ES2203018T3 - Piperidonas como antagonistas de taquicininas. - Google Patents
Piperidonas como antagonistas de taquicininas.Info
- Publication number
- ES2203018T3 ES2203018T3 ES99304238T ES99304238T ES2203018T3 ES 2203018 T3 ES2203018 T3 ES 2203018T3 ES 99304238 T ES99304238 T ES 99304238T ES 99304238 T ES99304238 T ES 99304238T ES 2203018 T3 ES2203018 T3 ES 2203018T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- disease
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA: O A UNA SAL DE ADICION O SOLVATO DEL MISMO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, DONDE: R ES CICLOALQUILO C 3 - C 7 , (CICLOALQUIL C 3 C 7 )ALQUILENO C 1 - C 4 O BEN CILO; R 1 ES FENILO SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O DOS SUSTITUYENTES, CADA UNO SELECCIONADO INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE FLUOR Y CLORO; X ES O O NSO 2 R 2 ; Y R 2 ES ALQUILO C 1 - C 4 O HALOALQUILO C 1 C 4 . SE DESCRIBEN ASIMISMO PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE INTERMEDIARIOS UTILIZADOS EN LA PREPARACION DE LOS MISMOS, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y UTILIZACIONES DE DICHOS COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE TAQUIQUININA.
Description
Piperidonas como antagonistas de
taquicininas.
Esta invención se refiere a piperidonas. Más
particularmente, esta invención trata de derivados de
5-(2-[azetidin-1-il)etil])piperidin-2-ona
y de procedimientos para la preparación de intermedios usados en la
preparación de composiciones que los contienen y a los usos de tales
derivados.
Los presentes compuestos son antagonistas de
taquicininas, incluyendo la neuroquinina A (NKA), la neuroquinina B
(NKB) y la sustancia P, que ejercen su acción sobre los receptores
humanos de neuroquinina-1 (NK_{1}),
neuroquinina-2 (NK_{2}) o
neuroquinina-3 (NK_{3}), o cualquier combinación
de los mismos. Por tanto, los derivados son útiles para tratar una
enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad
intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema nervioso central
(SNC), como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno
gastrointestinal (GI) como enfermedad intestinal funcional,
síndrome del intestino irritable, reflujo gastroesofágico,
incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad
causada por Helicobacter pylori u otra bacteria Gramnegativa
ureasa positiva, un trastorno del tracto genitourinario como
incontinencia, impotencia hiperreflexia o cistitis, una enfermedad
pulmonar como enfermedad de las vías aéreas obstructiva crónica, una
alergia como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno
de hipersensibilidad como el producido por la hiedra venenosa, una
enfermedad vasoespástica como angina de pecho o enfermedad de
Reynaud, una enfermedad fibrosante o del colágeno tales como
esclerodermia o fascioliasis eosinofílica, distrofia simpática
refleja como el síndrome hombro-mano, un trastorno
adictivo como alcoholismo, un trastorno somático relacionado con el
estrés, una neuropatía periférica tales como neuropatía diabética,
neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia
herpética o neuralgia postherpética, un trastorno neuropatológico
como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple, un
enfermedad relacionada con potenciación o supresión de la
inmunidad, tales como lupus eritematoso sistémico, una enfermedad
reumática como fibrositis, emesis, tos, dolor agudo o crónico,
migrañas, o una enfermedad oftálmica como la retinopatía
proliferativa.
El documento WO 97/19942 describe
5-azabiciclo (3.1.0)
hexilalquilo-2-piperidonas y
-glutarimidas como antagonistas del receptor NK. El documento EP
0791592 describe azetidinas útiles como antagonistas de
taquicinina. El documento EP 0790248 describe derivados
3-aza-piperidona-(tetrahidropirimidin-2-ona)
y 3-oxo-piperidona (1,3
oxacin-2-ona) que son útiles como
antagonistas de taquicininas/neuroquininas.
Los documentos
WO-A-96/05193 y
WO-A-97/27185 describen derivados de
azetidinilalquilactámicos con actividad antagonista de taquicinina.
Respecto a esta técnica anterior, sorprendentemente se ha
demostrado que los presentes compuestos son antagonistas más
potentes del receptor NK_{2} y/o que tienen una mayor estabilidad
metabólica y/o mejor selectividad como antagonistas para el receptor
NK_{2} que para el receptor NK_{3}.
Como se ha afirmado anteriormente, los presentes
compuestos son antagonistas de taquicininas particularmente
potentes y selectivos, incluyendo la NKA, la NKB y la sustancia P,
actuando sobre el receptor humano de NK_{2}. Por tanto, son
particularmente útiles para tratar una enfermedad inflamatoria como
artritis, psoriasis, asma o enfermedad intestinal inflamatoria, un
trastorno del sistema nervioso central (SNC), como ansiedad,
depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastrointestinal (GI)
como enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino
irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o
enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto genitourinario tales
como incontinencia, impotencia, hiperreflexia o cistitis, una
enfermedad pulmonar como enfermedad de las vías respiratorias
obstructiva crónica, una alergia como eccema, dermatitis de contacto
o rinitis, un trastorno de la hipersensibilidad como el producido
por la hiedra venenosa, una neuropatía periférica tales como
neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una
quemadura, neuralgia herpética o neuralgia postherpética, tos o
dolor agudo o crónico.
La presente invención proporciona un compuesto de
la fórmula:
o una sal formada por adición de ácidos o un
solvato del mismo farmacéuticamente
aceptables,
en la
que
R es cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquileno
C_{1}-C_{4} (cicloalquilo
C_{3}-C_{7}) o bencilo;
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1
ó 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre
flúor y cloro;
X es O o NSO_{2}R^{2}; y
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
(C_{1}-C_{4}).
En la definición anterior de un compuesto de la
fórmula (I), un grupo alquilo con 3 ó 4 átomos de carbono y un
grupo alquileno con 2 o más átomos de carbono pueden ser de cadena
lineal o ramificada.
- Los grupos cicloalquilo C_{3}-C_{7} preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
- Los grupos alquileno C_{1}-C_{4} preferidos son metileno y 1,2-etileno.
- Los grupos alquilo C_{1}-C_{4} preferidos son metilo y etilo.
- Preferiblemente, R es alquileno C_{1}-C_{4}(cicloalquilo C_{3}-C_{7})-.
- Preferiblemente, R es ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo o bencilo.
- Preferiblemente, R es ciclopropilmetilo.
- Preferiblemente, R^{1} es 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo o 4-cloro-3-fluorofenilo.
- Preferiblemente, R^{1} es 3,4-diclorofenilo.
- Preferiblemente, X es NSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}).
- Preferiblemente, X es O, NSO_{2}CH_{3} o NSO_{2}CH_{2}CH_{3}.
- Preferiblemente, X es NSO_{2}CH_{3}.
- Preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}.
Las sales formadas por adición de ácido adecuadas
se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas y entre los
ejemplos se incluyen las sales de clorhidrato, bromhidrato,
hidroyoduro, sulfato, hidrógeno sulfato, nitrato, fosfato,
hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato,
citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato,
5-sulfosalicilato y
10-alcanforsulfonato.
Para repasar acerca de las sales adecuadas
formadas por adición de ácidos que pueden usarse, véase Berge y
col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19
(1977).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I) incluyen los hidratos de los
mismos.
Asimismo, dentro del presente alcance de los
compuestos de la fórmula (I) se incluyen polimorfos y derivados de
los mismos marcados radiactivamente.
Un compuesto de la fórmula (I) contiene al menos
un átomo de carbono asimétrico y, por tanto, existe en dos o más
formas estereoisoméricas. La presente invención incluye cada uno de
los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas
de los mismos.
La separación de los diaestereoisómeros se puede
conseguir mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante
cristalización fraccional, cromatografía o HPLC de una mezcla
estereoisomérica de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal o
derivado del mismo adecuados. También se puede preparar un
enantiómero individual de un compuesto de la fórmula (I) a partir
de un intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante
resolución, como mediante HPLC del racemato correspondiente, usando
un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccional de las
sales diaestereoisoméricas formadas por la reacción del racemato
correspondiente con un ácido ópticamente activo adecuado.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I)
preferidos tienen la (S)-estereoquímica en la
posición 5 del anillo de
piperidin-2-ona, es decir
en la que R, R^{1} y X son como se ha definido
previamente para un compuesto de la fórmula
(I).
Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son
los de los Ejemplos que figuran más adelante.
Un compuesto de la fórmula (I) preferido es
5(S)-1-(ciclopropilmetil)-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-(1-[metilsulfo-
nil]-4-piperidinil)-1-azetanil]tetrahidro-2(1H)-piridinona o una sal formada por adición de ácidos o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.
nil]-4-piperidinil)-1-azetanil]tetrahidro-2(1H)-piridinona o una sal formada por adición de ácidos o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) proporcionados
por la invención pueden prepararse mediante los siguientes
procedimientos, en los que R, R^{1}, R^{2} y X son como se ha
definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), a menos
que se indique lo contrario.
1) Los compuestos de la fórmula (I) pueden
preparase mediante aminación reductora, usando como materiales de
partida un compuesto de la fórmula:
y un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo formada por adición de un
ácido. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de
un ácido adecuado, por ejemplo ácido
acético.
La reacción progresa a través de la formación
inicial de una sal de iminio intermedia de la fórmula:
donde W es un anión (por ejemplo acetato)
derivado de un ácido adecuado (por ejemplo ácido acético), que
puede ser estable y aislable. Preferiblemente, la reacción se lleva
a cabo sin el aislamiento del intermedio de la fórmula (IV), en cuyo
caso se reduce in situ para proporcionar un compuesto de la
fórmula
(I).
En un procedimiento típico, se mezcla un aldehído
de la fórmula (II) con una azetidina de la fórmula (III) en un
solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano o diclorometano, y
a continuación la mezcla se trata con un agente reductor adecuado,
por ejemplo triacetoxiborohidrato sódico o cianoborohidrato de
sodio, en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido
acético, para dar lugar al producto requerido. Si como material de
partida se usa una sal formada por adición de ácido de una
azetidina de la fórmula (III), es preferible que, antes de la
adición del agente reductor, se añada un aceptor ácido adecuado,
por ejemplo trietilamina, y no es necesario añadir cantidades
adicionales de ácido.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden
preparase mediante procedimientos convencionales.
Los aldehídos de la fórmula (II) pueden preparase
mediante procedimientos convencionales, como los descritos en los
documentos WO-A-96/05193 y
WO-A-97/27185, o mediante
preparaciones análogas a los mismos.
2) Los compuestos de la fórmula (I) pueden
preparase mediante alquilación de una forma
N-desprotonada de un compuesto de la fórmula:
con un compuesto de la
fórmula:
(VI)R-Y^{1}
en la que Y^{1} es un grupo saliente adecuado,
por ejemplo un grupo halo, preferiblemente cloro, bromo o yodo,
metanosulfoniloxi o
para-toluenosulfoniloxi.
En un procedimiento típico, en primer lugar, un
compuesto de la fórmula (V) sufre un proceso de desprotonación con
una base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio y después una
reacción de alquilación in situ con un compuesto de la
fórmula (VI), donde Y^{1} es preferiblemente bromo o
metanosulfoniloxi. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un
solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.
De manera alternativa, la reacción se puede
llevar a cabo haciendo reaccionar los materiales de partida de las
fórmulas (V) y (VI) juntos en presencia de una base adecuada, por
ejemplo hidróxido potásico, en un solvente adecuado, por ejemplo
dimetilsulfóxido, a aproximadamente la temperatura ambiente. Si se
usa un compuesto de la fórmula (VI), donde Y^{1} es cloro, puede
también añadirse yoduro potásico para aumentar la velocidad de
reacción.
Los materiales de partida de la fórmula (V)
pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, tales como
preparaciones similares a aquéllas descritas en los documentos
WO-A-96/05193 y
WO-A-97/27185.
Los compuestos de partida de la fórmula (VI)
pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
3) Los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula :
en la que Y^{2} es un grupo saliente adecuado,
por ejemplo cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi,
con un compuesto de la fórmula (III). El compuesto de la fórmula
(III) puede ser generado in situ a partir de una sal del
mismo formada por adición de ácido, usando un aceptor ácido
adecuado.
\newpage
En un procedimiento típico, un compuesto de la
fórmula (VII) reacciona con un compuesto de la fórmula (III) o una
sal del mismo formada por adición de un ácido, en presencia de un
aceptor ácido adecuado, por ejemplo trietilamina o carbonato
potásico, y en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo.
Los materiales de partida de la fórmula (VII)
pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como
aquéllos descritos en los documentos
WO-A-96/05193 y
WO-A-97/27185 o mediante
preparaciones análogas de los mismos.
Todas las reacciones mencionadas anteriormente y
las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los
procedimientos precedentes son reactivos convencionales y apropiados
y las condiciones de reacción para su realización o preparación, así
como procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien
conocidos para aquellos expertos en la técnica, con referencia a
precedentes bibliográficos y los Ejemplos y Preparaciones que
figuran más adelante.
Una sal farmacéuticamente aceptable formada por
adición de un ácido, de un compuesto de la fórmula (I) puede
preparase con facilidad mezclando soluciones de un compuesto de la
fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitar de la
solución y puede recogerse mediante filtración o puede recuperarse
mediante la evaporación del solvente.
La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) y
sus sales por el receptor NK_{1} humano puede probarse in
vitro analizando su capacidad para inhibir la unión de la
sustancia P-[^{3}H] a las membranas preparadas a partir de la
línea celular humana IM9 que expresa el receptor NK_{1} humano,
usando una modificación del procedimiento descrito en McLean, S.
y col., J. Pharm. Exp. Ther., 267,
472-9 (1993), en el cual se usaron células
enteras.
La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) y
sus sales por el receptor NK_{2} humano, puede probarse in
vitro analizando su capacidad para competir con la
NKA-[^{3}H] (neuroquinina A) por unirse a las membranas preparadas
a partir de células de ovario de hámster chino que expresan el
receptor NK_{2} humano clonado. En este procedimiento, se
preparan las membranas lavadas de células de ovario de hámster chino
como se ha descrito en el procedimiento anterior, en el que se usan
células IM9. Las membranas se incuban (90 minutos, 25ºC) con
NKA-[^{3}H] y con una serie de concentraciones del compuesto de
prueba. La unión inespecífica se determinó en presencia de NKA 10
\muM.
La actividad antagonista de receptor de NK_{2}
de los compuestos de la fórmula (I) puede probarse, in
vitro, analizando su capacidad para antagonizar los efectos
contráctiles del agonista selectivo del receptor NK_{2}
[\betaAla^{\underline{8}}]NKA_{(4-10)}
en la arteria pulmonar de conejo, usando el procedimiento de
Patacchini y Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236,
31-37 (1993).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
pueden probarse para determinar la actividad antagonista de
receptor NK_{2}, in vivo, analizando su capacidad para
inhibir la broncoconstricción inducida por
[\betaAla^{\underline{8}}]NKA_{(4-10)},
en cobayas anestesiadas, usando el procedimiento descrito por Murai
y col., J. Pharm. Exp. Ther., 262,
403-408 (1992) o Metcalfe y col., Br. J.
Pharmacol., 112, 563P (1994).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
pueden probarse para determinar la afinidad por el receptor
NK_{3}, in vitro, analizando su capacidad para inhibir la
unión de [^{3}H]-senktide a membranas de la
corteza de cobayas, usando el procedimiento de Guard, y
col., Br. J. Pharmacol, 99, 767-773
(1990).
La estabilidad metabólica in vitro de los
compuestos de la fórmula (I) y sus sales puede probarse incubando
las muestras durante 1 hora a 37ºC en presencia de una preparación
de microsomas de hígado humano de "actividad moderada"
(re. en presencia de concentraciones de enzimas del citocromo
p450) (preparados a partir de homogeneizados hepáticos humanos).
Las muestras se analizaron mediante HPLC a intervalos regulares
durante este periodo de una hora y se determinó la semivida
(t_{1/2}) (en minutos).
