ES2203086T3 - Empleo de derivados de tiadiazolo (4,3-a)piridina. - Google Patents
Empleo de derivados de tiadiazolo (4,3-a)piridina.Info
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Abstract
Empleo de compuestos de **fórmula**en la cual X1 y X2, iguales o diferentes son hidrógeno, un radical alquilo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno, o si están en posiciones adyacentes, forman un anillo de fenilo fusionado juntamente con los átomos de carbono que los soportan, y R es un radical carbocíclico o heterocíclico saturado o no saturado, el cual si se desea puede estar mono o polisubstituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, metilen- dioxilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil- amino de 2 a 12 átomos de carbono, pirrolilo, carboxilo, carbamoilo, bencilo, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono ¿ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-hidroxi-N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, así como sus sales fisiológicamente tolerables, para la producción de un medicamento para el tratamiento de transtornos proliferativos, con inclusión de tumores, linfomas, leucemias, ateroesclerosis y glomerulopatías, transtornos de la memoria o capacidad de aprendizaje, entre otros, el síndrome de Alzheimer, impotencia, insuficiencia eréctil y obesidad, transtornos isquémicos o trombolíticos tales como el infarto coronario o infarto cerebral y adicionalmente, los transtornos del suero.
Description
Empleo de derivados de
tiadiazolo[4,3-a]piridina.
La presente invención se refiere al empleo de
derivados de tiadiazolo[4,3-a]piridina
para la producción de medicamentos para el tratamiento de
transtornos proliferativos, incluyendo los tumores, linfomas,
leucemias, ateroesclerosis y glomerulopatías, transtornos de la
memoria y/o capacidad de aprendizaje, entre otros el síndrome de
Alzheimer, impotencia, insuficiencia eréctil y obesidad, transtornos
isquémicos o trombolíticos tales como el infarto coronario o infarto
cerebral y además, los transtornos del suero. La invención se
refiere en particular al empleo de substancias que tienen una gran
amplitud terapéutica con la preferida inhibición de las
fosfodiestearasas de los tipos III y IV, de preferencia del tipo
IV.
Los inhibidores de la PDE IV anteriormente
existentes causaban efectos secundarios molestos en animales
experimentales y en el hombre, tales como producción por ejemplo de
náuseas, vértigo y vómitos así como efectos cardiovasculares no
deseados tales como la disminución de la tensión sanguínea y
taquicardia. En cambio, los nuevos compuestos de fórmula general I
han mostrado una gran amplitud terapéutica en modelos animales
in-vivo. Los efectos secundarios de los
inhibidores de la PDE IV anteriormente conocidos pueden de este modo
disminuir ostensiblemente.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
derivados de tiadiazolo[4,3-a]piridina
de fórmula general I
en la
cual
X^{1} y X^{2}, iguales o diferentes, son
hidrógeno, un radical alquilo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
o un átomo de halógeno, o si están en posiciones adyacentes, forman
un anillo de fenilo fusionado juntamente con los átomos de carbono
que los soportan, y
R es un radical carbocíclico o heterocíclico
saturado o no saturado, el cual si se desea puede estar mono o
polisubstituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidróxilo,
alcóxilo de 1 a 6 átomos de carbono, metilendioxilo, alquiltio de 1
a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, pirrolilo, carboxilo, carbamoilo, bencilo,
hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7
átomos de carbono - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo
- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
N-hidroxi-N-alquilcarbamoilo
de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono,o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y sus sales
fisiológicamente tolerables.
Los radicales alquilo de los mencionados alquilo,
alcoxilo, alquiltio y grupos (di)alquilamino y también los
radicales alquenilo pueden ser de cadena lineal o cadena ramificada.
Los radicales alquilo preferidos en estos grupos son el radical
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo y 3-pentilo, y los
radicales alquenilo preferidos son el radical vinilo y el alilo.
Un radical haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono
es de preferencia el trifluormetilo.
