ES2202939T3 - Microemulsiones aceite/agua con un contenido en una o varias sales de alquiltiouronio y/o alfa-omega-alquilenditiouronio como sustancias activas microbicidas y su empleo para la desinfeccion manual y/o automatizada de instrumentos. - Google Patents
Microemulsiones aceite/agua con un contenido en una o varias sales de alquiltiouronio y/o alfa-omega-alquilenditiouronio como sustancias activas microbicidas y su empleo para la desinfeccion manual y/o automatizada de instrumentos.Info
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Abstract
MICROEMULSIONES DE ACEITE EN AGUA CARACTERIZADAS POR UN CONTENIDO MINIMO DE UNA SAL DE ALQUILTIOURONIO Y/O AL , OE A LQUILENDITIOURONIO.
Description
Microemulsiones aceite/agua con un contenido en
una o varias sales de alquiltiouronio y/o
\alpha-\omega-alquilenditiouronio
como sustancias activas microbicidas y su empleo para la
desinfección manual y/o automatizada de instrumentos.
La presente invención hace referencia a
microemulsiones aceite/agua (Ac/Ag)con un contenido en una o
varias sales de alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio, su
utilización como sustancias activas microbicidas así como para la
desinfección manual y/o automatizada de instrumentos.
Como medio desinfectante para la desinfección de
instrumentos y ropa se conocen una multitud de sustancias químicas
eficaces microbicidas o bien de mezclas de estas sustancias. Las
sustancias microbicidas son en general más o menos eficaces contra
el espectro habitual de bacterias, como por ejemplo, las bacterias
grampositivas, las bacterias gramnegativas, micobacterias, hongos,
levaduras, virus y similares, de manera que en general puede
lograrse una desinfección satisfactoria mediante las combinaciones
apropiadas de sustancias activas.
La técnica actual dispone de una serie de
sustancias activas para la desinfección de instrumentos
médico-quirúrgicos, en especial de aldehídos, como
por ejemplo el formaldehído o el glutaraldehído, los compuestos de
amonio cuaternario y las aminas de cadena larga así como los
fenoles. En general, los compuestos conocidos presentan algunas
desventajas:
Los aldehídos fijan los restos de sangre y
albúmina por reacción química en los objetos que van a ser
desinfectados, de manera que éstos son difíciles de limpiar después
de la desinfección. Además, los aldehídos tienen un potencial
alérgeno comparativamente elevado, de manera que solamente pueden
tenerse en cuenta las aplicaciones en combinación con otras
sustancias activas para poder mantenerse por debajo del umbral de
sensibilización necesario. Los campos de aplicación de los aldehídos
están limitados además por una discutida potencia carcinógena así
como por la mutagenicidad de esta clase de sustancias. Además, los
aldehídos tienen un olor desagradable, penetrante y pueden producir
lesiones en las mucosas.
Los compuestos de amonio cuaternario y las aminas
de cadena larga se emplean frecuentemente en la desinfección manual
de instrumentos. En comparación con los aldehídos, el olor de estos
compuestos es claramente menos desagradable. No se produce una
reacción química con la albúmina, pero se produce una precipitación
física de las albúminas, que en parte puede ser compensada por una
combinación hábil con los tensoactivos. Para la desinfección
automatizada de los instrumentos en general no son adecuados los
compuestos de amonio cuaternarios, porque se produce una formación
de espuma intensa e inesperada a consecuencia de las turbulencias en
la máquina de lavar. Otro inconveniente decisivo es el reducido
espectro de acción de los compuestos de amonio cuaternario, ya que
estos no actúan ni de forma esporicida ni contra virus.
Los fenoles tienden a desaparecer debido sobre
todo, a su olor, su escasa actividad contra los potiovirus, su mala
capacidad de desintegración y su elevada solubilidad en lípidos,
una fuerte penetración a través de la piel así como riesgos tóxicos
y mutágenos en casi todos los campos de aplicación para medios
desinfectantes.
El cometido de la invención consiste en hallar
una sustancia activa o una combinación de sustancias activas, que
presente o manifieste una elevada acción o efecto microbicida y
esporicida, y al mismo tiempo no presente los inconvenientes de la
técnica actual, es decir, que presente especialmente una buena
potencia de limpieza para una toxicidad mínima, que no fije ni
albúmina ni sangre en los objetos que vaya a desinfectar, que no
tenga un olor desagradable y que en los aparatos de lavado y
desinfección de instrumentos quirúrgicos no presente una engorrosa
formación de espuma.
