NO771771L - Fremgangsm}te for fremstilling av nye derivater av dibenzo(de, h)kinolin - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av nye derivater av dibenzo(de, h)kinolin

Info

Publication number
NO771771L
NO771771L NO771771A NO771771A NO771771L NO 771771 L NO771771 L NO 771771L NO 771771 A NO771771 A NO 771771A NO 771771 A NO771771 A NO 771771A NO 771771 L NO771771 L NO 771771L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
symbols
hydrogen atom
denotes
Prior art date
Application number
NO771771A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO771771L publication Critical patent/NO771771L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av. nye derivater av dibenzo[de, h]kinolin.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye derivater av dibenzo[de, h]kinolin med den generelle formel:
der X angir et hydrogenatom eller en metoksygruppe, der R angir et hydrogenatom eller en karboksymetylgruppe, der symbolene R^hver angir et hydrogenatom eller sammen danner en valensbinding, og der symbolene R2 hver angir et hydrogenatom eller sammen danner en valensbinding med den forutsetning at symbolene R^og R2alltid er identiske og at når symbolene R^og R2betegner hydrogenatomer, så betegner symbolet X også et hydrogenatom.
De nye forbindelser med formelen I, der R angir et hydrogenatom og der X, R-^ og R2har den ovenfor angitte betydning, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved partiell katalytisk hydrering av en forbindelse med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en katalysator, slik som Adams-platiha, enten ved en temperatur mellom 20 og 40°C under et trykk på 5-25 bar, målt ved 20°C, og i alkohol, slik som etanol, når man ønsker å fremstille en forbindelse med formelen I, der symbolene R^sammen danner en valensbinding pg symbolene R2sammen danner en valensbinding, eller ved en temperatur mellom 50 og 80°C under et trykk på 5-40 bar, målt ved 20°C, og i eddiksyre, når man ønsker å fremstille en forbindelse med formelen I, der symbolene R-^ogR2angir hydrogenatomer.
Forbindelsen med formelen II kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning, ved oppvarming i nærvær av en katalysator, slik som palladium på kull.
Man arbeider vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, slik som xylen, ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsen med formelen III, kan fremstilles ved ringslutning av et salt av en sterk uorganisk syre med en forbindelse med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av rykende svovelsyre ved en temperatur mellom 0 og 5°C.
Saltet av forbindelsen med formelen IV kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres i nærvær av en sterk uorganisk syre.
Man arbeider vanligvis ved reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Forbindelsen med formelen V kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med metanol i nærvær av dimetylsulfat eller en syre, slik som p-toluensulfon-syre.
Man arbeider vanligvis ved reaksjonsblandingens tilbake-iøpstemperatur.
Forbindelsen med formelen VI kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning, oksyderes med luft i nærvær av en sterk base.
Man arbeider vanligvis i nærvær av kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd i en alkohol, slik som metanol, og ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsen med formelen VII kan fremstilles ved at et isoindolinon med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning, ringsluttes i surt medium.
Man arbeider vanligvis i nærvær av en konsentrert mineralsyre, f.eks. saltsyre, ved reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Forbindelsen med den generelle formel VIII kan fremstilles ved partiell reduksjon av et N-fenetylftalimid med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av et alkalimetallborhydrid i et vannhbldig organisk medium. Man an-vender f.eks. kaliumborhydrid i en blanding av vann, dioksan og metanol.
N-fenetylftalimidet med formelen IX kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av C. Casagrande et al., i "Il Farmaco", Ed. Sei., _27, 445-70 (1972).
De forbindelser med formelen I, der symbolene X, R, R-^ og R2alle angir hydrogenatomer, kan også fremstilles ved partiell katalytisk hydrering av en forbindelse med formelen I, dér X og R angir hydrogenatomer, og der symbolene R^sammen danner en valensbinding og symbolene R.> sammen danner en valensbinding, dvs. en forbindelse med formelen:
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en katalysator, slik som Adams-platina, ved en temperatur mellom 50 og 80°C under et trykk på 5-40 bar, målt ved 20°C, og i eddiksyre.
De forbindelser med den generelle formel I, der X, R-, og R2har den ovenfor angitte betydning, og R angir en karboksymetylgruppe, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved forsåp-ning av en ester med den generelle formel:
der X, R1og R2har den ovenfor angitte betydning, og R^angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer.
