ES2202915T3

ES2202915T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden zafirlukast.

Info

Publication number: ES2202915T3
Application number: ES98960024T
Authority: ES
Inventors: Susan Jane Corvari; Joseph Richard Creekmore
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-12-15
Also published as: IL136501A0; PT1041966E; HUP0004669A3; WO1999032082A3; GB9726735D0; ATE243999T1; BR9813666A; CN1282244A; NO20003141L; KR20010033206A; AR017884A1; NO20003141D0; IN191311B; SK9402000A3; DK1041966T3; HUP0004669A1; ID25857A; PL341736A1; US6399104B1; AU744326C

Abstract

Un proceso para preparar una composición farmacéutica en la cual está presente zafirlukast esencialmente en forma amorfa, que comprende aplicar zafirlukast y un agente aglomerante y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables a una pluralidad de núcleos para formar pelets estratificados, en los cuales el zafirlukast se encuentra esencialmente amorfo y en forma seca inmediatamente antes del proceso de composición.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden zafirlukast.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y en particular a composiciones farmacéuticas que contienen el antagonista de los leucotrienos zafirlukast. La invención se refiere también a procesos para preparar tales composiciones y a su uso en el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por antagonistas de los leucotrienos.

El zafirlukast es un antagonista de los leucotrienos administrado por vía oral, comercializado bajo la marca de fábrica "ACCOLATE". El zafirlukast se comercializa para el tratamiento, con inclusión de tratamiento profiláctico, del asma y se presenta como una formulación en tabletas que contiene 20 mg o 40 mg de ingrediente activo. El asma y las condiciones afines son de particular importancia en los niños y en los ancianos. Sin embargo, estos grupos de pacientes tienen dificultades particulares en la deglución de los medicamentos en forma de tabletas. La presente invención proporciona una formulación de zafirlukast que permite su administración más fácil y en particular debería esencialmente ventajosa para los pacientes pediátricos y geriátricos.

El zafirlukast, cuya denominación química es N-[4-[5-(ciclopentiloxicarbonil)amino-1-metilindol-3-ilmetil]-3-metoxibenzoil]-2-metilbenceno, se conoce en varias formas físicas. El documento USP 4859692 describe este compuesto como Ejemplo 105. El documento USP 5319097 describe que este compuesto puede existir en más de una forma física y que estas formas físicas tienen estabilidades y biodisponibilidades diferentes. La forma A se describe como amorfa y se indica que posee una biodisponibilidad satisfactoria. Adicionalmente, se describe que la forma A tiende a convertirse en forma B en presencia de agua, y que esto es desventajoso. No resulta atractivo el desarrollo de una formulación que contenga una mezcla de formas físicas con biodisponibilidades diferentes, especialmente cuando una de las formas es físicamente inestable, debido a que la dosis eficaz del compuesto no puede controlarse adecuadamente. La forma B se describe como un monohidrato cristalino con un espectro de difracción en polvo de rayos X definido y un espectro infrarrojo definido. La forma X se describe como cristalina con un espectro de difracción en polvo de rayos X definido.

El documento USP 5294636 describe formulaciones particulares de forma X. El Ejemplo 4 describe una formulación de tabletas preparada por un proceso de granulación húmeda seguido por secado, molienda, mezcla y compresión. Los Ejemplos 2 y 3 describen composiciones farmacéuticas de la forma X que son adecuadas para administración por medio de un inhalador de dosis medidas. El Ejemplo 5 describe la micronización de la forma X para producir un polvo que se extruyó para formar pelets blandos; estos pelets fluían libremente y estaban relativamente exentos de polvo y, al cizallarse, se rompían de nuevo dando la distribución de tamaños de partícula original, lo que indicaba que los pelets eran adecuados para uso por inhalación.

