JPH03101615A - 胃内滞留型持続性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医療の分野において利用される胃内滞留型持続
性製剤に関するものである。さらに詳しくは、経口投与
後胃内に長時間滞留することにより長時間にわたって胃
内で薬物を放出することができるマルチプルユニットの
薬物投与剤形に関するものである。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕経口投与
製剤において長時間にわたって薬物を有効に作用させる
手段としては種々の持続性製剤が知られているが、経口
的に投与された薬物は消化管内を胃から直腸まで速やか
に移動するため通常の製剤では真の一日一回投与製剤を
作ることは困難である。また、吸収部位特異性を有する
薬物では溶出が持続しても吸収部位を通過してしまうと
連続的な治療効果につながらない。かかる点を解決させ
るため、薬物を含む製剤を胃液に浮遊させる胃内滞留型
持続性製剤が考案されている。

なお、経口持続性製剤は、Ｂｅｃｈｇａａｒｄら（［］
ｒｕｇ．Ｄｅｖ，Ｉｎｄ，Ｐｈａｒｍ，，　４（１），
５３−６７（１９８７））によって述べられているよう
にシングルユニットとマルチプルユニットに大別される
。前者は単一でかつ非崩壊形の製剤をさし、例えば消化
管内で崩壊しない拡散膜でコーティングされた錠剤やマ
トリックス錠などであり、後者は複数、すなわち２個以
上のサブユニットから或る製剤、あるいは服用後胃中で
速やかに２個以上のサブユニットへ崩壊する製剤をさす
。すなわち細粒剤、頚粒剤、複数ペレットなど、あるい
はそれらを含有するカプセル、錠剤などである。

これらのうちシングルユニットからなる胃内滞留型持続
性製剤はその剤形的な特徴からマルチプルユニットに比
べて以下の欠点を持っている。

（１）生理的要因（食事、ストレス、病状）あるいは外
的要因により胃内滞留の挙動が影響を受けた場合、シン
グルユニットでは薬物全量が腸管へ移動してしまい、胃
内滞留の或果を全く示さないことも考えられる。

（２）消化管内で広く分散しないため局所刺激などの問
題がマルチプルユニットに比べて起こりやすい。このよ
うな問題を回避するためにも胃内滞留型製剤としてはシ
ングルユニットよりマルチプルユニットの方が望ましい
と考えられる。

特公昭５５−１２４１１号には硬カプセル、発泡ライス
などを核として用いて、製剤を中空部分のある固形構造
とし、比重を小さくして胃内に浮遊させる製剤の製造方
法が開示されている。しかしこれらの発明には、硬カプ
セル、発泡ライスなどの大型のシングルユニット用の中
空体を得る方法が記載されているのみであり、マルチプ
ルユニットの構或単位となる微小中空体を得る方法は開
示されていない。

また、マルチプルユニットの胃内滞留型製剤としては、
たとえば発泡剤とセルロース低級アルヰルエーテル、ポ
リアクリル酸及びその塩を混合、乾式造粒し顆粒とした
製剤（特開昭６１−２８６３２２号）、あるいは中心粒
に発泡層、膨張膜をコーティングした製剤（特開昭６２
−１９５３２３号）等があげられる。いずれも発泡剤と
胃液が反応して出来る炭酸ガスの気泡により、粒子が胃
内溶液に浮遊することを層積した製剤であるが、これら
の方法は発泡或分が容易に空気中の水分と反応するため
に投与時すでに発泡作用を失い、胃内滞留の或果を示さ
ないおそれもある。そして、この欠点を補うためには、
厳重な包装形態（例えば、高防湿フィルム）が必要とな
りコストアップの要因となる。

また、これらの魁剤は胃液の浸透後に浮遊性が備わるの
で、そのあいだにラグタイムがある。従って、浮遊状態
になる前に腸管へ移行してしまう粒子が出てくることも
考えられる。

本発明は上記状況に鑑みなされたもので、保存期間中に
水分等の外的な影響を受けず投与時確実に胃内に浮遊し
、さらに生理的要因による胃内滞留挙動への影響が少な
いマルチプルユニットの胃内滞留型持続性製剤を提供す
ることを目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは前記問題を解決するため鋭意検討を重ねた
結果、高吸水性高分子に水を吸収させた高いゲル強度の
ヒドロゲルに、製剤助剤の皮膜を施し、さらにこれを乾
燥するとヒドロゲルの体積減少により中空を有する類粒
（以下、中空類粒）が得られること、この中空類粒から
なるマルチプルユニットの製剤が胃内で長時間浮遊なら
びに滞留し、その間薬物を持続的に放出すること、なら
びに本製剤が保存時の環境の変化に対しても安定である
ことを見出し、本発明を完或するに至った。