Man arbeider vanligvis i nærvær av en sterk base, slik som kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd, og ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Estrene med formelen XI kan fremstilles ved at et alkyl-halogenacetat med den generelle formel:
der Y angir et halogenatom og R^har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen I, der R angir et hydrogenatom, og der X, R-^og R2har den ovenfor angitte betydning .
Vanligvis omsettes en forbindelse med formelen XII
med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av en forbindelsene med formelen I der R angir et hydrogenatom og der X, R^ og R2har den ovenfor angitte betydning, hvorved man arbeider i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur mellom -20 og +40°C.
De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder, slik som kromatografi eller krystallisasjon.
De nye forbindelser med formelen I, der X, R^og R2
har den ovenfor angitte betydning, og R angir en karboksymetylgruppe, kan omdannes til.metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser ved tillempning av velkjente metoder. Disse salter kan således fremstilles ved at en alkalimetall-eller jordalkalimetallbase, ammoniakk eller et amin, omsettes med en forbindelse med formelen I i et egnet oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, en eter, et keton eller vann. Det dannede salt faller ut, eventuelt etter konsentrering av oppløsningen,
og det separeres ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelser med formelen I samt deres salter oppviser en interessant antivirusaktivitet, spesielt som virus av typen rinovirus, hvilke har evnen til å danne nekrosesentra på sammenflytende cellesjikt.
Ved prøver med cellekulturer av human-rinovirus, stamme 2060, har forbindelsene med formelen I vist seg fullstendig å hemme cytopatogene virkninger ogøkning av viruset. Herved er den minste hemmende konsentrasjon mellom 3 og 15 yg/cm 3 og den høyeste ikke-cytotoksiske konsentrasjon er mellom 30 og 125 yg/cm 3, noe som tilsvarer en aktivitetsindeks på 10-8,3.
De nye forbindelser er også virksomme mot tre andre
vira, som angriper pusteorganene hos mennesker, nemlig corona-virus, coxsackie A-21 og syncytievirus. Visse av forbindelsene med formelen I gir dessuten en fullstendig hemming av den cytopatogene virkning og økningen av viruset i cellekulturer av human-rinovirus, stamme R 1112, hvorved den minste hemmende konsentrasjon er nær 15 yg/cm 3.
Ved oralinngivelse- til mus har forbindelsene med formelen I vist seg å ha en giftighetsverdi som er lik eller større enn 900 mg/kg.
. Spesielt interessante er de forbindelser med formelen
I, der symbolene R-^sammen danner en valensbinding og symbolene
R2sammen danner en vanelsbinding, og der R angir et hydrogenatom når X angir en metoksygruppe, eller der R angir en karboksymetylgruppe når X' angir et hydrogenatom, samt de forbindelser med formelen I der symbolene X, R^ og R2samtlige betegner hydrogenatomer.
Forbindelsen 7-hydroksy-9,10-dimetoksy-5,6-dihydro-4H-dibenzotde, h]kinolin oppviser en spesielt kraftig virkning.
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende ikke begrens-ende eksempler.
Eksempel 1
16,5 g 9,10-dimetoksy-7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on
og 5,3 g Adams platina suspenderes i 125 cm 3 etanol. Suspen-sjonen underkastes et hydrogengasstrykk på 15 bar ved 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes til 40°C i 12 timer.
Etter avkjøling til 25°C separeres katalysatoren ved filtrering
og vaskes 4 ganger med tilsammen 500 cm 3etanol og deretter 2 ganger med tilsammen 270 cm 3 metylenklorid. De organiske filtrater forenes og omrøres med 0,5 g avfargingskull. Etter filtrering inndampes filtratet. Man oppnår 11,5 g av en krystallisert rest, som omkrystalliseres i 260 cm 3 acetonitril. Etter 48 timers avkjøling ved 5°C separeres krystallene ved filtrering, vaskes med 20 cm 3 iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60°C. Man oppnår herved 7,1 g av et krystallisert pulver hvorav 6,83 g omkrystalli-
seres i 70 cm^ etanol. Etter 16 timers avkjøling til 5°C
separeres krystallene ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm 3 iskald etanol og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60°C. Man oppnår herved 4,56 g 7-hydroksy-9,10-dimetoksy-5,6-dihydro-4H-dibenzotde, h]kinolin med et smelte-
punkt på 218°C.