Para el uso humano, los compuestos de la fórmula
(I) y sus sales se pueden administrar solos, pero generalmente se
administrarán mezclados con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptables seleccionados considerando la vía de
administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. Por
ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo
sublingualmente y bucalmente, en forma de comprimidos que contienen
excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos,
ya sea juntos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires,
soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o
colorantes. Pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo por
vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración
parenteral, se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril,
que puede contener otras sustancias, por ejemplo bastantes sales o
glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
Para la administración oral o parenteral a
pacientes humanos, la dosis diaria de los compuestos de la fórmula
(I) y sus sales será de 0,001 a 20, preferiblemente de 0,01 a 20, y
más preferiblemente de 0,1 a 10, mg/kg (en dosis únicas o
fraccionadas). Por tanto, los comprimidos o las cápsulas de los
compuestos contendrán de 0,1 a 500, preferiblemente de 10 a 200, mg
de compuesto activo para administración individual, o dos o más al
mismo tiempo, como sea adecuado. En cualquier acontecimiento, el
médico determinará la dosis real que será más adecuada para un
determinado paciente y que variará con la edad, el peso y la
respuesta del paciente concreto. Las dosis anteriores son ejemplos
del caso medio; por supuesto, puede haber ejemplos individuales en
los que son necesarias dosis más altas o más bajas, y tales casos
entran dentro del alcance de esta invención.
Por otro lado, los compuestos de la fórmula (I)
pueden administrarse por vía intranasal, por inhalación o en forma
de un supositorio o supositorio vaginal, o pueden aplicarse
tópicamente en forma de loción, solución, crema, pomada o polvos. Un
medio alternativo para la administración transdérmica consiste en
el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en
una crema que contiene una emulsión acuosa de polietilenglicoles o
de parafina líquida, pueden incorporarse, a una concentración de
entre 1% y 10% en peso, en una pomada consistente en una base de
cera blanca o de parafina blanca junto con estabilizantes y
conservantes, según sea necesario. Los compuestos de la fórmula (I)
pueden también administrarse en forma de una presentación en aerosol
para pulverizar, o usando una formulación de inhalación de polvos
secos.
Debe apreciarse que las referencias al
tratamiento incluyen los tratamientos curativos, paliativos y
profilácticos.
Por tanto, la invención proporciona:
(i) un compuesto de a fórmula (I) o una sal
formada por adición de un ácido o un solvato del mismo
farmacéuticamente aceptables.
(ii) procedimientos para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) o una sal formada por adición de un
ácido o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.
(iii) una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) o una sal formada por adición de un
ácido o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
(iv) un compuesto de la fórmula (I) o una sal
formada por la adición de un ácido, un solvato o una composición
del mismo farmacéuticamente aceptables, para usar como
medicamento;
(v) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de
una sal formada por adición de un ácido, un solvato o una
composición del mismo farmacéuticamente aceptables, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
produciendo un efecto antagonista sobre una taquicinina que actúe
sobre los receptores humanos NK_{1}, NK_{2} o NK_{3}, o
cualquier combinación de los mismos;
(vi) uso como en (v), donde la enfermedad es una
enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad
intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema nervioso central
(SNC), como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno
gastrointestinal (GI) como enfermedad intestinal funcional, síndrome
del intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia
fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno genitourinatio
como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, una enfermedad
pulmonar como enfermedad de las vías aéreas obstructiva crónica, una
alergia como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno
de hipersensibilidad como el producido por la hiedra venenosa, una
neuropatía periférica tales como neuropatía diabética, neuralgia,
causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética
o neuralgia postherpética, tos o dolor agudo o crónico.
(vii) un compuesto de la fórmula (III), o una sal
del mismo formada por adición de un ácido;
(viii) un compuesto de la fórmula (IV) y
(ix) un compuesto de la fórmula (V).
En la siguiente sección experimental,
- "Ac" significa acetilo.
- "Me" significa metilo.
- "Et" significa etilo.
- "Ph" significa fenilo.
- "Ms" significa mesilo.
- "Ts" siginifica tosilo.
- "THF" significa tetrahidrofurano.
- y "DMC" significa diclorometano.
También debe observarse que la nomenclatura
azetano usada en la sección experimental es el equivalente de
azetidina en el sistema de la IUPAC.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la fórmula (I):
A una solución del aldehído (3,20 g, 9,40 mmoles)
(véase WO-A-96/05193, Ejemplo 123) y
4-(3-azetanil)-1-(metilsulfonil)piperidina
(2,05 g, 9,40 mmoles) (véase Preparación 1) en diclorometano seco
(70 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido acético glacial
(0,65 ml, 11,28 mmoles), seguido inmediatamente por
triacetoxiborohidrato sódico (2,80 g, 13,17 mmoles). Tras agitar
durante 3,5 horas, la reacción se templó con ca. 5 ml de ácido
acético glacial y se agitó durante 20 minutos. Después de este
periodo de tiempo se diluyó, la mezcla resultante con diclorometano
(50 ml) y se repartió entre, en primer lugar, agua y diclorometano,
después con una solución de hidróxido sódico acuoso 2M y
diclorometano, siendo la porción orgánica retenida entre los
lavados acuosos. Por último, la porción acuosa se secó sobre
sulfato sódico. La mezcla se filtró y se retiró el solvente mediante
evaporación en condiciones de presión reducida, para producir una
espuma blanca. Esta espuma se disolvió en una cantidad mínima de
diclorometano y se purificó mediante cromatografía de columna en
gel de sílice, se eluyó en gradiente de solvente de
diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0, en volumen) cambiando a
diclorometano:metanol:amoniaco (94:5:1, en volumen), para
proporcionar el compuesto del título (3,38 g). TLC R_{f}= 0,2
(sílice, metanol:diclorometano, 1:19, en volumen). EMRL m/z= 542,2
(m + 1)^{+}.
Encontrado: C, 56,52; H, 7,01; N, 7,43.
C_{26}H_{37}C_{l2}N_{3}SO_{3}. 0,5 H_{2}O requiere C,
56,61; H, 6,93; N, 7,61%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 0,2-0,4 (m,2H), 0,5-0,7
(m,2H), 1-1,3 (m,4H), 1,4-1,9
(m,4H), 1,9-2,2 (m,6H), 2,2-3
(m,8H), 3-3,6 (m,5H), 3,7-3,9
(m,3H), 7,1-7,2 (m,1H), 7,3-7,5
(m,2H).
Ejemplos 2 a
7
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados de la fórmula general:
se prepararon mediante un procedimiento similar
al del Ejemplo 1, usando como material de partida los aldehídos
adecuados y el azetano de la Preparación
1.
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando los adecuados
aldehído (véase el documento
WO-A-96/05193, Ejemplo 123) y
azetano (véase Preparación 2) como materiales de partida.
EMRL m/z= 558,3 (m + 1)^{+}
Encontrado: C, 56,7; H, 7,09; N, 7,29.
C_{27}H_{39}Cl_{2}N_{3}SO_{3}. H_{2}O requiere C,
56,44; H, 7,193 N, 7,31%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 0,2-0,4 (m,2H), 0,5-0,7
(m,2H), 0,7-0,9 (m,1H), 1,1-2,5
(m,3H), 1,3 (m,3H), 1,9-2,2 (m,6H),
2,2-2,5 (m,1H), 2,5-2,8 (m,4H),
2,8-3,0 (m,2H), 3,3-3,5 (m,2H),
3,6-3,8 (m,3H), 7,1-7,1 (m,1H),
7,25-7,35 (m,2H).
Ejemplos 9 a
11
Se prepararon los compuestos de los siguientes
ejemplos tabulados de fórmula general:
por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
salvo porque se usó trietilamina en lugar de ácido acético, usando
el aldehído y el azetano apropiados (véase la Preparación 3) como
materiales de
partida.
Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis
de ciertos productos intermedios usados en la preparación de loe
Ejemplos precedentes.
A una solución de
1-bencidril-3-metanosulfoniloxiazetano
(véase el documento WO-A-96/05193)
(60 g, 0,189 moles) en 1,2-dimetoxietano (600 ml) se
añadió una solución de yoduro potásico (60 g) en agua (300 ml). La
reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 2 horas y
media. Transcurrido este tiempo, se procedió a enfriar la reacción
hasta la temperatura ambiente y a continuación se repartió entre
acetato de etilo y una solución de carbonato sódico acuoso diluida.