すなわち、本発明は（１）高吸水性高分子の体積減少に
より形或される中空穎粒に薬物をコーティングすること
を層積するマルチプルユニットの胃内滞留型持続性製剤
、（２）高吸水性高分子に水を吸収させて得られるヒド
ロゲルに製剤助剤を被膜後、次いで乾燥し、その結果得
られる中空顆粒に、胃液に難溶性及び／または不溶性高
分子をコーティングして胃内浮遊性の顆粒をつくり、さ
らにこの上に薬物を配合した高分子皮膜剤をコーティン
グすることを層積するマルチプルユニットの胃内滞留型
持続性製剤の製造方法に関するものである。

ここで高吸水性高分子とは、水に膨潤しヒドロゲルを形
或するものであって、自重の数百倍の水を吸収し、保持
することができ、かつ水を吸収した後のゲル強度が製剤
助剤の層積操作に耐えられるならば、特に限定されない
。たとえば、ポリアクリル酸塩、酢酸ビニル（以下酢ビ
と略す）一アクリル酸共重合体、イソブチレンーマレイ
ン酸共重合体架橋物、ポリアクリロニ｝　ＩＪル系ケン
化物、デンブン−ＡＮグラフト重合体ケン化物、デンプ
ンーアクリル酸グラフト重合体、ＣＭＣ架橋物等があげ
られ、特に好ましくはポリアクリル酸塩、酢ビーアクリ
ル酸共重合体、イソブチレンーマレイン酸共重合体架橋
物があげられる。

ヒドロゲルに層積される製剤助剤としては、通常の医薬
品の賦形剤が用いられる。たとえば、コムギデンプン、
バレイショデンブン、トウモロコシデンプン、乳糖、庶
糖、結晶セルロース、タルク、無水リン酸水素カルシウ
ム等があげられ、特に好ましくはトウモロコシデンブン
、結晶セルロース、庶糖があげられる。

胃液に不溶性及び／または難溶性高分子としては、フタ
ル酸セルロースアセテート、ヒドロキシブ口ピルメチル
セルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、エチルセルロース、メタアクリル酸アクリル酸エ
チルコポリマー、ヒドロキシプロビルメチルセルロース
アセテートサクシネート、酢酸サクシネート等があげら
れ、特に好ましくは、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロ
スフタレート、エチルセルロース、メタアクリル酸アク
リル酸エチルコボリマーがあげられる。

薬物を配合した高分子皮膜剤とは、胃溶性高分子と先に
述べた胃液に難溶性及び／または不溶性高分子と薬物と
の混合物から構戊される。

薬物は膜或分中に配合され、胃溶性高分子と胃液に難溶
性及び／または不溶性高分子から形或される皮膜は胃内
で部分的に溶解し、一種の網目構造となり薬物を長時間
にわたって徐々に放出する。

ここで胃溶性高分子としては、たとえばポリエチレング
リコール、ヒドロキシプロビルセルロス、ヒドロキシプ
口ビルメチルセルロース、ポリビニールアセタールジエ
チルアミンアセテート、メタアクリル酸メチルメタアク
リル酸ブチルメタアクリル酸ジメチルアミノエチルコボ
リマー等があげられ、特に好ましくはヒドロキシブロビ
ルセルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロースが
あげられる。

本発明の製剤を適用し得る薬物としては、胃液から保護
しなければならないもの以外は、特に制限がない。たと
えば降圧剤、ビタミン剤、消炎剤、動脈硬化用剤、ホル
モン剤、免疫調節剤、および抗感染症剤等種々の薬効分
野の医薬品に利用できる。

本発明で用いられる薬物は無機酸、有機酸あるいはアミ
ン類の塩としても使用できる。無機酸としては、たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸等があげられる。有機酸とし
ては、たとえば酢酸、フマル酸、クエン酸、メタンスル
ホン酸等があげられる。さらにアミン類としては、たと
えばアンモニア、シクロヘキシルアミン、トリエチルア
ミン等があげられる。

