ES2203427T3

ES2203427T3 - Composicion para prevenir las adhesiones quirurgicas y el daño tisular usando polimeros fluorados.

Info

Publication number: ES2203427T3
Application number: ES00908550T
Authority: ES
Inventors: Eugene P. Goldberg; James F. Kirk; Lynn S. Peck
Original assignee: University of Florida
Current assignee: University of Florida
Priority date: 1999-02-10
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2004-04-16
Anticipated expiration: 2020-02-10
Also published as: US6090997A; JP2002536111A; DE60004011T2; JP3560916B2; AU2987000A; WO2000047133A1; AU760268B2; CA2361585A1; ATE245457T1; DE60004011D1; EP1150621A1; PT1150621E; EP1150621B1; DK1150621T3; EP1150621A4

Abstract

Una solución acuosa fisiológicamente aceptable de un material polimérico hidrófilo para el uso en cirugía, en la que: a. el material polimérico es (1) un polímero sustancialmente soluble en agua que tiene al menos un grupo CnF2n +1 en que n > 4, con un peso molecular de menos de aproximadamente 60.000; (2) una sal o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo; o (3) mezclas de los mismos; y b. la concentración en dicha solución acuosa de dicho material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0, 1% y aproximadamente un 5, 0% en peso; teniendo dicho peso molecular y dicha concentración valores tales que dicha solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos a la superficie del tejido implicada en la cirugía.

Description

Composición para prevenir las adhesiones quirúrgicas y el daño tisular usando polímeros fluorados.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a la mejora de las técnicas quirúrgicas y las soluciones quirúrgicas protectoras de tejidos.

2. Descripción de la técnica anterior

Las adhesiones de los tejidos implicados en la cirugía, ocasionadas por el traumatismo por manipulación de las superficies tisulares durante la cirugía y otras causas, tales como la desecación y el traumatismo isquémico, constituyen una de las complicaciones postoperatorias más graves de los procedimientos quirúrgicos.

Aunque se han propuesto varias técnicas para reducir las adhesiones, el problema sigue abundando en los documentos técnicos, y compromete seriamente incluso las cirugías mejor y más cuidadosamente realizadas. Los intentos previos por mitigar el problema y los resultados desalentadores correspondientes son descritos por Davis et al. en Surgery, vol. 2, pág. 877 (1937); Gozalez, Surgery, vol. 26, pág. 181 (1949); Hunter et al., J. Bone Joint Surg., vol. 53A, pág. 829 (1971); Ellis, Surg. Gynecol. Obst., vol. 133, págs. 497-511 (1971); Lindsay et al., en Verdan, C. (ed.); Tendon Surgery of the Hand, London, Churchill Livingstone, págs. 35-39 (1979); Potenza, J. Bone Joint Surg., vol. 45A, pág. 1217 (1963); Verdan, J. Bone Joint Surg., vol. 54A, pág. 472 (1972); St. Onge et al., Clin. Orthop., vol.148, págs. 259-275 (1980); Thomas et al., Clin. Orthop., vol. 206, págs. 281-289 (1986); Weiss et al., Bull. Hosp. Jt. Dis. Orthop. Inst., vol. 46(1), págs. 9-15 (1986).

Goldberg et al. [Arch. Surg., vol. 115, págs. 776-780 (1980)] describen el uso de ciertas soluciones hidrófilas poliméricas (Povidona polivinilpirrolidona PVP K-30 y dextrano) para cubrir el tejido expuesto a desecación y/o traumatismo peritoneal por manipulación, además de los elementos quirúrgicos y similares que están en contacto con el tejido antes y durante la cirugía para evitar adhesiones. Aunque los materiales y los procedimientos de Goldberg et al. han demostrado alguna mejora con respecto a otros estudios de investigación en los cuales se usaban soluciones hidrófilas poliméricas para intentar reducir la incidencia de adhesiones quirúrgicas, sigue existiendo una necesidad importante de mejora.

Una desventaja clara asociada a los materiales y procedimientos de Goldberg et al. y a otras técnicas previas que han mostrado algún beneficio es que requieren el uso de soluciones muy concentradas de los materiales poliméricos lo que hace muy difícil su utilización práctica en cirugía. Las soluciones poliméricas concentradas (más que aproximadamente el 10-15%), por ejemplo las soluciones de PVP y dextrano al 25% usadas por Goldberg et al., se vuelven pegajosas durante la cirugía debido a su desecación sobre las superficies de tejido, los guantes de los cirujanos, los instrumentos y similares. Esto puede interferir seriamente con los procedimientos quirúrgicos normales. Para lograr incluso algún grado de protección al tejido, se requirieron concentraciones altas de PVP (K-30 peso molecular aproximadamente 40.000) y dextrano (peso molecular aproximadamente 300.000). Muchos estudios previos a la publicación de Goldberg et al. usaron concentraciones inferiores de PVP, dextrano u otros polímeros solubles en agua que fueron incluso más ineficaces. Por ejemplo, Ellis (en un documento al que se hace referencia más arriba) ha afirmado que "el uso de PVP estuvo acompañado por una incidencia levemente mayor de adhesiones" en un estudio sobre adhesiones peritoneales en ratas. También afirma que "se sabe que ese tipo de soluciones macromoleculares como plasma o dextrano se absorben con rapidez a través de las lagunas funcionales de la superficie inferior del diafragma" y "por tanto, es probable que cualquier efecto del PVP o cualquier otra solución macromolecular introducida en la cavidad peritoneal sólo pueda ser transitorio". En el estudio de Berquist [Eur. Surg. Res., vol. 9, pág. 321 (1977)] que usa dextrano- 70 al 10% (peso molecular 70.000) y ácido hialurónico al 1% (peso molecular desconocido), se ha informado que "no hubo diferencias entre el control y los grupos tratados" en cuanto a las adhesiones en los estudios con ratas y conejos. Incluso los intentos por utilizar el dextrano-70, de peso molecular relativamente bajo, en concentraciones muy altas (32%) basados en indicios de ciertos efectos benéficos sobre la reducción de las adhesiones del aparato genital de conejos hembra [Neuwirth et al., Am. J. Obst. Gynecol., vol. 121, pág. 420 (1974)] no han mostrado tener mucho éxito. Una solución comercial de dextrano-70 al 32% (p/v) fue introducida como líquido histeroscópico aproximadamente 1984, pero estudios recientes han demostrado que el uso de dextrano al 32% "no tiene efectos en la reducción de las adhesiones" [Hadick et al., Military Medicine, vol. 152, pág. 144 (1987)].

