ES2203392T3 - Reduccion fosfinica de azidas a aminas. - Google Patents
Reduccion fosfinica de azidas a aminas.Info
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Abstract
Proceso para la preparación de un derivado del ácido 4, 5-diamino shiquímico de **fórmula** y una sal de adición aceptable farmacéuticamente de éste. en donde R1 es un grupo alquilo sustituido opcionalmente, R2 es un grupo alquilo y R3 y R4, independientes uno del otro son H o un grupo de protección amino, con la condición de que ni R3 ni R4 sean H caracterizado por la reducción de un derivado de ácido 4- amino-5-azido-shiquímico de **fórmula** en donde R1, R2, R3 y R4 tiene el significado como se resumió antes con una fosfina en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, y si es necesario, transformación adicional en una sal de adición aceptable farmacéuticamente.
Description
Reducción fosfínica de azidas a aminas.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de derivados de ácido
4,5-diamino shiquímico, especialmente para la
preparación de etil
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato
y sus sales de adición aceptables farmacéuticamente de derivados de
ácido
4-amino-5-azido
shiquímico, especialmente de etil
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azido-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato.
Un procedimiento similar se describe en la WO
96/26933.
Los derivados de ácido
4,5-diamino shiquímico, especialmente etil
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato
y sus sales de adición aceptables farmacéuticamente son potentes
inhibidores de la neuroaminidasa viral (J.C. Rohloff et al., J. Org.
Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685).
Se conoce en el estado de la técnica una
reducción de etil
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azido-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato
a etil
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato
por una hidrogenación en la presencia de un catalizador de níquel
Raney (J.C. Rohloff et al, loc. cit.).
Se encontró que el compuesto iniciador
"5-azido" desde su síntesis previa siempre
contiene una pequeña cantidad del compuesto
"2,5-diazido" formado por la adición formal de
ácido hidrazoico al doble enlace. En el transcurso de la
hidrogenación el grupo azido en la posición 5 se convierte
fácilmente en el grupo amino deseado, la transformación del grupo
azido en la posición 2 es sin embargo muy lenta. Por consiguiente se
forma un intermedio
"2-azido-5-amino"
el cual se mostró "Ames positivo" y por lo tanto sospechoso de
ser mutagénico.
Este intermedio no se puede separar de manera
satisfactoria con las técnicas de purificación comunes. El problema
tampoco puede ser superado por medio de la prolongación del tiempo
de hidrogenación para el "ciclo-hexeno de doble
enlace" que llegará a ser hidrogenado también.
El objetivo de la presente invención por lo tanto
es proporcionar el proceso que no implique estas dificultades
conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo, un proceso que
permita fácil acceso al producto objetivo en una calidad
excelente.
Se encontró que este objetivo podría ser
realizado de manera sorprendente por reducción con una fosfina de
conformidad con la reivindicación 1.
El presente invento se refiere por tanto a un
procedimiento para la preparación de un derivado de ácido
4,5-diamino shiquímico de la fórmula
y una sal de adición farmacéuticamente aceptable
respectiva, en
donde
R^{1} es un grupo de alquilo opcionalmente
sustituido,
R^{2} es un grupo alquilo y
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí,
son H o un grupo amino protector, con la condición de que R^{3}
y R^{4} no son ambos H,
que se caracteriza por la reducción de un
derivado de ácido
4-amino-5-azido-shiquímico
de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen el significado como se resumió antes con una fosfina en
presencia de una cantidad catalítica de un ácido y, si es necesario,
por transformación adicional en una sal de adición aceptable
farmacéuticamente.
El término alquilo en R^{1} tiene el
significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a
20 átomos de carbono, convenientemente de 1 a 12 átomos de carbono.
Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
tert-butilo, pentilo y sus isómeros, hexilo y sus
isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y sus isómeros, nonilo y
sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo y sus isómeros y
dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo se puede sustituir con uno o
más sustituyentes como se definió por ejemplo en WO 98/07685. Los
sustituyentes adecuados son
C_{1-6}-alquilo (como se definió
antes), C_{1-6}-alquenilo,
C_{3-6}-cicloalquilo, hidroxi,
C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo, F, Cl,
Br, J. El significado preferido para R^{1} es
1-etilpropilo.
R^{2} es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, convenientemente de 1 a 6
átomos de carbono como se ejemplificó antes.
El significado preferido para R^{2} es
etilo.
El término grupo protector amínico en R^{3} y
R^{4} se refiere a cualquier grupo protector utilizado
convencionalmente y conocido en el arte. Estos se describen, por
ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Teodora
W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., New York, 1991, p.
