina (9,33 mL, 135,0 mmol, 2 eq) em DMF (150 mL) adicionou-se EDCI (15,5 g, 81 mmol, 1,2 eq) seguido por DMAP (cat.) à TA. A reacção foi agitada de um dia para o outro à TA, e depois concentrada. 0 residuo foi redissolvido em água e extraido com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl, seca sobre Na2S04, e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica (eluição de gradiente: EtOAc/hexanos 1:1 depois 100% de EtOAc) para dar IA como um sólido (9,5 g, 72%). B. iV-Ciclopropil-3-hidrazino-4-metil-benzamida A uma solução com agitação de 3-Amino-IV-ciclopro-pil-4-metil-benzamida (52 mg, 0,27 mmol) em água (3 mL) a 0°C. adicionou-se HC1 concentrado (3 mL) seguido pela adição de nitrito de sódio (20 mg, 0,30 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 40 min e depois adicionou-se uma solução de cloreto de estanho(II) (114 mg, 0,61 mmol) em HC1 concentrado (1 mL) e a mistura foi agitada durante lhe depois deixada em repouso a -20°C durante 20 h antes de ser aquecida até à TA. Foi neutralizada com solução de Na2CC>3 e extraida com CH2CI2 seis vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, concentrados e o sólido resultante foi utilizado sem purificação adicional. HPLC tR 1,06 min; MS m/z 205,9 [M+H] +. 89 ΡΕ1699800 C. 3-(5-Amino-4-benzoil-pirazol-l-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
A uma solução com agitação de hidrazina 1B em EtOH (10 mL) adicionou-se 2-benzoil-3-fenilaminoacriloni-trilo (676 mg, 0,27 mmol, preparação: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) e a mistura foi aquecida (banho T = 65-70°C) durante 16 h. A mistura foi arrefecida até à TA, concentrada e purificada por cromatografia "flash", eluindo com EtOAc/hexanos 1:1 para remover impurezas e depois EtOAc/hexanos 8:2 para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (18 mg, 0,05 mmol, 19%). HPLC tR 2,11 min; MS m/z 361,1 [M+H]+; XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,92 (d, J=7, 6, 1H) , 7,81 (m, 4H) , 7,54 (m, 4H) , 2,85 (m, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 0,80 (d, J=5,7, 2H) , 0,63 (s, 2H) ppm; 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 191,2, 170, 1, 153, 8, 143,3, 142,0, 141, 1, 136, 9, 134,8, 132, 9, 132,7, 130,1, 129, 7, 129, 2, 128,1, 104,8, 24,1, 17,7, 6,6 ppm. D. iV-Ciclopropil-4-metil-3- (4-fenil-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il)-benzamida
Uma mistura de 3-(5-amino-4-benzoil-pirazol-l-il) -IV-ciclopropil-4-metil-benzamida (72 mg, 0,20 mmol), formamida (1,0 mL, excesso) e ácido acético (0,2 mL) foi aquecida no microondas a 160°C durante 20 min. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com CH2CI2 e água, e a camada de CH2CI2 foi separada, seca sobre Na2SC>4, filtrada e 90 ΡΕ1699800 concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto em epigrafe (46 mg, 62%) como um sólido branco. HPLC tR=2,3 min; MS m/z 37 0,3 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir dos materiais de partida apropriadamente substituídos:
Tabela 1.
Exemplo Estrutura Nome MS [M+H]+ HPLC tR (min) 1D-2 Λ O-v* ΰ ^ I\7-Ciclopropil-3- [4-(2-metoxi-fenil)-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida 400,3 2,2 1D-3 á V I\7-Ciclopropil-3- [4-(4-metano-sulfonil-fenil)-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida 448,2 2,03 1D-4 o&ss ú V? IV-Ciclopropil-3- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida 430,3 2,16 1D-5 I\7-Ciclopropil-3- [4-(3-iodo-fenil) -pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida 496,2 91 ΡΕ1699800 (continuação)
Exemplo Estrutura Nome MS [M+H]+ HPLC tR (min) 1D-6 rV v I\7-Ciclopropil-4-metil-3-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirazolo[3,4-d]-pi rimidin-1-i1}-benzamida 482,3 1,87 1D-7 ? s rV Me W-Ciclopropil-3-[4-(3-etoxifenil)-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida 414,3 2,51 1D-8 \Í τ V^'\ fYVVU h T ê t? I\7-Ciclopropil-3- [4-(3-iodo-fenil) -pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida 2,71 1D-9 Λ x*^ V ^ j-v OMe α V N-Ciclopropil-3-[4-(3-metoxi-fenil)-pirazolo-[3, 4-d]pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida 400,2 2,28 1D-10 ÇH ffle. Ύ, V W Λ -λ / > CJ ri W-Ciclopropil-3-(6-hidroxi-4-fenil-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-l-il) -4-metil-benzamida 1D-11 <\ p ρ$~-. .----'Ύ-, * )Γγ4/'Χ 1 Jl m >4B N-U··^ HN~Y' I\7-Ciclopropil-4-metil-3-{4- [3- (4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenil]-pirazolo[3,4-d]-pi rimidin-1-i1}-benzamida 437,2 1,83 92 ΡΕ1699800 (continuação)
Exemplo Estrutura Nome MS [M+H]+ HPLC 1¾ (min) 1D-12 0~’Crf} 1,4-Difenil-pirazolo[3,4-d]-pirimidina 273,26 3,08
Exemplo 2
Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-purin-9-il)-benzamida
A. 3- (5-Amino-4-ciano-imidazol-l-il) -iV-ciclo-propil-4-metil-benzamida
Uma mistura de 3-amino-IV-ciclopropil-4-metil-benzamida (380 mg, 2,0 mmol, ver Exemplo IA) em 2,0 mL de ortoformato de trietilo foi agitada a 120°C no microondas durante 20 minutos. 0 solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi redissolvido em 5 mL de ácido acético e depois adicionou-se p-toluenossulfonato de aminomalononitrilo (506 mg, 2,0 mmol) e acetato de sódio (164 mg, 2,0 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com 20 mL de água e o pH foi ajustado para 8,0 com 93 ΡΕ1699800
NaOH aquoso. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , secas sobre MgSCg, filtradas e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (cloreto de metileno/metanol, 10/1) para dar 2A como um sólido incolor (170 mg, 30%). HPLC tR=l,39 min; MS m/z 282 [M+H]+. B. 3-(5-Amino-4-benzoil-imidazol-l-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida A uma solução de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il) -iV-ciclopropil-4-metil-benzamida (56,4 mg, 0,2 mmol) em THF seco (10 mL) sob azoto adicionou-se uma solução de brometo de fenilmagnésio 1 M em THF (1 mL, excesso) à temperatura ambiente. Após 1 h, adicionou-se uma solução de HC1 3 N (10 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A solução foi neutralizada com NaOH aquoso diluido. A mistura foi extraida com acetato de etilo (2 x 100 mL) , lavada com água e seca sobre Na2S04, e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 3B como um sólido branco (56 mg, 78%) . HPLC tR=2,07 min; MS m/z 361,17 [M+H] +. C. iV-Ciclopropil-4-metil-3- ( 6-f enil-purin-9-il) - benzamida
Uma mistura de 3- (5-amino-4-benzoil-imidazol-l- 94 ΡΕ1699800 il) -IV-ciclopropil-4-metil-benzamida (33 mg, 0,09 itunol) , formamida (0,5 mL, excesso) e ácido acético (0,1 mL) foi aquecida no microondas a 200°C durante 20 min. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com CH2CI2 e água, e a camada de CH2CI2 foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe (20 mg, 59%) como um sólido branco: HPLC tR=2,20 min; MS m/z 370,3 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir dos materiais de partida substituídos apropriados:
Tabela 2.