El documento USP 5319097 describe formulaciones particulares de la forma A. El Ejemplo 3 describe una formulación de tabletas preparada por un proceso de granulación húmeda seguido por secado, molienda, mezcla y compresión. Una característica particular de este ejemplo es la presencia de polivinilpirrolidona (conocida también como povidona). El Ejemplo 5 describe una formulación de cápsulas, una formulación de bolitas (esferoides), y una formulación de polvo. La formulación de bolitas se prepara por pulverización de una dispersión acuosa de polivinilpirrolidona y zafirlukast (en cantidades iguales) sobre esferas de azúcar. Esto es un ejemplo de un proceso de estratificación en suspensión, dado que zafirlukast, a la concentración ilustrada, sería parcialmente soluble en la dispersión.

Los pelets (conocidos también como bolitas, esferoides, non-pareils recubiertos, bolitas recubiertas, cristales de siembra recubiertos o gránulos) en los cuales un núcleo central está rodeado por una capa que contiene el fármaco, pueden prepararse de diversas maneras diferentes. Un método consiste en pulverizar una solución del fármaco que contiene opcionalmente ingredientes farmacéuticamente aceptables sobre el material de núcleo. Otro método consiste en pulverizar una suspensión del fármaco que contiene opcionalmente ingredientes farmacéuticamente aceptables sobre el núcleo o material de los cristales de siembra como se describía en el documento USP 5319097. Un tercer método consiste en aplicar el fármaco y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables en estado seco. Este tercer método se conoce como "estratificación de polvo seco". Usualmente, la estratificación de polvo seco requiere la presencia de agua sola, o agua con un aglomerante acuoso u otro disolvente para facilitar la fijación de la capa de fármaco al material de núcleo.

Como se ha expuesto anteriormente en esta memoria, el zafirlukast existe en varias formas físicas y se sabe que puede tener lugar una interconversión indeseable entre ciertas formas, especialmente en presencia de agua. Los tres métodos de estratificación reseñados con anterioridad requieren normalmente agua (como disolvente, como medio de suspensión, o para facilitar la aglomeración). Por esta razón, los Solicitantes se han enfrentado a un problema en la preparación de pelets que contengan zafirlukast, en particular en la forma amorfa, dado que ninguno de los tres métodos era especialmente prometedor para preparar pelets estratificados adecuados para uso farmacéutico. Inesperadamente, sin embargo, los Solicitantes encontraron que los pelets preparados por el método de estratificación en polvo seco eran estables y las formas físicas de zafirlukast no se interconvertían durante la preparación y el procesamiento (con inclusión de condiciones de temperatura y humedad elevadas) de la formulación. Los pelets preferidos de esta invención son estables, no son friables, y resisten el desgaste por frotamiento. En particular, existe cierta tendencia a que cualquier material amorfo (por ejemplo la Forma A) se convierta en una forma cristalina durante las condiciones de procesamiento - dado que las formas cristalinas son generalmente las formas más estables. Como se ha expuesto anteriormente en esta memoria, no es atractivo el desarrollo de una formulación que contenga una mezcla de formas físicas con biodisponibilidades diferentes, especialmente cuando una de las formas es físicamente inestable, debido a que la dosis eficaz del compuesto no puede controlarse adecuadamente.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende aplicar zafirlukast amorfo y un agente aglomerante, y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables a una pluralidad de núcleos para formar pelets estratificados en los cuales el zafirlukast está presente esencialmente en forma amorfa. El zafirlukast amorfo se encuentra en forma seca, apropiada para la estratificación de polvo seco, inmediatamente antes del proceso de composición.

Preferiblemente, el agente aglomerante es un agente aglomerante acuoso y en particular es exclusivamente agua, o agua con otros disolventes.

Opcionalmente, puede estar presente un agente aglomerante adicional en la capa de fármaco para favorecer la fijación al material de núcleo y aumentar la resistencia de los pelets. Tales agentes aglomerantes adicionales pueden ser cualesquiera conocidos por las personas expertas en la técnica para este fin. Agentes aglomerantes preferidos son polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; de éstos, es muy preferida la polivinilpirrolidona.

