ES2203483T3 - Nuevos derivados seco-indoxiliden-carboxilicos. - Google Patents
Nuevos derivados seco-indoxiliden-carboxilicos.Info
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Abstract
Nuevos derivados de ácido seco-indoxilidén-carboxílico de fórmula (II) en la que R1 y R2 son por separado un grupo alcoxilo o C1-C4-alquilo, un átomo de halógeno o hidrógeno.
Description
Nuevos derivados
seco-indoxilidén-carboxílicos.
La invención se refiere a un nuevo proceso para
la síntesis de derivados del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I)
en la que Z significa un grupo carboxilo o
formilo
y a los nuevos derivados del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II)
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente un grupo
C_{1}-C_{4}-alquilo o alcoxilo,
un átomo de halógeno o hidrógeno que constituyen productos
intermedios para preparar los compuestos de fórmula
(I).
Los derivados del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I) son productos intermedios en la síntesis de
oxandrolona
(17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-2-oxa-5\alpha-androstano-3-ona)
que se utiliza como anabólico en la terapia. La oxandrolona se
utiliza en la pediatría y para mitigar la pérdida de peso que se
produce a consecuencia de infecciones, traumas e intervenciones
quirúrgicas. Recientemente se ha extendido el uso terapéutico para
mejorar las condiciones de los pacientes de SIDA.
Aunque los derivados del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I), en la que Z significa un grupo carboxilo, se
describen en la literatura (J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,
42(2), 229-242 (1992) como el
metabolito de oximetalona
(17\beta-hidroxi-2-hidroxi-metilen-17\alpha-metil-5\alpha-androstano-3-ona)
y se probó su estructura por medio del método CG-EM
a través de un derivado del mismo, no se conocen su síntesis ni sus
características físicas.
Los compuestos del tipo del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II) son nuevos.
El derivado del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I) en la que Z significa un grupo formilo, es conocido;
su síntesis se encuentra descrita en varias patentes, por ejemplo
las patentes de EE.UU. Nº 3.101.349, 3.128.283 y 3.155.684, la
patente alemana Nº 1.171.425 y la patente francesa Nº M1697. Estas
patentes describen la oxidación de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androst-1-eno-3-ona
con tetraacetato de plomo en presencia de tetróxido de osmio, donde
se obtiene el ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-oxo-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3.
La descripción no informa sobre rendimientos. El uso de
tetraacetato de plomo y, especialmente, del tetróxido de osmio es
extremadamente peligroso para la salud y perjudicial para el medio
ambiente. Otra dificultad consiste en que la síntesis del material
de partida, el
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androst-1-eno-3-ona,
puede llevarse a cabo solamente con un rendimiento bajo por la
bromación de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androstano-3-ona
y la eliminación subsecuente de bromuro de hidrógeno. Este proceso
se encuentra descrito, por ejemplo, en la patente de EEUU Nº
3.128.283. Según la patente de EE.UU Nº 3.109.016 la oxidación del
material de partida arriba mencionado se realiza por medio de ozono
en tetracloruro de carbono a -20ºC para obtener el anhídrido mixto
del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-oxo-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
que se forma con ácido fórmico. La oxidación también se llevó a
cabo en dicloro-metano en presencia de metanol para
obtener el éster metílico del compuesto seco. Los procedimientos no
indican rendimientos. Debido a que el uso de tetracloruro de carbono
está restringido por sus efectos nocivos sobre la salud, no es
posible utilizar la síntesis a escala industrial.
Como se puede ver de la técnica actual, a pesar
del hecho de que existe la necesidad de compuestos de fórmula (I) no
existe tal procedimiento para la síntesis de los mismos que se pueda
realizar a nivel industrial con un buen rendimiento y sin utilizar
reactivos peligrosos.