高吸水性高分子に水を吸収させる方法としては特に限定
されないが、たとえば適当な容器に水を取り、高吸水性
高分子を加え浸漬させればよく、高吸水性高分子は急速
に水を吸収しヒドロゲルを得る。

ヒドロゲルへ製剤助剤を層積する方法としては、たとえ
ば遠心流動造粒コーティング装置を用い、製剤助剤のみ
、あるいは結合剤としてヒドロキシプ口ピルメチルセル
ロース溶液等の結合剤と共にヒドロゲルに散布し、層積
摸作を行えばよい。

層積摸作としては、ヒドロゲルに製剤助剤が層積される
ものであれば特に限定されないが、さらに好ましい摸作
としては、ヒドロゲル間の分離を促すために、予めステ
アリン酸金属塩あるいはワックス類をヒドロゲルへ散布
し、トウモロコシデンブンと結晶セルロースの混合物（
配合比３：７〜７：３）を散布した後、トウモロコシデ
ンブンおよび庶糖を交互に散布する方法があげられる。

ここでステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム等があげられ、ワッ
クス類とし゜〔はカルナウバロウ、硬化油等があげられ
る。

ヒドロゲルへの製剤助剤の層積操作が完了すれば、高吸
水性高分子中の水分を、トレイ型乾燥機等を用いて乾燥
・蒸発する。層積された製剤助剤は原形を保っているが
、高吸水性高分子のみ体積が減少するため、その結果中
空を有する穎粒を得ることができる。

得られた中空頚粒に、胃液に不溶性及び／または難溶性
高分子を、たとえば遠心流動造粒コーティング装置を用
いてコーティングすることにより、胃内に長時間滞留す
ることが期待される担体としての浮遊頚粒を得ることが
できる。

薬物を配合した高分子皮膜剤のコーティング方法として
は、薬物を冑溶性高分子及び胃液に不溶性または難溶性
高分子と共にコーティング液中に溶解、あるいは分散さ
せ、固形物表面を高分子皮膜でコーティングする場合に
おこなわれる通常の技術方法によって、浮遊順粒にコー
ティングすればよい。

本発明製剤は粒剤としてそのまま経口投与されてもよい
が、カプセルに充填してカプセル剤とし経口投与するこ
ともできる。すなわち細粒剤、頚粒剤、あるいはそれら
を含有するカプセル剤である。これらの製剤形態はいず
れも本発明順粒を利用するものである。

〔実施例〕

以下に実施例及び実験例を示し、本発明をさらに具体的
に説明するが、これらは何ら本発明を限定するものでは
ない。

実施例１， 酢ビーアクリル酸共重合体（スミ力ゲル■）直径１５０
〜２００μｍを精製氷に浸漬し、直径１〜２ｍｍの球形
のヒドロゲルを得た。ヒドロゲル１００ｇを遠心流動造
粒コーティング装置にとり、これにステアリン酸マグネ
シウム２．５ｇを加え、ヒドロゲル各粒を分離した後ト
ウモロコシデンブン１　３　５　ｇＳ結晶セルロース２
０ｇ１粉糖６０ｇを敗布し、ヒドロゲルに層積した。製
剤助剤を層積したヒドロゲルをトレイ型乾燥機にて乾燥
し、中空類粒を得た。

次に、得られた中空顆粒１００ｇに、遠心流動造粒コー
ティング装置を用いて、エチルセルロース３０ｇをあら
かじめ８０％含水エタノールに溶解した液を加えて被膜
し、浮遊類粒を得た。

実施例２． イソブチレンーマレイン酸共重合体架橋物（ＫＩゲル■
）直径１５０〜５００μｍを精製水に浸漬し、直径約３
ｍｍの球形のヒドロゲルを得た。

これに実施例１に記載されると同一の要領によって製剤
助剤を層積し、乾燥した後エチルセルロースで被膜操作
を施し、浮遊頚粒を得た。

実施例３． ポリアクリル酸ナトリウム架橋物（ダイヤウエットＡ−
１１１■）直径３００　〜１０００μｍを精製水に浸漬
し、直径２〜５ｍｒｎの球形のヒドロゲルを得た。

ヒドロゲル１００ｇを遠心流動造粒コーティング装置に
とり、これに微粉砕したカルナウバロウを散布し、ヒド
ロゲル各粒を分離した後、ヒドロキシブロビルメチルセ
ルロース２０ｇをあらかじめ８０％含水エタノールに溶
解した液を加えながら、トウモロコシデンプン１００ｇ
，結晶セルロース２０ｇ１粉糖５０ｇを散布しヒドロゲ
ルに層積した。