Además, el uso de esas concentraciones tan altas puede aumentar el gasto en soluciones quirúrgicas, y plantea problemas de preparación, purificación, estabilización y almacenaje de las soluciones de concentración tan alta y con frecuencia viscosas. Por ejemplo, el dextrano al 32% tiende a cristalizarse "cuando se somete a variaciones de temperatura o cuando se almacena durante periodos largos" [ficha técnica de la solución comercial dextrano-70 al 32%].

Aunque los estudios publicados por Goldberg et al. indican cierta pequeña mejora en la prevención de las adhesiones usando PVP al 25% (peso molecular 40.000) y una mejora leve con dextrano al 25% (peso molecular 300.000) incluso usando un procedimiento quirúrgico que supone el recubrimiento de los tejidos y los instrumentos quirúrgicos antes de la manipulación quirúrgica, los materiales y las soluciones quirúrgicas usadas fueron claramente inaplicables para el uso clínico en cirugía.

En la solicitud de patente nº serie 07/555.377 presentada el 19 de julio de 1990, actualmente patente de EE.UU. nº5.080.893, se describen procedimientos mejorados para evitar las adhesiones quirúrgicas en los tejidos ocasionadas por la manipulación de los mismos durante la cirugía. Estos procedimientos comprenden el recubrimiento de las superficies de los tejidos implicados en la cirugía y/o las superficies de los elementos quirúrgicos que entran en contacto con las superficies de tejido durante la cirugía con una solución acuosa de un material hidrófilo polimérico elegido de un grupo compuesto por polipéptidos, polisacáridos, polímeros sintéticos, y por sales y complejos de los mismos y mezclas de los mismos, solubles en agua, biocompatibles, farmacéuticamente aceptables, antes de la manipulación de los tejidos durante la cirugía, consistiendo la mejora en que el material hidrófilo polimérico es de peso molecular alto (mayor de 500.000) y la solución contiene desde aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 15% en peso del material polimérico.

La solicitud describe, además, ciertas composiciones, específicamente adaptadas para cubrir las superficies de los tejidos implicados en la cirugía y, preferiblemente, también las superficies de los elementos que estarán en contacto con las superficies de los tejidos durante la cirugía para evitar las adhesiones en el tejido por manipulación o desecación de los mismos durante la cirugía, que consisten esencialmente en una solución acuosa farmacéuticamente aceptable de un material hidrófilo polimérico de peso molecular alto (mayor de 500.000) elegido de un grupo compuesto por polipéptidos, polisacáridos, polímeros sintéticos y por sales y complejos de los mismos y mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Cuando el material polimérico es un polisacárido, se ha encontrado que las soluciones de acuerdo con la invención que contienen desde aproximadamente 0,01 hasta menos del 1% en peso del polisacárido son muy ventajosas. Cuando el material polimérico es un polipéptido o un polímero sintético, es posible utilizar soluciones de acuerdo con la invención que contengan desde aproximadamente un 0,01 hasta menos de aproximadamente un 15% en peso del mismo.

Otra realización de la invención allí descrita comprendió elementos quirúrgicos cuyas superficies están adaptadas para estar en contacto con las superficies de tejidos durante la cirugía que tienen un recubrimiento formado por una composición descrita más arriba.