La elevada actividad antimicrobiana del cloruro
de dodeciltiouronio es conocida (Zbl. Bakt.Hyg.,1 Orig. A 237,
117-123, 1997). En general, este compuesto -así
como otras sales de tiouronio- son inestables en solución acuosa,
tienden por ejemplo a separarse en flóculos en presencia de metales,
y por tanto solamente se incorporan difícilmente a formulas
desinfectantes. Para la desinfección de instrumentos (tanto para el
método manual como mecánico) son apropiadas las sales de
tiouronio.
Como sales de tiouronio se indican a continuación
las sales de alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio . La sales de
alquiltiouronio se caracterizan por la estructura química
siguiente
Donde R^{1} se elige del grupo formado por los
grupos alquilo ramificados o no ramificados con 1 hasta 20 átomos
de carbono y X^{-} equivale a un anión cualquiera,
preferiblemente un ión halógeno.
Las sales
\alpha,\omega-alquilenditiouronio se
caracterizan por la estructura siguiente
Donde R^{2} se elige del grupo formado por los
grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 hasta 20 átomos
de carbono y X^{-} equivale a cualquier anión, preferiblemente un
ión halógeno.
Debido a su parte alifática de la molécula, las
sales de tiouronio presentan un marcado caracter tensoactivo, que
permite esperar una elevada acción de limpieza. A ello está unido
generalmente una fuerte formación de espuma, de manera que las
soluciones a base de sal de tiouronio no se han podido emplear hasta
el momento para la desinfección de instrumentos automatizados.
Son conocidas las estructuras supramoleculares,
por ejemplo, en forma de microemulsiones.
En las emulsiones simples, en una fase finamente
dispersa se presentan gotitas rodeadas de una envuelta de emulgente
de la segunda fase (gotitas de agua en emulsiones Ag/Ac o vesículas
lipídicas en emulsiones de Ac/Ag). Los diámetros de las gotitas de
las emulsiones corrientes se sitúan entre 1\mum hasta 50\mum.
Dichas "macroemulsiones" son de un color blanco lechoso y son
opacas sin aditivos coloreados. Las "macroemulsiones" más
finas, en las cuales el diámetro de las gotitas oscila entre
10^{-1} \mum hasta aproximadamente 1\mum, de nuevo sin
aditivos coloreados, presentan un color blanco azulado y son
opacas.
Por el contrario, el diámetro de las gotas de las
microemulsiones se encuentra entre 10 nm y 100 nm. Son claras y
transparentes cuando el diámetro de las partículas es inferior a
100 nm. Las microemulsiones son mayoritariamente poco viscosas. La
viscosidad de muchas microemulsiones del tipo Ac/Ag es comparable a
la del agua.
La ventaja de las microemulsiones es que en la
fase dispersa las sustancias activas pueden presentarse más
finamente dispersas que en la fase dispersa de las
"macroemulsiones". Otra ventaja es que debido a su baja
viscosidad son pulverizables.
Fue realmente una sorpresa para los especialistas
descubrir que las microemulsiones Ac/Ag, caracterizadas por un
contenido de como mínimo una sal de alquiltiouronio y /o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio, pudieran
solucionar las desventajas de la tecnología actual.
Las microemulsiones Ac/Ag en el sentido de la
presente invención son especialmente apropiadas para desinfectar
instrumentos, en especial para el tratamiento automatizado de
instrumentos. Se caracterizan sorprendentemente por que su
utilización no conduce al conocido fenómeno de la fijación
inesperada o bien de la precipitación de la albúmina en los objetos
que se van a desinfectar.
Esto no era realmente lo esperado porque las
sales de tiouronio presentan una similitud estructural muy elevada
a los compuestos de amonio cuaternario, que se caracterizan por una
conocida precipitación física de la albúmina.
La acción bactericida y fungicida de las fórmulas
conforme a la invención es marcadamente buena. Sorprendentemente,
existe adicionalmente un efecto esporicida, aunque cada uno de los
componentes no es activo como esporicida. Una ventaja en su
aplicación en el campo del tratamiento automatizado de instrumentos
es especialmente su acción inactivante en el virus de la hepatitis
B. El antígeno superficial de la hepatitis B resulta alterado
después de un tiempo de acción de 5 minutos.
Sorprendentemente, las fórmulas conforme a la
invención forman en presencia de cada sustancia activa incluso con
una fuerte turbulencia solamente una cantidad de espuma muy pequeña
y ocasionan a su alrededor una corrosión mínima o inexistente. Esto
es naturalmente una ventaja para la desinfección de instrumentos,
puesto que tanto los objetos que se van a desinfectar como los
aparatos empleados para el lavado y la desinfección son
generalmente metálicos o contienen piezas metálicas.