製剤助剤を層積したヒドロゲルをトレイ型乾燥機にて乾
燥し、中空類粒を得た。

次に、得られた中空顆粒に遠心流動造粒コーティング装
置を用いて、ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタ
レート３０ｇをあらかじめ８０％．含水エタノールに溶
解した液を加えて被膜し、浮遊順粒を得た。

実施例４． 実施例１で得られた浮遊穎粒ｌｏｇを流動層コーティン
グ装置（ワースクータイプ）にとり、あらかじめ８０％
含水エタノールに塩酸アロチノロール（化学名：５−（
２−［：（３−ｔｅｒｔ−プチルアミノ−２−ヒドロキ
シプ口ピル）チオ〕一４−チアゾリル）−２−チ才フエ
ン力ルポキサミド塩酸塩）２５重量部、エチルセルロー
ス４０重量部、ヒドロキシプロビルセルロース３５ｍｆ
ｆｌＲを戊分組成とする膜物質を溶解、分［ｉｋさせた
液を浮遊顆粒に加えて被膜し、本発明製剤を得た。

実施例５ 実施例３で得られた浮遊項粒１０ｇを流動層コーティン
グ装置（ワースタータイプ）にとり、あらかじめ８０％
含水エタノールにリボフラビン４ｍｌ、ヒドロキシブロ
ビルメチルセルロースフタレート２１．６重量部、ヒド
ロキシプ口ビルメチルセルロース１４．４重量部を或分
組或とする膜物質を溶解、分散させた液を浮遊頚粒に加
えて被膜し、本発明製剤を得た。

実施例６． 実施例４の本発明胃内滞留型持続性頚粒を２５０ｍｇず
つ硬カプセルに充填し、本発明に係るカプセル剤とした
。

実験例１． 本発明により得られた中空顆粒が胃液に浮遊することを
次の実験により明らかにした。

試料 実施例１と同様の方法により得られた中空順粒に、該類
粒の重量に対してエチルセルロースの重量が１０％、２
０％、３０％となるように被膜し、検体試料とした。

方法 日局溶出試験法第２法に準じ、試料を日局第■液に水浸
しパドルを１００ｒｐｍで回転しながら浮遊率を経時的
に求めた。なお、浮遊率は、水浸させた全顆粒数に対す
る液面上に浮遊している穎粒数の百分率をもって示した
。

結果 結果を表１に示す 表１　各被膜率での顆粒の浮遊率 表１より本浮遊顆粒が第Ｉ液中で長時間好ましい浮遊状
態を示していることがわかる。

実験例２． 本発明により得られた中空顆粒が加湿条件下において安
定であることを次の実験により明らかとした。

試料 実験例１において検体試料としたエチルセルロース被膜
率１０％の浮遊顆粒を実験に供した。

保存条件 飽和塩類により相対湿度７５％に調湿したガラス製デシ
ケーター内に該試料を入れ、室温下において１カ月間放
置した。

方法 ｌカ月後に該試料を取り出し、実験例１と同様の方法で
浮遊率を測定した。なお、密封冷所保存した浮遊顆粒を
対照試料として用いた。

結果 結果を表２に示す。

表２．加湿保存後の頴粒の浮遊率 表２より本浮遊穎粒が加湿条件下において安定であり浮
遊性を失うことはないことが判る。

実験例３． 本発明の製剤からの薬物の放出が徐々に行われることを
次の実験により明らかにした。

試料 （１）被検薬　実施例４に記載の本発明胃内滞留型持続
性製剤 （２）対照薬　市販塩酸アロチノロール製剤（アルマー
ル■） 方法 前記薬剤の放出を下記の条件により測定した。

なお、塩酸Ｔロチノロールの放出量は、３１８ｎｍにお
ける吸光度をＵＶ法（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　ａｂｓ
ｏｒｐｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ）により測定して求めた。

装置　　　二日局溶出試験法　第２法 （パドル法）１００ｒｐｍ 試験液　　＋ｐＨ１．２（第１１改正日本薬局方第■液
） 試験液量　：９００ｍｌ 試験液温度：３７±０．５℃ 溶出試験の結果を図工に、併せて実験例ｌと同様の方法
で測定した本発明製剤の経時的な浮遊率を表３に示す。