Sin embargo, las adhesiones quirúrgicas son sólo uno de los diversos tipos de complicaciones que surgen a raíz de las lesiones causadas al tejido durante los procedimientos quirúrgicos. Además de la formación de adhesiones postoperatorias, el traumatismo de los tejidos durante la cirugía puede llevar a muchas otras complicaciones potencialmente graves durante y después de los procedimientos quirúrgicos entre las que se incluyen las siguientes:

(1) lesión excesiva a los vasos sanguíneos con aumento de hemorragia durante la cirugía y mayor riesgo de hemorragia postoperatoria;

(2) aumento de la inflamación postoperatoria (aguda) con prolongación de la cicatrización y lesión a los tejidos sanos adyacentes, además de una mayor probabilidad de inflamación crónica prolongada con complicaciones secundarias asociadas, dolor y similares;

(3) cicatrización comprometida de la herida con excesivo tejido cicatricial, de importancia particular en la cirugía ortopédica y plástica;

(4) lesión a órganos y tejidos que pueden ocasionar una alteración de la función orgánica, esto es, de riñones, hígado, corazón, pulmones y similares;

(5) lesión a los vasos sanguíneos que puede reducir el suministro de sangre con isquemia parcial de los tejidos musculares y órganos dando lugar a una función comprometida del músculo y los órganos vitales, que es una situación potencialmente mortal para la lesión del músculo cardíaco; y

(6) aumento de la susceptibilidad a las infecciones crónicas y agudas debido a la adhesión preferencial y proliferación de patógenos sobre las localizaciones tisulares dañadas (infecciones postoperatorias por estafilococos y pseudomonas) con una mayor dificultad para el tratamiento, una recuperación más lenta y una mayor probabilidad de septicemias sistémicas potencialmente mortales.

Todas las complicaciones relacionadas con las lesiones tisulares arriba mencionadas pueden dar como resultado una hospitalización más prolongada, molestias al paciente, mayor riesgo de morbilidad y mortalidad, mayor incidencia de rehospitalización y cirugía correctiva, con los riesgos asociados para el paciente y mayores costes de la atención sanitaria.

La lesión tisular por desecación y abrasión durante la cirugía puede conducir a diversas complicaciones patológicas quirúrgicas y postoperatorias. La lesión debida a desecación y abrasión de los ovarios con frecuencia lleva a la formación de una membrana fibrosa delgada sobre la superficie del órgano. Muchas veces esta membrana es difícil de ver a simple vista; no obstante, puede actuar como barrera física que evita el transporte de un óvulo a la trompa de Fallopio impidiendo así la fertilización.

Los dispositivos protésicos y los implantes tales como válvulas cardíacas, dispositivos de asistencia ventricular, injertos vasculares, ligamentos, tendones, córneas, injertos cutáneos, injertos musculares y similares que provienen totalmente o en parte de tejidos u órganos animales o humanos, están sujetos a tratamiento y manipulación
durante el proceso normal de la separación, procesamiento, fabricación, transporte y almacenaje de las prótesis. Algunos ejemplos específicos de bioprótesis incluyen, aunque no se limitan a: válvulas cardíacas porcinas, injertos vasculares derivados de tejido fetal (por ejemplo de tejido umbilical), tejido fetal neurológico, bombas sanguíneas de tejido muscular activadas electricamente (por ejemplo, dispositivos de asistencia ventricular) y similares. La manipulación de estas bioprótesis derivadas de tejidos y órganos para trasplantes pueden lesionar los tejidos, por ejemplo, por desecación o traumatismo abrasivo y, por tanto, afectar negativamente las propiedades biofísicas y bioquímicas in vivo y reducir la seguridad y la eficacia de la bioprótesis o el órgano para trasplante. Los órganos y tejidos para trasplante tales como corazones, pulmones, riñones, hígados, córneas, tendones y similares pueden lesionarse de la misma manera por la manipulación normal que se realiza al separar, almacenar, preparar, procesar, transportar e implantar órganos, tejidos o bioprótesis mixtas en los pacientes receptores.

Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para evitar las adhesiones quirúrgicas durante la cirugía.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones y procedimientos mejorados para proteger el tejido y evitar la lesión a los tejidos durante la cirugía.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar procedimientos y composiciones mejoradas que protejan los tejidos y órganos provenientes de seres humanos y animales durante las manipulaciones que se realizan durante la separación, procesamiento, almacenaje, transporte e implantación de los mismos, para evitar los traumatismos y lesiones que pueden dar como resultado un deterioro de la función del órgano o tejido o inducir un comportamiento biológico indeseable.

Por último, otro objetivo más de la presente invención es proporcionar composiciones y procedimientos mejorados para proteger aquellas partes de las bioprótesis que provienen de tejidos u órganos animales o humanos del traumatismo o la lesión durante la separación de los mismos, y la fabricación, el procesamiento, el almacenaje, manipulación, el transporte y la implantación de la bioprótesis, pudiendo dicho traumatismo o lesión causar un deterioro de la función de la bioprótesis o inducir un comportamiento biológico indeseable.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención comprende un procedimiento para evitar las adhesiones quirúrgicas postoperatorias de los tejidos, y proteger el tejido y evitar la lesión del mismo durante la cirugía, que comprende proporcionar a las superficies implicadas en la cirugía un recubrimiento húmedo formado por una solución acuosa fisiológicamente aceptable de un material hidrófilo polimérico antes de la manipulación del tejido durante la cirugía, en la que:

(a) el material polimérico es (1) un polímero sustancialmente soluble en agua que tiene al menos un grupo C_{n}F_{2n} +1 en que n\geq 4, con un peso molecular de menos de aproximadamente 60.000; (2) una sal o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo; o (3) mezclas de los mismos; y

(b) la concentración de la solución acuosa del material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 5,0% en peso, teniendo el peso molecular y la concentración valores tales que la solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos del tejido.