Los átomos de halógeno posibles son el flúor,
cloro y bromo.
Radicales carbocíclicos son el radical fenilo,
ciclohexilo y ciclopentilo. Los radicales heterocíclicos posibles
son los radicales piridilo, piperidinilo, pirimidinilo,
pirrolidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo,
triazolilo y tetrazolilo.
Compuestos preferidos de fórmula I son los
compuestos en los cuales X^{1} es hidrógeno, metilo o cloro,
X^{2} es hidrógeno o X^{1} y X^{2} conjuntamente forman un
anillo fenilo fusionado y R es un anillo fenilo que puede estar mono
o disubstituido con flúor, cloro, metilo, metoxilo,
terc-butilo, isopropoxilo, trifluormetilo,
trifluormetiltio, hidroxilo, nitrilo, nitro, hidroximetilo,
metilendioxilo, dietilamino, metilito, pirrolilo,
metoxicarbonilmetilo, carboximetilo,
N-hidroxi-N-metilcarbamoilmetilo
o N-tetrazolilcarbamoilmetilo o es un radical
tiazolilo, piridinilo, tetrazolilo, pirimidilo o ciclohexilo.
Aparte de los compuestos mencionados en los
ejemplos, la invención se refiere en particular a todas las
substancias que tienen una posible combinación de los substituyentes
mencionados en los ejemplos.
La síntesis de algunos de los compuestos está
descrita en la patente WO 93/06109. Alternativamente, un compuesto
de fórmula general II
en la cual X^{1} y X^{2} tienen el
significado más arriba mencionado, pueden hacerse reaccionar de una
forma ya
conocida
- a)
- con un compuesto de fórmula III
(III)ClSCCl_{3}
o un derivado reactivo del
mismo
y un compuesto de fórmula general IV
(IV)H_{2}N-R
en la cual R tiene el significado dado más
arriba,
o
- b)
- con un compuesto de fórmula general V
(V)YS-CY=N-R
en la cual R tiene el significado dado más
arriba, e Y es un átomo de
halógeno,
y a continuación, si se desea, un radical R puede
convertirse en otro radical dado por la definición y el compuesto de
fórmula I obtenido, si se desea, puede convertirse en una sal
mediante reacción con ácidos o bases fisiológicamente
tolerables.
Los posibles átomos de halógeno para Y son, en
particular, el cloro y bromo.
El procedimiento se efectúa de preferencia de tal
manera que un compuesto de la fórmula general II se condensa en
primer lugar con un compuesto de fórmula III y el producto obtenido
se aisla. Este producto intermedio se hace reaccionar a continuación
con un compuesto de fórmula general IV.
Otra variante consiste en dejar que la mezcla de
reacción obtenida de la reacción de un compuesto de fórmula II con
un compuesto de fórmula III reaccione con un compuesto de fórmula
IV, sin necesidad de aislar el producto intermedio.
Las reacciones se efectúan cómodamente en un
disolvente como p. ej., el agua, éter, un alcohol inferior como por
ejemplo, metanol o etanol o un hidrocarburo halogenado tal como el
diclorometano o triclorometano con adición de una base como p. ej.,
la trietilamina o el carbonato de sodio a temperaturas entre -20ºC y
50ºC, de preferencia entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmulas II, IV y V son ya
conocidos por la literatura o pueden prepararse fácilmente mediante
métodos sencillos a partir de compuestos conocidos.
La conversión de un radical R en otro radical R
se efectúa por ejemplo mediante escisión con éter empleando un ácido
prótico o ácido Lewis tal como el bromuro de hidrógeno, cloruro de
hidrógeno, yoduro de hidrógeno, tricloruro de aluminio, tricloruro
de boro o mediante alquilación de un grupo hidroxilo empleando el
haluro de alquilo deseado o el sulfato de alquilo.