Es posible según la invención, incrementar
considerablemente las cantidades de sales de alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio frente a las
habitualmente empleadas en la técnica actual. Es preferible elegir
un contenido de una sal o varias sales de alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio en la
microemulsión entre 0,05 y 30% en peso, en particular entre un 5 y
un 20% en peso respecto al peso total de la microemulsión.
Las microemulsiones Ac/Ag conforme a la invención
se emplearán como tales, es decir, en forma de "concentrados",
o bien tras su dilución con agua - en forma de una denominada
"solución de uso" como medio desinfectante. Es preferible que
el contenido en sales de alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio en la
solución de uso, que se producirá al diluir con agua, se encuentre
entre un 0,01 y un 30% en peso respecto al peso total de la
solución de uso.
Las microemulsiones Ac/Ag conforme a la invención
presentes como concentrado son preferiblemente casi monodispersas
con un tamaño de gota de menos de 20 nm, en especial inferior a 10
nm.
Lo más preferible en el sentido de la presente
invención consiste en diluir las microemulsiones Ac/Ag, conforme a
la invención, existentes como concentrados -según el contenido en
sustancia activa- con agua en una relación de por ejemplo 1:50
hasta 1:200 para tener una solución de uso.
Se prefieren las microemulsiones Ac/Ag, que
contienen además de una o varias sustancias activas conforme a la
invención otras sustancias antimicrobianas. Las sales de
alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio son apropiados
compañeros de combinación para casi todas las sustancias conocidas.
(Una excepción lo constituyen los aldehídos, que reaccionan con el
grupo NH_{2}). Una pareja especialmente preferida en el sentido
de la presente invención es el ácido salicílico.
Las microemulsiones Ac/Ag conforme a la invención
contienen uno o varios emulgentes.
Son preferibles el o los emulgentes del grupo de
los emulgentes no iónicos, especialmente los alcoholes de cadena
lineal oxietilados (los denominados
alquilpolioxi-alquilenos grasos) como por ejemplo,
el etoxilato de ácido graso, etoxilato/propoxilato de ácido graso o
bien etoxilato/propoxilato/butilato de ácido graso. Son preferibles
por ejemplo, los alquilpolioxibutilenpolioxietilenos grasos que se
obtienen en la BASG AG bajo la denominación comercial de
Plurafac®;. Son preferibles en el sentido de la presente invención
además los alquilpolioxietilenos grasos, por ejemplo, los que tienen
2 hasta 6 unidades EO, como por ejemplo el dodecildioxietileno.
Se prefiere que el contenido total en emulgentes
se mantenga entre un 0,5 y un 2,0% en peso, respecto al peso total
de la microemulsión aceite/agua conforme a la invención.
Las sales de alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenditiouronio tienden a una
intensa formación de espuma como tensoactivos catiónicos, por lo que
resulta preferible añadir a los preparados conforme a la invención
sustancias activas superficialmente, que tengan una tendencia
mínima a formar espuma o bien un efecto amortiguador de la espuma.
Como tales sustancias adicionales se han previsto los llamados
alquilpolioxialquilenos grasos.
Las sustancias adicionales preferibles con una
tendencia mínima a formar espuma o bien con un efecto amortiguador
se denominan en el sentido de la presente invención
alquilpolioxialquilenos "de grupo terminal cerrado", es decir
se trata de aquellos alcoholes oxietilados, cuyo grupo OH terminal
está eterificado o esterificado, de manera que en general disminuye
la hidrofilia de la sustancia. Los alquilpolixoxialquilenos "de
grupo terminal cerrado" preferidos se obtienen en BASF AG bajo el
nombre comercial de Plurafac® LF 131, Plurafac® LF 132, Plurafac® LF
231, Plurafac® LF 431.
La fase oleica (o mejor: fase orgánica - no
soluble en agua) de las microemulsiones Ac/Ag conforme a la
invención se elige preferiblemente del grupo de ésteres de ácidos
alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no
ramificados de cadena larga de 3 hasta 30 átomos de carbono y
alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados
de cadena larga de 3 hasta 30 átomos de carbono, del grupo de
ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos y de alcoholes saturados
y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de una cadena larga
de 3 hasta 30 átomos de carbono. Dichos esteroles pueden elegirse
preferiblemente del grupo formado por el isopropilmiristato,
isopropilpalmitato, isopropilestearato, isopropiloleato,
n-butilestearato, n-hexillaurato,
n-deciloleato, isooctilestearato, isononilestearato,
isononilisononanoato, 2-etilhexilpalmitato,
2-etilexillaurato,
2-hexildecilestearato,
2-octildodecilpalmitato, oleiloleato, oleilerucato,
eruciloleato, erucilerucato así como mezclas sintéticas,
semisintéticas y naturales de dichos ésteres.