La presente invención proporciona un procedimiento de protección tisular y para evitar la lesión tisular durante la cirugía que comprende proporcionar a las superficies implicadas en la cirugía un recubrimiento húmedo formado por una solución acuosa fisiológicamente aceptable de un material hidrófilo polimérico antes de la manipulación del tejido durante la cirugía, en la que:

(a) el material polimérico es (1) un polímero sustancialmente soluble en agua que tiene al menos un grupo C_{n}F_{2n+1} en que n\geq 4, con un peso molecular de menos de aproximadamente 60.000; (2) una sal o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo; o (3) mezclas de los mismos; y

(b) la concentración en la solución acuosa del material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 5,0% en peso, teniendo el peso molecular y la concentración valores tales que la solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos al tejido.

Otra realización más de la presente invención comprende un elemento quirúrgico cuyas superficies están adaptadas para estar en contacto con las superficies de tejido durante la cirugía que tienen un revestimiento formado por una de las composiciones descritas más arriba.

La presente invención está relacionada, además, con un procedimiento para proteger a los tejidos u órganos de las lesiones durante la separación de los mismos de los animales o seres humanos, la fabricación a partir de los mismos de bioprótesis, y las posteriores manipulaciones e implantaciones de las bioprótesis en animales o humanos, que comprenden proporcionar a las superficies del tejido u órgano un recubrimiento húmedo formado por una solución acuosa fisiológicamente aceptable de un material hidrófilo, polimérico, antes y durante la separación, preparación de las bioprótesis, manipulaciones e implantaciones de las mismas, en el cual:

(b) la concentración de la solución acuosa del material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 5,0% en peso, teniendo el peso molecular y la concentración valores tales que la solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos al tejido.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que las adhesiones quirúrgicas y lesiones a los tejidos durante los procedimientos quirúrgicos pueden evitarse mucho más de lo que se hacía anteriormente asegurando el recubrimiento previo de los tejidos involucrados y las superficies de los elementos quirúrgicos con las soluciones arriba descritas antes de la manipulación quirúrgica de los mismos.

La viscosidad de las soluciones poliméricas normalmente está determinada por el peso molecular y la concentración del polímero en la solución. Esta relación se describe empíricamente mediante la ecuación \eta \alpha á MC [Ferry, "Viscoelastic Properties of Polymers", páginas 541-542, J. Wiley & Sons, Nueva York (1970)]. Conforme a lo expuesto, para la mayoría de los polímeros, al aumentar el peso molecular, la concentración del material polimérico o ambos, la viscosidad de la solución también aumenta. Sin embargo, con los polímeros polielectrolitos iónicos como el ácido hialurónico o la carboximetilcelulosa, las asociaciones moleculares en solución pueden aumentar las viscosidades con concentraciones menores o pesos moleculares menores. Se ha descubierto que la capacidad de las soluciones de material polimérico para evitar la lesión tisular y reducir así la formación de adhesiones está relacionada con la viscosidad de la solución, no sólo con el peso molecular o la concentración. Por consiguiente, materiales poliméricos de peso molecular relativamente bajo, especialmente los que se asocian en solución para aumentar la viscosidad pueden proporcionar, a las concentraciones adecuadas, viscosidad suficiente como para proteger los tejidos de la lesión quirúrgica y, por tanto, de la formación de adhesiones.

Las novedosas composiciones poliméricas de bajo peso molecular de esta invención reducen de forma sorprendente la incidencia de las adhesiones quirúrgicas y lesiones ocasionadas por los procedimientos quirúrgicos en los tejidos, mucho más de lo que cabría esperar a partir de la lectura de la extensa bibliografía sobre este campo.

Se ha encontrado, como se demuestra más abajo en el presente documento, que el uso de las soluciones poliméricas hidrófilas de bajo peso molecular de la presente invención, usadas en un intervalo de concentración relativamente baja como el descrito aquí dan como resultado viscosidades inesperadamente altas y una disminución significativa del riesgo de adhesiones quirúrgicas y lesión tisular. Se considera que este aumento inesperado de la viscosidad de la solución a pesos moleculares bajos y concentraciones bajas de polímeros hidrófilos sustituidos con grupos perfluorocarbono son el resultado de asociaciones moleculares que se producen en las soluciones acuosas.

El sorprendente beneficio obtenido por el uso de las composiciones poliméricas dela presente invención durante la cirugía, recubriendo previamente el tejido implicado, se ha puesto claramente de manifiesto al obtenerse resultados mucho mejores que con el tratamiento o recubrimiento postoperatorio, o posterior a la manipulación del tejido.

Además, las propiedades protectoras de tejidos y preventivas de las adhesiones sorprendentemente ventajosas de las composiciones de esta invención se han comprobado cuando se las usa para cubrir el tejido antes de la manipulación quirúrgica incluso cuando se usan soluciones de irrigación convencionales posteriormente, durante la cirugía.

A los fines de la presente invención, se aplican aquí las definiciones siguientes.

"Superficies" se refiere a las superficies de todo tejido implicado y sujeto a la manipulación mediante un objeto extraño durante la cirugía o expuesto a la desecación traumática que se produce en el campo quirúrgico, además de las superficies de todos los elementos quirúrgicos usados en cirugía y que pueden entrar en contacto con el tejido implicado.

"Superficies del tejido implicado" se refiere a todo tejido implicado en la manipulación y sujeto a la manipulación realizada mediante un objeto extraño durante la cirugía, expuesto a la desecación traumática que se produce en el campo quirúrgico o expuesto a gases como el CO_{2} durante los procedimientos endoscópicos.

"Elementos quirúrgicos" se refiere a todos los instrumentos, dispositivos, accesorios, hisopos, esponjas, gasas, guantes, suturas y similares usados en una cirugía y que pueden entrar en contacto con el tejido implicado.

"Cirugía" se refiere a todas las técnicas quirúrgicas traumáticas incluyendo los procedimientos endoscópicos que exponen tejido sujeto a la formación de adhesiones quirúrgicas.

"Manipulación" se refiere a todo contacto con el tejido implicado que causa adhesiones quirúrgicas o lesión tisular.

"Adhesiones quirúrgicas" se refiere al tejido conectivo colaginoso que se desarrolla después de la operación
después del traumatismo por manipulación del tejido implicado. También se definen mediante este término las adhesiones producidas en el tejido implicado debido a la desecación y/o el traumatismo isquémico durante el procedimiento quirúrgico.

El término "lesión tisular" se refiere a una agresión a la superficie de los tejidos duros y blandos y órganos que da como resultado un efecto temporal o permanente sobre el estado físico, fisiológico o bioquímico del tejido, tal como la provocación de una respuesta de cicatrización de una herida o respuesta inflamatoria, una decoloración debida a desecación o traumatismo abrasivo, una lesión visible o microscópica de las superficies epiteliales o endoteliales, cambios de las propiedades mecánicas del tejido, es decir, fragilidad debido a la desecación y cambios de la función metabólica de las capas de células superficiales, por ejemplo, de la función enzimática.

"Recubrimiento formado por la composición acuosa" se refiere a los recubrimientos "húmedos" formados sobre las superficies recubiertas utilizando la composición acuosa, y a los recubrimientos formados por la composición acuosa que se desecan y posteriormente pueden volver a humedecerse para producir un recubrimiento húmedo.

El término "prótesis" se refiere a un dispositivo para reemplazar una parte del cuerpo de un ser humano o un animal.

El término "bioprótesis" se refiere a una prótesis compuesta al menos en parte por tejidos u órganos derivados de seres humanos o animales.

En general, hay una bibliografía extensa sobre los intentos de usar diversas soluciones hidrófilas poliméricas para evitar las adhesiones quirúrgicas aplicando esas soluciones a las superficies tisulares del campo quirúrgico después de procedimientos de manipulación y traumatismo tisular y justo antes de la sutura de la herida. El concepto que ha guiado esos estudios es que las soluciones poliméricas viscosas podrían ofrecer una barrera protectora contra la formación de puentes mediante tejido conectivo colaginoso (adhesiones) en los tejidos sometidos a traumatismo. Se han investigado la polivinilpirrolidona (PVP), la carboximetilcelulosa (CMC), el dextrano (dex) y el ácido hialurónico (HA), pero no se han obtenido resultados clínicamente factibles.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que, sorprendentemente, se logra una mejora importante en la prevención de las adhesiones y lesiones tisulares con ciertas soluciones acuosas, hidrófilas, poliméricas, de pesos moleculares inferiores y concentraciones inferiores, que proporcionan una viscosidad suficiente usando un procedimiento de protección tisular que implica la aplicación de la solución polimérica al tejido antes de iniciar los procedimientos de manipulación quirúrgica. Esta combinación de materiales y procedimiento de uso da como resultado una protección tisular y una prevención de las adhesiones quirúrgicas excepcionalmente satisfactorias, y supera los inconvenientes de la técnica previa con la que (1) se usan polímeros (esto es, PVP o dextrano) de pesos moleculares menores de 500.000 que necesitan concentraciones altas (mayores del 20%) para tener una viscosidad suficiente como para proporcionar cualquier efecto beneficioso y, por tanto, muestran propiedades físicas dificultosas para la manipulación durante la cirugía, o (2) se usan las soluciones con un procedimiento que implica el recubrimiento de los tejidos al terminar la cirugía, de modo que no ofrecen la protección tisular durante la cirugía que proporciona la presente invención. Así, mediante el uso combinado de (a) soluciones acuosas poliméricas hidrófilas más diluidas, hecho posible gracias a polímeros que tienen pesos moleculares menores de 60.000 dalton y concentraciones de 0,1% a 5,0%, para proporcionar una viscosidad suficiente como para proteger las superficies tisulares de las lesiones durante la cirugía, y (b) un procedimiento de uso en el que se utiliza la solución como un recubrimiento protector del tejido al inicio y durante la cirugía, se ha descubierto que se ha logrado una mejora importante en la prevención de las adhesiones quirúrgicas que es clínicamente factible.

La presente invención se basa en el uso de las novedosas soluciones viscosas poliméricas descritas aquí.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que soluciones diluidas de los polímeros descritos más arriba sustituidos con un grupo fluoruro de alquilo de pesos moleculares menores de aproximadamente 60.000 son eficaces en concentraciones que varían entre 0,1% y aproximadamente 5,0% en peso cuando se usan para la prevención de las adhesiones quirúrgicas y la protección de tejidos mediante el procedimiento de la presente solicitud. Por tanto, las soluciones de este tipo representan materiales eficaces para esta invención debido a su biocompatibilidad excelente, reología no newtoniana favorable y recubrimiento de tejidos mediante soluciones diluidas, costes factibles para las aplicaciones quirúrgicas generales que pueden requerir 1-2 litros de soluciones diluidas y propiedades de prevención de adhesiones cuando se las combina con el procedimiento de uso de acuerdo con la presente invención.