Un grupo carboxilo contenido en R puede
convertirse en un grupo éster o una función carboxamida, si se
desea, mediante un derivado reactivo tal como un haluro, imidazolida
o anhídrido; un grupo éster contenido en R puede convertirse en el
grupo carboxilo mediante hidrólisis ácida o básica y en el grupo
carboxamida mediante aminolisis.
\newpage
Sales posibles farmacológicamente tolerables son
en particular, las de metal alcalino, metal alcalino térreo y sales
de amonio y opcionalmente sales con ácidos inorgánicos u orgánicos
no tóxicos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido
salicílico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico o ácido
diaminocaproico.
Las sales se obtienen de manera acostumbrada, p.
ej., mediante neutralización de los compuestos de fórmula I,
empleando soluciones apropiadas de álcali o ácidos.
En la patente WO 93/06109 se describe que los
compuestos de fórmula I inhiben la contracción inducida por un
antígeno de tiras de tejido pulmonar y evitan la letalidad de un
shock de endotoxinas.
Los inhibidores de la PDE intervienen en la
cascada de transducción de señales, inducida mediante el monofosfato
de adenosina cíclico (cAMP). Las isoenzimas de la PDE IV se
encuentran en varios tejidos y tipos de leucocitos. Evitan la
activación de los leucocitos, y entre otras cosas, la secreción del
TNF-\alpha y por lo tanto, puede utilizarse, por
ejemplo, para el tratamiento de la caquexia.
Los compuestos de fórmula I inhiben la(s)
fosfodiestearasa(s) (PDEs), de preferencia las isoenzimas de
la subclase tipo IV, simultáneamente con una gran amplitud
terapéutica. Los compuestos de fórmula I son particularmente
adecuados para los medicamentos para la terapia preventiva y/o
sintomática de transtornos cuyas causas residen en la defectuosa
regulación de las reacciones intracelulares de transducción de
señales las cuales se controlan mediante nucleótidos cíclicos, en
particular la adenosina monofosfato (AMPc).
En particular, los compuestos de fórmula I pueden
emplearse para la producción de medicamentos para el tratamiento de
transtornos que se modulan mediante la inhibición de la(s)
fosfodiestearasa(s) (PDE) vía nucleótidos cíclicos,
especialmente la adenosina monofosfato cíclica. Los transtornos que
pueden ser tratados preventivamente o terapéuticamente por los
compuestos de fórmula general I son:
Los transtornos proliferativos incluyendo los
tumores, linfomas, leucemias, aterosclerosis y glomerulopatías,
además de transtornos con reducción de la capacidad de aprendizaje
y/o de la memoria tales como por ejemplo el síndrome de Alzheimer,
además de la obesidad y también la impotencia e insuficiencia
eréctil.
Sorprendentemente fue posible demostrar que los
compuestos de fórmula general I inhiben la(s)
fosfodiestarasa(s) (PDE) pero de preferencia la PDE de la
subclase IV. Se conocen varias isoenzimas de las
fosfodiesterasas
(PDE-I - PDE VII). Las PDE I, IV y V se encuentran en los mastocitos, las PDE III y PDE IV en los basófilos, la PDE IV en los eosinófilos, neutrófilos y monocitos en cada caso, las PDE II, III y IV en los macrófagos, las PDE II-IV y VII en los linfocitos T, las PDE II, III y V en las plaquetas, las PDE II, IV y V en las células endoteliales y las PDE I-V en las células epiteliales.
(PDE-I - PDE VII). Las PDE I, IV y V se encuentran en los mastocitos, las PDE III y PDE IV en los basófilos, la PDE IV en los eosinófilos, neutrófilos y monocitos en cada caso, las PDE II, III y IV en los macrófagos, las PDE II-IV y VII en los linfocitos T, las PDE II, III y V en las plaquetas, las PDE II, IV y V en las células endoteliales y las PDE I-V en las células epiteliales.
Se prefieren los compuestos en los que el
cociente entre los valores IC_{50} de la PDE IV y la PDE III
aisladas, es por lo menos 2, en particular preferentemente mayor de
3. De preferencia el valor IC_{50} para PDE IV es de orden
micromolar, en particular, preferentemente entre 5 y 50
micromoles.