Sorprendentemente se ha descubierto que los
derivados del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I), conocidos únicamente como metabolitos o productos
intermedios, se pueden sintetizar a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androstano-3-ona
de fórmula (III)
conocido como mestanolona [Helv. Chim: Acta,
30(3), 867-878, (1947)] - por un
método que se puede aplicar a nivel industrial de acuerdo con
nuestra invención como
sigue:
- La
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androstano-3-ona
de fórmula (III) se somete a reacción con un
nitro-aldehído aromático de fórmula (IV)
en la que R^{1} y R^{2} significan por
separado un grupo
C_{1}-C_{4}-alquilo o alcoxilo,
un átomo de halógeno o
hidrógeno
en un alcohol de C_{1}-C_{4}
en presencia de una solución acuosa de hidróxido de metal
alcalino,
- el derivado del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico
obtenido de fórmula (II)
en la que el significado de R^{1} y R^{2} es
el arriba
definido
se separa de la mezcla de reacción después de la
acidificación, en caso dado se recristaliza desde un alcohol
C_{1}-C_{4} o una cetona
C_{3}-C_{5}, y se oxida utilizando
- i)
- para la síntesis del derivado del ácido de 17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3 de fórmula (I), en la que Z representa un grupo carboxilo, a 15-40ºC, 2,5-5 mol, o
- ii)
- para la síntesis del derivado del ácido de 17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-5\alpha-androstano-3 de fórmula (I), en la que Z representa un grupo de formilo, a 15-30ºC, 1-1,5 mol de permanganato de metal alcalino en una mezcla de alcohol C_{1}-C_{5} o cetona C_{3}-C_{6} y un hidróxido de metal alcalino acuoso.
La reacción de mestanolona de fórmula (III) y el
nitro-aldehído aromático de fórmula (IV) se
realiza, de preferencia en metanol como alcohol
C_{1}-C_{4} en presencia de hidróxido potásico.
La mestanolona se suspende, de preferencia, en la mezcla del
disolvente del tipo de alcohol y el hidróxido de metal alcalino
acuoso, y el nitro-aldehído aromático de fórmula
(IV) en solución alcohólica se añade a la reacción. La adición se
puede realizar entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción. El tiempo para completar la reacción depende de la
temperatura.
Después de completar la reacción se aciduló la
mezcla con un ácido inorgánico diluido en agua hasta alcanzar un pH
de 0 a 2,5, los cristales amarillos precipitados se filtraron, se
lavaron con un alcohol acuoso y se secaron. El ácido
seco-indoxilidén-carboxílico
obtenido de fórmula (II) con un contenido de substancia del
80-95%, se recristalizó en caso dado a partir de un
alcohol C_{1}-C_{4} o una cetona
C_{3}-C_{5}.
El ácido
seco-indoxilidén-carboxílico
recristalizado o bruto de fórmula (II) se disuelve en una mezcla de
alcohol C_{1}-C_{5} o cetona
C_{3}-C_{6}, agua y una solución de hidróxido de
metal alcalino acuoso (pH = 10-14) y para la
síntesis del derivado del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I) en la que Z es un grupo carboxilo, se añaden
2,5-5 equivalentes de mol de permanganato de metal
alcalino en solución acuosa a la reacción con una temperatura de
15-40º 186ºC. La temperatura requerida de
15-40ºC se mantiene mediante refrigeración. A medida
que avanza la reacción se vuelve marrón la mezcla debido a la
precipitación del dióxido de manganeso. Después de la adición del
reactivo se comprueba el pH y en caso de una desviación se ajusta al
valor requerido mediante la adición de más solución de hidróxido de
metal alcalino. Después de completar la reacción se filtra el
dióxido de manganeso precipitado o se disuelve mediante la adición
de un agente de reducción, por ejemplo sulfito sódico, donde se
ajusta el pH de la solución en 5,5-6,5 y
concentrándola. Las posibles impurezas precipitadas desde la
solución concentrada se filtran, se ajusta el pH del filtrado (que
contiene el producto deseado) en 0-2,5 mediante la
adición de ácido. El producto precipitado se filtra, se lava con
agua y se seca. El producto bruto se purifica mediante la suspensión
y agitación en un alcano halogenado o en una mezcla de alcanos
halogenados y una cetona o en un disolvente del tipo de las cetonas
y después se filtra o recristaliza a partir de un disolvente del
tipo de las cetonas.
Si se realiza el paso de oxidación arriba
mencionado de la forma siguiente, en lugar del derivado del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I) en la que Z es un grupo carboxilo se obtiene el
derivado del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I) en el que Z representa un grupo de formilo. La
reacción se realiza de la misma forma que en la síntesis del
derivado del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I) en la que Z es un grupo carboxilo con la diferencia
que la temperatura de oxidación es de 15-30ºC en
lugar de 15-40ºC y se utilizan
1-1,5 equivalentes de mol de permanganato de metal
alcalino en lugar de 2,5-5 equivalentes de mol. El
producto bruto se purifica mediante recristalización desde
aceto-nitrilo o un disolvente del tipo de las
cetonas.