9,10-dimetoksy-7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on kan fremstilles på følgende måte. 2,93 g 9,10-dimetoksy-2,3-dihydro-7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on og 8,2 g palladium på kull (3,1% palladium) suspenderes i 488 cm 3 xylen, hvoretter den resulter-
ende suspensjon kokes under tilbakeløp i 3 timer. Etter filtrering i varme og konsenterering oppnår man 2,65 g 9,10-dimetoksy-7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on med et smeltepunkt på 250°C.
9,10-dimetoksy-2,3-dihydro-7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on kan fremstilles på følgende måte. 40 g hydroklorid av 1-(2-karboksy-4,5-dimetoksyfenyl)-3,4-dihydroisokinolin settes i små porsjoner til 300 cm 3 svovelsyre inneholdende 20 vekt-% svoveltrioksyd (d - 1,88), mens temperaturen holdes mellom 0
og 5°C. Etter-avsluttet tilsetning holdes reaksjonen i ytter-ligere 16 timer ved denne temperatur hvoretter den forsiktig helles på 3 kg knust is og behandles med 1500 cm 3 konsentrert ammoniakk, hvorved man passer på at reaksjonsblandingens temperatur ikke overstiger 20°C. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 900 cm 3 vann og tørkes i luft. Man oppnår 24,15 g av et urent produkt som smelter ved 208-210°C. 20 g av det oppnådde urene produkt oppløses i 400 cm<3>kokende 1,2-dikloretan. Den resulterende oppløsning filtreres i varme gjennom 20 g aluminiumoksyd som deretter vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm 3 1,2-dikloretan. Filtratene forenes og av-kjøles i 16 timer ved 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 40 cm 3 iskald 1,2-dikloretan og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60°C i 8 timer. Man oppnår herved 13 g 9,10-dimetoksy-2,3-dihydro-7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on med et smeltepunkt på 228°C.
Hydrokloridet av 1-(2-karboksy-4,5-dimetoksyfenyl)-3,4-dihydroisokinolin kan fremstilles på følgende måte. 110,5 g 1-(4,5-dimetoksy^2-metoksykarbonylfenyl)-3,4-dihydroisokinolin suspenderes i 1000 cm IN saltsyre. Den oppnådde suspensjon kokes under tilbakeløp i 3,5 timer, hvoretter den avkjøles til ca. 0°C. Den herved dannede utfelling separeres ved filtrering. Man oppnår 62,8 g av et uirent produkt som smelter ved 190°C.
3 19 g av det oppnådde urene produkt oppløses i 400 cm etanol og behandles med 2 g avfargingskull. Etter filtrering og tilsetning av 3500 cm 3 dietyleter separeres den dannede utfelling ved filtrering, vaskes med 30 cm~<*>iskald dietyleter og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60°C i 16 timer. Man oppnår herved 15,6 g hydroklorid av 1-(2-karboksy-4,5-di-metoksyf enyl)-3,4-dihydroisokinolin med et smeltepunkt på 193-194°C.
1-(4,5-dimetoksy-2-metoksykarbonylfenyl)-3,4-dihydroiso-kinolin kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av
80,65 g-, 12b-hydroksy-10,ll-dimetoksy-5,6,8,12b-tetrahydroiso-Indolo[1,2-a]isokinolin-8-on i 563 cm 3 metanol setter man 40 cm<3>metylsulfat, hvoretter man koker reaksjonsblandingen under til-bakeløp i 6 timer. Etter konsentrering til 100 cm 3 og tilset-3 3
ning av 3 00 cm vann og deretter 70 cm 10N natriumhydroksyd-oppløsning, ekstraherer man 3 ganger med tilsammen 400 cm 3etylacetat. De organiske oppløsninger forenes og vaskes 3 ganger med tilsammen 400 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, behandles med 1 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Man oppnår herved 67,8 g 1-(4,5-dime'toksy-2-metoksy-karbonylfenyl)-3,4-dihydroisokinolin med et smeltepunkt på 133°C.