Los compuestos de fórmula general I presentan una
gran amplitud terapéutica en modelos de animales
in-vivo.
Se entiende que se trata de substancias que no
tienen ningún efecto lateral desventajoso a un nivel múltiplo del
nivel en plasma que es terapéuticamente activo en ensayos
in-vivo. En el caso de los inhibidores PDE
III o IV, los efectos laterales se entiende que se tratan de, a)
disminución de la presión arterial en más del 20%, b) aumento del
ritmo cardíaco en un 20%, c) acción sobre el SNC con producción de
estimulación, temblor, náuseas y vómitos a dosis orales que
corresponden a menos de 2 veces, de preferencia 5 veces, la dosis
terapéuticamente necesaria.
Un ejemplo de un inhibidor no específico de la
fosfodiesterasa empleado para la terapia, que tiene una pequeña
amplitud terapéutica es por ejemplo la teofilina. A dosis
ligeramente aumentadas, la teofilina ocasiona entre otros efectos,
náuseas, mareos, taquicardia y temblor.
Los compuestos de fórmula general I son adecuados
para la producción de medicamentos para el tratamiento de
transtornos que están modulados por la inhibición de las
fosfodiesterasas. La fosfodiesterasa IV es la que se inhibe de
preferencia. Los transtornos que pueden tratarse preventiva o
terapéuticamente mediante los compuestos de fórmula general I son:
transtornos proliferativos incluyendo los tumores, linfomas,
leucemias, aterosclerosis y glomerulopatías, transtornos de la
memoria y/o capacidad de aprendizaje (entre otros, el síndrome de
Alzheimer), impotencia debida a la insuficiencia eréctil y obesidad,
además por ejemplo, transtornos isquémicos o trombolíticos, tales
como por ejemplo, infarto coronario o infarto cerebral y
adicionalmente, la enfermedad del suero.
Para la producción de medicamentos los compuestos
de fórmula general I se mezclan de una manera de por sí ya conocida
con excipientes farmacéuticos adecuados, aromatizantes, saborizantes
y colorantes y en forma por ejemplo, de comprimidos o comprimidos
lacados o se suspenden o disuelven en agua o aceite, tal como por
ejemplo, el aceite de oliva, con adición de substancias auxiliares
apropiadas.
\newpage
Las substancias de fórmula general I pueden
administrarse oralmente y parenteralmente en forma líquida o
sólida. El medio de inyección empleado es de preferencia el agua que
contiene estabilizantes, solubilizantes y/o tampones acostumbrados
en el caso de soluciones para inyección. Aditivos de este tipo son
por ejemplo, el tampón de tartrato o borato, etanol, sulfóxido de
dimetilo, agentes complejantes (tales como el ácido
etilendiamintetracético), polímeros de alto peso molecular (tales
como óxido de polietileno líquido), para la regulación de la
viscosidad o derivados de polietileno de anhídridos de sorbitol.
Excipientes sólidos son por ejemplo, almidón,
lactosa, manitol, metilcelulosa, talco, ácido silícico de alta
dispersión, polímeros de alto peso molecular (tales como los
polietilenglicoles).
Si se desea, las preparaciones adecuadas para la
administración oral pueden contener aromatizantes y edulcorantes.
Para la aplicación externa, las substancias I de acuerdo con la
invención, pueden también emplearse en forma de polvos, ungüentos y
parches. Para esta finalidad, se mezclan por ejemplo, con diluyentes
en polvo fisiológicamente tolerables o bases para ungüentos
habituales o unidos a una base para parches empleando la tecnología
acostumbrada.
La dosis administrada depende de la edad, la
salud y el peso del receptor, la extensión de la enfermedad, la
naturaleza de otros tratamientos simultáneos que se efectúan
opcionalmente, la frecuencia del tratamiento y el tipo de acción
que se desea. Habitualmente, la dosis diaria del compuesto activo es
de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal. Normalmente, de 0,5 a 40 y de
preferencia de 1,0 a 20 mg/kg/día en una o más administraciones por
día son efectivos con el fin de obtener los resultados deseados.