Casi todos los tipos de cirugía en los cuales las adhesiones postoperatorias representan una complicación significativa (por ejemplo, peritoneal, pericárdica, obstétrica, laparoscópica, endoscópica, ginecológica, neurológica, de oído, nariz y cuello (ENT), dental, artroscópica, ortopédica, plástica, reconstructiva, protésica, muscular o de los tendones) son susceptibles de modificación y mejora de acuerdo con la presente invención. Ejemplos importantes incluyen los procedimientos abdominales, torácicos, cardiovasculares, obstétricos y ginecológicos y neuroquirúrgicos, todos los cuales son susceptibles de tener muchas complicaciones postoperatorias graves que pueden atribuirse al traumatismo quirúrgico. En el caso de la cirugía cardíaca que implica trasplantes, reparación vascular y derivaciones, reemplazo de válvulas y similares, las reoperaciones siguen aumentando todos los años, siendo la mayoría de esas reoperaciones cirugías de las arterias coronarias. Las adhesiones postoperatorias pericárdicas formadas a partir de la cirugía inicial son comunes y los pacientes que se someten a cirugía cardíaca repetida están expuestos a un riesgo considerable. Las posibles lesiones al corazón, los grandes vasos y los injertos extracardíacos durante la reesternotomía y la duración prolongada de la operación aumentan la morbilidad y la mortalidad. La reesternotomía está asociada a una incidencia de lesiones vasculares graves que asciende al 6%, y se ha notificado una mortalidad superior al 35% para los pacientes que experimentan una hemorragia grave durante la reesternotomía. Se ha comunicado un índice de mortalidad del 50% para las lesiones asociadas a los injertos aortocoronarios. La cirugía cardíaca pediátrica también está asociada a una incidencia muy alta de reoperaciones. En vista del marcado aumento de la cirugía cardíaca y las reoperaciones y de las complicaciones potencialmente graves asociadas a las adhesiones pericárdicas, la prevención de este tipo de adhesiones representa una necesidad importante de la asistencia sanitaria. La reducción significativa de las adhesiones pericárdicas y de las lesiones a los tejidos hechas posibles mediante los materiales y el procedimiento de esta invención se ilustra en los ejemplos siguientes.

Las adhesiones peritoneales representan otro problema importante de la atención sanitaria, con las complicaciones postoperatorias potencialmente graves asociadas a todos los tipos de cirugía abdominal, con una incidencia notificada del 50-90% para las laparotomías. Según lo indicado en los ejemplos siguientes, es posible y clínicamente factible reducir de forma drástica las adhesiones mediante el uso de los materiales y el procedimiento de la presente invención.

El material hidrófilo y polimérico puede disolverse en cualquier solución acuosa adecuada de las que se emplean tradicionalmente en cirugía, por ejemplo, lactato de Ringer, solución salina normal o algún otro medio fisiológico isoosmolar.

Ejemplos

Previamente se ha revelado que las soluciones de hialuronato (HA) de sodio muestran una reducción significativa de la formación de adhesiones postoperatorias cuando se usan soluciones de HA para recubrir previamente los tejidos y reducir así el traumatismo quirúrgico [Goldberg et al., Transactions of the 17^{th} Annual Meeting of the Society for Biomaterials, pág. 252 (1991)].

Modelo animal

Se ha utilizado un modelo de abrasión cecal en ratas que emplea una fuerza de autoabrasión constante para evaluar una gama amplia de viscosidades y pesos moleculares de las soluciones descritas aquí. El procedimiento de autoabrasión se desarrolló para causar una lesión tisular reproducible y controlada y para inducir la formación de adhesiones de forma reproducible. El dispositivo usa un vástago acanalado rotativo que puede moverse libremente en sentido vertical. La fuerza de abrasión es proporcionada por el peso del vástago y, puesto que éste puede moverse libremente, un leve movimiento manual no cambia la fuerza de abrasión. El vástago se conecta a un motor impulsado por una batería que gira el vástago a una velocidad constante. La superficie de abrasión usada en todos los experimentos fue gasa quirúrgica de Tipo VII (área superficial de 1,77 cm^{2}) sujeta al extremo del vástago. El ciego se sujetó durante la abrasión a un dispositivo de teflón que contenía un orificio lo suficientemente grande como para dar cabida a la superficie abrasiva. Los parámetros de abrasión se normalizaron para proporcionar resultados reproducibles. La fuerza de abrasión fue de 70 g, el vástago se hizo rotar durante 60 revoluciones a 140rpm para cada lugar de abrasión, y el ciego de cada animal se sometió a una abrasión proximal y distal sobre los lados anterior y posterior del ciego, con un total de cuatro lugares de abrasión.

Todos los experimentos se realizaron usando un protocolo aleatorio/ciego. Las soluciones de tratamiento y los animales se aleatorizaron totalmente de modo que los grupos de animales no se hicieron de forma secuencial.