315-385. Grupos protectores amínicos apropiados se
dan también en, por ejemplo, la WO 98/07685.
Grupos protectores amínicos preferidos son grupos
de alcanoilo, más preferentemente
C_{1-6}-alcanoilo inferior,
pentanoilo, butanoilo (butirilo), propanoilo (propionilo), etanoilo
(acetilo) y metanoilo (formido). El grupo de alcanoilo preferido y
por tanto el significado preferido para R^{3} es acetilo y para
R^{4} H.
El derivado de ácido
4-amino-5-azido-shiquímico
de fórmula (II) como compuestos de partida del presente
procedimiento del invento son accesibles como se describe en J.C.
Rohloff et al., loc. cit y en WO 98/07685.
El derivado de ácido
4-amino-5-azido-shiquímico
preferido de fórmula (II) es de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azido-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo. Así pues el derivado de ácido 4,5-diamino
shiquímico preferido de fórmula (I) es el carboxilato de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo y el
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo fosfato (1:1).
La fosfina utilizada puede definirse por la
fórmula general
IIIP(R^{5})_{3}
en donde R^{5} es
alquilo.
R^{5} convenientemente es un grupo de
C_{1-8}- alquilo de cadena lineal o ramificada
como se ha definido antes.
Las fosfinas que pueden utilizarse apropiadamente
son trioctil fosfina, triisobutil fosfina,
tri-n-butil fosfina y trietil
fosfina. La fosfina más preferida es
tri-n-butil fosfina.
La fosfina es una regla añadida en cantidades
estequiométricas o en un ligero exceso de hasta 1,05 equivalentes
relativo al derivado de ácido
4-amino-5-azido-shiquímico
de fórmula (II).
Típicamente la reducción se lleva a cabo en un
disolvente prótico polar tal como alcoholes, de preferencia en un
etanol acuoso o un tetrahidrofurano acuoso, más preferentemente en
etanol acuoso.
La temperatura de reacción depende principalmente
de la fosfina usada pero como una regla se halla en el rango de
menos 20ºC a 30ºC, preferentemente entre 0 y 25ºC.
\newpage
Puede ser favorable llevar a cabo la reacción a
dos niveles de temperatura, teniendo con esto el rango de
temperatura inferior dado antes para la adición de la fosfina y
teniendo subsecuentemente una temperatura ligeramente superior a la
temperatura ambiente para completar la reacción.
Como una modalidad específica de la presente
invención se encontró que las cantidades catalíticas de un ácido
presente durante la conversión suprimen la hidrólisis de éster que
por otro lado tiene lugar en una pequeña área de algún porcentaje y
debido a esto conduce a una impureza indeseable.
El ácido apropiado es un ácido carboxílico,
convenientemente ácido acético. El ácido acético usualmente se
adiciona en la forma de ácido acético glacial en cantidades
catalíticas de 0,5mol% a 3,0mol% con relación al derivado de ácido
4-amino-5-azido
shiquímico de fórmula (II).
El proceso como una regla se finaliza después de
3 a 6 horas.
Luego la elaboración final de la mezcla
reaccional puede llevarse a cabo aplicando métodos conocidos por el
experto en el arte. Convenientemente la mezcla reaccional se
concentra en vacío, preferentemente después de estabilización con
\leq 5 mol% de ácido acético, concentrado en vacío.
Si bien el derivado de ácido
4,5-diamino shiquímico puede aislarse, por ejemplo,
mediante evaporación y cris-talización se mantiene,
de preferencia, en por ejemplo una solución etanólica y luego se
transforma adicionalmente en la sal de adición farmacéuticamente
aceptable siguiendo los métodos descritos en J.C. Rohloff et al.,
J. Org. Chem. 63, 1998, 4545; WO 98/ 07685).
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
La formación de sales se realiza con métodos que
son de por sí conocidos y que son familiares a cualquier experto en
el arte. Entran en consideración no solo sales con ácidos
inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos. Ejemplos de
estas sales son clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos,
citratos, acetatos, maleatos, suc-cinatos,
metansulfonatos, p-toluensulfonatos, y
similares.
La sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable preferida es la sal 1:1 con ácido fosfórico que puede
formarse, de preferencia, en solución etanólica, a una temperatura
entre -20ºC y 60ºC.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento con
mayor detalle sin limitarlo.