Los núcleos se someten a movimiento rotativo o se voltean típicamente en un recipiente al cual se añaden zafirlukast amorfo y el agente aglomerante, opcionalmente con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. El zafirlukast y el agente aglomerante se mantienen típicamente separados hasta que se añaden al recipiente; los mismos se añaden al recipiente en una alimentación común o preferiblemente en alimentaciones separadas. Las alimentaciones separadas son generalmente simultáneas, aunque la alimentación del agente aglomerante puede comenzar ligeramente antes que la alimentación de zafirlukast, y puede terminar ligeramente después que la alimentación de zafirlukast. Como se ha expuesto anteriormente en esta memoria, la función del agente aglomerante es facilitar la fijación del zafirlukast (y cualesquiera ingredientes farmacéuticamente aceptables) al núcleo. Los ingredientes farmacéuticos pueden introducirse en el recipiente con la alimentación de zafirlukast o con la alimentación de aglomerante o pueden dividirse, selectivamente, en ambas alimentaciones como podría entender una persona experta. En general, los polvos se alimentan al recipiente juntos, y los ingredientes acuosos, por ejemplo agua, se alimentan por separado. Se prefiere que cualquier alimentación acuosa sea agua o, si la alimentación acuosa contiene otros ingredientes, la misma se encuentra en forma de una solución y no en forma de una suspensión.

La naturaleza del núcleo central de cada pelet no es crítica, con tal que el mismo se disuelva en medios acuosos. Típicamente, el material central del núcleo es una esfera de azúcar o non-pareil, en la cual los ingredientes principales son azúcar, tal como sacarosa, y almidón. Esferas de azúcar o non-pareils de este tipo están disponibles comercialmente en diversos diámetros bajo las marcar de fábrica "Nu-Core" y "Nu-Pareil". Los diámetros disponibles incluyen 35-40 mallas (425-500 micrómetros), 30-35 mallas (500-600 micrómetros), 25-30 mallas (600-725 micrómetros), 20-25 mallas (710-850 micrómetros), 18-20 mallas (850-1000 micrómetros), 16-20 mallas (850-1180 micrómetros) y 14-18 mallas (1000-1400 micrómetros). Éstos se preparan a partir de sacarosa cristalina que se recubre utilizando jarabe de azúcar y polvo de almidón. En una alternativa, el núcleo central es un material exento de azúcar, por ejemplo sorbitol, o celulosa microcristalina; tales núcleos se preparan de manera análoga a las esferas de azúcar. Los núcleos no deberían contener usualmente zafirlukast, pero esto es una posibilidad. La persona experta en la técnica seleccionará el diámetro de las partículas que sea más apropiado considerando el espesor de la capa circundante que se pretenda y el diámetro deseado del pelet final. Los Solicitantes prefieren utilizar esferas de azúcar de 500-850 micrómetros, por ejemplo 30-35 mallas o 25-30 mallas.

En los procesos de esta invención pueden incluirse ingredientes farmacéuticos convencionales. Ejemplos de tales ingredientes farmacéuticos incluyen agentes de aumento de volumen tales como azúcar, sorbitol y almidón; agentes aglomerantes tales como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; desintegradores tales como almidón, sodio-croscarmelosa, almidón-glicolato de sodio (A y B) y crospovidona; colorantes tales como dióxido de titanio; agentes aromatizantes; mejoradores del sabor; edulcorantes tales como aspartamo; conservantes; anti-oxidantes; agentes quelantes; y agentes tensioactivos. Los agentes aglomerantes son útiles para facilitar la fijación al núcleo, para mejorar la resistencia del pelet, y para favorecer el recubrimiento de los pelets con una capa adicional, en caso deseado. La polivinilpirrolidona está disponible en diversos grados, conocidos por las personas expertas en la técnica como valores K. Se prefiere utilizar los Grados 29-32.

Ingredientes farmacéuticos típicos añadidos en los procesos de esta invención incluyen azúcar glasé, almidón y polivinilpirrolidona.

La relación de ingredientes puede variar, con relación a la dosis, tamaño y peso deseados, como es sabido por las personas expertas. Convenientemente, la relación de capa a núcleo está comprendida en el intervalo de 1:0,3 a 1:3,0 (p/p), más convenientemente en el intervalo de 1:1 a 1:2 (p/p). La relación del zafirlukast a otros ingredientes en la capa está comprendida convenientemente en el intervalo de 1:1 a 1:10 (p/p), más convenientemente en el intervalo de 1:1 a 1:6 (p/p).