La disociación oxidativa del doble enlace de
C_{1-2} de derivados de ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II) se realiza, de preferencia, en acetona, etanol o
t-butanol utilizando como base hidróxido sódico.
Ambas reacciones de oxidación se llevan a cabo, de preferencia, a
una temperatura entre 20 y 30ºC.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
ilustra en detalle por los siguientes ejemplos no limitativos:
Se añadieron 27,6 g (490 mmol) de hidróxido
potásico en 60 m^{3} de agua a 1040 cm^{3} de metanol, después
se suspenden 50 g (164, 2 mmol) de mestanolona en la solución así
obtenida. Se añaden 25 g (165,4 mmol) de
2-nitro-benzaldehído en 210 cm^{3}
de metanol a la mezcla de reacción durante un tiempo de 15 minutos,
manteniendo la temperatura a 25-30ºC mediante
refrigeración. Después de la adición del reactivo se disuelve
lentamente el material de partida y el color de la mezcla de
reacción se vuelve amarillo. La mezcla se agita a
20-30ºC durante 3 horas, después se verifica
mediante cromatografía de capa delgada. Después de completar la
reacción se enfría a 10-15ºC y se añaden 200
cm^{3} (548,5 mmol) de ácido clorhídrico al 10% durante un tiempo
de 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de los 20ºC.
Durante la adición del ácido clorhídrico, comienza a precipitarse el
producto. A continuación se añaden 2500 cm^{3} de agua a la mezcla
de la reacción y se agita durante 30 minutos. Los cristales
amarillos precipitados se separan por filtración, se lavan con agua
y se secan a 50ºC hasta alcanzar un peso constante de 72,6 g (96%
del valor teórico para un compuesto sin agua) del compuesto bruto
del título. Punto de fusión: 170-190ºC, contenido de
agua 5%.
Se recristalizan 70 g (68,5 g del compuesto sin
agua) del producto bruto arriba obtenido desde 4760 cm^{3} de
metanol para obtener 59,36 g (89,3% del valor teórico del material
de partida sin agua) del producto cristalino. Punto de fusión:
184-190ºC [\alpha]_{D}^{25}: + 105,4º
(c= 1, acetona).
Se añaden 332 g (5,92 mol) de hidróxido potásico
en 730 cm^{3} de agua a 9,4 dm^{3} de metanol, después se
suspenden 600 g (1,97 mol) de mestanolona en la solución así
obtenida. Se añaden 300 g (1,98 mol) de
2-nitro-benzaldehído en 2,4 dm^{3}
de metanol a la mezcla de reacción durante un tiempo de 10 minutos.
Después de añadir el reactivo se disuelve lentamente el material de
partida y el color de la mezcla de reacción se vuelve amarillo. Se
somete la mezcla a reflujo durante 1 hora, después se ensaya por
medio de cromatografía de capa delgada. Después de completar la
reacción se enfría a 15ºC y se añaden durante un tiempo de
15-20 minutos 2,6 dm^{3} de ácido sulfúrico al 10%
manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. A continuación se
añaden a la mezcla de reacción 24 dm^{3} de agua y se agita
durante 30 min (pH=2). Los cristales amarillos precipitados se
separan por filtración, se lavan con una mezcla de agua y metanol de
3:1 y se secan a 50ºC hasta alcanzar un peso constante y obtener
902,5 g (95,2% del valor teórico para compuesto libre de agua) del
compuesto bruto del título. Punto de fusión
178-190ºC. Contenido de agua: 5,3%.
Se disuelven 1,6 g (28,4 mmol) de hidróxido
potásico en una mezcla de 4 cm^{3} de agua y 45 cm^{3} de
metanol, después se añaden 3 g (9,85 mmol) de mestanolona. Se añaden
2,3 g (10,5 mmol) de
5-cloro-2-nitro-benzaldehído
(calidad técnica, aprox. 85%) en 25 cm^{3} de metanol a la mezcla
de reacción básica. Se agita la mezcla durante 3 horas, después se
comprueba por cromatografía de capa delgada. Después de completar la
reacción se enfría a 10-15ºC y se añaden 12 cm^{3}
de ácido clorhídrico al 10%, a continuación se diluye con 100
cm^{3} de agua. Después de agitar durante 20 minutos se separan
los cristales precipitados mediante filtración, se lavan con 10
cm^{3} de agua y se secan a 50ºC. Los 4,8 g de producto bruto
obtenidos se cristalizan desde una mezcla de
dicloro-metano/ aceto-nitrilo para
obtener 3,1 g (66,7%) del compuesto del título. Punto de fusión:
215-217ºC (descomposición).