12b-hydroksy-10,ll-dimetoksy-5,6,8,12b-tetrahydroiso-indolo[1,2-a]isokinolin-8-on kan fremstilles på følgende måte. 109,65 g 10,11-dimetoksy,5,6,8,12b-tetrahydroisoindolo[1,2-a]-isokinolin og 23,2 g kaliumhydroksydpastiller oppløses i 1100
cm 3 metanol. Man bobler luft gjennom reaksjonsblandingen, som kokes under tilbakeløp i 3 timer og deretter holdes ved 25°C i 48 timer. Etter konsentrering til 500 cm 3 og tilsetning av 5000 cm 3destillert vann, omrøres reaksjonsblandingen i 2 timer. Den herved dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes 3
ganger med tilsammen 500 cm 3 destillert vann og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 40°C. Man oppnår 104,65 g av et urent produkt som smelter ved 219°C. 30 g av dette urene produkt oppløses i 200.cm 3 dimetylformamid. Den resulterende oppløsning behandles ved 120°C med 1 g avfargingskull, hvor-
etter man filtrerer i varme og avkjøler filtratet til ca. 5°C
i 16 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering,
vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm^ isopropyleter og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60°C i 6 timer. Man oppnår herved 16,70 g 12b-hydroksy-10,ll-dimetoksy-5,6,8,12b-tetra-hydroisoindolo[1,2-a]isokinolin-8-on med et smeltepunkt på 220°C.
10,ll-dimetoksy-5,6,8,12b-tetrahydroisoindolo[1,2-a]-isokinolin kan fremstilles på følgende måte. 23 g 3-hydroksy-2-fenetyl-5,6-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-isoindolin-l-on suspenderes i 220 cm konsentrert saltsyre (d = 1,18). Den oppnådde suspensjon kokes under tilbakeløp i 1 time. Etter tilsetning av 1100 cm 3 destillert vann,, holdes reaks jonsblandingen ved 60°C i 10 min. hvoretter den avkjøles til 10°C i 2 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes til nøytral
reaksjon 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 destillert vann og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 25°C. Man opp-
når herved 16,85 g av et produkt som har et smeltepunkt på 184°C. Dette produkt renses ved kromatografi på silikagel.
Man eluerer først med 80 cm<3>cykloheksan, deretter 7 ganger med blandinger av cykloheksan og etylacetat, hvilke har et volum på 100 cm 3 og inneholder økende andeler av etylacetat,
3
og til slutt med 650 cm etylacetat. Samtlige av de herved oppnådde eluater fjernes. Man eluerer deretter med tilsammen 6000
cm etylacetat, og de derved oppnådde eluater forenes og konsentreres til tørr tilstand. Man oppnår 13,45 g av et produkt med et smeltepunkt på 185°C. Dette produkt omkrystalliseres i 320
cm etanol. Etter 16 timer ved 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm 3 iskald etanol og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60 C i 7 timer. Man oppnår herved 10,95 g 10,ll-dimetoksy-5,6,8,12b-tetrahydroisoindolo[1,2-a]isokinolin med et smeltepunkt på 186°C.
3-hydroksy-2-fenetyl-5,6-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-iso-indolin-l-on kan fremstilles på følgende måte. En oppløsning av 4,87 g kaliumborhydrid i 58,7 cm 3 destillert vann settes til en suspensjon på 28 g 4,5-dimetoksy-N-fenetylftalimid i 180 cm av en blanding av like volumdeler dioksan og metanol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer hvoretter den konsentreres til et volum på 60 cm 3 . Deretter tilsettes 450 cm<3>destillert vann. Etter avkjøling separeres den dannede felling ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 1000 cm destil-
lert vann og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 25°C. Man oppnår herved 27,3 g 3-hydroksy-2-fenetyl-5,6-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 130°C.
4,5-dimetoksy-N-fenetylftalimid med et smeltepunkt på
185°C kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av C. Casagrande, A. Galli, R. Ferrini og G. Miragoli i "Il Farmaco", Ed. Sei. 27, 445-70 (1972).