表３ 図１及び表３に示されるように実施例４の胃内滞留型製
剤が第Ｉ液中で長時間好ましい浮遊状態を示すことは勿
論のこと、薬物を胃液に易溶性高分子とｉｆｆ溶性高分
子とともにマ｝　ＩＪックス状態で浮遊顆粒表面に被膜
することにより、薬剤放出を徐放性とすることができる
ことが判明した。

実験例４， 本発明の製剤からの薬物の放出速度が胃液に易溶性高分
子と難溶性高分子との配合比により制御出来ることを次
の実験により明らかにした。

試料 実施例５に記載の本発明胃内滞留型持続性製剤（製剤Ａ
）と、実施例５と同様の方法で薬物を配合した高分子皮
膜剤の或分組成をリボフラビン４ｉｍｉ、ヒドロキシプ
口ビルメチルセルロースフタレート２５．７重量部、ヒ
ドロキシブロビルメチルセルロース１０．３重量部とし
た本発明製剤（製剤Ｂ）を検体試料とした。（各検体試
料の膜或分一覧を表４に示す。〉 表４，膜或分処方（単位：重量部） 量は４４５ｎｍにおける吸光度をＵＶ法により測定して
求めた。

溶出結果を図２に、また経時的な浮遊率を表５に示す。

表５　経時的浮遊率 方法 薬剤の放出及び経時的な浮遊率を実験例３に示す条件に
より測定した。なおリボフラビンの放出図２より胃液に
難溶性高分子の配合比が高いほどリボフラビンの溶出が
遅延することが硲諾され、さらに表５より本発明の製剤
が好ましい浮遊状態を示すことが明らかとなった。この
ように徐放層の膜或分における胃液に易溶性高分子と難
溶性高分子との配合比を調節することにより容易に放出
速度を制御し得ることが確認された。

〔発明の効果〕

以上述べたように、本発明のマルチプルユニットの胃内
滞留型持続性製剤は、 （１）製剤の内部に中空を有することから胃内に長時間
浮遊滞留し、従って、胃内で薬物を長時間にわたって放
出せしめることができる。

（２）マルチプルユニソトの形で服用するため、シンク
ルユニットで起こりつる問題、すなわち薬物の放出が終
わらないうちに製剤が腸管へ移動してしまう問題を大幅
に改善できる。

（３）本製剤は保存時の環境の変化（たとえば高湿度）
に対しても安定であり、投与時確実に胃内滞留の戊果を
示す。

（４）徐放層の膜戊分において胃渣の易溶性高分子と難
溶性高分子との配合比を変えることにより、薬物の放出
速度を治療目的に合致するように制御することが可能で
ある。

従って、本発明により、これまで待望されていたマルチ
プルユニットの胃内滞留型持続性製剤の提供が初めて可
能になったものである。

【図面の簡単な説明】

図面は、実験例または本発明実施例で得た製剤の第十一
改正日本薬局法・溶出試験法第２法（パドル法）による
溶出試験の結果を示すものである。 ただし試験条件は、実験例２に示した通りである。 第１図は実験例３の溶出試験結果、第２図は実験例４の
溶出試験結果を示す図である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）高吸水性高分子の体積減少により形成される中空
   顆粒に薬物をコーティングすることを特徴とするマルチ
   プルユニットの胃内滞留型持続性製剤。
2. （２）高吸水性高分子がポリアクリル酸塩、酢酸ビニル
   −アクリル酸共重合体、またはイソブチレン−マレイン
   酸共重合体架橋物である請求項１記載の持続性製剤。
3. （３）薬物が塩酸アロチノロール、またはリボフラピン
   である請求項１または２記載の持続性製剤。
4. （４）高吸水性高分子に水を吸収させて得られるヒドロ
   ゲルに製剤助剤を層積後、次いで乾燥し、その結果得ら
   れる中空顆粒に、胃液に難溶性および／または不溶性皮
   膜剤をコーティングして胃内浮遊性の顆粒をつくり、さ
   らにこの上に薬物を配合した高分子皮膜剤をコーティン
   グすることを特徴とするマルチプルユニットの胃内滞留
   型持続性製剤の製造方法。
5. （５）製剤助剤を層積する際に、予めステアリン酸金属
   塩あるいはワックス類をヒドロゲルへ散布することを特
   徴とする請求項４記載の持続性製剤の製造方法。