Esta dosis puede administrarse en forma de 1, 2 o
más comprimidos diariamente. Alternativamente, con tecnología
farmacéuticamente adecuada, la administración puede efectuarse cada
2 días. Las personas expertas en la especialidad pueden determinar
fácilmente a partir de la dosis diaria el contenido apropiado en
compuesto activo de los comprimidos, en función del esquema de
administración.
Aparte de las substancias mencionadas en los
ejemplos, dentro del significado de la presente invención se
prefiere el empleo de los siguientes compuestos:
- 1.
- N-(1H-tetrazol-5-il)amida del ácido 4-(3H-[1,2,4] tiadiazolo[4,3-a]piridin-3-ilidenamino)fenilacético
- 2.
- 3-(2-pirimidinilimino)-3H-[1,2,4]tiadiazolo-[4,3-a]piridina
- 3.
- 5-metil-3-(4-piridinilimino)-3H-[1,2,4]tiadiazolo [4,3-a]piridina
- 4.
- 6-metil-3-(4-piridinilimino)-3H-[1,2,4]tiadiazolo [4,3-a]piridina
- 5.
- 8-metil-3-(4-piridinilimino)-3H-[1,2,4]tiadiazolo [4,3-a]piridina
Una solución de 5,6 g (60 mmoles) de
2-aminopiridina y 8,3 ml de trietilamina en 50 ml de
cloroformo, se añadió gota a gota a 0ºC a una solución de 6,6 ml (60
mmoles) de cloruro de triclorometansulfenilo en 900 ml de
cloroformo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió gota a
gota una solución de 6,0 g (60 mmoles) de
2-aminotiazol y 25 ml de trietilamina en 100 ml de
cloroformo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3
horas, la mezcla se concentró y el precipitado se lavó con metanol.
Se obtuvieron 8,9 g del compuesto del título (63% de la teoría) de
p.f. 169-171ºC.
Se obtuvieron los siguientes compuestos a partir
del cloruro de triclorometansulfenilo,
2-aminopiridina y la respectiva amina, de una manera
análoga a la descrita en el ejemplo 1:
Una solución de 3,2 g (30 mmoles) de
2-amino-4-metil-piridina
y 4,2 ml de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añadió gota a
gota a 0ºC a una solución de 3,3 ml (30 mmoles) de cloruro de
triclorometansulfenilo en 450 ml de diclorometano, la mezcla se
agitó durante 10 minutos y se añadió gota a gota una solución de 2,8
g (30 mmoles) de
4-aminopiridina y 12 ml de trietilamina en 100 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó y se concentró y el residuo se cromatografió sobre silica gel (eluyente acetato de etilo/isohexano 1:1). Se aislaron 1,2 g del compuesto del título (17% de la teoría) de p.f. 144-145ºC.
4-aminopiridina y 12 ml de trietilamina en 100 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó y se concentró y el residuo se cromatografió sobre silica gel (eluyente acetato de etilo/isohexano 1:1). Se aislaron 1,2 g del compuesto del título (17% de la teoría) de p.f. 144-145ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 3,
se obtuvo el compuesto del título de p.f. 205-207ºC
con el 20% de rendimiento a partir de la
2-amino-5-cloropiridina
y 4-aminopiridina.
Una solución de 4,1 g (21 mmoles) de cloruro de
1-cloro-1-feniliminometansulfenil
en 20 ml de diclorometano se añadió gota a gota a 0ºC a una solución
de 3,1 g (21 mmoles) de 2-aminoquinolina y 6 ml de
trietilamina en 70 ml de diclorometano, se agitó la mezcla durante 3
horas a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua, se
secó y se concentró y el residuo se cromatografió sobre silica gel.