El proceso de estratificación de polvo seco de esta invención puede realizarse convenientemente en cualquier máquina conocida como adecuada por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el proceso puede realizarse en un granulador rotativo, tal como los vendidos por Glatt bajo los nombres comerciales Glatt GPCG-1, Glatt GPCG-5 y Glatt GPCG-60. [Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, compilador Dilip M. Parikh, publicado por Marcel Dekker Inc., 1997, página 291]. Estos granuladores están constituidos esencialmente por un secador de lecho fluidizado con el fondo de la cubeta de producto constituido por un disco móvil y giratorio. La cubeta tiene aberturas por las cuales el polvo y el aglutinante acuoso se alimentan al material contenido en la cubeta. La temperatura y las condiciones de procesamiento típicas en la fase de estratificación, para el aparato GPCG-60 son como sigue: temperatura de entrada del aire: 30-40ºC; temperatura de salida del aire: 25-40ºC; velocidad del rotor 390 rpm; caudal de la solución de povidona: 100 g min^{-1}; caudal de polvo: 400 g min^{-1}; tiempo de procesamiento: 100 minutos.

Los pelets estratificados se secan luego a una temperatura elevada, por ejemplo 30-60ºC, con preferencia aproximadamente 45ºC, en el recipiente.

Estos pelets comprenden zafirlukast, esencialmente en forma amorfa: es decir sustancialmente exento de otras formas físicas de zafirlukast (por ejemplo como se determina por datos de difracción de rayos X), y preferiblemente al menos 90% en peso del zafirlukast es amorfo, más preferiblemente 95%, por ejemplo al menos 96%, 97%, 98% o 99% es amorfo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de pelets, comprendiendo cada uno de dichos pelets:

: a) un núcleo; y

: b) una capa que rodea dicho núcleo, conteniendo dicha capa zafirlukast amorfo sustancialmente exento de otras formas físicas,

: c) y opcionalmente, otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.

Composiciones farmacéuticas preferidas de esta invención son las que se describen anteriormente en esta memoria con referencia al proceso de esta invención.

Preferiblemente, la capa que rodea el núcleo comprende polivinilpirrolidona, y en dicha capa, más preferiblemente, la cantidad de polivinilpirrolidona no es mayor que 50% en peso de la cantidad de zafirlukast, estando comprendida más preferiblemente todavía en dicha capa la cantidad de polivinilpirrolidona en el intervalo de 5-30% en peso de la cantidad de zafirlukast, y siendo en particular aproximadamente 10% en peso.

En un aspecto preferido, el proceso de la invención comprende alimentaciones separadas, una de las cuales incluye zafirlukast amorfo, en tanto que la otra, que no incluye zafirlukast, incluye por ejemplo polivinilpirrolidona acuosa. La alimentación que no contiene zafirlukast, que incluye por ejemplo polivinilpirrolidona acuosa, puede continuarse después de la alimentación de zafirlukast para proporcionar una capa de recubrimiento sobre los pelets. La capa de recubrimiento actúa como sellado (una "capa de sellado") y protege los pelets contra el desgaste por frotamiento y la friabilidad, manteniendo de este modo la integridad de la formulación.

Así pues, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de pelets, comprendiendo cada uno de dichos pelets:

: a) un núcleo;

: b) una primera capa que rodea dicho núcleo, conteniendo dicha capa zafirlukast amorfo sustancialmente exento de otras formas físicas, conteniendo preferiblemente polivinilpirrolidona y conteniendo opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables; y

: c) una segunda capa de recubrimiento que no contiene zafirlukast.

En un aspecto adicional, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden recubrirse con una capa de recubrimiento convencional para protección de los pelets o para proporcionar pelets de liberación prolongada por aplicación de un recubrimiento convencional de liberación prolongada tal como "Surelease" (una marca de fábrica de Colorcon), "Aquacoat" (una marca de fábrica de FMC) o "Eudragit" (una marca de fábrica de Huls) que, en general, son derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa o etilcelulosa, o son polímeros de ácido metacrílico. El recubrimiento de liberación prolongada puede aplicarse utilizando el aparato descrito anteriormente en esta memoria, o puede aplicarse en un granulador rotativo. El recubrimiento de liberación prolongada proporciona una velocidad generalmente uniforme y constante de liberación durante un periodo de tiempo prolongado, consiguiendo un nivel en sangre (plasma) estable y deseado de zafirlukast. Los pelets pueden ser sustancialmente uniformes o pueden variar en espesor y composición de la capa de recubrimiento, así como en diámetro.