Exemplo Estrutura Nane MS [M+H]+ HPLC tR (min) 2C-2 W-Ciclopropil-3-[6-(3-fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 388,2 2,47 2C-3 α ú 3-[6-(3-Cloro-fenil)-purin-9-il]-J\7-ciclo-propil-4-metil-benzaniida 404,40 2,68 2C-4 W-Ciclopropil-4-metil-3-(8-metil-6-fenil-purin-9-il) -benzamida 384 2,17 ΡΕ1699800 95
Exemplo 3
Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3-[ 6- (4-mercaptofenil)-purin-9-il]-benzamida
A. 3-(5-Amino-4-ciano-imidazol-l-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida
Uma mistura de 3-amino-IV-ciclopropil-4-metil-benzamida (380 mg, 2,0 mmol) em 2,0 mL de ortoformato de trietilo foi agitada a 120°C no microondas durante 20 minutos. 0 solvente foi removido a pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em 5 mL de ácido acético e depois adicionou-se p-toluenossulfonato de aminomalononitrilo (506 mg, 2,0 mmol) e acetato de sódio (164 mg, 2,0 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com 20 mL de água e o precipitado resultante foi filtrado para dar 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il) -IV-ciclopropil-4-metil-benzamida 3A como um sólido incolor (170 mg, 30%). HPLC tR=l,39 min; MS m/z 282 [M+H]+. 96 ΡΕ1699800 Β. 3-(5-Amino-4-benzoil-imidazol-l-il)-Ν-ciclo-propil-4-metil-benzamida A uma solução de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il)-IV-ciclopropil-4-metil-benzamida (100 mg, 0,36 mmol) em THF seco (15 mL) sob azoto adicionou-se uma solução 0,5 M de brometo de 4-mercaptofenilmagnésio em THF (5 mL, excesso) à temperatura ambiente. Após 1 h, adicionou-se uma solução 3 N de HCl (10 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A solução foi neutralizada com NaOH aquoso diluido. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL) , lavada com água, seca sobre Na2S04, e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 3B como um sólido branco. C. iV-Ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-mercaptofenil) -purin-9-il]-benzamida
Uma mistura de 3-[5-amino-4-(4-mercapto-benzoíl)-imidazol-l-il]-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida (33 mg, 0,09 mmol), formamida (0,5 mL, excesso), e ácido p-tolunossul-fónico (10 mg) foi aquecida no microondas a 180°C durante 30 min. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com EtOAc e água, e a camada de EtOAc foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe (20 mg, 59%) como um sólido branco: HPLC tR=2,47 min; MS m/z 416,27 [M+H]+. 97 ΡΕ1699800
Os seguintes compostos foram preparados de modo análogo a partir dos materiais de partida substituídos apropriadamente:
Tabela 3.
Exemplo Estrutura Nome MS [M+H]+ HPLC tR (min) 3C-2 9 V b> 3-(6-Benzil-4,5-di-hidro-purin-9-il) -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 384,29 2,40 303 m' .o vy ΗΝΉί H \...... Lj Ass·- /aw\ í; V-, ^ ff yt As* w *· *—j N”*1 3-[6-(3-Ciclopentil-carbamoil-fenil)-purin-9-il]-W-ciclo-propil-4-metil-benzamida 481,23 2,08 304 W^H Me ^ i J >*\ A W-Ciclo-propil-3-[6—(3— ciclo-propil-carbamoil-fenil)-purin-9-il]-4-meti1-benzamida 453,19 1,90 305 òv-O N^' v Vô Q J Γ \~Q Hfl \7 3-(6-Benzo-[1,3]-dioxol-5-il-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 414,23 2,22 306 Λ ***·> y νΓΗ3 íY^· 3“° ^ \ W-Ciclo-propil-3-[9—(3— ciclo-propil-carbamoil-fenil)-9H-purin-6-il]-4-metil-benzamida 453,18 1,80 98 ΡΕ1699800 (continuação)
Exemplo Estrutura Nome MS [M+H]+ HPLC tR (min) 3C-7 /"V/A w/ H. Η \ J HW ^ V W-Ciclo-propil-4-metil-3-(9-fenil-9H-purin-6-il) -benzamida 370,12 2,06 3C-8 % A dd p\ 3-(6-Ciclo-hexil-purin-9-il)-N-ciclo-propil-4-meti1-benzamida 376,36 2,19 3C-9 \ p 3-(6-Ciclo-pentil-purin-9-il)-W-ciclo-propil-4-meti1-benzamida 362,31 2,07
Exemplo 4
Preparação de iV-ciclopropil-3-[6-(3-metano-sulfo-nilamino-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida
ff > '“"N f f
A. 3- (5-Amino-6-cloro-pirimidin-4-ilamino) -iV-ci-clopropil-4-metil-benzamida A uma mistura of 4,6-dicloro-pirimidin-5-ilamina 99 ΡΕ1699800
(328 mg, 2,0 mmol) e 3-amino-iV-ciclopropil-4-metil-benza-mida (760 mg, 4,0 mmol) em NMP (1,5 mL) adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (348 pL, 2,0 mmol). A mistura reac-cional foi aquecida com microondas a 220°C durante 30 minutes. Foi então arrefecida até à TA e purificada por cromatografia "flash", eluindo com EtOAc/hexanos 3:1 para dar o composto 4A como um sólido esbranquiçado (2 67 mg, 0,84 mmol, 42%). HPLC tR=l,59 min; MS m/z 318 [M+H]+; XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0, 64 -0,68 (m, 2H) , 0,80-0,84 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2,83- 2,87 (m, 1H), 7,40 (d, J=7, 9, 1H) , 7,66 (d, J=7,9, 1H) , 7,80 (m, 2H) ppm. B. 3- ( 6-Cloro-purin-9-il) -iV-ciclopropil-4-metil- benzamida
Uma mistura de 3-(5-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilamino) -IV-ciclopropil-4-metil-benzamida (420 mg, 1,32 mmol) em ortoformato de trietilo (1 mL) e ácido acético (3 gotas) foi aquecida com microondas a 120°C durante 15 minutos. Foi arrefecida à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc/hexanos 1:1 para dar composto 4B como um sólido branco (350 mg, 1,07 mmol, 81%). HPLC tR=2,07 min; MS m/z 328 [M+H]+; NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,58-0,59 (m, 2H) , 0,72-0,77 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H), 2,77 -2,82 (m, 1H) , 7,55 (d, J=7, 9 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8, 65 (s, 1H) , 8, 69 (s, 1H) ppm. 100 ΡΕ1699800 C. iV-Ciclopropil-3-[6-(3-metanossulfonilamino-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida A uma mistura de composto 4B (16 mg, 0,046 mmol), ácido 3-metanossulfonilamino-borónico e Pd(Ph3P)4 (5,5 mg, 0,0048 mmol) adicionou-se 1,4-dioxano (0,2 mL) e K2CO3 saturado (0,1 mL) . A suspensão resultante foi então aquecida com microondas a 120°C durante 10 minutos. Foi depois arrefecida até à TA e purificada por HPLC para dar o composto em epigrafe como um sólido branco (7,6 mg, 0,016 mmol, 33%). HPLC tR=l,96 min; MS m/z 463 [M+H]+; NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,64 (m, 2H) , 0,79-0,82 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,84-2,88 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 7,47-7, 62 (m, 3H) , 7, 89-7, 98 (m, 2H) , 8,57-8, 68 (m, 3H) , 8,95 (s, 1H) ppm.
Os compostos foram preparados de modo análogo a partir do ácido borónico apropriadamente substituido:
Tabela 4.