Empleando isohexano/acetato de etilo 9:1, se eluyeron 2,3 g del
compuesto del título (39% de la teoría) de p.f.
116-118ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 3,
se obtuvo el compuesto del título de p.f. 180-182ºC
con el 11% de rendimiento a partir de la
2-aminoquinolina y la
4-aminopiridina.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1,
se obtuvo el compuesto del título de p.f. 151-152ºC
(a partir de acetato de etilo), con el 41% de rendimiento a partir
de la 2-aminopiridina y el
4-aminofenilacetato de metilo.
Una mezcla de 9,0 g (30 mmoles) del compuesto del
ejemplo 7, 100 ml de etanol y 300 ml de ácido clorhídrico N se agitó
a 50ºC durante 6 horas. La mezcla se concentró y el resíduo se
trituró con acetona, obteniéndose 8,9 g del compuesto del título
(92% de la teoría) de p.f. 209-211ºC.
Una solución de 1,7 ml de cloruro de oxalilo en
15 ml de diclorometano se añadió gota a gota a 0ºC a una mezcla de
4,8 g (15 mmoles) del compuesto del ejemplo 8, 90 ml de
diclorometano y 1 ml de dimetilformamida. La solución obtenida se
agitó durante 40 minutos y a continuación se añadió gota a gota a
una solución de 5,0 g de
N-metilhidroxilamina en 15 ml de trietilamina, 10 ml de agua y 60 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se trató con 20 ml de agua y se extrajo con diclorometano, el extracto se secó y se concentró y el resíduo se purificó sobre silica gel (eluyente tricloro-etano/metanol 95:5). Se aislaron 3,4 g del compuesto del título (78% de la teoría), los cuales después de triturar con éter fundieron a 135-136ºC.
N-metilhidroxilamina en 15 ml de trietilamina, 10 ml de agua y 60 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se trató con 20 ml de agua y se extrajo con diclorometano, el extracto se secó y se concentró y el resíduo se purificó sobre silica gel (eluyente tricloro-etano/metanol 95:5). Se aislaron 3,4 g del compuesto del título (78% de la teoría), los cuales después de triturar con éter fundieron a 135-136ºC.
Se determinaron los valores IC_{50} del
compuesto del ejemplo 2b encontrándose los valores 2 x 10^{-5}
moles/litro (PDE IV) y 8 x 10^{-5} moles/litro (PDE III) sobre
preparaciones de enzima humana aislada.
El compuesto del ejemplo 2b inhibe la activación
de varios tipos de leucocitos bajo diferentes estímulos. Tipos de
células, parámetros con el fin de determinar la activación y los
valores IC_{50} (mg/litro) están resumidos en la tabla 1.
| Tipo de célula | Estímulo | Parámetro : inhibición frente a | IC_{50} |
| Leucocitos | LPS | Secreción de TNF\alpha | <3 |
| periféricos | |||
| Linfocitos | ConA | Incorporación de timidina | 2,8 |
| Linfocitos | Reacción de linfocitos | Incorporación de timidina | 7,6 |
| mezclados | |||
| Linfoblastos T | - - - | Incorporación de timidina | 6,4 |
TABLA 1
(continuación)
| Tipo de célula | Estímulo | Parámetro : inhibición frente a | IC_{50} |
| Granulocitos | Anticuerpo | Liberación de proteinasa | 10 |
| basofílicos | anti-IgE | ||
| Fagocitos | Zymosan | Quimioluminiscencia | 27 |
| (PMNs) |
El compuesto del ejemplo 2b se tolera bien en
animales de experimentación pequeños (ratones, ratas, cobayas p.o. e
i.p.) y en perros p.o. No fué posible determinar ningún efecto
secundario (comportamiento, peso corporal, histología, parámetros
hematológicos y clinicoquímicos) en ratas después de 2 semanas (40
mg/kg por día). En perros conscientes (sabuesos), el ritmo cardíaco
y la presión de la sangre arterial con la administración de 24 mg/kg
del compuesto del ejemplo 2b permanecieron constantes en el período
de observación hasta 6 horas después de la administración (ver tabla
2). El comportamiento de los perros fue normal. La acción emética
típica de los inhibidores de la PDE IV como una señal de efectos
sobre el SNC, no fue detectable.