Se disuelven 5 g (11,4 mmol) del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
bruto obtenido según el Ejemplo 2 en 40 cm^{3} de acetona y se
añaden 0,8 g (20 mmol) de hidróxido sódico en 40 cm^{3} de agua.
Se añaden 2,7 g (17,1 mmol, 1,5 equivalentes) de permanganato
potásico en 45 cm^{3} de agua a la mezcla de reacción durante 30
minutos manteniendo la temperatura a 20-30ºC.
Después de agitar durante 15 minutos se separa el dióxido de
manganeso precipitado y se lava con 40 cm^{3} de una mezcla de
acetona / agua 1:3. El filtrado se neutraliza con 5 cm^{3} de
ácido sulfúrico al 10% (pH aprox.6-7), después se
evapora la acetona a presión reducida. El residuo se enfría hasta
15-20ºC y se acidula con 12 cm^{3} de ácido
sulfúrico al 10% (pH aprox. 2). La solución cristalina se agita
durante 20 minutos, después se filtra, se lava con agua y se seca a
50ºC hasta alcanzar un peso constante y obtener 1,9 g (51,6%) del
compuesto del título. Punto de fusión:
166-173ºC.
Se añaden 5 g ( 11,4 mmol) del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,
3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
bruto obtenido según el Ejemplo 2 a una mezcla de 0,8 g (20 mmol)
de hidróxido sódico en 40 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de etanol.
Se añaden 5,4 g (34,2 mmol, 3,0 equivalentes) de permanganato
potásico en 90 cm^{3} de agua a la mezcla de reacción durante un
tiempo de 30 minutos manteniendo la temperatura a
20-30ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se
separa el dióxido de manganeso mediante filtración y se lava con 40
cm^{3} de una mezcla de etanol / agua 1:3. El filtrado se
neutraliza con 5 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10% (pH aprox.
6-7), después se evapora el etanol a presión
reducida. El residuo se enfría hasta los 15-20ºC y
se acidula con 12 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10% (pH aprox. 2).
La solución cristalina se agita durante 20 minutos, después se
filtra, se lava con agua y se seca a 50ºC hasta alcanzar un peso
constante y obtener 2,5 g (64,6%) del compuesto bruto del título.
Punto de fusión: 177-190ºC.
Se disuelven 5 g (11,4 mmol) del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,
3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
bruto obtenido según el Ejemplo 2 en 40 cm^{3} de acetona y se
añaden 0,8 g (20 mmol) de hidróxido sódico en 40 cm^{3} de agua.
Se añaden 5,4 g (34,2 mmol, 3,0 equivalentes) de permanganato
potásico en 90 cm^{3} de agua a la mezcla de reacción durante un
tiempo de 30 minutos manteniendo la temperatura en
20-30ºC. Después de agitar durante 15 minutos se
separa el dióxido de manganeso precipitado por filtración se lava
con 40 cm^{3} de una mezcla de acetona / agua 1:3. El filtrado se
neutraliza con 5 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10% (pH aprox.
6-7), después se evapora la acetona a presión
reducida. El residuo se enfría a 15-20ºC y se
acidula con 12 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10% (pH aprox. 2). La
solución cristalina se agita durante 20 minutos, después se filtra,
se lava con agua y se seca a 50ºC hasta alcanzar un peso constante y
obtener 2,7 g (69,8%) del compuesto bruto del título. Punto de
Fusión 176-189ºC.
Se añaden 469,0 g del ácido bruto de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
obtenido según el Ejemplo 2 a una mezcla agitada de 60,0 g (1,5
mol) de hidróxido sódico en 3,0 dm^{3} de agua y 6,5 dm^{3} de
t-butanol. Después de disolver el material de
partida se comprueba el pH de la solución (pH =
12-13). Se añaden 433 g (2,74 mol) de permanganato
potásico en 7,2 dm^{3} de agua a la mezcla de reacción durante un
tiempo de 2 horas manteniendo la temperatura a
20-30ºC mediante refrigeración. Durante la adición
del reactivo la mezcla de reacción adquiere un color marrón oscuro y
se precipita dióxido de manganeso. Después de añadir dos tercios del
material de partida se añaden 400 cm^{3} de hidróxido sódico al
10% a la mezcla de reacción y después de agitar durante 5 minutos se
comprueba el pH (pH = 12), para después continuar con la adición del
reactivo. Después de la adición se agita la mezcla de reacción
durante 30 minutos a 20-30ºC. A continuación se
filtra la mezcla de reacción y el dióxido de manganeso se lava con
4,0 dm^{3} de una mezcla de t-butanol/agua 1:3.