Se retuvo la porción orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro
y después se filtró. El solvente se eliminó del filtrado mediante
evaporación en condiciones de presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía usando gel de sílice y se eluyó con
dietiléter. Las fracciones de la columna requeridas se combinaron,
se evaporaron hasta deshidratarlas en condiciones de presión
reducida y se cristalizó el residuo resultante en diisopropiléter
para proporcionar el compuesto del título (41 g).
EMRL m/z= 282,2 (m)^{+}
RMN-[^{1}H] (CDCl_{3}): \delta =
3,4-3,6 (m,2H), 3,8-4 (m,2H),
4,4-4,5 (m,1H), 4,7 (s,1H), 1,7-7,5
(m,10H).
A una suspensión de polvo de zinc (17 g, 0,26
moles) en tetrahidrofurano (40 ml) en atmósfera de nitrógeno, se
añadió 1,2-dibromoetano (2,1 ml, 24 mmoles). La
mezcla resultante se calentó para iniciar la reacción, que se
convirtió en exotérmica, y se calentó en condiciones de reflujo
durante ca. 4 minutos. Se permitió el enfriamiento de la
reacción hasta la temperatura ambiente y a continuación se calentó
brevemente hasta llegar otra vez a la temperatura de reflujo.
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió cloruro
de trimetilsililo (2,5 ml, 20 mmoles), lo que dio lugar a la
emanación de un gas y a una reacción exotérmica. Después de agitar
durante otra hora, se añadió
1-bencidril-3-yodoazetano
(70 g, 0,20 moles) en tetrahidrofurano (40 ml) en porciones en
1-2 minutos. Tras completar la adición, la reacción
se convirtió en altamente exotérmica y la temperatura interna se
mantuvo entre 28ºC-32ºC usando un baño de agua fría.
Después de la reducción de la exotermia, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante otras 4 horas. Transcurrido este
tiempo, se añadió 4-cloropiridina (22,7 g, 0,2
mmoles), seguido por tribencilidenoacetona de dipaladio (2,8 g, 3
mmoles) y tri-o-furilfosfina (2,4 g,
10 mmoles), y se calentó la reacción en condiciones de reflujo
durante 5 horas. A continuación se enfrió la mezcla y la agitación
continuó durante otras 15 horas a temperatura ambiente. Tras este
tiempo, la reacción se repartió entre una solución de carbonato
sódico diluida y acetato de etilo. se extrajo la capa acuosa otras
tres veces con acetato de etilo y se secaron las porciones
orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. La porción orgánica se
concentró hasta su deshidratación en condiciones de presión reducida
y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice,
eluyendo en un gradiente de solvente de acetato de etilo: pentano
(80:20, en volumen) cambiando a acetato de etilo. Esto dio lugar al
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (14 g).
EMRL m/z= 301,3 (m + 1)^{+}
RMN-[^{1}H] (CDCl_{3}): \delta =
3,1-3,2 (m,2H), 3,5-3,7 (m,3H), 4,4
(s,1H), 7,1-7,5 (m,12H), 8,5 (m,2H).
A una solución de
4-(1-bencidril-3-azetanil)piperidina
(29,7 g, 99 mmoles) en metanol (300 ml) se añadió ácido clorhídrico
acuoso (1,0 M, 200 ml), otra porción de metanol (100 ml) y agua
(100 ml). A esta mezcla se añadió óxido de platino (IV) (5,0 g) y
la mezcla se hidrogenó durante la noche a 50ºC y 414 kPa (60 psi).
Transcurrido este tiempo, se procedió a la filtración con
precaución de la reacción a través de Arbocel™ (precaución, peligro
de incendio) y se retuvo el filtrado. Se evaporó el solvente en
condiciones de presión reducida para eliminar la mayor parte del
agua. Se añadió una solución de hidróxido sódico (25 g) en agua
(200 ml) y se extrajo la mezcla resultante tres veces con
dietiléter. La porción volátil se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró en condiciones de presión reducida, para
producir un sólido que se trituró con diisopropiléter frío (50 ml)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
(22,7 g).
EMRL m/z= 307,2 (m + 1)^{+}
RMN-[^{1}H] (CDCl_{3}): \delta =
0,8-1 (m,2H), 1,3-1,8 (m,4H),
2,1-2,3 (m,1H), 2,4-2,6 (m,2H),
2,6-2,8 (m,2H), 2,9-3,1 (m,2H),
3,2-3,4 (m,2H), 4,3 (s,1H), 7,1-7,4
(m,10H).
A una solución de
4-(1-bencidril-3-azetanil)piperidina
(22 g, 72 mmoles) en diclorometano seco (200 ml) se añadió
trimetilamina (14 ml, 0,1 moles) y se enfrió la mezcla usando un
baño de hielo/acetona. A esta mezcla se añadió cloruro de
metanosulfonilo (6,2 ml, 80 mmoles), gota a gota, durante 10
minutos, y la reacción se agitó durante 15 horas. Transcurrido este
tiempo, se añadió otra porción de trietilamina (5 ml) y otra de
cloruro de metanosulfonilo (0,7 ml) y se agitó la reacción durante
otras dos horas. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con solución de hidróxido sódico diluida.
Se retuvo la porción orgánica, se secó sobre sulfato sódico y
después se filtró. El filtrado se concentró en condiciones de
presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice, realizándose la
elución con un gradiente de solvente de acetato de
etilo:pentano:diclorometano (40:40:20, en volumen), cambiando a
acetato de etilo:pentano:diclorometano (50:0:50, en volumen), para
dar lugar al compuesto del título en forma de un sólido (15,1
g).
EMRL m/z= 385,2 (m + 1)^{+}
RMN-[^{1}H] (CDCl_{3}): \delta =
1,1-1,3 (m,2H), 1,4-1,6 (m,1H),
1,6-1,8 (m,2H), 2,1-2,3 (m,1H),
2,5-2,7 (m,2H), 2,7-2,8 (m,5H),
3,2-3,4 (m,2H), 3,7-3,8 (m,2H), 4,3
(s,1H), 7,1-7,4 (m,10H).
A una solución de
4-(1-bencidril-3-azetanil)-1-(metilsulfonil)piperidina
(15,0 g, 39 mmoles) en etanol (400 ml) se añadió ácido clorhídrico
acuoso (2,0 M, 25 ml). A esta mezcla se añadió hidróxido de paladio
(II) (20% p/p en carbono) (2,0 g) y la mezcla se hidrogenó durante
5 horas a 60ºC y 414 kpa (60 psi). Transcurrido este tiempo, la
reacción se filtró cuidadosamente a través de Arbocel™ (precaución,
peligro de incendio) y se retuvo el filtrado. Se eliminó el solvente
del filtrado en condiciones de presión reducida para retirar la
mayor parte del agua. Después, se repartió el residuo entre
diclorometano y solución de hidróxido sódico acuoso (1 M). La
porción de diclorometano se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se concentró en condiciones de presión reducida. La trituración del
residuo se realizó con dietiléter frío (200 ml) para dar lugar al
compuesto del título en forma de un sólido (6,8 g).
EMRL m/z= 219,2 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,1-1,3 (m,2H), 1,5-1,7
(m,1H), 1,7-1,8 (m,2H), 2-2,1
(s,1H), 2,4-2,5 (m,1H), 2,5-2,7
(m,2H), 2,8 (s,3H), 3,3-3,5 (m,2H),
3,6-3,7 (m,2H), 3,7-3,9 (m,2H).
1. Nótese que este compuesto puede también
prepararse por cualquier vía análoga a la descrita en esta
Preparación, usando un grupo protector
t-butiloxicarbonilo en vez del grupo protector
bencidrilo.
Una solución de
4-(1-bencidril-3-azetanil)piperidina
(véase Preparación 1 (c)) (0,6 g, 1,96 mmoles) y trietilamina (0,28
ml, 1,96 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) se enfrió hasta -78ºC
en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añadió una solución de
cloruro de etilsulfonilo (0,186 ml, 1,96 mmoles) en diclorometano
seco (10 ml), gota a gota, durante 30 minutos y se permitió que la
reacción se calentara lentamente hasta la temperatura ambiente
durante 3 horas. Después de este tiempo, se diluyó la reacción con
diclorometano y se lavó con una solución de carbonato sódico acuoso.
La extracción de la capa acuosa se realizó con diclorometano y se
combinaron las porciones orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron y se concentraron en condiciones de presión reducida.
Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma
blanca (0,72 g).
EMRL m/z= 400 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,1-1,3 (m,2H), 1,3-1,4
(m,3H), 1,4-1,7 (m,3H), 2,1-2,3
(m,1H), 2,5-2,6 (m,1H), 2,7-2,8
(m,4H), 2,9 (m,2H), 3,2-3,4 (m,2H),
3,7-3,8 (m,2H), 4,3 (s,1H), 7,1-7,4
(m,10H).
Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al empleado en la Preparación 1(e),
usando el compuesto de la Preparación 2(a) como material de
partida.
EMRL m/z= 233,2 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,1-1,3 (m,2H), 1,3-1,4
(m,3H), 1,4-1,7 (m,3H), 2,0-2,2
(m,1H), 2,5-2,6 (m,1H), 2,7-2,8
(m,4H), 2,9 (m,2H), 3,2-3,4 (m,2H),
3,6-3,8 (m,2H).
A una solución helada de
tetrahidro-2H-piran-4-ol
(15 g, 0,147 mol) en diclorometano (200 ml) se añadió piridina (36
ml, 0,441 moles), seguido de cloruro de
4-metilbencenosulfonilo (56 g, 0,294 moles), en
porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. Después de este tiempo, se repartió la mezcla
entre una solución de ácido clorhídrico 2N y diclorometano. A
continuación, se extrajo la porción acuosa con diclorometano y se
combinaron las fracciones orgánicas y se lavaron con salmuera.
Después de secar sobre sulfato sódico y de filtrar, se eliminó el
solvente en condiciones de presión reducida y se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando una
elución por gradiente con dietiléter:hexano (50:50, en volumen),
cambiando a dietiléter:hexano (100:0, en volumen). Esto dio lugar al
compuesto del título, en forma de un aceite incoloro que solidificó
al raspar las paredes del matraz (30,3 g).
EMRL m/z= 274,4 (m + NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,6-1,9 (m,4H), 2,4 (s,3H),
3,4-3,5 (m,2H), 3,8-3,9 (m,2H),
4,6-4,7 (m,1H), 7,2-7,4 (m,2H),
7,7-7,8 (m,2H).
Se añadió sodio recién cortado (2,36 g, 0,103
moles) a etanol (100 ml) y se agitó hasta que todo el sodio se
disolvió. A esta solución se añadió una solución de
etil-2-cianoacetato (11,5 ml, 0,107
moles) en etanol (25 ml), dando lugar a la formación de un
precipitado blanco. La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno y
se añadió una solución de
4-(p-tosiloxi)tetrahidro-2H-pirano
(25 g, 0,0977 moles) en etanol (50 ml). Se calentó la reacción en
condiciones de reflujo durante 5 horas. Después de este tiempo, se
eliminó el solvente bajo presión reducida y se repartió el residuo
entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico
diluida. La porción orgánica se retuvo, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró en condiciones de presión
reducida para dar lugar a un aceite rojo. Se purificó el aceite
mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando una
elución por gradiente con hexano:dietiléter (2:1, cambiando a 1:1,
cambiando a 1:2, en volumen), para proporcionar el compuesto del
título (7,9 g).
EMRL m/z= 215,2 (m + NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,2-1,4 (m,3H), 1,5-1,8
(m,4H), 2,2-2,4 (m,1H), 3,3-3,5
(m,3H), 3,9-4,1 (m,2H), 4,2-4,4
(m,2H).
A una suspensión helada de hidruro aluminio de
litio (2,94 g, 77,4 mmoles) en dietiléter seco (100 ml) y
tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió una solución de
etil-(2-ciano-2-[tetrahidro-2H-piran-4-il])acetato
(7,3 g, 37 mmoles) en dietiléter (50 ml), gota a gota, manteniendo
la temperatura interna de la reacción a 5ºC. Después se agitó la
reacción durante 30 minutos a 5ºC. Transcurrido este tiempo, se
añadió tetrahidrofurano (100 ml), seguido por una solución de agua
(3 ml) en tetrahidrofurano (10 ml), después la solución de hidróxido
sódico acuosa 6N (3 ml) y, por último, más agua (8,8 ml). Se agitó
la mezcla durante otros 20 minutos. La mezcla se secó con carbonato
potásico (150 g) y se filtró a través de otros 50 g de carbonato
potásico. Se lavó el tampón del filtro con tetrahidrofurano y se
concentró la porción orgánica combinada en condiciones de presión
reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite.
EMRL m/z= 160,2 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,2-0,6 (m,6H), 2-2,8
(bs,3H), 2,8-3 (m,1H), 3-3,2
(m,1H), 3,2-3,4 (m,2H), 3,6-3,8
(m,2H), 3,8-4 (m,2H).
A una solución de
3-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-propanol
(5,4 g, 34 mmoles) en piridina (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se
añadió cloruro de p-tosilo (16 g, 84,9 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (cantidad catalizadora). Se
permitió la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante
2 días. Tras este tiempo se repartió la reacción entre acetato de
etilo y solución de ácido nítrico acuoso diluida. Se retuvo la
porción orgánica y se lavó (x 2) con otra solución de ácido cítrico
acuoso diluida, después con salmuera y, por último, se secó sobre
sulfato de magnesio. Tras la filtración, se eliminó el solvente en
condiciones de presión reducida para dar lugar a un sólido bruto,
que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice,
siendo la elución con un gradiente de solvente de acetato de
etilo:hexano (10:90, cambiando a 20:80 cambiando a 50:50, en
volumen), para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (7,01 g).
EMRL m/z= 485,4 (m + NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,1-1,3 (m,2H), 1,3-1,4
(m,1H), 1,4-1,5 (m,1H), 1,5-1,7
(m,2H), 2,4-2,5 (s,s,6H), 2,8-3
(m,2H), 3,1-3,3 (m,2H), 3,8-3,9
(m,2H), 3,9-4 (m,1H), 4-4,1 (m,1H),
4,7-4,8 (m,1H), 7,2-7,4 (m,4H),
7,6-7,8 (m,4H).
A una solución de
4-(3-[p-tosiloxi]-1-[p-tosilamino]prop-2-il)tetrahidro-2H-pirano
(5,85 g, 12,5 mmoles) en 1,2-dimetoxietano seco (800
ml) se añadió ter-butóxido de potasio (1,70 g, 13,2
mmoles) y se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 20 minutos,
transcurrido este tiempo se produjo un sólido blanco fino. Se
eliminó el solvente en condiciones de presión reducida y se repartió
el residuo entre acetato de etilo y una solución de ácido cítrico
acuoso diluida. Se retuvo la porción orgánica, se secó sobre
sulfato de magnesio y se sometió a cromatografía en gel de sílice,
produciendo la elución con acetato de etilo. La eliminación del
solvente en condiciones de presión reducida proporcionó el compuesto
del título (4,3 g).
EMRL m/z= 313,5 (m + NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,9-1,5 (m,4H), 2,1-2,3
(m,1H), 2,4 (s,3H), 3,2-3,3 (m,2H),
3,4-3,5 (m,3H), 3,7-3,8 (2H),
3,8-3,9 (m,2H), 7,3-7,4 (m,2H),
7,7-7,8 (m,2H).
Una solución de naftaleno (6,84 g, 53,42 mmoles)
en 1,2-dimetoxietano (50 ml) se enfrió hasta -78ºC
usando un baño de acetona/hielo seco. A esta solución, en atmósfera
de nitrógeno) se añadió sodio recién cortado (1,17 g, 50,87 mmoles)
y se agitó la reacción durante 3 horas hasta que se forma una
solución verde muy oscuro.
Una solución de
1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetano
(0,295 g) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se enfrió
hasta -78ºC usando un baño de acetona en hielo seco. A esta solución
se añadió la solución de naftalida de litio preformada anteriormente
citada, hasta que se observó un color verde persistente (después de
añadir tras ca. 7 ml de solución). Se templó la reacción con agua (2
ml) y se permitió que se calentara hasta la temperatura ambiente. A
la solución seca se añadió carbonato potásico anhidro, la mezcla se
filtró y se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida.