Es preferible conforme a la invención, la
proporción de fase oleica de las microemulsiones conforme a la
invención elegirla en el campo de un 5 hasta un 40% en peso,
especialmente de un 10 hasta un 30% en peso, respecto al peso total
de la microemulsión.
También puede ser ventajoso añadir a los
preparados conforme a la invención, coadyuvantes de disolución, por
ejemplo aquellos que habitualmente se encuentran en los medios
desinfectantes. Los coadyuvantes de disolución preferidos son, por
ejemplo, los alcoholes alifáticos-aromáticos, como
por ejemplo, el fenoxietanol, fenoxipropanol, y/o los alcoholes
bencílicos, así como los alcoholes alifáticos, como por ejemplo, el
n-propanol, iso-propanol,
butanol-2, butanol-1 y/o
iso-butanol. Resulta preferible elegir un contenido
en uno o varios coadyuvantes de disolución entre un 3 y un 10%, en
especial entre un 5 y un 10% en peso, respecto al peso total de la
microemulsión.
Son favorables también las microemulsiones Ac/Ag,
que contienen además de agua y aceites otros disolventes, por
ejemplo, alcoholes grasos, como por ejemplo, el decanol, dodecanol,
tetradecanol y/o hexadecanol, y/o éster etílico del ácido
hidroxicarboxílico, como por ejemplo, el lactato de etilo y/o el
citrato de etilo. Se prefiere mantener el contenido total en otros
disolventes entre un 0,5 y un 8,0% en peso, especialmente entre un
2 y un 5% en peso respecto al peso total de la microemulsión.
Las microemulsiones Ac/Ag conforme a la invención
pueden contener preferiblemente otros tensoactivos, como los que se
encuentran habitualmente en los desinfectantes, por ejemplo,
sulfobetainas tensoactivas. El contenido en tensoactivos
adicionales se elige preferiblemente entre un 0,1 y un 0,6%,
respecto al peso total de la microemulsión.
Además, las microemulsiones Ac/Ag conforme a la
invención pueden contener adicionalmente los habituales inhibidores
de la corrosión, como por ejemplo el benzotriazol, especialmente
cuando se utilizan en contacto con superficies metálicas, en
especial con aceros refinados o materiales a base de aleaciones
metálicas no férricas. Es preferible elegir el contenido en uno o
varios inhibidores de la corrosión entre un 0,1 y un 0,5% en peso
respecto al peso total de la microemulsión.
Adicionalmente a los componentes mencionados las
microemulsiones Ac/Ag conforme a la invención pueden contener para
preparados de este tipo conservantes, colorantes, materias olorosas
corrientes y/o las sustancias auxiliares habituales. Estos no
influyen generalmente en la acción desinfectante, sino que sirven
para fines de estabilidad y estética. Sin embargo, también es
posible emplear dichos componentes para desarrollar un efecto
(conservante, de cuidado etc.) y a la vez para un determinado color
y/o olor agradable.
Las cantidades que se van a emplear de cada una
de las sustancias y perfumes, respectivamente, pueden averiguarse
fácilmente dependiendo del tipo de producto mediante un ensayo
simple por parte del experto.
Los ejemplos siguientes sirven para describir las
invenciones y queda claro que éstas no se limitan a estos ejemplos.
Todas las cantidades, proporciones y porcentajes se refieren,
siempre que no se indique lo contrario, al peso y a la cantidad
total o bien al peso total del preparado.
Ejemplos
1-4
Se han investigado fórmulas de composición ME 1,
ME 2, ME 3 y ME 4 de acción bacteriostática.
| ME 1 | ME 2 | ME 3 | ME 4 | |
| 10% peso de bromuro | Alquilo = | Alquilo = | Alquilo = | Alquilo = |
| de alquiltiouronio | decilo | dodecilo | decilo | dodecilo |
| Fenoxietanol | 5% en peso | 5% en peso | 5% en peso | 5% en peso |
| Alcohol bajo | 7,5% en peso | 7,5% en peso | 7,5% en peso | 7,5% en peso |
| Propanol-2 | Propanol-2 | Propanol-1 | Propanol-1 | |
| Butandiol-2 | 3% en peso | 3% en peso | 3% en peso | 3% en peso |
| Tensoactivo(1) | 4% en peso | 4% en peso | 4% en peso | 4% en peso |
| Tensoactivo(2) | 1% en peso | 1% en peso | 1% en peso | 1% en peso |
| Benzotriazol | 0,3% en peso | 0,3% en peso | 0,3% en peso | 0,3% en peso |
| 2-butildo-decanol-2 | 0,3% en peso | 0,3% en peso | 0,3% en peso | 0,3% en peso |
| Agua | Hasta 100 | Hasta 100 | Hasta 100 | Hasta 100 |
| (1) alquilpolioxibutilenpolioxietileno graso con un punto de enturbiamiento de 41º | ||||
| (2) alcohol graso oxetilado con 3 unidades EO |
Las sustancias que van a ser analizadas se
disuelven en agua de una dureza estandarizada, si fuera preciso
calentándolas en un baño de agua a 45 o bien 75ºC. Las concentración
de las sustancias de prueba en el agar de cultivo se escalonó en una
serie geométrica sobre una base de 2. Para inocular las placas de
ensayo se cultivaron las cepas de bacterias durante 6 h en una
solución de caseína peptona-peptona de harina de
soja y así se aplicó una fase de crecimiento logarítmico. Después,
se sumergieron las placas de agar en forma de estrella a modo de
sectores con un "corchete o anillo marcado". El sector del
Proteus mirabilis se separó por conductos para evitar su
dispersión. Al cabo de 24 horas de cultivo a 36ºC se realizó la
valoración del crecimiento de las bacterias en comparación con
placas de control sin sustancia, según el esquema siguiente:
++++ crecimiento impedido
+++ inhibición mínima del
crecimiento(máximo ¾ del crecimiento del control)
++ inhibición moderada del crecimiento (máximo
½ del crecimiento del control)
+ fuerte inhibición del crecimiento (máximo ¼
del crecimiento del control) El llamado "crecimiento reducido"
engloba los sectores + hasta +++
0 inhibición total
| Estudio de 4 fórmulas de tiouronio de eficacia bacteriostática y fungiestática | |||||
| Fórmula | Concentración de inhibición mínima en % | KbW_{3}* | |||
| Staphyloc. | Enterococcos | Pseudomonas | Candida | ||
| Aureus | faecium | aeruginosa | albicans | ||
| ME 1 | 0,012 | 0,006 | 0,4 | 0,006 | 12,0 |
| ME 2 | 0,025 | 0,012 | 0,4 | 0,006 | 11,4 |
| ME 3 | 0,006 | 0,003 | 0,1 | 0,003 | 13,2 |
| ME 4 | 0,006 | 0,003 | 0,1 | 0,0015 | 13,4 |
| *índice de la eficacia bacteriostática según Woffen y cols. |
Un ensayo práctico en una máquina de lavar
automática para instrumentos quirúrgicos, "Belimed 2000", no
indicaba ninguna alteración del programa por la formación de
espuma.
Germen de prueba: Staphylococcus
aureus
| Composición de la fórmula de microemulsión: | |
| Porcentaje en peso | |
| 15,0% | Bromuro de deciltiouronio |
| 5,0% | Plufarac LF 223(3) |
| 5,0% | Propandiol-1,2 |
| 5,0% | Butandiol-1,3 |
| 5,0% | Propanol-2 |
| 8,0% | Solución builder(12,5% ácido cítrico/12,5% ácido fosfocarboxílico pH 3,5) |
| 0,3% | Benzotriazol |
| 0,3% | 2-octildodecanol-2 como cotensoactivo |
| Agua hasta el 100% | |
| (3) Polioxibutilenpolioxietileno graso con un punto de enturbiamiento de 33ºC |
Prueba de suspensión cuantitativa que corresponde
a las directrices para el análisis y la evaluación del proceso
químico de desinfección de la Sociedad Alemana para Higiene y
Microbiología. Realización de la prueba a 50ºC.
\newpage
Tras un tiempo de acción de 10 minutos, se obtuvo
un efecto satisfactorio mediante una solución al 0,5%.
| Eficacia bactericida de las fórmulas acuosas con bromuro de deciltiouronio a 50ºC; germen de prueba: | ||||
| Staphylococcus aureus factores de reducción logarítmicos | ||||
| Concentración (% en peso) | Tiempo de acción(min) | |||
| 5 | 10 | 15 | 30 | |
| 0,25 | 2,9 | 3,9 | 4,57 | >5,2 |
| 0,5 | 3,64 | >5,2 | >5,2 | >5,2 |
| 1 | 3,8 | >5,2 | >5,2 | >5,2 |
| Controles en agua de dureza estandarizada: 6,2 |
Un ensayo práctico en una máquina de lavar
automática para instrumentos quirúrgicos "Belimed 2000", no
indicaba ninguna alteración del programa por la formación de
espuma.
Ejemplos 6 y
7
Se han investigado dos fórmulas con la
composición siguiente:
Fórmula de microemulsión ME 6: 10% de
bromuro de deciltiouronio; 5% de fenoxietanol; 5% de
propanol-2; 0,15% de benzotriazol; 3%
butandiol-1,3; 4% alquilpolioxibutilenpolioxietileno
graso con un punto de enturbiamiento de 41ºC; 3% de dietilenglicol;
resto agua.
Fórmula de microemulsión ME 7: 10% de
bromuro de deciltiouronio; 5% de fenoxietanol; 5% de
propanol-2; 0,15% de benzotriazol; 3% de
butandiol-1,3; 4% de
alquilpolioxi-butilenpolioxietileno graso con un
punto de enturbiamiento de 41ºC;
4-propandiol-1,3; resto agua.
| Factores de reducción log.: Germen de prueba: Staphylococcus aureus | |||||
| Microemulsión | Concentración | Tiempo de acción en min | |||
| 5 | 10 | 15 | 30 | ||
| ME 6 | 0,5% | 4,17 | 4,94 | >5,5 | 5,5 |
| 1% | >5,5 | >5,5 | >5,5 | 5,5 | |
| ME 7 | 0,5% | 4,94 | >5,5 | >5,5 | >5,5 |
| 1% | 5,5 | >5,5 | >5,5 | >5,5 | |
| Controles en agua de dureza estandarizada: 6,51 |
Un ensayo práctico en una máquina de lavar
automática para instrumentos quirúrgicos "Belimed 2000", no
indicaba ninguna alteración del programa por la formación de
espuma.
\newpage
Se ha investigado una fórmula con la composición
siguiente ME8: 10% de bromuro de deciltiouronio; 5% de
fenoxietanol; 7,5% de butanol-2; 0,15% de
benzotriazol; 5% de lactato de etilo; 4% de
alquilpolioxibutilenpolioxietileno graso con un punto de
enturbiamiento de 33ºC; 3% de hexadecano; 0,3% de linalool; 0,4% de
alquilsulfobetaina graso oxietilado; resto agua.
| Tabla de precipitación de la albúmina de la ovoalbúmina | ||||
| Sustancia de prueba | Adición | Dilución de ovalbúmina | ||
| \mul | 1:16 | 1:32 | 1:64 | |
| Bromuro de deciltiouronio sol. | 150 | ++ | ++ | ++ |
| acuosa al 0,2% | ||||
| Microemulsión ME 8,2% | 150 | (+) | (+) | (+) |
| Tabla de precipitación de la albúmina del suero humano | ||||||
| Sustancia de prueba | Adición | Dilución de suero | ||||
| \mul | 1:2 | 1:4 | 1:8 | 1:16 | 1:32 | |
| Bromuro de deciltiouronio, sol. | 150 | + | (+) | ++ | ++ | ++ |
| Acuosa al 0,2% | 200 | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 300 | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | |
| 400 | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | |
| Microemulsión ME 8 2% | ||||||
| 150 | 0 | (+) | 0 | 0 | 0 | |
| 200 | 0 | + | (+) | (+) | (+) | |
| 300 | (+) | + | + | + | + | |
| 400 | (+) | + | + | + | + |
Ejemplos 9 y
10
Se han investigado dos fórmulas con la
composición ME 9 y ME 10 siguiente:
ME 9 consta de 10% de bromuro de
deciltiouronio; 6% de fenoxietanol; 8% butanol-2; 5%
de lactato de etilo; 1% de alquilpolioxibutilenpolioxietileno graso
con un punto de enturbiamiento de 41ºC; 0,3% de citronelol; 3% de
tetradecanol; 7% de miristato de isopropilo; 0,3% de benzotriazol;
0,4% de alquildimetilamoniopropanosulfonato graso; resto agua.