Exatplo Estrutura Ncme MS [MtH]+ HPLC (min) 4C-2 n-ft * > i\TCiclopropil-4-metil-3-(2-metil-6-fenil-purin-9-il)-benzamida 384 2,39 4C-3 CrMrV ώ * i\H3iclopropil-3- [6- (2-fluoro-3-rnetoxi-fenil)-purin-9-il]-4-netil-benzamida 418 2,04 ΡΕ1699800 101 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC tR (min) 404 Μ*. _ F f -X cWi. í v IV-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-trifluoro-metil-fenil)-purin-9-il] -benzamida 438 2,17 405 WsroM tá/ I7-Ciclopropil-3-[6-(4-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 400,3 2,30 406 n*vO _ _ W ^>5° HN, fF5^ V? m/ ' I7-Ciclopropil-4-metil-3-(6-m-tolil-purin-9-il)-benzamida 384,28 2,45 407 λΑα _ Ví MNv fâ-/ V? &teo N-Ciclopropil-3-[6—(3— metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 400,24 2,33 408 NH4 ~ J8 s-< \ / ’^ί-ν /~~\—f\ HH \»55s/ jg;^/ 3-[6-(3-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 413,13 1,71 409 3-[6-(4-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 395,2 2,29 4010 Q^J, ηΓ ste "* A?-Ciclopropil-4-metil-3-(6-o-tolil-purin-9-il)-benzamida 384,3 2,16 ΡΕ1699800 102 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 4C-11 Me 3-[6-(2-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 413,13 1,53 4C-12 'Ci V“/”V~C V HM HaN Η53*' p 3-[6-(4-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 413,27 1,66 4C-13 W-Ciclopropil-3-[6—(6— metoxi-piridin-3-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 401,00 2,26 4C-14 P Mn W-Ciclopropil-3-[6—(3— metanossulfonil-amino-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 463,00 1,96 4C-15 y^( Ns~ml «w W-Ciclopropil-3-[6-(4-fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 388,00 2,26 4C-16 tf~~% \ /% Λ "νΟ:Λ° W-Ciclopropil-3-[6-(2-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 400,21 1,88 4C-17 r^SSN.· n ^ Wi ^>*9 <f \ HM. \ss/ P^ p W-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirimidin-5-il-purin-9-il) -benzamida 372,00 1,66 ΡΕ1699800 103 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 4C-18 m t W-Ciclopropil-4-metil-3-(6-p-tolil-purin-9-il)-benzamida 384,25 2,47 4019 F p ΗΛ : W ^ P W-Ciclopropil-4-metil-3-(6-piridin-3-il-purin-9-il)-benzamida 371,00 1,56 4020 Me Ν^Ν X ΗϊΓ ^ 0 > .N-Ciclopropil-3- [6- (2-fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 388,23 2,05 4021 M/ OCiclopropil-3-[6—(3— ciclopropil-carbamoil-6-metil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 467,00 1,82 4022 3-[6-(3-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 395,2 2,30 4023 z-T^-x p \ #~C *H ΗΝΓ ^ >'X k, ^νΝγ 1 Me; 3-(8-Amino-6-fenil-purin-9-il) -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 4024 /\ r~ Η N p p \ N-^Pf U&* 3-[6-(2-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 395,16 2,04 ΡΕ1699800 104 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 4C-25 I7-Ciclopropil-3-[6-(2,4-difluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 406,00 2,26 4C-26 Msv I\7-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[3-(4 H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida 437,23 1,81 4C-27 ίζ3“€ΐ W-Ciclopropil-3-[6-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 428,25 2,25 4C-28 Γ°Ί 3-[6-(2-Cloro-fenil)-purin-9-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 404,00 2,20 4C-29 v Éster metílico do ácido 4—[9—(5— ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-benzóico 428 2,20 4030 or> Éster metílico do ácido 3-[9-(5-ciclo-propilcarbamoil-2-metil-fenil) -9Hu?urin-6-il]-benzóico 428 2,38 4031 O \*V O-' o' V W-Ciclopropil-3-[6-(4-hidroximetil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 400 2,07 105 ΡΕ1699800 (continuação)
Exatplo Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 4C-32 ...h s: X . μ-v·' v m « -X Oh d ti íí-Ciclopropil-3-[6-(4-metanossulfonil-amino-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 463 2,14 4C-33 ^ 1.^ s It s 3¾¾^ f / íí-Ciclopropil-3-[6-(2,3-difluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 406 2,31 4C-34 s'% ' 1 Wsí/ 0 N^N / W-Ciclopropil-3-[6—(3— rnetanossulfonil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 2,19 448 4C-35 "V^v ç r\ Μ Γ\7 li \ ,„k. / γ, // o rr^ W-Ciclopropil-3-[6-(4-metanossulfonil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 448 1,79 4C-36 % P fX p*s 1 1 >3=/ N^N W-Ciclopropil-3-[6—(3— hidroximetil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 400 1,95
Exemplo 5
Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3-(6-piridin-2-il-purin-9-il)-benzamida
106 ΡΕ1699800
Uma mistura de 3-( 6-cloro-purin-9-il)-IV-ciclopro-pil-4-metil-benzamida (16 mg, 0,049 mmol), Pd(PPh3)4 (5,7 mg, 0,0049 mmol) e 2-tributilestananil-piridina (36 mg, 0, 098 mmol) foi suspensa em DMF (0,25 mL) . A mistura foi aquecida com microondas a 160°C durante 10 minutos. A mistura foi purificada por HPLC para dar o produto desejado como um sólido branco (16 mg, 0,043 mmol, 88%). HPLC tR= 1,59 min; MS m/z 371 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir do organoestanano apropriadamente substituído :
Exemplo 5-2, IV-Ciclopropil-4-metil-3- (6-pirimi-din-2-il-purin-9-il)-benzamida, HPLC tR= 1,40 min; MS m/z 371,4 [M+H]+.
Exemplo 5-3, iV-Ciclopropil-4-metil-3- (6-pirimi-din-2-il-purin-9-il) -benzamida, HPLC tR= 1,40 min; MS m/z 372 [M+H] +.
Exemplo 5-4, iV-Ciclopropil-4-metil-3- (6-tiazol-2-il-purin-9-il)-benzamida, HPLC tR= 1,85 min; MS m/z 377 [M+H]+.
Exemplo 6
Preparação de N-ciclopropil-3-(2-hidroxi-6-fenil-purin-9-il)-4-metil-benzamida ΡΕ1699800 107 OH As
A uma solução com agitação de 3-(5-amino-4-benzoil-imidazol-l-il)-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida (9,2 mg, 0,026 mmol) em 0,3 mL de ácido acético adicionou-se ureia (20 mg) e a mistura foi aquecida a 180°C durante 20 min no microondas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar um sólido incolor (2,4 mg, 24%) . HPLC tR= 1,63 min; MS m/z 386 [M+H]+.
Exemplo 7
Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-amino-purin-9-il)-benzamida
Uma mistura de 3-(6-cloro-purin-9-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida (10 mg, 0,029 mmol) e anilina (14 mg, 0,15 mmol) em 0,2 mL de dioxano foi aquecida com 108 ΡΕ1699800 microondas a 140°C durante 20 minutos. Foi depois arrefecida até à TA e purificada por HPLC para dar o composto em epigrafe como um sólido esbranquiçado (5,2 mg, 46%). HPLC tR= 2,09 min; MS m/z 385 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir da amina substituída apropriadamente:
Tabela 5.