En un reactor de vidrio de 1000 ml purgado con
nitrógeno y equipado con un agitador mecánico, condensador y un
embudo de goteo de 250 ml se dispusieron 50,0 g (0,147 mol) de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azida-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo. Se adicionaron 300 ml de etanol, 50 ml de agua y 0,09 g
de ácidoacético. A la solución límpida resultante se adicionó de
modo continuo a una temperatura de 5ºC (+/-5ºC) durante un periodo
de 30-90 minutos, 31,4 g (0,155 mol) de
tributilfosfina disuelto en 150 ml de etanol. Bajo ligero
enfriamiento de la camisa (unos 3ºC) se mantuvo la temperatura de
reacción a esta temperatura. Se lavó el alimentador con 20 ml de
etanol. Se agitó la mezcla reaccional límpida durante 90 minutos
mas a 5ºC (+/-5ºC) bajo ligero enfriamiento de la camisa. A
continuación se elevó la temperatura dentro de
30-60 minutos hasta 20-25ºC y s
agitó la solución durante otras 3 horas (con generación de
nitrógeno).
Después de terminar la reacción (control de HPLC)
se adicionó 0,18 g de ácido acético a la solución límpida. Luego se
concentró la mezcla bajo presión reducida (300 a 50mbar) a una
temperatura máxima de 60ºC y una temperatura de camisa máxima de
75ºC próximo a la sequedad. Se diluyó el residuo oleoso
(80-100 ml) con 160 ml de etanol, luego se
concentró de nuevo la solución resultante siguiendo el método como
se ha indicado antes. Se disolvió el residuo oleoso en etanol hasta
un volumen de 250 ml. El contenido acuoso de esta solución se
determinó mediante titulación de KF (Karl Fischer) como siendo
inferior al 1,0% en peso %. Rendimiento: 44,4 g (área del 97%
mediante HPLC) del producto del epígrafe en solución etanólica.
En un reactor de vidrio de 1000 ml purgado con
nitrógeno y seco equipado con un agitador mecánico, un condensador,
y un embudo de goteo de 500 ml se disolvieron 17,0 g de ácido orto
fosfórico (85% en agua) en 400 ml de etanol y se calentó la
solución límpida resultante hasta 50-55ºC. A
continuación se adicionó bajo agitación 250 ml de solución
etanólica obtenida a partir del ejemplo 1 y conteniendo 0,147 mol
de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo. Después de rápida adición (10-15min) de
dos tercios (alrededor de 160 ml) del volumen total de esta
solución se detuvo la adición y se sembró la solución límpida
supersaturada con 0,2 g de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo Fosfato (1:1) previamente obtenido. Inmediatamente después
se inició la cristalización. Se agitó la suspensión densa
resultante durante 45-60 minutos a
50-55ºC. Luego se adicionó lentamente la solución
amínica restante (45-60 minutos) a la suspensión a
50-55ºC. Se lavó el alimentador con 20 ml de etanol.
A continuación se enfrió de modo continuo la suspensión densa a
12-20ºC en alrededor de 4 horas (velocidad de
enfriamiento = 10ºC/h). Para completar la cristalización se
prosiguió la agitación a 12-20ºC durante 2 \pm 1
horas adicionales. Se aisló
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo Fosfato (1:1) mediante filtración con presión
(sobrepresión de nitrógeno de 0,3 bar, paño de filtro Dacron®). El
producto cristalino se lavó dos veces con 240 ml de acetona y dos
veces con 300 ml de n-heptano a temperatura
ambiente. Se secó en vacío (3R, 4R,
5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo Fosfato (1:1) (\approx mbar) a temperatura máxima de
50ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 54-55 g
(88-91%) del producto del epígrafe en forma de
agujas incoloras con un ensayo de = 99% en peso (suma de impurezas
< 0,5% en peso, impurezas simples \leq 0,1% en peso).
Ejemplo comparativo
1
Se disolvió 100 g (0,295 mol) de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azido-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo en 800 ml de etanol y se dispuso en una autoclave de acero
de 2 litros junto con 34 g de Niquel Raney (Degussa) en 200 ml de
etanol. Se cerró la autoclave y lavó dos veces con nitrógeno y
luego se fijo bajo presión de hidrógeno de 2 bares. La hidrogenación
tuvo lugar a una temperatura de 20-25ºC bajo
agitación mecánica a 1000 rpm hasta que, después de reaccionar todo
el material de partida, también el contenido del "intermedio de
2-azido-5-amino"
fue de \leq área de 0,01% (medición de CG) que fue de alrededor
de 5-8 horas. Sin embargo se encontró que debido a
esta sobrehidrogenación "el doble enlace de ciclohexeno" se
volvió también hidrogenado.