Se descubrió además que los triglicéridos y la
GPT (esta última como una señal de daños en el hígado) y la glucosa
en sangre permanecieron inalterables en el período de
observación.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Dosis de este tipo ocasionaron niveles medios de
substancia activa en plasma, durante varias horas después de la
administración, los cuales excedieron (marcadamente) las necesarias
concentraciones in vitro para una inhibición significativa de
la PDE N humana aislada o para la inhibición de la secreción de por
ejemplo, la TNF alfa (en cada caso 2 x 10^{-5} moles/litro).
Claims (3)
1. Empleo de compuestos de fórmula I
en la
cual
X^{1} y X^{2}, iguales o diferentes son
hidrógeno, un radical alquilo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
o un átomo de halógeno, o si están en posiciones adyacentes, forman
un anillo de fenilo fusionado juntamente con los átomos de carbono
que los soportan, y
R es un radical carbocíclico o heterocíclico
saturado o no saturado, el cual si se desea puede estar mono o
polisubstituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, metilendioxilo, alquiltio de 1
a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, pirrolilo, carboxilo, carbamoilo, bencilo,
hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono -
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo - alquilo de 1 a 6
átomos de carbono,
N-hidroxi-N-alquilcarbamoilo
de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
así como sus sales fisiológicamente
tolerables,
para la producción de un medicamento para el
tratamiento de transtornos proliferativos, con inclusión de tumores,
linfomas, leucemias, ateroesclerosis y glomerulopatías, transtornos
de la memoria o capacidad de aprendizaje, entre otros, el síndrome
de Alzheimer, impotencia, insuficiencia eréctil y obesidad,
transtornos isquémicos o trombolíticos tales como el infarto
coronario o infarto cerebral y adicionalmente, los transtornos del
suero.
2. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde
X^{1} es hidrógeno, metilo o cloro,
X^{2} es hidrógeno; o
X^{1} y X^{2} conjuntamente forman un anillo
fenilo fusionado y
R es un anillo fenilo que puede estar mono o
disubstituido con flúor, cloro, metilo, metoxilo,
terc-butilo, isopropoxilo, trifluormetilo,
trifluormetiltio, hidroxilo, nitrilo, nitro, hidroximetilo,
metilendioxilo, dietilamino, metiltio, pirrolilo,
metoxicarbonilmetilo, carboximetilo,
N-hidroxi-N-metilcarbamoilmetil
o N-tetrazolilcarbamoilmetilo o es un radical
tiazolilo, piridinilo, tetrazolilo, pirimidilo o ciclohexilo.
3. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona de:
3-(tiazol-2-il-imino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(2-piridinil-imino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-piridinil-imino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-fenilimino-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]-piridina,
3-(4-cloro-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-metoxi-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-ciano-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-nitro-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
hidrocloruro de
3-ciclohexilimino-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]piridina,
3-(5-1H-tetrazolil-imino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-fluor-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(2,4-dicloro-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-metil-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(3-trifluormetil-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(2-hidroximetil-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(2-hidroxi-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-hidroxi-2-metil-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(3,4-metilendioxi-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(3-trifluormetiltio-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(4-dietilamino-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(5-metil-isoxazol-3-ilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(4,5-dihidro-tiazol-2-ilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(1-bencil-piperidin-4-ilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(3-piridinil-imino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-t-butil-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-isopropoxi-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
3-(4-metiltio-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
3-(4-pirrolo-fenilimino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo[4,3-a]
piridina,
7-metil-3-(4-piridinil-imino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina,
6-cloro-3-(4-piridinil-imino)-3H-[1,2,4]-tiadiazolo
[4,3-a]piridina.
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