Exatplo Estrutura Mane MS [Mt-H] + HEOC tR (min) 7-2 Otvs w xr\* 3-(6-Ciclo-hexilamino-purin-9-il) -I7-ciclo-propil-4-metil-benzamida 391 2,04 7-3 / 3-[6-(Ciclo-hexilmetil-amino)-purin-9-il] -Z\7-ciclopropil-4-rrBtil-benzamida 405 2,35 7-4 v „ vU A. í-U-d LJ ο V 3-[6-(Ciclo-hexil-metil-amino) -purin-9-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 405 2,25 7-5 % fffAA j /°°°°% v» I7-Ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metil-piperidin-l-il)-purin-9-il]-benzamida 391 2,32 7-6 V\ / u f \« ri Y> \ ί*-* J* ° I7-Ciclopropil-4-metil-3- [6- (3-metil-piperidin-l-il)-purin-9-il]-benzamida 391 2,31 7-7 v% m rv, VA 3-(6-Azocan-l-il-purin-9-il)- I7-ciclo-propil-4-metil- benzamida 405 2,20 109 ΡΕ1699800 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 7-8 lj W-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirrolidin-l-il-purin-9-il)-benzamida 363 1,52 7-9 (*-v ^-jf" / 3-(6-Azepan-l-il-purin-9-il)- i\7-ciclo-prcpil-4-metil- benzamida 391 2,06 7-10 <| P a rv^/Tf f T 18 Ί >*s/ W / 3-(6-Ciclopentilamino-purin-9-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida 377 1,83 7-11 yU^ry íí-Ciclopropil-3- [6- (2,2-dimetil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 379 2,01 7-12 % P \y ^ ' 3-(6-Ciclo-heptilamino-purin-9-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida 405 2,21 7-13 h \_J !! 1 W/ N:^N / 3-[6-(Biciclo[2,2,1]-hept-2-ilamino) -purin-9-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 403 2,09 7-14 t H 1 β^Τ% M 1 T >ss/· / Éster etílico do ácido l-[9-(5-ciclopropil-carbonil-2-metil-fenil) -9Hu?urin-6-il] -piperidino-4-carboxílico 449 2,31 7-15 r> Λ “λ , Π n—, sAíOyWl Si ll 5 iss/ O M^s-N / Éster etílico do ácido l-[9-(5-ciclopropil-carbamoil-2-metil-fenil) -9Hu?urin-6-il] -piperidino-3-carboxílico 449 2,36 7-16 r.t Vs "g” θ' l·/ Amida do ácido 1—[9—(5— ciclopropil-carbamoil-2-metil-fenil) -9Hu?urin-6-il] -piperidino-4-carboxílico 420 1,29 110 ΡΕ1699800 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC tR (min) 7-17 $ fi D / Amida do ácido 1—[9—(5— ciclopropil-carbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-piperidino-3-carboxílico 420 1,36 7-18 Q £> γ yVy w I7-Ciclopropil-3- [6-(1,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 393 2,19 7-19 Q, fi ! « V*vVY » J M I7-Ciclopropil-3- [6- (1-etil-propilamino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 379 1,92 7-20 1 A ;: ! j. > LJ VW*0 W-Ciclopropil-3-[6-(2-etil-piperidin-l-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 405 2,45 7-21 *··'" ''tLyH, >“< Λ 0 Kíf V'>\ .. w n m* W-Ciclopropil-3-(6-ciclopropilamino-purin-9-il)-4-metil-benzamida 349 1,46 7-22 <V*_A, / V-4 9 w' V*vA /¾ ^\J H 3-(6-Ciclobutilamino-purin-9-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida 363 1,75 7-23 o p o^VaJ 1 3-(6-Ciclopentiloxi-purin-9-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida 378 2,4 7-24 / V ϊ’Ν V. \ / η /V $ \\ Λ £i jj. '-rf ) 3-(6-Ciclo-hexiloxi-purin-9-il)-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida 392 2,59 7-25 q £> Çi * W-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-benzamida 377 2,33 7-26 *1 A (/ ^ κ=\ _/~n ^vV"%} ã W-Ciclopropil-4-metil-3-(6-[1,4]oxazepan-4-il-purin-9-il)-benzamida 393 2,44 111 ΡΕ1699800 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC tR (mia) 7-27 rVV~0 " íí-Ciclopropil-3-[6-(ciclopropilmetil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 405 2,50 7-28 0 J> l 1 * I7-Ciclopropil-3-{6- [ (3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida 408 1,47 7-29 /*sN "''Ρ'Ίΐ H ρχ v*1 ° >" > W-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-[1,4]-diazepan-l-il)-purin-9-il]-benzamida 406 1,59 7-30 V’ „ í“ Π J- a a J vi jr~ % p ^ í' W-Ciclopropil-3-{6-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-purin-il}-4-metil-benzamida 408 1,65 7-31 ? °VNH f"'” J v if. .--v. JL,Á í jSpas/ ^ I7-Ciclopropil-3-{6- [ (2-dietilamino-etil)-metil-amino] -purin-9-il}-4-metil-benzamida 422 1,64 7-32 s fí^N^sJ H \..··· \.....f /^s /888^. i V> W-·' íí-Ciclopropil-3-[6-(3-fluoro-piperidin-l-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 395 2,12 7-33 X% x π^#\Χ η V μ yv Μ '7 1/ íí-Ciclopropil-3- [6- (etil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 379 2,1 7-34 J„ .K VV L .^“i· / 0 \? Ií-Ciclopropil-3-[6-(2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 407 1,96 7-35 ,/™\ V" 'w “O /i Ο V íí-Ciclopropil-3-{6-[isopropil-(2-metoxi-etil)-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida 409 2,16 112 ΡΕ1699800 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 7-36 ! Ον 6 3-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-I7-ciclo-propil-4-metil-benzamida 420 1,49 7-37 Λ ί ÍJ Μ \ Χ=4 Γ V íW- Ν 0 ν' f ν, & .......... 3-[6-(sec-Butil-metil-amino)-purin-9-il] -N-ciclopropil-4-metil-benzamida 379 2,16 7-38 ,.Ι. .,$? β"·}·. i V ? % ^ *U Ο dimetilamida do ácido 1— [9— (5— Ciclopropil-carbamoil-2-metil-fenil) -9H-purin-6-il] -pirrolidino-2-carboxílico 434 1,71 7-39 Npss\^ vOa fl*\ t/v* “ »· 3-[6-(7-Aza-biciclo- [2,2,1]hept-7-il)-purin-9-il]- i\7-ciclo-prcpil-4-metil- benzamida 389 1,95 7-40 Vx ι tXXA íí V* Ι Χ”4, ftt 0' V «··* i W-Ciclopropil-3-[6-(2,5-dirrBtil-pirrolidin-l-il) -purin-9-il]-4-metil-benzamida 391 1,93 7-41 o^Xa /^V i* V* r*Ksw, , N Q V v/-' *"* 3-(6-Benzilamino-purin-9-il)- .N-ciclo-propil-4-metil- benzamida 399 1,96 7-42 ^yspv i^trVA ij ΐ / Wi /""\ M | V> \ jhí*^ í;M 0 V7 W g·^—^ W-Ciclopropil-4-metil-3-(6-piperidin-l-il-purin-9-il)-benzamida 377 2,07 7-43 V% r\ /=^ | v* U I7-Ciclopropil-4-metil-3- (6-morfolin-4-il-purin-9-il)-benzamida 379 1,83 113 ΡΕ1699800 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 7-44 /—x ΛΜ ι ··-' ' V-* IV-Ciclopropil-3-[6-(4-etil-piperazin-l-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 406 1,44 7-45 , u^urKJÍ h _/ _/ V-^v /™-<, /=i ts < fá—.fí ® / V"^ W-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-piperidin-l-il)-purin-9-il]-benzamida 391 2,22 7-46 X*ssv Γ & Ν'^Ν'·\Λ y V"\ )===( ΙΓ O N”4 ,H C v )—/ íi-y / IV-Ciclopropil-3-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 407 1,48 7-47 v% Tf '^V-\ V r~V /sm\í 8 Y> 0' 3- [6-(4-Acetil-piperazin-l-il) -purin-9-il] -Z7-ciclopropil- 4- metil-benzamida 420 1,48 7-48 v> d „„ \... / \^s\ /™\ ,7^\ m V> ““M f4“"4 N 0 V Y_/ V*^ I7-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-purin-9-il]-benzamida 392 1,37 7-49 IX. JLA ΓΤ> «V^v U i v I7-Ciclopropil-4-metil-3- [6-(4-metil-ciclo-hexilamino)-purin-9-il]-benzamida 405 2,06 7-50 t. i, jLa /% TIStVu h i n «SS/ .% V 0 t> I7-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-ciclo-hexilamino)-purin-9-il]-benzamida 405 2,11 7-51 'Γ^Χ-ΐ / V . jí .N: 0 V A>-—? IV-Ciclopropil-3-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 363 1,50 114 ΡΕ1699800 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nane MS [Mt-H] + HEOC (min) 7-52 \ ” ^ V-N. f HN“”4 N 0· 3-(6-tert-Butilamino-purin-9-il) -A?-ciclo-propil-4-metil-benzamida 365 2,18 7-53 Γ > ™n, fsssssA fV \^_ / 0 Ç? .N-Ciclopropil-3- [6- (etil-isopropil-metil-benzamida 379 2,05 7-54 tert /? X / s jf >> .^D t.H 0 v í ^—i·' W-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]purin-9-il}-benzamida 393 1,66 7-55 "V^\ i^VA^J^ H /~~\ M, í* v N—'\. . N 0 V'· \ / v ff Vsmí ívS----f Λ W-Ciclopropil-4-metil-3-(2-metil-6-piperidin-l-il-purin-9-il)-benzamida 391 1,75 7-56 r> yV Y^-k íf J Nss/ VN í V o p 3—{6—[(2-Ciano-etil)-etil-amino]-purin-9-il}-N-ciclopropil-4-metil benzamida 390 2,10 7-57 N^r\i h ~~\ )^{ V"N'W Nl·—^ M 0 \f -\ K IV-Ciclopropil-3-[6-(etil-isopropil-amino)-2-metil-purin-9-il]-4-metil-benzamida 393 2,07 7-58 π )β*4 i ' v> 7 ,ν O \7 «-< W' \ I7-Ciclopropil-3-[6-(isopropil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida 393 2,35 7-59 / ''N-sss. ““H ,v / | ) ^νΛΛ h r-^ M VV < ^-4 ,μ o v u V^' W-Ciclopropil-3-[6- (2-dirrBtilaminometil-il] -4-metil-benzamida 434 1,66 115 ΡΕ1699800 (continuação)
Exenplo Estrutura Nane MS [Mt-H] + HPIC (min) 7-60 “'"H \ 1 !« V Sassy ΓτΥτνί h l V Amida do ácido 1—[9—(5— ciclopropil-ca2±amoil-2-netil-fenil) -9H-purin-6-il] -pirir)lidino-2-ca2±oxilico 406 1,53 7-61 YV· 1? v* 0 ° v 3-{6-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-I\7-ciclopropil-4-metil-benzamida 434 1,58
Exemplo 8
Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-purin-9-ilmetil)-benzamida
A. 3-[(5-Amino-6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil] -iV-ciclopropil-4-metil-benzamida A uma mistura de benzilamina (41 mg, 0,2 mmol) e 4,6-dicloro-pirimidin-5-ilamina (99 mg, 0,6 mmol) em 0,5 mL de 1-butanol adicionou-se trietilamina (28 pL, 0,2 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 80°C durante 6 horas. Foi então arrefecida até à TA. O solvente foi removido a 116 ΡΕ1699800 pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com EtOAc/hexanos 3:1 para dar o cloreto como um sólido esbranquiçado (32 mg, 48%) . HPLC tR= 1,97 min; MS m/z 332 [M+H]+. B. iV-Ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-purin-9-ilmetil)-benzamida 0 composto em epigrafe foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 4C. HPLC tR= 1,86 min; MS m/z 342 [M+H] +.