El filtrado se neutraliza con 520 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10%
(pH aprox. 6-7), después se evapora el
t-butanol a presión reducida. El residuo se enfría
hasta los 18-20ºC y después de agitar durante 20
minutos se separan por filtración los cristales precipitados (los
productos secundarios de la reacción previa y presente) y se lavan
con 200 cm^{3} de agua. El filtrado se acidula con 1300 cm^{3}
de ácido sulfúrico al 10% (pH aprox. 2) a 20-25ºC.
La solución cristalina se agita durante 15 minutos, después se
filtra, se lava con agua y se seca a 50ºC hasta alcanzar un peso
constante y obtener 301 g (83,0%) del compuesto bruto del título.
Punto de Fusión 176-190ºC.
Se añaden 469 g del ácido recristalizado de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
obtenido según el Ejemplo 1 a una mezcla bajo agitación de 60 g
(1,50 mol) de hidróxido sódico en 3,0 dm^{3} de agua y 6,5
dm^{3} de t-butanol. Después de disolver el
material de partida se comprueba el pH de la solución (pH =
12-13). Se añaden 433 g (2,74 mol) de permanganato
potásico en 7,2 dm^{3} de agua a la mezcla de reacción durante un
tiempo de 2 horas manteniendo la temperatura a
20-30ºC mediante refrigeración. Durante la adición
del reactivo la mezcla de reacción adquiere un color marrón oscuro y
se precipita dióxido de manganeso. Después de añadir dos tercios del
material de partida se añaden 400 cm^{3} de hidróxido sódico al
10% a la mezcla de reacción y después de agitar durante 5 minutos se
comprueba el pH (pH = 12), para después continuar con la adición del
reactivo. Después de la adición se agita la mezcla de reacción
durante 30 minutos a 20-30ºC. A continuación se
filtra la mezcla de reacción y se lava el dióxido de manganeso con
4,0 dm^{3} de una mezcla de t-butanol / agua 1:3.
El filtrado se neutraliza con 520 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10%
(pH = 6), después se evapora el t-butanol a presión
reducida. El residuo se enfría hasta los 18-20ºC y
después de agitar durante 20 minutos se separan por filtración los
cristales precipitados (los productos secundarios de la reacción
previa y la reacción presente) y se lavan con 200 cm^{3} de agua.
El filtrado se acidula con 1300 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10%
(pH = 2) a 20-25ºC. La solución cristalina se agita
durante 15 minutos, después se filtra, se lava con agua y se seca a
50ºC hasta alcanzar un peso constante y obtener 359 g (99,0%) del
compuesto bruto del título. Punto de Fusión:
178-190ºC.
Se añaden 326 g del producto bruto obtenido en el
Ejemplo 7 a una mezcla de 2,6 dm^{3} de
dicloro-metano y 650 cm^{3} de acetona en el
transcurso de 20 minutos y la suspensión obtenida se agita durante 3
horas, después se filtra, se lava con una mezcla de 400 cm^{3} de
dicloro-metano y 100 cm^{3} de acetona y se seca a
50ºC para obtener 232 g (71%) del compuesto del título: Punto de
Fusión: 249-251ºC. [\alpha]_{D}^{25} =
-18,4º (c=1, metanol).
Se disuelven 25 g del producto bruto obtenido en
el Ejemplo 7 en 530 cm^{3} de acetona a temperatura de reflujo, se
trata con 1,0 g de carbón vegetal, se filtra, a continuación se
concentra el filtrado hasta alcanzar un volumen de 60 cm^{3}. La
mezcla concentrada se enfría a 10ºC y se mantiene a esta temperatura
durante 2 horas, después se separa el producto cristalino
precipitado mediante filtración, se lava con 20 cm^{3} de acetona
fría y se seca para obtener 20,1 g (80,4%) del compuesto del título.
Punto se fusión: 248-250ºC.