Eksempel 2
17,4 g 7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on og 5,8 g Adams platina suspenderes i 394 cm 3 etanol. Den oppnådde suspensjon underkastes et hydrogengasstrykk på 10 bar ved 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 23 timer ved 25°C. Katalysatoren separeres deretter ved filtrering og.vaskes 4 ganger med tilsammen 1000 cm^
dimetylformamid. De forenede organiske oppløsninger dampes inn til tørr tilstand. Resten, 22,1 g, omrøres i 1 time med 500 cm^ destillert vann, hvoretter fellingen separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm<3>etanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår 15,8 g av et urent produkt som omkrystalliseres i 3 00 cm^ av en blanding av like volumdeler etanol og dimetylformamid. Etter 20 timer ved ca. 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 60 cm 3 eter og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 100°C. Det oppnådde produkt, 12,1 g, omkrystalliseres en andre gang i 410 cm 3 butylacetat. Etter 15 timer ved 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, 3 .
vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm etylacetat og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 100°Ci 8 timer. Man oppnår herved 11,3 g 7-hydroksy-5,6-dihydro-4H-dibenzo[de, h]kinolin med et smeltepunkt på 260°C.
7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on med et smeltepunkt på 185°C kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i tysk patent nr. 614.196.
Eksempel 3
16,4 g 7-hydroksy-5,6-dihydro-4H-dibenzo[de, hjkinolinbg 2,78 g Adams platina suspenderes i 400 cm^ eddiksyre. Den oppnådde suspensjon underkastes et hydrogengasstrykk på 25 bar ved 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes til 65°C
i 24 timer. Etter avkjøling til 25°C separeres katalysatoren ved filtrering og vaskes 3 ganger med tilsammen 200 cm<3>. eddiksyre. De organiske filtrater forenes og dampes inn til tørr tilstand. Resten tas opp i 500 cm 3 vann, og den resulterende blanding nøytraliseres ved tilsetning av 50 cm 3 av en 10%-ig vannoppløsning av natriumbikarbonat. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 600 cm<3>destillert vann og tørkes under redusert trykk. Det således oppnådde krystalliserte produkt, 17 g, forenes med 7,4 g produkt fremstilt på samme måte, og hele produktmengden omkrystalliseres i 550 cm 3 butylacetat. Etter 48 timers avkjøling ved ca. 5°C, separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 75 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 100°C. Det oppnådde produkt 18,5 g, omkrystalliseres en andre gang i 360 cm^ propanol.
Etter 48 timers avkjøling ved ca. 5°C, separeres de dannede
.3 krystaller ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 75 cm dietyleter og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 100°C
i 4 timer. Man oppnår herved 14,5 g 7-hydroksy-5,6,8,9,10,11-heksahydro-4H-dibenzo[de, hjkinolin med et smeltepunkt på 224°C. Eksempel 4
48.4 g 7H-dibenzo[de, h]kinolin-7-on og 16 g Adams
platina suspenderes i 800 cm 3 eddiksyre. Den oppnådde suspensjon underkastes et hydrogengasstrykk på 30 bar ved 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes til 65°C i 17 timer. Etter avkjøling til ca. 25°C, separeres katalysatoren ved filtrering,
og den vaskes 2 ganger med tilsammen 150 cm 3 eddiksyre. De organiske filtrater forenes og dampes inn til tørr tilstand. Resten opptas i 1000 cm 3 vann, hvoretter oppløsningens pH-verdi inn-stilles på 9 ved tilsetning av 5N natriumhydroksydoppløsning. ' Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes to
ganger med tilsammen 2000 cm 3 destillert vann og 4 ganger med tilsammen 100 cm 3 etanol og tørkes deretter under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 4 6,1 g urent 7-hydroksy-5,6,8,9,10,ll-heksahydro-4H-dibenzo[de, h]kinoiin med et smeltepunkt på 224°C. Dette urene produkt omkrystalliseres først i butylacetat og deretter i propanol på samme måte som beskrevet i eks. 3.
Eksempel 5
14.5 g etyl-(5,6-dihydro-4H-dibenzo[de, h]kinolin-7-yloksy)acetat suspenderes i 580 cm 3 2N natriumhydroksydoppløs-
ning. Den oppnådde suspensjon kokes under tilbakeløp i 1 time og 50 min., hvoretter den avkjøles. De dannede krystaller separeres ved filtrering og oppløses deretter i 250 cm 3 eddik-
syre. Den oppnådde oppløsning dampes inn til tørr tilstand.
Resten opptas i en blanding av 200 cm 3 destillert vann og 50
cm dietyleter. Etter 15 min. omrøring separeres den dannede utfelling ved filtrering hvoretter den vaskes 10 ganger med tilsammen 500 cm 3 destillert vann og 2 ganger med tilsammen 25 cm 3 dietyleter og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår 13,15 g av et produkt som krystalliseres
3 3
i en blanding av 1000 cm etylacetat og 535 cm isopropanol.