ME 10 con la composición 10% de bromuro de
deciltiouronio; 6% de fenoxietanol; 8% butanol-2; 5%
de lactato de etilo; 1% de alquilpolioxibutilenpolioxietileno graso
con un punto de enturbiamiento de 33ºC; 0,3% de citronelol; 3% de
tetradecanol; 7% de miristato de isopropilo; 0,3% de benzotriazol;
0,4% de alquildimetilamoniopropanosulfonato graso; resto agua.
El suero que contiene HbsAg se mezcló en una
proporción 1:19 con soluciones al 1, 1.5 y 2% de desinfectante.
A temperaturas de 45-60ºC el
desinfectante actuó durante 5 min. Después se produjo una
inactivación mediante una dilución en una proporción 1:100 con
tampón MEIA enfriado (tampón
micropartícula-inmunoensayo). La detección del HbsAg
se realizó con el enzimoinmunoensayo de las micropartículas con el
Imx (Abbott Dianostica GmbH, Wiesbaden).
El HbsAg se inactivó mediante la
microemulsión.
| Tabla de inactivación del HbsAg | ||||
| Detección a una temperatura de HbsAg | ||||
| ºC | 1% | 1,5% | 2% | |
| ME 10 | 45 | - | - | - |
| Control | 45 | + | + | + |
| ME 9 | 50 | - | - | - |
| ME 10 | 50 | - | - | - |
| Control | 50 | + | + | + |
| ME 10 | 55 | - | - | - |
| Control | 55 | + | + | + |
| ME 10 | 60 | - | - | - |
| Control | 60 | + | + | + |
Se ha investigado una fórmula ME 11 con la
composición siguiente: 10% de bromuro de dodeciltiouronio, 5% de
fenoxietanol; 5% de butandiol-1,3;5% de
butandiol-2; 3% de
alquilpolioxibutilenpolioxietileno graso con un punto de
enturbiamiento de 39ºC; 2% de tetradecanol; resto agua.
Tiras de ensayo comerciales con 10^{6} esporas
de Bacillus subtilis variation niger ATCC 9372
(BAG-Bio Strips, sistema de análisis biológico GmbH
Lich) se colocaron durante 3 días en una solución de una sustancia
de análisis. Después se trasladaron las tiras a una solución de
cultivo y se incubaron durante 7 días.
Para una concentración >0,05% se mataron todas
las esporas.
| Resultados de la prueba de esporicidas de la fórmula de microemulsión ME 11 | ||
| Concentración | n | De ellas sin crecimiento |
| 1,0 | 3 | 3 |
| 0,5 | 3 | 3 |
| 0,1 | 18 | 18 |
| 0,05 | 21 | 21 |
| 0,025 | 3 | 2 |
Se analizó una microemulsión ME 12, que contenía
un 10% en peso de bromuro de deciltiouronio, un 5% en peso de
propil-4-hidroxibenzoato, 5% en peso
de metil-4-hidroxibenzoato así como
un 5% en peso de lactato de etilo, un 8% de
butanol-2, un 6% en peso de miristato de isopropilo
así como un 2% de alquilpolioxietileno graso en agua, en
comparación con las soluciones acuosas de las sustancias puras
(bromuro de deciltiouronio y éster del ácido
p-hidroxibenzoico). La actividad fungiestática
frente al Candida albicans se estimó en la prueba de dilución
en serie (ver ejemplo 1).
| Sustancia de prueba | Concentración de inhibición mínima |
| Mezcla de metil- y propil-4-hidroxibenzoato | 0,098% |
| Bromuro de decilisotiouronio | 0,098% |
| Microemulsión ME 12 | 0,012% |
Detección del sinergismo: q_{A+B}=0,0012/0,098
+ 0,0012/0,098 = 0,024
Se analizó la precipitación de la albúmina en una
microemulsión ME 12 del ejemplo 12 en comparación con una solución
acuosa de bromuro de deciltiouronio al 0,2% en peso. El ensayo de
precipitación de la albúmina se realizó con suero humano diluido
así como con soluciones de ovoalbúmina. La reacción se observó
durante 5 y 60 min tras mezclar 150 \mul de solución de
sustancias de prueba con 1 ml de soluciones de albúmina diluidas y
se estimó visualmente según el esquema siguiente:
0 ningún cambio
(+) enturbiamiento muy pequeño
+ ligero enturbiamiento
++ fuerte enturbiamiento
+++ precipitación
En presencia de la sal de tiouronio como
sustancia única la combinación con
4-hidroxibenzoato de metilo o propilo o una mezcla
de ambos ésteres no produce precipitación de albúmina.