Se añaden 3 g (6,4 mmol) del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(5-cloro-1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
obtenido según el Ejemplo 3 bajo agitación a una mezcla de 0,5 g
(12,5 mmol) de hidróxido sódico en 20 cm^{3} de agua y 50 cm^{3}
de t-butanol. Se añaden 3,0 g (19 mmol, 3,0
equivalentes) de permanganato potásico en 50 cm^{3} de agua a la
mezcla de reacción en el transcurso de 30 minutos manteniendo la
temperatura a 20-30ºC. Después de agitar durante 15
minutos, se filtra el dióxido de manganeso precipitado se lava con
30 cm^{3} de una mezcla de t-butanol/agua de 1:3.
El filtrado se neutraliza con 3 cm^{3} de ácido sulfúrico al 10%
(pH aprox. 6-7), después se evapora el
t-butanol a presión reducida. El residuo se enfría
hasta los 15-20ºC y se acidula con 9 cm^{3} de
ácido sulfúrico al 10% (pH aprox. 2). La solución de cristales se
agita durante 20 minutos, a continuación se filtra, se lava con
agua y se seca a 50ºC hasta alcanzar un peso constante y obtener 2,0
g (93,0%) del compuesto bruto del título. Punto de Fusión:
178-190ºC.
Claims (10)
1. Nuevos derivados de ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II)
en la que R^{1} y R^{2} son por separado un
grupo alcoxilo o
C_{1}-C_{4}-alquilo, un átomo de
halógeno o
hidrógeno.
2. Ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-seco-2-nor-5
\alpha-androstano-3 entre los
compuestos de fórmula (II) según se reivindica en la reivindicación
1.
3. Ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-(5-cloro-1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,
3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
entre los compuestos de fórmula (II) según se reivindica en la
reivindicación 1.
4. Procedimiento para la síntesis de derivados
del ácido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3
de fórmula (I)
en la que Z significa un grupo carboxilo o
formilo,
caracterizado porque se somete a reacción
la
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androstano-3-ona
(mestanolona) de fórmula (III)
con un nitro-aldehído aromático
de fórmula
(IV)
en la que R^{1} y R^{2} son por separado
C_{1}-C_{4} alquilo o un grupo alcoxilo, un
átomo de halógeno o
hidrógeno
en un alcohol de C_{1}-C_{4}
en presencia de una solución acuosa de hidróxido de metal
alcalino
porque el derivado del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico
obtenido de fórmula (II)
en la que el significado de R^{1} y R^{2} es
el arriba
definido
- se separa de la mezcla de reacción después de
la acidificación, en caso dado se recristaliza desde un alcohol
C_{1}-C_{4} o una cetona
C_{3}-C_{5},
- y se oxida utilizando
- i)
- para la síntesis del derivado del ácido de 17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstano-3 de fórmula (I), en la que Z representa un grupo carboxilo, a 15-40ºC, 2,5-5 mol, o
- ii)
- para la síntesis del derivado del ácido de 17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-5\alpha-androstano-3 de fórmula (I), en la que Z representa un grupo de formilo, a 15-30ºC, 1-1,5 mol de permanganato de metal alcalino en una mezcla de alcohol C_{1}-C_{5} o cetona C_{3}-C_{6} y un hidróxido acuso de metal alcalino.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque se someten a reacción la
17\beta-hidroxi-17\alphametil-5\alpha-androstano-3-ona
de fórmula (II) y el aldehído aromático de fórmula (IV) en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado arriba definido - en una
mezcla de metanol y hidróxido potásico acuoso.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque como aldehído aromático de fórmula (IV)
se utiliza 2-nitro-benzaldehído o
5-cloro-2-nitro-benzaldehído.
7. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la oxidación de los derivados del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II), en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado
definido en la reivindicación 4 - se lleva a cabo en una mezcla de
acetona e hidróxido sódico acuoso.
8. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la oxidación de los derivados del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II) - en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado
definido en la reivindicación 4 - se lleva a cabo en una mezcla de
etanol e hidróxido sódico acuoso.
9. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la oxidación de los derivados del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II) - en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado
definido en la reivindicación 4 - se realiza en una mezcla de
t-butanol e hidróxido sódico acuoso.
\newpage
10. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la oxidación de los derivados del ácido
seco-indoxilidén-carboxílico de
fórmula (II) - en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado
definido en la reivindicación 4 - se lleva a cabo con permanganato
potásico.
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