Etter 48 timers avkjøling ved ca. 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 50 cm<3>iskald etylacetat og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Det herved oppnådde krystalliserte produkt, 7,6 g, forenes med 3,8 g produkt, oppnådd ved konsentrering av omkry-stalliserings-moderluten, og hele produktmengden omkrystalliseres én andre gang med 60 cm 3 eddiksyre. Etter 16 timer ved ca. 20°C, separeres utfellingen ved filtrering, vaskes 4 ganger med tilsammen 200 cm^ destillert vann og 2 ganger med tilsammen 50 cm 3iskald etylacetat og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60°C i 11 timer. Man oppnår herved 8,9 g (5,6-di-hydro-4H-dibenzo[de, h]kinolin-7-yloksy)eddiksyre med et smeltepunkt på 228°C.
Etyl-(5,6-dihydro-4H-dibenzo[de, h]kinolin-7-yloksy)-acetatet kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 5,75 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 520 cm 3 vannfri dimetylformamid, setter man 27 g 7-hydroksy-5,6-dihydro-4H-di-benzo[de, h]kinolin. Etter 4 timers omrøring tilsetter man deretter en oppløsning av 21,3 g etylbromacetat"i 20 cm 3 vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen holdes ved ca. 20°C i 22,5 timer, hvoretter 10 cra^ destillert vann tilsettes. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til et volum på 400 cm 3, hvoretter man tilsetter 4600 cm^ destillert vann og ekstraherer 8 ganger med tilsammen 3500 cm^ dietyleter. De forenede organiske oppløsninger vaskes 4 ganger med tilsammen 4000 cm"^ destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat, behandles med 5 g avfargingskull, filtreres og dampes inn til tørr tilstand.
Resten tørkes ved azeotrop destillasjon med 150 cm 3 metylenklorid, hvoretter den omkrystalliseres i 16 cm^ etanol. Etter 21 timers avkjøling ved ca. 5°C, separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 18 cm 3 etanol av-kjølt til -20°C og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 16,95 g etyl-(5,6-dihydro-4H-diben-' zo[de, h]kinolin-7-yloksi)acetat, med et smeltepunkt på 70°C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av dibenzo-[de, h]kinolin med den generelle formel:
der X angir et hydrogenatom eller en metoksygruppe, der R angir et hydrogenatom eller en karboksymetylgruppe, der symbolene R^ hver angir et hydrogenatom eller sammen danner en valensbinding, og der symbolene R2 hver angir et hydrogenatom eller sammen danner en valensbinding,' med de begrensinger . at symbolene R-^ og R2 alltid er identiske, og at, når symbolene R^ og R2 angir hydrogenatomer, så angir symbolet X også et hydrogenatom, samt eventuelt metallsalter derav eller addisjonssalter derav med nitrogenholdige baser, når R angir en karboksymetylgruppe, karakterisert ved at(a) en forbindelse med den generelle formel:
der X har den ovenfor angitte betydning, underkastes en partiell katalytisk hydrering i nærvær av Adams platina til dannelse av en forbindelse med formelen (I), der R angir et hydrogenatom, og X, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning; eller at (b) en forbindelse med den generelle formel:
underkastes en partiell katalytisk hydrering til dannelse av en forbindelse med formelen (I), der symbolene X, R, R^ og R2 samtlige angir hydrogenatomer; eller at(c) en ester med den generelle formel:
der X, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og R^ angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, forsåpes til dannelse av en forbindelse med formelen (I), der R angir en karboksymetylgruppe, og X, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning.; hvoretter det oppnådde produkt eventuelt omdannes til et metall-salt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ (a), for fremstilling av en forbindelse med formelen (I), der symbolene R^ sammen danner en valensbinding og symbolene R2 sammen danner en valensbinding, karakterisert ved at den partielle katalytiske hydrering av forbindelsen med formelen (II) gjennomføres i etanol ved en temperatur mellom 20 og 40°C og under et trykk på 5-25 bar, målt ved 20°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ (a), for fremstilling av en forbindelse med formelen (I), der symbolene X, R, R^ og R2 samtlige angir hydrogenatomer, karakterisert ved at den partielle katalytiske hydrering av forbindelsen med formelen (I) gjennomføres i eddiksyre ved en temperatur mellom 50 og 80°C og under et trykk på 5-40 bar, målt ved 20°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ (b), karakterisert ved at den partielle katalytiske hydrering av forbindelsen med formelen (X) gjennomføres i eddiksyre i nærvær av Adams platina.