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: a) un núcleo;

: c) una segunda capa de recubrimiento que no contiene zafirlukast y que proporciona zafirlukast de liberación prolongada.

En una realización, la alimentación que no contiene zafirlukast puede terminarse simultáneamente con la alimentación que contiene zafirlukast, y el agente de liberación prolongada se aplica subsiguientemente. En otra realización, la alimentación que no contiene zafirlukast se continúa después de la alimentación de zafirlukast para proporcionar una "capa de sellado" y la capa de liberación prolongada se aplica posteriormente.

Así pues, un aspecto adicional de esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de pelets, comprendiendo cada uno de dichos pelets:

: a) un núcleo;

: b) una primera capa que rodea dicho núcleo, conteniendo dicha capa zafirlukast amorfo, polivinilpirrolidona y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables;

: c) una segunda capa que no contiene zafirlukast; y

: d) una capa adicional que no contiene zafirlukast y que proporciona liberación prolongada.

Los pelets de la presente invención están comprendidos típicamente en tamaño entre 100 micrómetros y 2 mm. Favorablemente, dichos pelets están comprendidos en tamaño entre 200 y 1500 micrómetros, y preferiblemente están comprendidos en el intervalo de 400-1200 micrómetros. Preferiblemente, los pelets son de tamaño y forma aproximadamente uniformes.

Los pelets se espolvorean normalmente sobre o en la alimentación o bebida para consumo fácil por el paciente, pero no precisan ser tomados con comida o bebida. La dosis a administrar al paciente dependerá de la condición que se esté tratando, la gravedad de dicha condición, la edad y el peso del paciente y las preferencias personales del médico. En general, la dosis a administrar estará comprendida en el intervalo de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, por ejemplo 0,2 mg/kg a 5 mg/kg, y más particularmente 0,5 mg/kg a 2 mg/kg.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de pacientes que se encuentran en necesidad de ello, con una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, conteniendo dicha composición una cantidad eficaz de zafirlukast.

Los pelets se envasan de tal manera que se administre una dosis definida de zafirlukast; por ejemplo los pelets pueden envasarse en una bolsita, en una cápsula o en un dispositivo de administración dosificada. En un aspecto, se prefiere una bolsita, en cuyo caso el paciente abre por rasgado la bolsita y espolvorea los pelets sobre el alimento o la bebida de él o de ella. En otro aspecto, se prefiere una cápsula; un ejemplo de una cápsula de este tipo es aquél en el cual la cápsula es consumible y se disuelve/se rompe después de haber sido ingerida oralmente por el paciente. Otro ejemplo, más preferible, de una cápsula es aquél en el cual la cápsula no tiene por objeto ser consumida y el paciente abre la cápsula y espolvorea los pelets sobre el alimento o bebida de él o de ella. Ejemplos de bolsitas adecuadas, cápsulas consumibles (tales como cápsulas de gelatina) y cápsulas no consumibles (por ejemplo de plástico) son conocidos por las personas expertas en la técnica.

La dosis de zafirlukast suministrada en una bolsita, cápsula o dispositivo de administración dosificada puede modificarse según se desee. Típicamente, se suministran 5-40 mg de zafirlukast en cada dosis unitaria, por ejemplo 10 mg, 20 mg o 40 mg de zafirlukast por cápsula. La cantidad (en peso) de zafirlukast en los pelets puede modificarse también según se desee; por ejemplo, un peso de 100 mg de pelets puede contener 10 mg, 20 mg o 40 mg de zafirlukast.