Se suspendió el residuo en dietiléter, se filtró, se concentró bajo
presión reducida y se purificó en cromatografía de columna en gel
de sílice, la elución se realizó con un gradiente por solvente de
metanol:diclorometano:amoniaco (5:95:0 cambiando a 5:95:0,5,
cambiando a 10:90:1, en volumen). En condiciones de presión reducida
se concentraron las fracciones de la columna adecuadas, se
sometieron a un proceso azeotrópico con diclorometano y se acidificó
el residuo con cloruro de hidrógeno volátil Se filtró el sólido
resultante y se secó en condiciones de presión reducida a 80ºC para
proporcionar el compuesto del título (74 mg).
EMRL m/z= 142,5 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,1-1,3 (m,2H), 1,4-1,5
(m,2H), 1,8-1,9 (m,1H), 2,6-2,7
(m,1H), 3,2-3,4 (m,2H), 3,7-4,2
(m,6H), 9,3-9,8 (bs,2H).
Se suspendió el compuesto
5(S)-5-(3,4.diclororfenil)-5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro-2(1H)-piridinona
(véase el documento WO-a-96/05193,
Ejemplo 123) (10 g, 30,3 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (250 ml). A esta mezcla se añadió
ter-butóxido de potasio (3,4 g, 30,3 mmoles),
resultando en la disolución del material de partida. Después de 10
minutos, se añadió una solución de bromuro de ciclopentilo (3,25
ml, 30,3 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (6,75 ml) y la
reacción se calentó a 60ºC. Tras 20 minutos a 60ºC, se añadió otra
cantidad de ter-butóxido de potasio (3,4 g, 30,3
mmoles), seguido tras 20 minutos por más bromuro de ciclopentilo
(3,25 ml, 30,3 mmoles). Este posterior proceso de adición se repitió
8 veces. Después de la finalización de este proceso de varias
adiciones, se repartió la reacción entre acetato de etilo y una
solución de hidróxido sódico acuoso 2N. Se retuvo la capa orgánica y
se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las
porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en condiciones
de presión reducida para dar lugar a un sólido de color
naranja/marrón. Esto se purificó mediante cromatografía de columna
en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para proporcionar
el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (9,3
g).
EMRL m/z= 398,2 (m)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,5-1,9 (m,10H), 2-2,2
(m,4H), 2,4-2,5 (m,1H), 3,2-3,3
(m,1H), 3,5-3,6 (m,1H), 3,6-3,7
(m,1H), 3,8-3,9 (m,1H), 4,3-4,4
(m,1H), 4,8-5 (m,1H), 7-7,4
(m,3H).
Una solución de nitrilo (preparada de forma
análoga a la usada para preparar ácido
4(S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)5-(1,3-dioxolan-2-il)pentan-1-oico
en el documento WO-A-96/05193,
Ejemplo 123) (9,8 g, 31 mmoles) y ciclohexanona (16 ml, 157 mmoles)
en ácido acético glacial (50 ml) se hidrogenó a 414 kPa (60 psi) y
50ºC sobre óxido de platino (IV) (1,0 g) durante 15 horas. Los
análisis TLC han indicado que la reacción ha progresado un 50%. Se
añadió más ciclohexanona (16 ml) y óxido de platino (1,0 g) y la
hidrogenación continuó durante otras 15 horas. Transcurrido este
tiempo, se añadió más ciclohexanona (16 ml) y óxido de platino (1,0
g) y la hidrogenación prosiguió durante la noche. Tras este tiempo
se filtró la reacción a través de Arbocel™ (precaución, peligro de
incendio) y se concentró el filtrado en condiciones de presión
reducida para dar un aceite amarillo. Este residuo se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando una
elución por gradiente con diclorometano:metanol (100:0, cambiando a
98:2, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco (7,77 g).
EMRL m/z= 380,2 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1-2 (m,11H), 2-2,3
(m,4H), 2,3-2,5 (m,1H), 3,3-3,4
(m,1H), 3,5-3,8 (m,3H), 3,8-4
(m,2H), 4,3-4,4 (m,1H), 4,4-4,6
(m,1H), 6,9-7,2 (m,3H).
El compuesto racémico de la Preparación 5 se
resolvió mediante HPLC quiral usando una columna Chiralcel OD
(marca
comercial) 250 X 20 mm y se eluyó con
isopropanol:hexano (10:90, en volumen), a una velocidad de flujo de
10 ml/min, detectando los picos a 210 nm. El Pico 2 correspondió al
compuesto del título, que se aisló a continuación.
Los datos RMN-^{1}H y EMRL
fueron idénticos a los presentados para el compuesto de la
Preparación 5.
Una mezcla del dioxolano (véase la Preparación 4)
(9 g, 22,6 mmoles), metanol (100 ml) y resina Amberlyst 15 (marca
comercial) (9 g) se agitaron juntos durante 24 horas. Transcurrido
este tiempo, se filtró la mezcla y se concentró en condiciones de
presión reducida. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y
agua. Se retuvo la capa orgánica y se lavó (x2) con agua. Después
de secar sobre sulfato de sodio bajo presión reducida, la capa
orgánica se filtró y concentró hasta obtener un aceite. Se disolvió
este aceite en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió una solución de
ácido clorhídrico acuosa (1N, 30 ml). La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante la noche. Tras este tiempo, la
reacción se concentró en presión reducida para eliminar el
tetrahidrofurano y a continuación se extrajo con acetato de etilo
(x2). Se retuvo la porción orgánica, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. Este se
purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando
elución por gradiente con tetrahidrofurano:pentano, (50:50 cambiando
a 66:33 cambiando a 80:20, en volumen) para dar lugar al compuesto
del título (7,15 g).
EMRL m/z= 354,2 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,4-1,8 (m,9H), 2-2,5
(m,4H), 2,6-2,8 (m,1H), 2,8-3
(m,1H), 3,3-3,4 (m,1H), 3,5-3,6
(m,1H), 4,8-5 (m,1H), 7-7,4 (m,3H),
9,4 (s,1H).
Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al usado para la Preparación 7 usando como
material de partida el dioxolano adecuado (véase la Preparación
6).
EMRL m/z= 337 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1-2 (m,10H), 2-2,5
(m,5H), 2,6-2,8 (m,1H), 2,8-3
(m,1H), 3,3-3,4 (m,1H), 3,6-3,8
(m,1H), 4,4-4,6 (m,1H), 7-7,3
(m,3H), 9,4 (s,1H).
A una solución de
4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno
(100 g, 476 mmoles) en diisopropiléter (500 ml) a -78ºC se añadió
n-butillitio (2,5 M en hexano, 200 ml, 500 mmoles),
manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Se formó un
precipitado blanco. Tras 30 minutos, se añadió cloruro de zinc (0,5
M en THF, 1000 ml, 500 mmoles), manteniendo la temperatura por
debajo de -50ºC. Se añadió la mezcla resultante a una solución de
bromoacetonitrilo (120 g, 1000 mmoles), acetilacetonato de níquel
(II) (12,2 g, 47,6 mmoles) y
tri-o-tolifofina (14,5 g, 47,6
mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), y se calentó la reacción en
condiciones de reflujo durante 2 horas. En presión reducida se
concentró la reacción y se repartió entre acetato de etilo y una
solución de hidróxido sódico acuoso 2N. Se retuvo la capa orgánica
y se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Se
combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
en condiciones de presión reducida para producir un aceite marrón.
Este se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de solvente de dietiléter:hexano (20:80,
en volumen) cambiando a dietiléter:hexano (50:50, en volumen) para
dar lugar al compuesto del título como un sólido cristalino, rojo
(26,5 g).
R_{1}TLC= 0,25 (sílice, dietiléter:hexano, 1:1,
en volumen).
EMRL m/z= 169,0 (m)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 3,7 (s,2H), 7,05 (d,1H), 7,15 (d,1H), 7,4 (dd,1H).
\newpage
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al usado para preparar
5(S)-1-ciclopropilmetil-5-(3,4-dicloro-3-fluorofenil)-5-formilmetil-2-piperidona
en el documento WO-A-96/05193,
Ejemplo 123, usando el compuesto de la Preparación 9(a) como
material de partida.
EMRL m/z= 324,3 (m + 1)^{+}
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,2-0,4 (m,2H), 0,5-0,7
(m,2H), 1-1,2 (m,1H), 2-2,3 (m,3H),
2,3-2,5 (m,1H), 2,6-3,1 (m,2H),
3,2-3,5 (m,2H), 3,6 (m,1H), 3,8-4
(m,1H), 7-7,4 (m,3H), 9,5 (m,1H).
Los compuestos de los presentes Ejemplos y
compuestos descritos en la técnica anterior más próxima, documento
WO-A-96/05193, se probaron para
determinar su afinidad por el receptor NK_{2} y/o su afinidad por
el receptor NK_{3} y/o la estabilidad metabólica, y los
resultados se muestran en las Tablas 1 y 2. Estos resultados indican
que los presentes compuestos son, sorprendentemente, antagonistas
más potentes del receptor NK_{2} y/o tienen mayor estabilidad
metabólica y/o tienen mejor selectividad como antagonistas del
receptor NK_{2} que del receptor NK_{3} comparados con los
compuestos del documento
WO-A-96/05193.
La afinidad de los compuestos de las Tablas 1 y 2
por el receptor humano NK_{2} se probó in vitro
comprobando su capacidad para competir con NKA-[^{3}H] para
unirse a las membranas preparadas de células de ovario de hámster
chino que expresan el receptor humano NK_{2} clonado usando el
procedimiento establecido en la página 9.
Los compuestos de las Tablas 1 y 2 se probaron
para determinar la afinidad por el receptor NK_{3}, in
vitro, mediante el procedimiento descrito en las páginas 9 y
10, probando su capacidad para inhibir la unión de
[^{3}H]-senktide a las membranas de la corteza de
cobayas usando el procedimiento de Guard y col., en Br. J.
Pharmacol., 99, 767-773 (1990).
En las tablas 1 y 2, la medición de
"pK_{i}" es el logaritmo negativo de la afinidad molar del
compuesto de prueba para el receptor, como se determina en los
ensayos de unión a radioligando usando protocolos estándar. Una
diferencia de 1 unidad log en cualquiera de las cifras de afinidad
por los receptores NK_{2} o NK_{3} corresponde a una diferencia
de actividad multiplicada por 10.
Se determinó la estabilidad metabólica de los
compuestos de las Tablas 1 y 2 in vitro mediante el
procedimiento descrito en la página 10 según el siguiente protocolo
experimental.
Se obtuvo tejido hepático humano de calidad para
trasplante del International Institute for the Advancement of
Medicine (Exton, PA). La edad de los donantes osciló entre 26 y 65
años y se incluyeron 3 hombres y 3 mujeres. Se prepararon microsomas
hepáticos a partir de hígados humanos individuales mediante el
procedimiento de centrifugación diferencial. Brevemente, se
homogeneizó el tejido hepático en Tris HCl 50 mM (pH 7,4) que
contenía sacarosa 250 mM, y a continuación se centrifugó a 9.000 G
durante 20 minutos para eliminar los restos celulares y la fracción
nuclear. Se retiró el sobrenadante y posteriormente se centrifugó a
105.000 G durante 60 minutos para precipitar la fracción microsomal.
Este precipitado se lavó con Tris HCl 100 mM (pH 7,4) y se
centrifugó a 105.000 G durante 60 minutos para eliminar cualquier
hemoglobina contaminante. Se resuspendió el precipitado final en
fosfato sódico 100 mM (pH 7,4) y se almacenó a -80ºC antes de su
uso. Se determinó el contenido en citocromo P450 usando el
procedimiento de Omura, T., Sato, R., J. Biol. Chem., 239,
2379-2385 (1964) y se determinó la concentración
proteica usando el procedimiento de Lowry y col., J. Biol. Chem.,
193, 265-275 (1951), con albúmina de suero bovino
como el estándar proteico.
Para el MHH/37 se determinaron las actividades
metabólicas de las 6 principales enzimas del citocromo P450 para el
metabolismo de fármacos y se compararon con los valores obtenidos
de un banco de hígados humanos individuales (n= 19).
\newpage
| Citocromo P450 | Menor actividad | Mayor actividad | Actividad media | Actividad MHH/37 |
| CYP1A2 | 3,6 | 37,9 | 7,3 | 6,1 |
| CYP2C9 | 536 | 7718 | 2100 | 2733 |
| CYP2C19 | 2,7 | 133,7 | 25,9 | 25,2 |
| CYP2D6 | 2,3 | 54,8 | 18,8 | 17,1 |
| CYP2E1 | 0,2 | 2,4 | 1,2 | 1,3 |
| CYP3A4 | 69 | 6618 | 1348 | 1528 |
| En base a estos análisis, parece que el MHH/37 representa una preparación de microsomas | ||||
| hepáticos humanos "media". |
Cada incubación (volumen final 1,2 ml) estaba
compuesta por proteína microsomal (equivalente a citocromo P450 0,5
\muM), Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM y MnCl_{2} 5
\muM. Los equivalentes reductores requeridos para el metabolismo
del citocromo P450 fueron proporcionados por el NADPH (1mM)
regenerado in situ por un sistema ácido isocítrico
(5mM)/ácido isocítrico deshidrogenasa (1 unidad/ml) (n.b. 1
unidad/ml significa que cada ml de la mezcla de incubación contiene
1 unidad de ácido isocítrico deshidrogenasa, donde 1 unidad de esta
enzima se define como la cantidad de enzima necesaria para
convertir 1,0 micromol de isocitrato en alfacetoglutarato por
minuto, a un pH de 7,4 y a 37ºC). Se realizó una incubación previa a
37ºC de la mezcla de incubación en presencia del compuesto de prueba
(1\muM) antes de la adición de NADPH para iniciar la reacción.
Se tomaron alícuotas (100 \mul) de la
incubación a 0,3, 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos después de la
adición de NADPH. La reacción se terminó mediante inmersión en
metanol helado (100 \mul). Se centrifugaron las muestras
resultantes a 12.500 rpm durante 5 minutos. Tras la centrifugación,
se tomaron alícuotas de 150 \mul, 120 \mul de cada uno de ellos
se analizaron mediante HPLC en una columna Hypersil HS C18 5\mu
(50 x 4,6 mm) con una fase móvil de metanol:agua (90:10, en volumen)
que contenía acetato de amonio 2 mM. La detección se realizó
mediante espectrometría de masas usando un espectómetro de masas
Sciex AP1-100 de cuadripolo simple que monitorice el
ion molecular protonado (MH^{+}) del compuesto de prueba. El
análisis de los cromatogramas se llevó a cabo empleando MacQuan
1.5.
La semivida de desaparición para cada incubación
del compuesto de prueba se obtuvo representando gráficamente el log
natural del área máxima del compuesto de prueba frente al tiempo.
La pendiente de la línea que mejor se ajusta a los puntos da la
tasa metabólica (k). Esto se convirtió en semivida usando la
siguiente relación:
Semivida \ (t_{1/2}) =
\frac{ln2}{k}
TABLA 1 (pasa a página
siguiente)
\newpage
Claims (26)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal formada por adición de ácido o un
solvato del mismo farmacéuticamente
aceptables,
en la
que
R representa cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquileno
C_{1}-C_{4} (cicloalquilo
C_{3}-C_{7}) o bencilo;
R^{1} representa fenilo opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado
independientemente de entre flúor y cloro;
X representa O o NSO_{2}R^{2}; y
R^{2} representa alquilo
C_{1}-C_{4} o
haloalquilo(C_{1}-C_{4}).
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}"
usado en las definiciones de R como cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquileno
C_{1}-C_{4}(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}) significa ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que el término "alquileno
C_{1}-C_{4}" usado en la definición de R como
alquileno C_{1}-C_{4}(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}) significa metileno o
1,2-etileno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el término "alquilo C_{1}-C_{4}" usado
en las definiciones de R^{2} como alquilo
C_{1}-C_{4} y
halolaquilo(C_{1}-C_{4}) significa metilo
o etilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es alquileno
C_{1}-C_{4}(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}).
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo o bencilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R es ciclopropilmetilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es
3,4-difluorofenilo,
3,4-diclorofenilo o
4-cloro-3-fluorofenilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1} es 3,4-diclorofenilo.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que X es
NSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}).
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que X es O, NSO_{2}CH_{3} o
NSO_{2}CH_{2}CH_{3}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que X es NSO_{2}CH_{3}.
14. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la estereoquímica-(S) en la posición 5 del anillo de
piperidin-2-ona, que es un compuesto
de la fórmula (IA)
en la que R, R^{1} y X son como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
5(S)-1-(ciclopropilmetil)-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-(1[metilsulfonil]-4-piperidinil)-1-azetanil]etil)tetrahidro-2(1H)-piridinona,
o una sal formada por adición de un ácido o un solvato del mismo
farmacéuticamente aceptables.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal formada por adición de ácido
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
formada por adición de ácido, un solvato o composición del mismo
farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para usar como un
medicamento.
18. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal formada por adición de un ácido, un solvato o composición del
mismo farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para fabricar un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad ejerciendo un
efecto antagonista sobre una taquicinina que actúe sobre los
receptores NK_{1}, NK_{2} o NK_{3}, o cualquier combinación
de los mismos.
19. Uso según la reivindicación 18, donde la
enfermedad es una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis,
asma o enfermedad intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema
nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o
psicosis, un trastorno gastrointestinal (GI) como enfermedad
intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, reflujo
gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn,
un trastorno genitourinario como incontinencia, hiperreflexia o
cistitis, una enfermedad pulmonar como enfermedad de las vías aéreas
obstructiva crónica, una alergia como eccema, dermatitis de contacto
o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad como el producido por
hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía
diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura,
neuralgia herpética o neuralgia postherpética, tos o dolor agudo o
crónico.
20. Un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo formada por la adición de un
ácido, en la que X es como se ha definido en la reivindicación
1.
21. Un compuesto de la fórmula:
en la que W es un anión derivado de un ácido, y
R, R^{1} y X son como se ha definido en la reivindicación
1.
22. Un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} y X son como se ha definido en
la reivindicación
1.
23. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R,
R^{1}, R^{2} y X son como se han definido en la reivindicación
1, que comprende:
(a) reacción de aminación reductora de un
compuesto de la fórmula:
y un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo formada por la adición de un
ácido, en la que R, R^{1} y X son como se ha definido en esta
reivindicación;
(b) alquilación de una forma
N-desprotonada de un compuesto de la fórmula:
con un compuesto de la
fórmula:
(VI)R-Y^{1}
en la que Y^{1} es un grupo saliente, y R,
R^{1} y X son como se ha definido en esta reivindicación;
o
\newpage
(c) reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que Y^{2} es un grupo saliente y R y
R^{1} son como se han definido en esta reivindicación, con un
compuesto de la
fórmula:
siendo uno cualquiera de dichos procedimientos
(a) a (c) seguido por, opcionalmente, la conversión de un compuesto
de la fórmula (I) en una sal del mismo formada por adición de ácido
farmacéuticamente
aceptable.
24. Un procedimiento según la reivindicación 23,
parte (a), en el que se encuentran presentes un agente reductor y
un ácido.
25. Un procedimiento según la reivindicación 23,
parte (b), en el que Y^{1} es halo, metanosufoniloxi o
para-toluensulfoniloxi.
26. Un procedimiento según la reivindicación 23,
parte (c), en el que Y^{2} es cloro, bromo, yodo,
metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o
p-toluenosulfoniloxi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9812037.1A GB9812037D0 (en) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Piperidones |
| GB9812037 | 1998-06-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203018T3 true ES2203018T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=10833214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99304238T Expired - Lifetime ES2203018T3 (es) | 1998-06-04 | 1999-06-01 | Piperidonas como antagonistas de taquicininas. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0962457B1 (es) |
| JP (1) | JP3163298B2 (es) |
| AT (1) | ATE246685T1 (es) |
| BR (1) | BR9901771A (es) |
| CA (1) | CA2273446C (es) |
| DE (1) | DE69910121T2 (es) |
| DK (1) | DK0962457T3 (es) |
| ES (1) | ES2203018T3 (es) |
| GB (1) | GB9812037D0 (es) |
| PT (1) | PT962457E (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9600235D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP1318811B1 (en) * | 2000-08-17 | 2006-08-30 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| EP1501507B1 (en) | 2002-04-29 | 2008-05-28 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity |
| JO2479B1 (en) | 2002-04-29 | 2009-01-20 | ميرك شارب اند دوم ليمتد | Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine |
| AU2004231087B2 (en) | 2003-04-15 | 2007-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors |
| TW200508221A (en) | 2003-06-13 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
| JP4608888B2 (ja) * | 2004-01-23 | 2011-01-12 | 宇部興産株式会社 | ２−シアノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸エステルの製法 |
| FR2873373B1 (fr) * | 2004-07-23 | 2006-09-08 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AR057828A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
| US8106208B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-01-31 | Albireo Ab | Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists |
| JP2013540159A (ja) * | 2010-10-22 | 2013-10-31 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのピペリジン−４−イル−アゼチジンジアミド |
| US11427887B2 (en) | 2017-11-27 | 2022-08-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Extraction of selected platinum-group metals from supported catalyst |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW432061B (en) * | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
| GB9524157D0 (en) * | 1995-11-25 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9601202D0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| GB9601680D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9601697D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1998
- 1998-06-04 GB GBGB9812037.1A patent/GB9812037D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-01 ES ES99304238T patent/ES2203018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-01 DE DE69910121T patent/DE69910121T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-01 DK DK99304238T patent/DK0962457T3/da active
- 1999-06-01 EP EP99304238A patent/EP0962457B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-01 AT AT99304238T patent/ATE246685T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-01 PT PT99304238T patent/PT962457E/pt unknown
- 1999-06-02 CA CA002273446A patent/CA2273446C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-02 BR BR9901771-7A patent/BR9901771A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-03 JP JP15678299A patent/JP3163298B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69910121T2 (de) | 2004-02-19 |
| BR9901771A (pt) | 2000-05-02 |
| DE69910121D1 (de) | 2003-09-11 |
| CA2273446A1 (en) | 1999-12-04 |
| GB9812037D0 (en) | 1998-07-29 |
| EP0962457B1 (en) | 2003-08-06 |
| CA2273446C (en) | 2003-06-03 |
| EP0962457A1 (en) | 1999-12-08 |
| JP3163298B2 (ja) | 2001-05-08 |
| ATE246685T1 (de) | 2003-08-15 |
| DK0962457T3 (da) | 2003-10-27 |
| PT962457E (pt) | 2003-11-28 |
| JP2000026462A (ja) | 2000-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100262254B1 (ko) | 피리미딘 화합물 | |
| KR100359631B1 (ko) | 뉴로키닌길항제로서유용한헤테로고리화합물 | |
| ES2203018T3 (es) | Piperidonas como antagonistas de taquicininas. | |
| ES2297205T3 (es) | Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| EP1494671A1 (en) | 1-(4-piperidinyl)benzimidazolones as histamine h3 antagonists | |
| EP0862567A1 (en) | 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists | |
| JPWO1994007890A1 (ja) | ピリミジン化合物 | |
| WO1994010167A1 (en) | Tachykinin antagonists | |
| TW472054B (en) | Azetidines | |
| ES2220127T3 (es) | Derivados de 3,3-biarilpiperidina y 2,2-biarilmorfolina. | |
| US7910603B2 (en) | 3-monosubstituted tropane derivatives as nociceptin receptor ligands | |
| AU781837B2 (en) | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity | |
| JP2009518351A (ja) | 肥満症の処置に有用な三環性アミド誘導体 | |
| US6833370B1 (en) | Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents | |
| ES2197968T3 (es) | Derivados de 3-aza-piperidona-(tetrahidropirimidin-2-ona) y 3-oxa-piperidona (1,3-oxacin-2-ona), su preparacion y su uso como antagonistas de taquiquinina/neuroquinina. | |
| CA2240964C (en) | Piperidone tachykinin antagonists | |
| EP2920173A1 (en) | Tetrahydroimdidazopyrazine derivatives as cgrp receptor antagonists | |
| ES2197295T3 (es) | Azetidinas. | |
| US4481360A (en) | 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds | |
| US7153868B2 (en) | N-(3-(4-substituted-1-piperidinyl)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists | |
| JP3091844B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| ES2211520T3 (es) | Compuestos de benzolactama sustituidos. | |
| MXPA99005176A (es) | Piperidonas | |
| US20030207876A1 (en) | 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy | |
| MXPA99009203A (es) | Heterociclos |