Exemplo 9
Preparação de 3-(6-ciclopentil-purin-9-il)-n-ciclopropil-4-metil-benzamida
N
A uma solução com agitação de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il) -IV-ciclopropil-4-metil-benzamida (140 mg) em THF (25 mL, seco) sob azoto à temperatura ambiente adicionou-se brometo de ciclopentilmagnésio (2,5 mL, 2 M em éter dietilico). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h antes de o solvente ser removido. 0 117 ΡΕ1699800 resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado por água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre Na2SC>4, e concentrado. 0 resíduo foi redissolvido em MeOH (2,0 mL) e adicionou-se HC(OMe)3 (2,0 mL) e TsOH (quantidade catalítica). A mistura foi aquecida a 120°C utilizando microondas durante 20 min. 0 solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluída com EtOAc, seguida por purificação adicional por HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (41,2 mg, 23%). HPLC tR= 2,07 min; MS m/z 362,31 [M+H] +.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir do reagente de Grignard apropriadamente substituído:
Exemplo 9-2, N-Ciclopropil-3-(6-ciclopropil-pu-rin-9-il)-4-metil-benzamida, HPLC tR= 1,78 min; MS m/z 334,28 [M+H] +.
Exemplo 9-3, IV-Ciclopropil-4-metil-3-[ 6-(tetra-hidro-piran-4-il)-purin-9-il]-benzamida, HPLC tR= 1,78 min; MS m/z 378,23 [M+H]+.
Exemplo 10
Preparação de iV-Ciclopropil-4-metil-3-(6-fenoxi-purin-9-il)-benzamida 118 ΡΕ1699800
A uma solução de 3-(6-cloro-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (Exemplo 4B) (21 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,2 mL) adicionou-se ciclopentanol (59 pL, 0,64 mmol) . A mistura foi aquecida com microondas a 150°C durante 30 minutos. Foi arrefecida até à TA e depois purificada por PTLC ou HPLC para dar o produto desejado como um sólido branco (10 mg, 0,027 mmol, 41%) . HPLC tR= 2,09 min; MS m/z 386 [M+H]+.
Exemplo 11
Preparação_de_N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4- morfolin-4-ilmetil-fenil)-purin-9-il]-benzamida
A. Preparação de 3-[6-(4-bromometil-fenil)-purin-9 — i 1 ] -iV-ciclopropil-4-metil-benzamida 119 ΡΕ1699800 A uma mistura of IV-ciclopropil-3-[ 6- (4-hidroxi-metil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida (58 mg, 0,145 mmol, ver exemplo 403 1) em diclorometano (0,5 mL) adicionou-se tetrabrometo de carbono (58 mg, 0,175 mmol) e depois trifenilfosfina (47 mg, 0,179 mmol). A mistura foi agitada à TA durante uma hora, depois foi purificada por coluna eluindo com EtOAc/Hex. (1:1) para dar o produto desejado em bruto (88 mg, 0,19 mmol, 63%). B. Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3-[ 6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil-purin-9-il]-benzamida A uma mistura de composto 11A (10 mg, 0,022 mmol) em diclorometano (0,2 mL) adicionou-se morfolina (19 pL, 0,21 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 10 minutos, e depois foi purificada por TLC preparativa com 10% de MeOH/CH2Cl2 para dar os compostos desejados como um sólido branco (4,8 mg, 0,01 mmol, 47%). HPLC tR= 1,65 min; MS m/z 469 [M+H] +.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir da amina substituída apropriadamente:
Exemplo 11B-2, iV-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-mor-folin-4-ilmetil-fenil)-purin-9-il]-benzamida, HPLC tR= 1,65 min; MS m/z 469 [M+H]+.
Exemplo 11B-3, N-Ciclopropil-3-[6-(4-dimetilami-nometil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, HPLC tR= 1,66 min; MS m/z 427 [M+H]+. 120 ΡΕ1699800
Exemplo 12
Preparação de N-ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metilcarbamoil-fenil)-purin-9-il]-benzamida
A. Ácido 4-[ 9-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-benzóico A uma solução de éster metílico do ácido 4—[9—(5— ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-benzóico (65 mg, 0,87 mmol) em 2 mL de tetra-hidrofurano, 2 mL de metanol e 1 mL de água adicionou-se hidróxido de sódio (2 M, 0,15 mL, 0,3 mmol) a 20°C. A mistura reaccional foi agitada a essa temperatura durante 5 horas e em seguida a solução límpida foi neutralizada por adição gota a gota de ácido clorídrico aquoso 2 N para dar um sólido. O produto foi recolhido por filtração para dar um sólido incolor (50 mg, 80%). HPLC tR= 2,01 min; MS m/z 414 [M+H]+. B. N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metilcarbamoil-fenil)-purin-9-il]-benzamida A uma solução do ácido 4-[9-(5-ciclopropil- 121 ΡΕ1699800 carbamoil-2-metil-fenil) -9fí-purin-6-il] -benzóico (10 mg, 0,024 mmol) e da metil amina (3,0 mg, 0,097 mmol) em 0,5 mL de DMF seca adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (7,4 mg, 0,048 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9,2 mg, 0,048 mmol) a 20°C. A mistura reaccional foi agitada a 20°C durante 4 horas e depois adicionou-se 2 mL de água. O produto foi recolhido por filtração para dar um sólido incolor (8,2 mg, 80%) . HPLC tR= 1,99 min; MS m/z 427 [M+H]+. O composto seguinte foi preparado de modo análogo a partir do ortoformato substituído apropriadamente:
Exemplo 12B-2, IV-Ciclopropil-3-[ 6-(4-ciclopropil-carbamoil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, HPLC tR= 2,12 min; MS m/z 453 [M+H]+.
Exemplo 13
Preparação de iV-ciclopropil-4-metil-3-[ 6- (4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-purin-9-il]-benzamida
122 ΡΕ1699800 A. N-Ciclopropil-3-[6-(4-hidrazinocarbonil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida A uma solução do éster metílico do ácido 4-[9-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-benzóico (65 mg, 0,15 mmol) em 1 mL de metanol adicionou-se 1 mL de mono-hidrato de hidrazina. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 metanol foi removido e depois adicionou-se 2 mL de água. 0 produto foi recolhido por filtração para dar um sólido incolor (47 mg, 72%). HPLC tR= 1,62 min; MS m/z 428 [M+H]+. B. iV-Ciclopropil-4-metil-3 - [6-(4-[l,3,4]~ oxadiazol-2-il-fenil)-purin-9-il]-benzamida A uma solução de IV-ciclopropil-3-[ 6- (4-hidrazino-carbonil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida (8,0 mg, 0,019 mmol) em 0,5 mL de ortofosfato de trimetilo adicionou-se três gotas de ácido acético. A mistura reaccional foi agitada a 120°C no microondas durante 10 minutos. Em seguida adicionou-se 0,5 mL de cloreto de metileno e 3 mL de hexanos. O produto foi recolhido por filtração para dar um sólido incolor (6,0 mg, 73%) . HPLC tR= 2,12 min; MS m/z 438 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir do ortoformato apropriadamente substituído : 123 ΡΕ1699800
Exemplo 13B-2, IV-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida, HPLC tR= 2,14 min; MS m/z 452 [M+H]+.