Los ejemplos y datos siguientes sirven para ilustrar la invención:

Ejemplo 1

Se preparó una solución al 5% p/p de polivinilpirrolidona (150 g) en agua purificada USP (2850 ml) en un recipiente de acero inoxidable y se mezcló hasta su disolución. Se pusieron esferas de azúcar (1000 g; granulometría 20-25 mallas) en un recipiente de producto con procesador rotativo (i.e. Glatt GPCG-1) y se tomó la temperatura a 37ºC. La solución de polivinilpirrolidona se pulverizó en el recipiente a aproximadamente 10 g min^{-1} a 37ºC. Al propio tiempo, se alimentó manualmente zafirlukast (100 g) a través de una abertura de entrada en el recipiente de producto a una tasa de 10 g min^{-1}. La adición de la solución de polivinilpirrolidona se continuó durante 6 minutos después de terminada la adición de zafirlukast, a fin de proporcionar una capa de sellado.

Los pelets resultantes se secaron en el recipiente de producto por aumento de la temperatura de entrada del aire a 45ºC.

Los pelets se encapsularon en cápsulas de gelatina dura de tamaño #2 utilizando un encapsulador automático (i.e. Zanasi AZ-5) hasta un peso objetivo de llenado de aproximadamente 100 mg con 10% de carga de zafirlukast.

Ejemplos 2-8

De manera similar a la del Ejemplo 1, se prepararon los ejemplos siguientes. En estos ejemplos, se cargaron el zafirlukast, el almidón y el azúcar glasé en un mezclador (i.e. mezclador PK V), se mezclaron y se añadieron por medio de un alimentador de polvo (en lugar de la alimentación manual). Los pelets se secaron en el intervalo de
37-55ºC.

En algunos ejemplos, el Glatt GPCG-1 se reemplazó por un recipiente con procesador rotativo Glatt GPCG-5 o Glatt GPCG-60 y el encapsulador era un encapsulador H&K.

Ejemplo	2	3	4	5	6	7	8
Zafirlukast	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
Almidón, NF	10,00	4,20	7,20	7,20	7,20	7,20	7,20
Azúcar glasé	46,67	19,13	32,80	32,80	32,80	32,80	32,80
Polivinil-	2,99	0,96	1,39	1,28	0,67	0,67	0,67
pirrolidona USP
Esferas de azúcar		66,67	50,00	48,86	50,00	49,33	49,33
(30/35 mallas)
Esferas de azúcar	99,50	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
(20-25 mallas)
Agua purificada,	56,72	23,04	33,38	33,38	16,57	16,67	13,84
USP

Estudios de disolución

Los estudios de disolución iniciales, utilizando 1% de dodecil-sulfato de sodio, sobre pelets no encapsulados, exhibieron una disolución rápida satisfactoria.

Estudios de estabilidad

Los pelets no encapsulados y encapsulados del Ejemplo 7 se estudiaron durante 180 días a 25ºC, 50ºC y a 40ºC (humedad relativa 80%). Los datos de difracción de rayos X mostraron la ausencia de picos - lo que indicaba un material amorfo inalterado sin conversión apreciable alguna en material cristalino. Esto se compara favorablemente con los resultados de las tabletas del Ejemplo 4, Tabla I del documento USP 5319097. En dicha Tabla, se registraba 87%, 91% y 82% de conversión en la forma B (monohidrato) a 40ºC (humedad relativa 80%) al cabo de 1, 2 y 3 meses respectivamente.

Ejemplos 9-24

Pelets recubiertos de liberación prolongada

Se dispersó talco o estearato de magnesio en agua purificada utilizando un homogeneizador. Se añadió esta dispersión a una suspensión agitada de Eudragit. La suspensión de Eudragit se agitó utilizando un mezclador. Se añadió una cantidad adicional de agua purificada para proporcionar la composición de recubrimiento. Puede utilizarse recubrimiento de Surelease en lugar de la mezcla de Eudragit con talco o estearato de magnesio.

Se calentaron pelets de zafirlukast [Ejemplo 7] (400 g) a 24-35ºC en el recipiente de producto de un secador de lecho fluido equipado con una columna Wurster o inserción provista de rotor.