| Tabla precipitación de la albúmina del suero humano | |||||||
| Sustancia de prueba | Adición | Dilución del suero | |||||
| \mul | 1:2 | 1:4 | 1:8 | 1:16 | 1:32 | 1:64 | |
| Bromuro de deciltiouronio, 0,2% | 150 | + | (+) | ++ | ++ | ++ | (+) |
| 160 | ++ | + | ++ | ++ | ++ | + | |
| 170 | ++ | + | ++ | ++ | ++ | + | |
| 180 | ++ | + | ++ | ++ | ++ | + | |
| Microemulsión ME 12; 1% | 150 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 160 | 0 | (+) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 170 | 0 | (+) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 180 | 0 | (+) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Tabla precipitación de la albúmina de ovoalbúmina | |||||||
| Sustancia de prueba | Adición | Dilución de suero | |||||
| \mul | 1:2 | 1:4 | 1:8 | 1:16 | 1:32 | 1:64 | |
| Bromuro de deciltiourionio 0,2% | 150 | +++ | +++ | +++ | ++ | ++ | ++ |
| Microemulsión ME 12, 1% | 150 | +++ | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 |
Ejemplos 14 y
15
Se analizaron microemulsiones ME 13 con un 10% de
bromuro de deciltiouronio, un 10% de cloruro de benzalconio, un
0,5% de polioxibutilenpolioxietileno graso con un punto de
enturbiamiento de 45ºC y agua así como una solución L14 formada por
un 10% de bromuro de deciltiouronio, un 10% de cloruro de
benzalconio, sin tensoactivos no iónicos en agua en comparación con
las sustancias de partida. El análisis sobre la eficacia
fungiestática contra Candida albicans se realizó según la
metódica del ejemplo 1.
Frente al Candida albicans se observa un
sinergismo.
La tabla de la eficacia fungiestática de las
combinaciones de sales de tiouronio y compuestos de amonio
cuaternario.
| Sustancia de prueba | Concentración inhibidora |
| Cloruro de benzalconio | 0,003% |
| Bromuro de deciltiouronio | 0,098% |
| ME 13 | 0,012% |
| L 14 | 0,012% |
Detección del sinergismo
q_{A+B}=0,0012/0,003+0,0012/0,098=0,41
Fórmulas ver ejemplos 14 y 15.
El ensayo y la precipitación de la albúmina se
realizaron con suero humano diluido.
Ver ejemplo 13.
La precipitación de la albúmina se reduce
claramente.
| Sustancia de prueba | Dilución de suero | |||||
| 1:2 | 1:4 | 1:8 | 1:16 | 1:32 | 1:64 | |
| Cloruro de benzalconio 0,2% | ++ | + | + | ++ | ++ | ++ |
| Bromuro de deciltiouronio 0,2% | + | (+) | ++ | ++ | ++ | (+) |
Claims (9)
1. Microemulsiones Ac/Ag que se
caracterizan por un contenido de como mínimo una sal de
alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenoditiouronio.
2. Microemulsiones Ac/Ag según la reivindicación
1, que se caracterizan por que contienen además otras
sustancias activas microbicidas.
3. Microemulsiones Ac/Ag según la reivindicación
1, que se caracterizan por que contienen además tensoactivos
y/o excipientes, aditivos y/o sustancias activas.
4. Microemulsiones Ac/Ag según una de las
reivindicaciones anteriores, que se caracterizan por que el
contenido de una o más sales de alquiltiouronio y/o
\alpha,\omega-alquilenoditiouronio es del 0,05
al 30% en peso, en base al peso total de la microemulsión.
5. Microemulsiones Ac/Ag según una de las
reivindicaciones anteriores, que se caracterizan por que el
emulsionante o emulsionantes se eligen del grupo formado por
emulsionantes no iónicos, en particular, los alcoholes etoxilados de
cadena lineal.
6. Microemulsiones Ac/Ag según una de las
reivindicaciones anteriores, que se caracterizan por que
contienen sustancias que tienen una tendencia muy baja a la
espumación o a la acción amortiguadora de la espuma, en particular
polioxialquilenos alquílicos grasos.
7. Microemulsiones Ac/Ag según una de las
reivindicaciones anteriores, que se caracterizan por que son
concentrados que se diluyen con agua para dar una solución de uso
antes de utilizarlas.
8. Uso de las microemulsiones Ac/Ag según la
reivindicación 1, como desinfectantes para instrumentos y
superficies médico/quirúrgicas.
9. Uso de las microemulsiones Ac/Ag según la
reivindicación 1, como desinfectantes para instrumentos
medico/quirúrgicos en las máquinas de lavado y/o desinfección.
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