Exemplo 13B-3, IV-Ciclopropil-3-{ 6-[4-(5-etil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-4-metil-benzamida, HPLC tR= 2,24 min; MS m/z 466 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo a partir de 12A e do ortoformato apropriadamente substituído:
Exemplo 13B-4, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(3- [1.3.4] oxadiazol-2-il-fenil)-purin-9-il]-benzamida, HPLC tR=2,12 min; MS m/z 438 [M+H]+.
Exemplo 13B-5, IV-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida, HPLC tR= 2,14 min; MS m/z 452 [M+H]+.
Exemplo 13B-6, N-Ciclopropil-3-{6-[3-(5-etil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-4-metil-benzamida, HPLC tR= 2,26 min; MS m/z 466 [M+H]+.
Exemplo 14
Preparação de 3-(6-ciclo-hexil-2-hidroxi-purin-9-il) -iV-ciclopropil-4-metil-benzamida 124 ΡΕ1699800
A uma solução de 3-(5-amino-4-ciano-imidazol-l-il)-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida (28 mg, 0,1 mmol, ver Exemplo 2A) em THF seco (5 mL) sob azoto adicionou-se uma solução 1 M de brometo de ciclo-hexilmagnésio em THF (2 M, 0,25 mL, 0,5 mmol) à temperatura ambiente. Depois de a mistura reaccional ser agitada a essa temperatura durante 4 horas, adicionou-se 5 mL de água. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL) , lavada com água e seca sobre MgS04, e concentrada. 0 produto em bruto foi dissolvido em 2 mL de cloreto de metileno e em seguida adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (32 mg, 0,2 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi diluída com 50 mL de acetato de etilo e água, e a camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois seca sobre MgS04. Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar um sólido (22 mg, 57%). HPLC tR= 1,94 min; MS m/z 392 [M+H]+.
Exemplo 15 A aptidão dos compostos aqui proporcionados para 125 ΡΕ1699800 inibir a síntese ou actividade de citoquinas pode ser demonstrada utilizando os seguintes ensaios in vitro.
Geração de quinases p38
Os ADNc de p38a e β humanas foram clonados por PCR. Os ADNc de α e β foram subclonados em plasmídeo DEST2 (Gateway, InVitrogen). A proteína de fusão His6-p38 foi expressa em E. coli e purificada a partir de lisados bacterianos por cromatografia de afinidade utilizando Ni+2 -NTA-agarose. A proteína His6-p38 foi activada por incubação com MKK6 constitutivamente activa. A p38 activa foi separada da MKK6 por cromatografia de afinidade. A MKK6 constitutivamente activa foi gerada de modo semelhante a Raingeaud et al. (Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)).
Produção de TNF-α por PBMCs estimuladas por LPS
Sangue inteiro humano heparinizado foi obtido de voluntários saudáveis. Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) foram purificadas a partir de sangue humano inteiro por centrifugação de gradiente de densidades em Accu-paque e ressuspensas numa concentração de 5 x 106/mL em meio de ensaio (meio RPMI contendo soro fetal de bovino a 10%). 175 pL de suspensão de células foram incubados com 10 pL de composto de teste (em DMSO a 4%) em placas de cultura de tecidos com 96 poços durante 30 minutos à TA. Adicionou-se então 15 pL de LPS (13,33 pg/mL de solução mãe) à suspensão de células e a placa foi 126 ΡΕ1699800 incubada durante 18 horas a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2. Após a incubação, o meio de cultura foi recolhido e armazenado a -20°C. Células THP-1 (TIB-202, ATCC) foram lavadas e ressuspensas numa concentração de 1 x 105/mL em meio de ensaio (meio RPMI contendo soro fetal de bovino a 3%). 175 pL de suspensão de células foram incubados com 10 pL de composto de teste (em DMSO a 4%) em placas de cultura de tecidos com 96 poços durante 30 minutos à TA. Adicionou-se então 15 pL de LPS (13,33 pg/mL de solução mãe) à suspensão de células e a placa foi incubada durante 18 horas a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2. Após a incubação, o meio de cultura foi recolhido e armazenado a -2 0 0 C . A concentração de TNF-α no meio foi quantificada utilizando um kit de ELISA corrente (BioSource International, Camarillo, Califórnia). Concentrações de TNF-α e valores da IC5o para compostos de teste (concentração de composto que inibiu em 50% a produção de TNF-α estimulada por LPS) foram calculados por curva logística a quatro parâmetros (SigmaPlot, SPSS, Inc.).
Ensaio de p38a O ensaio de p38a utilizado baseia-se na determinação do ADP libertado na reacção de interesse através da oxidação de NADH obtida por condensação com 127 ΡΕ1699800 reacção com piruvato quinase e lactato desidrogenase. Os ensaios foram realizados em placas de UV com 384 poços. 0 volume final foi de 25 pL preparado a partir da adição de 2,5 pL de composto dissolvido em DMSO a 10%, 17,5 pL de tampão de ensaio e 5 pL de ATP. O tampão de ensaio contém os seguintes reagentes para dar a concentração final do ensaio: HEPES 25 mM, 2-glicerofosfato 20 mM, pH 7,6, MgCl2 10 mM, ortovanadato de sódio 0,1 nM, fosfoenolpiruvato 0,5 mM, NADH 0,12 mM, LDH 3,1 mg/mL, piruvato quinase 6,67 mg/mL, substrato peptidico 0,25 mM, DTT 2 mM, Tween 80 a 0,005% e p38a quinase 20 nM, de Upstate. Os compostos de teste são pré-incubados com quinase p38a durante 60 min e a reacção é iniciada por adição de ATP até uma concentração final de 0,15 mM. As velocidades de reacção foram determinadas a 340 nm utilizando um espectrofotómetro de leitura de placas SpectraMax durante 10 min a 37°C. Os dados de inibição foram analisados por regressão de minimos quadrados não linear utilizando o SigmaPlot.
Produção de TNF-α murganhos estimulados por LPS
Murganhos (fêmeas Balb/c, 6-8 semanas de idade, Taconic Labs; n=8/grupo de tratamento) foram injectados intraperitonealmente com lipopolissacárido (LPS) (50 pg/kg de E. coli estirpe 0111:B4, Sigma) suspenso em soro fisiológico estéril. Noventa minutos depois, os murganhos foram sedados por inalação de C02:02 e obteve-se uma amostra de sangue. O soro foi separado e analisado quanto às concentrações de TNF-α por ensaio ELISA comercial de 128 ΡΕ1699800 acordo com as instruções do fabricante (BioSource International) . Os compostos de teste foram administrados oralmente em vários momentos antes da injecção de LPS. Os compostos foram administrados como suspensões ou como soluções em vários veiculos ou agentes solubilizantes.
Uma vez que as modificações serão evidentes para os especialistas na matéria, pretende-se que a invenção seja limitada só pelo âmbito das reivindicações anexas.