Protocolo experimental

Ratas Sprague Dawley hembra (200-250 g) se anestesiaron con una inyección intramuscular de ketamina (100 mg/kg de peso corporal) y xilacina (10 mg/kg de peso corporal). El peritoneo de cada animal se expuso quirúrgicamente a través de una incisión de 4-5 cm en el abdomen medio. Se usaron 2 ml de solución para cubrir los órganos abdominales y mediante una operación manual se extrajo el ciego fuera de la cavidad abdominal con hisopos de algodón recubiertos previamente con la solución de ensayo. El ciego se cubrió con otros 2 ml de solución (1,0 ml sobre el ciego anterior y 1,0 ml sobre el ciego posterior) y se sometió a abrasión en cuatro lugares. Después de la abrasión se volvió a colocar el ciego en la cavidad abdominal y se suturó la incisión. Una semana después de la cirugía se sacrificaron los animales por asfixia con CO_{2}, se accedió a la cavidad peritoneal a través de una incisión paramediana izquierda y se clasificaron las adhesiones utilizando una escala de 0-4.

Todas las soluciones de ensayo se formularon asépticamente en solución salina con tampón fosfato (PBS) ajustada a pH 7,0. También se incluyeron grupos de control con PBS.

El porcentaje de animales con adhesiones significativas entre los diferentes grupos de tratamiento se comparó con el análisis de \chi^{2} Los datos notificados y analizados se refieren al número de animales con puntuaciones de adhesión cecal de 2 ó mayores.

Las soluciones poliméricas hidrófilas se han estudiado extensamente para reducir la formación de adhesiones postoperatorias. Por lo general, estas soluciones, eran usualmente algo viscosas, se las aplicaba en grandes volúmenes al campo quirúrgico al final de la cirugía (por tanto, después de que se hubiese producido la lesión tisular) y eran relativamente ineficaces. En cambio, las soluciones de la presente invención actúan para reducir la formación de adhesiones cubriendo previamente los tejidos quirúrgicos durante la cirugía, proporcionando así una barrera protectora durante la cirugía que reduce el traumatismo tisular y la formación de adhesiones.

Escala para la evaluación de adhesiones cecales

0 = Sin adhesiones

1 = Adhesión en capa

2 = Adhesión leve con plano libremente disecable

3 = Adhesión moderada con plano de disección difícil

4 = Adhesión densa con plano no disecable.

La Tabla 1 que se incluye más abajo resume los datos de los ensayos que emplearon una solución (al 1,1% en peso) de polietilenglicol (PEG-F) terminado en ambos extremos con C_{8}F_{17}:

[F_{17}C_{8}-(OCH_{2}CH_{2})_{X}-OC_{8}F_{17}]

donde x es tal que el polímero tiene un peso molecular de aproximadamente 35.000. Se obtuvieron resultados similares con el polímero análogo soluble en agua [F_{13}C_{6}--(OCH_{2}CH_{2})_{X}-OC_{6}F_{13}] en el que el segmento de PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 35.000. Resultados similares también se obtuvieron con otros polímeros PEG-F en los que los sustituyentes F tienen las cadenas de carbono que varían de C_{6} a C_{20}, siendo el número de esos grupos perfluoro-alquilo uno o más, y donde el segmento PEG tiene un peso molecular de 20.000 a 60.000.

Se obtuvieron resultados similares para otros polímeros perfluoro-alquilo sustituidos solubles en agua de peso molecular de 20.000 a 60.000 incluyendo:

polivinilpirrolidona, poliacrilamida, polidimetilacrilamida, dextrano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y poli(óxido de etileno/óxido de propileno).

(Tabla pasa a página siguiente)

1

Esta clase de polímeros fluorosustituidos solubles en agua es única al permitir el uso de polímeros de peso molecular relativamente bajo para obtener una solución de alta viscosidad, debido a la asociación fisiológica de los grupos fluorocarbono en las soluciones. Un aspecto potencialmente importante de esta clase de polímeros es que es posible el aclaramiento renal (a través de los glomérulos renales) incluso para las cadenas poliméricas que no se degradan con facilidad, debido a que el límite de aclaramiento es usualmente a un peso molecular de aproximadamente 40.000-60.000.

Cualquier polímero hidrófilo, sustancialmente soluble en agua que tiene unido como sustituyente al menos un grupo fluorocarbono de estructura C_{n}F_{2n+1}, en la cual n\geq 4, con un peso molecular inferior a aproximadamente 60.000 es adecuado para los fines de la presente invención. Ejemplos de esos polímeros son [F_{17}C_{8}(OCH_{2}CH_{2})_{X}OC_{8}F_{17}] donde x es un número entero tal que el peso molecular de la molécula es de aproximadamente 35.000. Otros ejemplos incluyen, aunque no se restringen a: poliacrilamidas polidimetilacrilamidas, polivinilpirrolidonas, polisacáridos neutros (esto es, dextrano, hidroxietilcelulosa), polisacáridos iónicos (esto es, sulfato de condroitina, ácido hialurónico) y polipéptidos modificados con el grupo fluorocarbono, donde el grupo o los grupos fluorocarbono son preferiblemente sustituyentes perfluoro-C_{6} a C_{12}, aunque no se restringen a ellos. Además, ese(os) grupo(s) sustituyentes perfluorocarbono pueden estar en el extremo de la cadena de polímero sustrato soluble en agua o en algún punto o puntos de unión apropiados a lo largo de la cadena.