El contenido del derivado de ciclohexano
respectivo fue por consiguiente de 3-6% de área
(medición de CG).
La elaboración final se llevó a cabo con la
adición de 52 ml de ciclopenteno y 1 hora de agitación subsiguiente
en atmósfera de nitrógeno. Luego se sometió a presión la mezcla
reaccional a través de un filtro de presión (sobrepresión de
N_{2} de 2 bares). El residuo en el reactor se diluyó luego con
400 ml de etanol seguido de filtración por presión. Los filtrados
combinados (alrededor de 1250 ml) se concentraron hasta solución de
500 ml y contuvo alrededor de 70-80 g del producto
del epígrafe.
Ejemplo comparativo
2
En un reactor de vidrio de 2000 ml seco y purgado
con nitrógeno, equipado con agitador mecánico, un condensador, y un
embudo de goteo de 500 ml, se disolvieron 33,0 g de ácido orto
fosfórico (85% en agua) en 1400 ml de etanol y se calentó la
solución límpida resultante hasta 50-55ºC. A
continuación se adicionó bajo agitación 500 ml de solución
etanólica obtenida del ejemplo comparativo l y conteniendo
alrededor de 224 mmol de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo. Después de rápida adición (10-15min) de
dos tercios (alrededor de 330 ml) del volumen total de esta
solución se detuvo la adición y se sembró la solución limpida
supersaturada con 0,4 g de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo Fosfato (1:1) previamente obtenido. Inmediatamente después
comenzó la cristalización. Se agitó la suspensión densa resultante
durante 45-60 minutos a 50-55ºC.
Luego se adicionó lentamente la solución amínica restante
(45-60 minutos) a la suspensión a
50-55ºC. Se lavó el alimentador con 20 ml de
etanol. A continuación se enfrió de modo continuo la suspensión
densa hasta -20ºC en alrededor de 6 a 7 horas. Para completar la
cristalización se prosiguió la agitación a -20ºC.
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo Fosfato (1:1). Se aisló por filtración y se lavó dos veces
con 480 ml de acetona (temperatura ambiente).
Se resuspendió el producto cristalino en 2600 ml
de acetona durante 3 horas a 24ºC-28ºC, se filtró,
lavó dos veces con 400 ml de acetona (temperatura ambiente) y dos
veces con 600 ml de n-heptano (temperatura
ambiente).
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo Fosfato (1:1) se secó en vacío (\approx20 mbar) a una
temperatura de 25º-28ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 73-90 g
(80-85%) del producto del epígrafe en forma de
agujas incoloras con un ensayo de 99% en peso. El contenido del
derivado de ciclohexano "sobrehidrogenado" estuvo todavía entre
0,5 y 2,0% de área. (medición CG).
Claims (9)
1. Proceso para la preparación de un derivado del
ácido 4,5-diamino shiquímico de fórmula
y una sal de adición aceptable farmacéuticamente
de
éste
en donde
R^{1} es un grupo alquilo sustituido
opcionalmente,
R^{2} es un grupo alquilo y
R^{3} y R^{4}, independientes uno del otro
son H o un grupo de protección amino, con la condición de que ni
R^{3} ni R^{4} sean H
caracterizado por la reducción de un
derivado de ácido
4-amino-5-azido-shiquímico
de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tiene el significado como se resumió antes con una fosfina en
presencia de una cantidad catalítica de un ácido, y si es
necesario, transformación adicional en una sal de adición aceptable
farmacéuticamente.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la fosfina utilizada tiene la
fórmula
IIIP(R^{5})_{3}
en donde R^{5} es
alquilo.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque se usa
tri-n-butilfosfina.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 a
3, caracterizado porque la conversión tiene lugar en un
solvente prótico polar a una temperatura de -20ºC a 30ºC.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado porque el solvente prótico polar es etanol
acuoso.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 a
5, caracterizado porque el proceso se conduce en la
presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque el proceso se conduce en la presencia
de una cantidad catalítica de 0,5mol% a 3,0mol% de ácido
acético.
8. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
a 7, caracterizado porque el derivado de ácido
4-amino-5-azido-shiquímico
de fórmula (II) es
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azido-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato
de etilo.
\newpage
9. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
a 7, caracterizado porque el derivado del ácido
4-amino-5-azido-shiquímico
de fórmula (II) es
(3R,4R,5S)-acetamido-5-azido-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato
de etilo Fosfato (1:1).
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