Lisboa, 5 de Abril de 2010

Claims (11)

  1. ΡΕ1699800 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:
    em que: R1 é alquilo inferior, R2 é hidrogénio, R3 é ciclopropilo Y é -C(=0)NH-, X1 é uma ligação simples ou alcileno, A é um grupo imidazolopirimidina, e X2 é uma ligação simples, alcileno, ou -NH-, e D é um sistema em anel aromático ou não aromático, monociclico ou biciclico, contendo opcionalmente até quatro heteroátomos seleccionados de N, 0, e S, e em que um 0¾ adjacente a qualquer dos referidos heteroátomos N, 0 ou S está opcionalmente substituído com oxo (=0) , ou D é Ci-ealquilo, e em que D está opcionalmente substituído por um a quatro grupos (CR9R10) „E; ou A, X2 e D são um grupo pirazolopirimidina de fórmula III 2 ΡΕ1699800
    em que k é um número inteiro de 0 a 4, ou de fórmula IV
    em que k é um número inteiro de 0 a 4, ou de fórmula V
    em que k é um número inteiro de 0 a 4, ou de fórmula VI
    3 ΡΕ1699800 em que k é um número inteiro de 0 a 4, ou de fórmula VII
    em que f é um número inteiro de 0 a 3, ou de fórmula VIII
    em que f é um número inteiro de 0 a 3, w é um número inteiro de 0 a 4, R9 é hidrogénio ou Ci-C4alquilo, R10 é seleccionado de H, C1-C4 alquil-hidroxilo, Ci~ C4alquilarilo e Ci-C4alquil-heteroarilo, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo está não substituído ou substituído com 1-3 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, N02, Ci-C4alquilo, C3-Ci0cicloalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, OH, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquilcarbonilo, CN, NH2, NR6R7, SR6, S (0) R6, S02R6, SO3R6, S02NR6, C02H, C02R6 e CONR6R7; 4 ΡΕ1699800 E é seleccionado de H, halogéneo, N02, Ci-C4alquilo, C3-Ciocicloalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, halogeno-al-quilo, halogenoalcoxi, OH, OR6, CN, CHO, C02R6, CONR6R7, OCOR6, OC (=0) OR6, 0C(=0)NR6R7, 0CH2C02R6, C(=0)R6, nh2, NHR6, NR6R7, NR7C (=0) R6, NR7C (=0) OR6, NR7C (=0) C (=0) OR6, NR7C (=0)-C(=0)NR6R7, NR7C (=0) C (=0) (Ci-C6alquilo) , NR7C (=NCN) OR6, NR7C-(=0)NR6R7, nr7c (=NCN) nr6r7, nr7c (=nr6) nr7r8, nr6so2nr6r7, nr7s-o2r6, SR6, S (=0) R6, so2r6, so3r7, so2nr6r7, nhoh, nhor6, N (COR6) OH, N (C02R6) OH, CONR7 (CR9R10) rR6, CO (CR9R10) p0 (CHR9) q-C02R6, CO (CR9CR10) rR6, CO (CR9R10) pO (CR9R10) p0 (CHR9) qC02R6, CO-(CR9CR10) r0R6, CO (CR9R10)pO (CR9R10)qR6, CO (CR6CR10) rNR6R7, OC(0) -0 (CR9R10)mNR6R7, 0 (CO) n (CR9R10) R6, 0 (CR9R10) mNR6R7, NR7C (0)- (CR9R10) r0R6, NR7C (=NC) (CR9R10) rR6, NR7CO (CR9R10) rNR6R7, NR7- (CR9R10) m0R6, NR7 (CR9R10)rCO2R6, NR7 (CR9R10) mNR6R7, NR3 (CR9R10) n-S02 (CR9R10) rC02R6, NR7 (CR9R10)mNR6R7, NR7 (CR9R10)nSO2 (CR9R10)qR6, CONR7 (CR9R10) nS02 (CR9R10) qR6, S02NR7 (CR9R10) qR6, S02NR6 (CR9R10) m-OR6, arilo, heterociclo opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo e alquilarilo, em que os referidos grupos arilo estão não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente de R12, ou dois grupos E, que substituem átomos adjacentes em D, conjuntamente formam alcilenodioxi, tioalcilenooxi ou alcilenoditioxi; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de H, C2-Cealquilo, C3-Ciocicloalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, Ci-Côalquilcarbonilo, C3-C7cicloalquil (Co-C5alquil) carbonilo, Ci-C6alcoxicarbonilo, aril (Co-Csalquil) carbonilo, aril (Ci- 5 ΡΕ1699800 C5alcoxi)carbonilo, heterociclo(C0-C5alquil)carbonilo, hete-rociclo(Ci-C5alcoxi)carbonilo, Ci-C6alquilsulfonilo, aril-sulfonilo, heteroarilsulfonilo, Co-C4alquilarilo, Co-C4al-quil-heterociclo, em que os referidos grupos cicloalquilo, arilo, ou heterociclico estão não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes cada um deles selecci-onado independentemente do grupo que consiste em Ci-C4alquilo, hidroxilo, Ci-C4alcoxi, F, Cl, Br, halogeno-alquilo, NO2 e CN; ou, R6 e R7, ou R6 e R8, ou R7 e R8, quando ambos os substituintes estão no mesmo átomo de azoto (como em (-NRSR7) ou (-NR7R8) ) , podem ser tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um heterociclo seleccionado de 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-piperi-dinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperazinilo, 1-imidazolilo, 3-azabi-ciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, e 1-tetrazolilo, estando o referido heterociclo opcionalmente substituído com 1-3 grupos cada um deles seleccionado independentemente de oxo, C0-C4alquilOH, C0-C4alquilOCi-C4alquilo, Co-C4alquilCONH2, C0-C4alquilC02Co-C4alquilo, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, C3-C7CÍcloalquilo, Co-C6alquilcarbonilo, C3-C7CÍcloalquil-carbonilo, Ci-C6alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalcoxicarbonilo, -NHCOalquilo, arilo, heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, Ci-C6alquilsulfonilo, arilsulfo-nilo e heteroarilsulfonilo; R12 é seleccionado independentemente de halogéneo, NO2, Ci-C4alquilo, C3-Ciocicloalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, 6 ΡΕ1699800 halogenoalquilo, halogenoalcoxi, OH, oxo, Ci-C4alcoxi, OR6, O (CR9R10) C02R6, 0 (CR9R10)mNR6R7, O (CR9R10) PCN, O (CR9R10) rC (=0) - NR6R7, Ci-C4alquilcarbonilo, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7 (CR9R10) -C02R6, NR7 OR6, NR7 (CR9R10)mOR6, NR7CH ( (CR9R10) pOR6) 2, NR7C-( (CR9R10)POR6) 3, NR7C(=0)R6, NR7 (CR9R10)mNR6R7, NR7 (CR9R10) qR6, SR7, S (0) R7, S02R7, S02NRs, S03R7, C02H, C02R6 e C0NR6R7; m é um número inteiro que tem um valor de 2 a 6, p é um número inteiro que tem um valor de 1 a 3, q é um número inteiro que tem um valor de 0 a 3, r é um número inteiro que tem um valor de 0 a 6, n é 0, 1 ou 2, e R13 é hidrogénio, alquilo, 0H ou NH2, em que alquilo é alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, alcileno é alcileno inferior com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi é RO-, alquiltio é RS-, R é alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, halogenoalquilo é um grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por halogéneo halogenoalcoxi é RO- em que R é um grupo halogenoalquilo, pseudo-halogeno é cianeto, cianato, tiocinanato, seleno-cianato, trifluorometoxi ou azida, arilo é um grupo aromático monociclico ou multiciclico contendo de 6 a 19 átomos de carbono, heteroarilo é um sistema em anel aromático monociclico ou multiciclico com 5 a 15 membros em que 1 a 3 dos átomos do sistema em anel é um heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, e 7 ΡΕ1699800 heterociclilo é um sistema em anel não aromático monocí-clico ou multiciclico com 3 a 10 membros em que 1 a 3 dos átomos do sistema em anel é um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio ou enxofre.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado de IV-Ciclopropil-4-metil-3-(4-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-benzamida, N-Ciclopropil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-pirazolo-[3, 4-d] -pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[4-(4-metanossulfonil-fenil)-pirazolo-[3, 4-d]pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida, iV-Ciclopropil-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3-{4-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il}-benzamida, N-Ciclopropil-3-[4-(3-etoxifenil)-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[4-(3-iodo-fenil)-pirazolo[3, 4-d]-pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[4-(3-metoxi-fenil)-pirazolo-[3, 4-d]pirimidin-l-il]-4-metil-benzamida, IV-Ciclopropil-3-(6-hidroxi-4-fenil-pirazolo- [3,4-d]pirimidin-l-il)-4-metil-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3-{4-[3-(4Η-[1,2,4]-triazol-3-il) -fenil]-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il}-benzamida, ΡΕ1699800 IV-ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, 3-[6- (3-Cloro-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(8-metil-6-fenil-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-mercaptofenil)-purin-9-il]-benzamida, 3-(6-Benzil-4,5-di-hidro-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil benzamida, 3-[6-(3-Ciclopentil-carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-ciclopropil-carbamoil-fenil)-purin-9 il]-4-metil-benzamida, 3-(6-Benzo-[1,3]-dioxol-5-il-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[9-(3-ciclopropil-carbamoil-fenil) -9H-purin-6-il]-4-metil-benzamida, , N-Ciclopropil-4-metil-3- ( 9-fenil-9fí-purin-6-il) -benzamida, 3-(6-Ciclo-hexil-purin-9-il)-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3- ( 6-Ciclopentil-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-metano-sulfonilamino-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(2-metil-6-fenil-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2 — fluoro-3-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4 metil-benzamida, 9 ΡΕ1699800 IV-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-trifluoro-metil-fenil)-purin 9 — i1]-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(4-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-m-tolil-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, 3-[6-(3-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-iV-ciclopropil-4-metil benzamida, 3- [6- (4-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-o-tolil-purin-9-il)-benzamida, 3-[6-(2-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil benzamida, 3-[6-(4-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(6-metoxi-piridin-3-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-metanossulfonil-amino-fenil)-purin-9 il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(4 — fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, IV-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirimidin-5-il-purin-9-il) -benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-p-tolil-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-piridin-3-il-purin-9-il)-benzamida, 10 ΡΕ1699800 N-Ciclopropil-3-[6-(2 — fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-ciclopropil-carbamoil-6-metil-fenil) purin-9-il]-4-metil-benzamida, 3- [6- (3-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3-(8-Amino-6-fenil-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3-[6- (2-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2,4-difluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[3-(4Η-[1,2,4]triazol-3-il) -fenil]-purin-9-il}-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, 3-[6-(2-Cloro-fenil)-purin-9-il]-IV-ciclopropil-4-metil-benzamida, Éster metilico do ácido 4-[9-(5-ciclopropilcarbamoil-2 metil-fenil)-9-ff-purin-6-il]-benzóico Éster metilico do ácido 3-[9-(5-ciclopropilcarbamoil-2 metil-fenil)-9-ff-purin-6-il]-benzóico N-Ciclopropil-3-[6-(4-hidroximetil-fenil)-purin-9-il] -4-metil-benzamida, IV-Ciclopropil-3-[6-(4-metanossulfonil-amino-fenil)-purin-9 il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2,3-difluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-metanossulfonil-fenil)-purin-9-il]-4 metil-benzamida, 11 ΡΕ1699800 N-Ciclopropil-3-[6-(4-metanossulfonil-fenil)-purin-9-il]-4 metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-hidroximetil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3-(6-piridin-2-il-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirimidin-2-il-purin-9-il)-benzamida, IV-Ciclopropil-4-metil-3- (6-pirimidin-2-il-purin-9-il) -benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-tiazol-2-il-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-3-(2-hidroxi-6-fenil-purin-9-il)-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-fenilamino-purin-9-il)-benzamida, Nome 3-(6-Ciclo-hexilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3-[6-(Ciclo-hexilmetil-amino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3-[6-(Ciclo-hexil-metil-amino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4 metil-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-piperidin-l-il)-purin-9 — i1]-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(3-metil-piperidin-l-il)-purin-9 — i1]-benzamida, 3- (6-Azocan-l-il-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 12 ΡΕ1699800 IV-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirrolidin-l-il-purin-9-il)-benzamida, 3- (6-Azepan-l-il-purin-9-il)-IV-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3- (6-Ciclopentilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2,2-dimetil-propil-amino)-purin-9-il]- 4- metil-benzamida, 3- ( 6-Ciclo-heptilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3-[6-(Biciclo[2,2,1]-hept-2-ilamino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, Éster etilico do ácido 1-[ 9-(5-ciclopropil-carbonil-2 metil-fenil)-9B-purin-6-il]-piperidino-4-carboxilico Éster etilico do ácido 1-[9-(5-ciclopropil-carbamoil-2 metil-fenil)-9H-purin-6-il ]-piperidino-3-carboxilico Amida do ácido 1-[9-(5-ciclopropil-carbamoil-2-metil fenil)-9B-purin-6-il]-piperidino-4-carboxilico Amida do ácido 1-[9-(5-ciclopropil-carbamoil-2-metil fenil)-9B-purin-6-il]-piperidino-3-carboxilico IV-Ciclopropil-3- [6- (1,3-dimetil-butilamino) -purin-9-il] - 4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il] -4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2-etil-piperidin-l-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-(6-ciclopropilamino-purin-9-il)-4-metil-benzamida, 3-(6-Ciclobutilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 13 ΡΕ1699800 3-(6-Ciclopentiloxi-purin-9-il)-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida, 3-(6-Ciclo-hexiloxi-purin-9-il)-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-pirrolidin-l-il)-purin 9-il]-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3-(6-[1,4]oxazepan-4-il-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(ciclopropilmetil-propil-amino)-purin-9 il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-{6-[ (3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida, IV-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-[1,4]-diazepan-l-il)-purin-9-il]-benzamida, N-Ciclopropil-3-{6-[ (2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-purin-il}-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-{6-[ (2-dietilamino-etil)-metil-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(3-fluoro-piperidin-l-il)-purin-9-il]-4 metil-benzamida, IV-Ciclopropil-3- [6- (etil-propil-amino) -purin-9-il] -4-metil benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-purin-9 il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-{6-[isopropil-(2-metoxi-etil)-amino]-purin 9-il}-4-metil-benzamida, 3-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida, 3-[6-(sec-Butil-metil-amino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 14 ΡΕ1699800 dimetilamida do ácido 1-[9-(5-Ciclopropil-carbamoil-2 metil-fenil)-9-ff-purin-6-il]-pirrolidino-2-carboxílico 3-[6-(7-Azabiciclo-[2,2,1]hept-7-il)-purin-9-il]-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, 3- (6-Benzilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-piperidin-l-il-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-morfolin-4-il-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(4-etil-piperazin-l-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-piperidin-l-il)-purin-9 — i1]-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-purin-9-il] 4- metil-benzamida, 3- [6- (4-Acetil-piperazin-l-il)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4 metil-benzamida, IV-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-purin-9 — i1]-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-ciclo-hexilamino)-purin-9-il]-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-ciclo-hexilamino)-purin-9-il]-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, 3- ( 6-tert-Butilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, 15 ΡΕ1699800 N-Ciclopropil-3-[6-(etil-isopropil-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[ (tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]purin-9-il}-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(2-metil-6-piperidin-l-il-purin-9-il)-benzamida, 3 —{6 — [ (2-Ciano-etil)-etil-amino]-purin-9-il}-N-ciclopropil 4-metil benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(etil-isopropil-amino)-2-metil-purin-9-il]-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(isopropil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, IV-Ciclopropil-3-[6-(2-dimetilaminometil-il]-4-metil-benzamida, Amida do ácido 1-[9-(5-ciclopropil-carbamoil-2-metil fenil)-9A-purin-6-il]-pirrolidino-2-carboxilico 3-{6-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-IV-ci cl opropil-4-metil-benz amida, N-ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-purin-9-ilmetil)-benzamida, 3- ( 6-Ciclopentil-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-3-(6-ciclopropil-purin-9-il)-4-metil-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(tetra-hidro-piran-4-il)-purin-9 — i1]-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-fenoxi-purin-9-il)-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-purin-9-il]-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-purin-9-il]-benzamida, 16 ΡΕ1699800 N-Ciclopropil-3-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metilcarbamoil-fenil)-purin-9 — i1]-benzamida, N-Ciclopropil-3-[6-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3 - [6-(4-[l,3,4] oxadiazol-2-il-f enil) -purin-9-il]-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida, iV-Ciclopropil-3 - { 6— [4 — (5—etil — [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -fenil]-purin-9-il}-4-metil-benzamida, iV-Ciclopropil-4-metil-3-[6—(3—[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-purin-9-il]-benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida, N-Ciclopropil-3-{6-[3-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-4-metil-benzamida, 3- (6-Ciclo-hexil-2-hidroxi-purin-9-il)-iV-ciclopropil-4-metil-benzamida,.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 na forma de um sal f armaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 17 ΡΕ1699800
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 para o tratamento de uma doença mediada por quinase p38.
  6. 6. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por quinase p38 .
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ou utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 na preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de uma doença ou patologia que é modulada ou de outro modo afectada pela actividade de citoquinas, ou em que está implicada a actividade de citoquinas, em que a actividade das citoquinas é modulada por quinase p38.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ou utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 na preparação de um medicamento para redução da expressão de proteínas pró-inflamatórias indutiveis, em que a proteína pró-infla-matória é prostaglandina endoperóxido sintase-2.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ou utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 na preparação de um 18 ΡΕ1699800 medicamento para inibição da actividade de quinase p38, em que a quinase p 38 é seleccionada de quinase p38a, quinase ρ38β, quinase ρ38γ e quinase ρ38δ.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ou utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 na preparação de um medicamento em que a quinase p38 é seleccionada de quinase p38a e quinase ρ38β.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ou utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 na preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de uma doença caracterizada pela desregulação da actividade de uma proteina quinase, em que a proteina quinase é FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, fit-1, IGF-IR, KDR, PDGFR, tie2 ou VEGF. Lisboa, 5 de Abril de 2010
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