Los pelets se recubrieron con la composición de recubrimiento [por ejemplo Eudragit NE30D (200 g) y talco
(30 g) con agua purificada (370 g)] y se secaron a 24-30ºC para proporcionar pelets recubiertos.

TABLA

Ejemplo:	9	10	11	12	13	14	15	16
Composición de la suspensión de recubrimiento
Eudragit NE30D	15%	10%	10%	10%	10%
Talco	10%	5%	5%	5%
Estearato de Magnesio, USP					5%
Surelease						15%	15%	15%
Agua purificada, USP	75%	85%	85%	85%	85%	85%	85%	85%
Cantidad de Suspensión	120 g	55,6 g	135 g	188 g	55 g	55 g	134 g	188 g
de Recubrimiento
aplicada
Aumento de Porcentaje	7,5%	2%	5%	7%	2%	2%	5%	7%
en peso

Ejemplo:	17	18	19	20	21	22	23	24
Composición de la suspensión de recubrimiento
Eudragit NE30D	5%	5%	2,5%	2,5%			5%	5%
Talco	5%	5%	2,5%	2,5%			10%	10%
Surelease					25,3%	25,3%
Agua Purificada, USP	90,0%	90,0%	95,0%	95,0%	74,7%	74,7%	85,0%	85,0%
Cantidad de Suspensión	80 g	200 g	160 g	400 g	34,5 g	83 g	60 g	140 g
de Recubrimiento
Aplicada
Aumento de Porcentaje	2%	5%	2%	5%	2%	5%	2%	5%
en peso

Ejemplo 25 Pelets recubiertos de liberación prolongada

Se preparó una composición de la misma manera que en los Ejemplos 2-8 con zafirlukast (19,74%), almidón (24,29%), azúcar glasé (5,37%) y polivinilpirrolidona (1,28%) sobre esferas de azúcar (30/35 mallas) (49,36%) utilizando agua purificada (62,17% del peso de polvo).

Estos pelets (5000 g) se recubrieron, de una manera similar a la de los Ejemplos 9-23, con una suspensión de recubrimiento (35 g) [Surelease (25,0%) y agua purificada (75%)]. El recubrimiento proporcionó, después de calentamiento, pelets recubiertos con un aumento de peso de 2%.

En un experimento ulterior, la suspensión de recubrimiento (82 g) [Surelease (25,0% en agua purificada (85 g)] proporcionó un aumento de peso de 5%.

Claims

1. Un proceso para preparar una composición farmacéutica en la cual está presente zafirlukast esencialmente en forma amorfa, que comprende aplicar zafirlukast y un agente aglomerante y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables a una pluralidad de núcleos para formar pelets estratificados, en los cuales el zafirlukast se encuentra esencialmente amorfo y en forma seca inmediatamente antes del proceso de composición.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el agente aglomerante es agua o agua en mezcla con otros disolventes.

3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende adicionalmente aplicar polivinilpirrolidona.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual se añaden zafirlukast y el agente aglomerante a la pluralidad de núcleos en alimentaciones separadas, y la alimentación que contiene el agente aglomerante comienza ligeramente antes que la alimentación que contiene zafirlukast y termina ligeramente después que la alimentación que contiene zafirlukast.

5. Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de pelets, preparada por un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo cada uno de dichos pelets:

: a) un núcleo;

: b) una capa que rodea dicho núcleo, conteniendo dicha capa zafirlukast amorfo sustancialmente exento de otras formas físicas; y

: c) opcionalmente, otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual la capa que rodea el núcleo comprende adicionalmente polivinilpirrolidona en el intervalo de 5-30% en peso de la cantidad de zafirlukast presente.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6 que comprende:

: a) un núcleo;

: b) una primera capa que rodea dicho núcleo, conteniendo dicha capa zafirlukast amorfo sustancialmente exento de otras formas físicas; y

: c) una segunda capa de recubrimiento que no contiene zafirlukast.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual la segunda capa de recubrimiento proporciona liberación prolongada de zafirlukast.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende una capa adicional que no contiene zafirlukast y proporciona liberación prolongada.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 envasada en una bolsita, cápsula o dispositivo de administración dosificada.

11. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

12. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del asma.