NO771771A 1976-05-21 1977-05-20 Fremgangsm}te for fremstilling av nye derivater av dibenzo(de, h)kinolin NO771771L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7615379A FR2351656A1 (fr) 1976-05-21 1976-05-21 Nouveaux derives de la dibenzo(de, h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771771L true NO771771L (no) 1977-11-22

Family

ID=9173467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771771A NO771771L (no) 1976-05-21 1977-05-20 Fremgangsm}te for fremstilling av nye derivater av dibenzo(de, h)kinolin

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4128650A (no)
JP (1) JPS52142074A (no)
AU (1) AU507900B2 (no)
BE (1) BE854869A (no)
CA (1) CA1073912A (no)
CH (1) CH625225A5 (no)
DE (1) DE2722773A1 (no)
DK (1) DK217477A (no)
FI (1) FI771613A7 (no)
FR (1) FR2351656A1 (no)
GB (1) GB1530438A (no)
HU (1) HU173385B (no)
NL (1) NL7705337A (no)
NO (1) NO771771L (no)
SE (1) SE7705853L (no)
ZA (1) ZA772986B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3143876A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-11 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5298509A (en) * 1992-09-25 1994-03-29 New York University Octahydronaphthoquinolizines, and methods of making and using thereof
WO1998018764A1 (de) * 1996-10-28 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Dihydrobenzoanthracenone, -pyrimidinone oder dihydronaphthochinolinone
DE10345572A1 (de) * 2003-09-29 2005-05-19 Covion Organic Semiconductors Gmbh Metallkomplexe
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2086704A (en) * 1933-11-29 1937-07-13 Gen Aniline Works Inc Compounds of the azabenzanthrone series
US3717643A (en) * 1967-05-04 1973-02-20 Sterling Drug Inc N-substituted-norapomorphines
DE1569606C3 (de) * 1967-09-04 1974-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US3673189A (en) * 1971-01-05 1972-06-27 American Cyanamid Co Tetracyclic isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS52142074A (en) 1977-11-26
US4128650A (en) 1978-12-05
FR2351656B1 (no) 1978-12-15
CA1073912A (fr) 1980-03-18
FR2351656A1 (fr) 1977-12-16
DK217477A (da) 1977-11-22
DE2722773A1 (de) 1977-12-08
BE854869A (fr) 1977-11-21
SE7705853L (sv) 1977-11-22
GB1530438A (en) 1978-11-01
AU507900B2 (en) 1980-02-28
HU173385B (hu) 1979-04-28
FI771613A7 (no) 1977-11-22
NL7705337A (nl) 1977-11-23
CH625225A5 (no) 1981-09-15
AU2525077A (en) 1978-11-23
ZA772986B (en) 1978-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3917838A (en) Control of plant diseases employing certain pyrrols compounds
US3301857A (en) Spiro
NO120938B (no)
NO137694B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
SU509220A3 (ru) Способ получени производныхкарбазола или их опти-ческих изомеров,или их солей
NO132979B (no)
JPH0567136B2 (no)
NO771771L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av nye derivater av dibenzo(de, h)kinolin
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
US2175843A (en) Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
US2508937A (en) 4-methyl-8-(dialkyl aminoalkylamino) quinolines and method for their production
US4420476A (en) Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
JPH0524158B2 (no)
US3052678A (en) Basic ethers of n-heterocyclic
LEVITZ et al. The Search for Superior Drugs for Tropical Diseases. I. Derivatives of Quininaldehyde and 6, 7-Dimethoxycinchoninaldehyde
NO137695B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser
NO140302B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av ftalazino(2,3-b)-ftalazin-5(14h), 12(7h)-dion
NO122840B (no)
NO127583B (no)
NO144852B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av polymer-dispersjoner som basis for lateksmaling med hoey vaatfesteevne, og lateksmaling som inneholder en slik dispersjon
US3303195A (en) Methylated deserpidine
NO120733B (no)
CA1044239A (en) 6-alkoxy-7-hydroxyquinoline-3-carboxylic acids and derivatives thereof
SU554810A3 (ru) Способ получени производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов