ES2203762T3 - Piridinas intermedias utiles en la sintesis de agonistas del receptor adrenergico beta. - Google Patents
Piridinas intermedias utiles en la sintesis de agonistas del receptor adrenergico beta.Info
- Publication number
- ES2203762T3 ES2203762T3 ES97308861T ES97308861T ES2203762T3 ES 2203762 T3 ES2203762 T3 ES 2203762T3 ES 97308861 T ES97308861 T ES 97308861T ES 97308861 T ES97308861 T ES 97308861T ES 2203762 T3 ES2203762 T3 ES 2203762T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- optionally substituted
- phenyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A CIERTOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), QUE SON UTILES EN LA SINTESIS DE CIERTOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES BE} SE REFIERE A UN PROCESO PARA SINTETIZAR LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) Y A COMPUESTOS DE LA FORMULA (II), DONDE R SUP,1}, R SUP,2} Y R SUP,4} SE DEFINEN AQUI, QUE SON UTILES EN LA SINTESIS DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I). LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UN PROCESO PARA SINTETIZAR UN COMPUESTO DE FORMULA (II). LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A PROCESOS PARA SINTETIZAR COMPUESTOS DE FORMULA (Z*), R SUP,1}, R SUP,2} E Y SUP,2}* SE DEFINEN AQUI.
Description
Piridinas intermedias útiles en la síntesis de
agonistas del receptor adrenérgico \beta.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de fórmula (I) representada a continuación, los cuales
son útiles en la síntesis de ciertos agonistas del receptor
adrenérgico \beta, que presentan la fórmula general Z
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen
en el presente documento para el compuesto de fórmula (I) e
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son cualesquiera sustituyentes químicos,
que puedan estar unidos a los átomos a los que están unidos Y^{1},
Y^{2} e Y^{3} y que confieran actividad de receptor adrenérgico
\beta y como tales presentan utilidad como agentes hipoglicémicos
y antiobesidad, Y^{1} es preferiblemente hidrógeno. Los ejemplos
de los mencionados sustituyentes y los agonistas del receptor
adrenérgico \beta resultantes se pueden encontrar en la
publicación PCT nº WO 94/29290 publicada el 22 de Diciembre de 1994.
La invención también se refiere a un procedimiento para la síntesis
de compuestos de fórmula (I) y a compuestos de fórmula (II),
definidas en el presente documento a continuación, los cuales son
útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I). La invención
también se refiere a un procedimiento para la síntesis de un
compuesto de fórmula (II). Los agonistas del receptor adrenérgico
\beta poseen también utilidad para el aumento de la deposición de
carne magra y/o mejorar la proporción de carne magra a grasa en
animales
comestibles.
Los agonistas del receptor adrenérgico \beta
poseen además utilidad en el tratamiento de los trastornos de la
movilidad intestinal, depresión, enfermedades de la próstata,
dislipidemia y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias,
tales como asma y enfermedad del pulmón obstructivo.
La enfermedad diabetes melitus se caracteriza por
defectos metabólicos en la producción y/o utilización de
carbohidratos que dan lugar a fallar en el mantenimiento apropiado
de los niveles de azúcar en sangre. El resultado de estos defectos
es el nivel elevado de glucosa en sangre o hiperglucemia. La
investigación en el tratamiento de la diabetes se ha centrado en
intentos para normalizar los niveles de glucosa en sangre
postprandial. Los tratamientos actuales incluyen la administración
de insulina exógena, administración oral de fármacos y terapias
dietéticas.
Se reconocen dos formas principales de la
diabetes melitus. La diabetes de tipo I, o diabetes dependiente de
la insulina, es la consecuencia de una deficiencia absoluta de
insulina, la hormona que regula la utilización de carbohidratos. La
diabetes de tipo II, o diabetes no dependiente de la insulina,
tiene lugar frecuentemente con niveles normales, o incluso altos de
insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos
para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los
diabéticos del tipo II son también obesos.
Los agonistas del receptor adrenérgico \beta
disminuyen de forma efectiva los niveles de glucosa en sangre
cuando se administran de forma oral a mamíferos con hiperglicemia o
diabetes.
Los agonistas del receptor adrenérgico \beta
reducen también el peso corporal o disminuyen la ganancia de peso
cuando se administran a mamíferos y volatería. La capacidad de los
agonistas del receptor adrenérgico \beta para afectar a la
ganancia de peso es debida a la activación de los receptores
adrenérgicos \beta que estimulan el metabolismo del tejido
adiposo.
Los receptores adrenérgicos \beta han sido
categorizados en los subtipos \beta_{1}, \beta_{2} y
\beta_{3}. Los agonistas de los receptores \beta promueven la
activación de la adenilciclasa. La activación de los receptores
\beta_{1} trae como consecuencia aumentos en el ritmo cardiaco
mientras que la activación de los receptores \beta_{2} induce la
relajación de los tejidos del músculo esquelético, lo cual produce
una caída en la presión sanguínea y el comienzo de los temblores
del músculo liso. La activación de los receptores \beta_{3} es
conocida por estimular la lipólisis (la ruptura de los
triglicéridos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos
libres) y ritmo metabólico (liberación de energía), y por lo tanto
promueve la pérdida de masa grasa. Los compuestos que estimulan los
receptores \beta son, por lo tanto, útiles como agentes
antiobesidad, y se pueden emplear también para aumentar el contenido
en carne magra en animales comestibles. Además, los compuestos que
son agonistas del receptor \beta_{3} presentan actividad
hipoglicémica o antidiabética, pero el mecanismo de este efecto es
desconocido.
\newpage
Hasta recientemente se pensaba que los receptores
adrenérgicos \beta_{3} se encontraban predominantemente en el
tejido adiposo. Se sabe ahora que los receptores \beta_{3} se
encuentran localizados en tejidos diversos, tales como el intestino
(J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)) y el cerebro
(Eur. J. Pharm., 219, 193 (1992)). Se ha demostrado
que la estimulación del receptor \beta_{3} provoca la relajación
del músculo liso en el colon, tráquea y bronquios. Life Sciences,
44 (19), 1411 (1989); Br. J. Pharm., 112, 55
(1994); Br. J. Pharmacol., 110, 1311 (1993). Por
ejemplo, se ha encontrado que la estimulación de los receptores
\beta_{3} inducen la relajación del íleo de los conejillos de
indias contraídos con histamina, J. Pharm. Exp. Ther.,
260, 1, 192 (1992).
El receptor \beta_{3} se expresa también en la
próstata humana. Debido a que la estimulación del receptor
\beta_{3} provoca la relajación de los músculos lisos que han
mostrado que expresan el receptor \beta_{3} (por ejemplo, el
intestino), un especialista en la técnica predeciría la relajación
del músculo liso de la próstata. Por lo tanto, los agonistas
\beta_{3} serán útiles para el tratamiento o prevención de la
enfermedad de la próstata.
Los ejemplos de agonistas del receptor
adrenérgico \beta que se pueden sintetizar empleando los
compuestos de fórmula (I) se pueden encontrar en la publicación PCT
Nº WO 94/29290 publicada el 22 de Diciembre de 1994, solicitud de
patente de Estados Unidos nº 08/312.027 (patente de Estados Unidos
nº 5.627.200) presentada el 26 de Septiembre de 1994, solicitud PCT
nº PCT/IB95/00344 presentada el 10 de Mayo de 1995 y la solicitud
provisional de Estados Unidos nº 60/015.216 presentada el 9 de
Abril de 1996, la cual forma la base de prioridad para la patente de
Estados Unidos nº 5.843.972, todas ellas asignadas al presente
cesionario.
Respecto al procedimiento para la síntesis de un
compuesto de fórmula (II), definido a continuación en el presente
documento, de la presente invención, la bibliografía química
muestra que la adición de haluros de arilo (por ejemplo
bromobenceno, PhBr) a un éter vinílico de fórmula (IV) (véase a
continuación) (por ejemplo, éter n-butilvinílico
cuando R_{4} es n-butilo) se procede por lo
general para dar lugar a una mezcla de productos de adición
regioisoméricos que resultan de la adición del residuo de arilo a
cualquiera de los átomos de carbono olefínicos en el éter vinílico
(Hallberg y Daves, Chemical Reviews, vol. 89, 1989, página
1433). Así pues, con el bromobenceno y el éter
n-butilvinílico se pueden representar los productos
de adición como PhCH=CHOBu y PhC(OBu)=CH_{2}. El producto
PhCH=CHOBu resulta de lo que se designa como arilación beta, en la
cual el grupo arilo se adiciona al átomo de carbono olefínico
distal al átomo de oxígeno del éter vinílico. El producto
PhC(OBu)=CH_{2} resulta de lo que se denomina como
arilación beta, en la cual el grupo arilo se adiciona al átomo de
carbono olefínico distal al átomo de oxígeno del éter vinílico. El
producto PhC(OBu)=CH_{2} resulta de los que se denomina
arilación alfa, en la que el grupo arilo se adiciona al átomo de
carbono olefínico unido al átomo de oxígeno del éter vinílico.
Además, se ha documentado bien que cuando el haluro de arilo está
sustituido por grupos que repelen electrones, tal como el grupo
nitro (por ejemplo el
4-bromo-1-nitrobenceno),
la adición al éter vinílico tiene lugar de tal forma que
preferentemente forma el producto de la arilación beta,
O_{2}NC_{6}H_{4}CH=CHOBu, con la relación de arilación beta a
alfa que excede por lo general de 3 a 1 (Hallberg, Daves y
Andersson, Journal of Organic Chemistry, vol. 52, 1987,
3529).