Claims

1. Una solución acuosa fisiológicamente aceptable de un material polimérico hidrófilo para el uso en cirugía, en la que:

a.: el material polimérico es (1) un polímero sustancialmente soluble en agua que tiene al menos un grupo C_{n}F_{2n+1} en que n \geq 4, con un peso moleculaar de menos de aproximadament 60.000; (2) una sal o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo; o (3) mezclas de los mismos; y

b.: la concentración en dicha solución acuosa de dicho material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 5,0% en peso; teniendo dicho peso molecular y dicha concentración valores tales que dicha solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos a la superficie del tejido implicada en la cirugía.

2. Una solución de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho material polimérico es el polietilenglicol terminado en ambos extremos con grupos C_{n}F_{2n+1} en que n \geq 4.

3. Una solución de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho grupo C_{n}F_{2n+1} es C_{8}F_{17}.

4. Una solución de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho material polimérico se elige de un grupo compuesto por poliacrilamidas, polidimetilacrilamidas, polivinilpirrolidonas, polisacáridos neutros, polisacáridos iónicos, polipéptidos y mezclas de los mismos.

5. Un elemento quirúrgico que tiene superficies adaptadas para estar en contacto con superficies tisulares durantes la cirugía teniendo dichas superficies de dicho elemento quirúrgico un recubrimiento húmedo, que comprende una solución acuosa fisiológicamente aceptable de un material hidrófilo polimérico en la que:

a.: el material polimérico es (1) un polímero sustancialmente soluble en agua que tiene al menos un grupo sustituyente C_{n}F_{2n+1} en que n \geq 4, con un peso molecular de menos de 60.000;(2) una sal o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo; o (3) mezclas de los mismos; y

b.: la concentración en dicha solución acuosa de dicho material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 5,0% en peso, teniendo dicho peso molecular y dicha concentración valores tales que la solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos a dicho tejido.

6. Un elemento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho material polimérico es el polietilenglicol terminado en ambos extremos con grupos C_{n}F_{2n+1} en que n \geq 4.

7. Un elemento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho C_{n}F_{2n+1} es C_{8}F_{17}.

8. Un elemento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho material polimérico se elige de un grupo compuesto por poliacrilamidas, polidimetilacrilamidas, polivinilpirrolidonas, polisacáridos neutros, polisacáridos iónicos, polipéptidos y mezclas de los mismos.

9. Una bioprótesis comprendida al menos en parte por tejido o un órgano o parte del mismo de un animal o un ser humano, teniendo dicho tejido u órgano o parte del mismo un recubrimiento formado por una solución acuosa fisiológicamente aceptable de material hidrófilo polimérico, para proteger dicho tejido u órgano o parte del mismo de la lesión que se origina durante la separación del mismo de dicho animal o ser humano, la fabricación de dicha bioprótesis, y las manipulaciones e implantación de dicha bioprótesis en animales o seres humanos, en la que:

a.: el material polimérico es (1) un polímero sustancialmente soluble en agua que tiene al menos un sustituyente C_{n}F_{2n+1} en que n \geq 4, con un peso molecular de menos de aproximadamente 60.000; (2) una sal o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo; o (3) mezclas de los mismos; y

b.: la concentración en dicha solución acuosa de dicho material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 5,0% en peso; teniendo dichos peso molecular y concentración valores tales que dicha solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos a dicho tejido.

10. Una bioprótesis de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho material polimérico es el polietilenglicol terminado en ambos extremos con grupos C_{n}F_{2n+1} en que n \geq 4.

11. Una bioprótesis de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho grupo C_{n}F_{2n+1} es C_{8}F_{17}.

12. Una bioprótesis de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho material polimérico se elige de un grupo compuesto por poliacrilamidas, polidimetilacrilamidas, polivinilpirrolidonas, polisacáridos neutros, polisacáridos iónicos, polipéptidos y mezclas de los mismos.

13. El uso de un material hidrófilo polimérico en la preparación de una solución acuosa fisiológicamente aceptable para usar durante la cirugía, en la que:

b.: la concentración de dicha solución acuosa de dicho material polimérico se encuentra comprendida entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 5,0% en peso; teniendo dichos peso molecular y concentración valores tales que dicha solución acuosa es capaz de proporcionar recubrimientos húmedos a dicho tejido.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho material polimérico es el propilenglicol terminado en ambos extremos con grupos C_{n}F_{2n+1} en que n \geq 4.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicho grupo C_{n}F_{2n+1} es C_{8}F_{17}.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho material polimérico se elige de un grupo compuesto por poliacrilamidas, polidimetilacrilamidas, polivinilpirrolidonas, polisacáridos neutros, polisacáridos iónicos, polipéptidos y mezclas de los mismos.

17. Una solución de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 en la que dicha cirugía comprende las cirugías peritoneal, pericárdica, abdominal, obstétrica, laparoscópica, endoscópica, ginecológica, neurológica, ENT, dental, artroscópica, ortopédica, plástica, reconstructiva, protésica, muscular o de los tendones o comprende la separación de tejidos u órganos de animales o seres humanos, la fabricación a partir de ellos de bioprótesis, y las posteriores manipulaciones e implantación de los mismos en animales o seres humanos.