La química de las piridinas se presenta
frecuentemente y se piensa que es comparable a la de los
nitrobencenos correspondientes, debido a la deficiencia
significativa en electrones de estos sistemas de anillo, producida
por el átomo de nitrógeno del anillo en el caso de las piridinas y
por el sustituyente nitro en el caso de los nitrobencenos (March,
Advanced Organic Chemistry, tercera edición, 1985, página
461; Acheson, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1960,
página 167). Así pues, las piridinas y los análogos de nitrobenceno
correspondientes se someten a muchas de las mismas reacciones que
son usuales en la química del benceno, tales como la sustitución
aromática nucleófila, y fallan en muchas de las mismas reacciones
que son comunes en la química del benceno, tales como la
sustitución aromática electrofílica.
Será aparente para un especialista en la técnica
que, para los propósitos de la presente invención, se requiere el
producto de la arilación alfa, el cual es representado por la
fórmula II, para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (I)
tras hidrólisis del éter vinílico. Así pues, un especialista en la
técnica no predeciría que los haluros de piridilo, tal como los de
fórmula (III), darían lugar de forma sintética a cantidades útiles
de productos de arilación alfa de fórmula (II).
La presente memoria descriptiva se refiere a
compuestos útiles en la síntesis de y procedimientos para la
preparación de compuestos que presentan la fórmula (I),
y a las mezclas racémicas - enantioméricas e
isómeros ópticos de los mencionados compuestos, en los
que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
–NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, nitro, alquil
(C_{1}-C_{8})-amino, fluoro,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
en el que a para cada presencia es
independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{3} para cada presencia se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
el grupo fenilo opcionalmente sustituido está
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo constituido
por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF_{3}, sulfonamida,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi, hidroxialquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonilo, sulfinilo
y amino;
con la condición de que un compuesto de fórmula
(I) no sea
N-(5-acetil-2-metil-4-piridinil)acetamida,
3-acetil-4-(pivaloilamino)piridina
ó
3-acetil-2-(pivaloilamino)piridina.
Un grupo preferido de compuesto de fórmula (I),
designado "grupo A", son aquellos compuestos de fórmula (I) en
la que R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2} -(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4}); y R^{2} se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) y alcoxi
(C_{1}-C_{4}).
Un grupo preferido de compuestos del grupo A,
designado "grupo B", son aquellos compuestos del grupo A en
los que R^{1} se selecciona del grupo constituido por
NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4}).
Un grupo preferido de compuestos del grupo B,
designado "grupo C", son aquellos compuestos del grupo B en
los que R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno,
metilo y metoxi.
Un grupo preferido de compuestos del grupo C,
designado "grupo D", son aquellos compuestos del grupo C en
los que R^{1} se selecciona del grupo constituido por
NH-CO_{2}-(CH_{2})-(fenilo) y
NH-CO-CF_{3}.
Un grupo preferido de compuestos del grupo D,
designado "grupo E", son aquellos compuestos del grupo D en
los que R^{2} es hidrógeno.
De los compuestos del grupo E se prefieren
especialmente el éster bencílico del ácido
(5-acetil-piridin-2-il)-carbámico
y la
N-(5-acetil-piridin-2-il)-2,2,2
-trifluoroacetamida.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), designado "grupo F", son aquellos compuestos de fórmula
(I) en la que R^{1} es
NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Un grupo preferido de compuestos del grupo F,
designado "grupo G", son aquellos compuestos del grupo F en
los que R^{1} es -NH-CO-CH_{3} y
R^{2} es metilo.
De los compuestos del grupo G, se prefieren
especialmente la
N-(5-acetil-6-metil-piridin-2-il)-acetamida,
N-(3-acetil-5-metil-piridin-2-il)-acetamida
y
N-(5-acetil-3-metil-piridin-2-il)-acetamida.
Aún otro grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), designado "grupo H", son aquellos compuestos de fórmula
(I) en la que R^{1} es
-NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{2} es hidrógeno.
De los compuestos del grupo H, son especialmente
preferidos la
N-(5-acetil-piridin-2-il)-acetamida
y
N-(5-acetil-piridin-2-il)-2,2-dimetil
-propionamida.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
(II),
los cuales son útiles en la síntesis de
compuestos de fórmula (I), tal como se define en el presente
documento, en la
que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, nitro, alquil
(C_{1}-C_{8})-amino, fluoro,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
en el que a para cada presencia es
independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{3} para cada presencia se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
el grupo fenilo opcionalmente sustituido está
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo constituido
por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF_{3}, sulfonamida,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi, hidroxialquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonilo, sulfinilo
y amino; y
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(II),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
(III),
con un éter vinílico de fórmula (IV),
CH_{2}=CHOR^{4}, en presencia de un compuesto de paladio o un
catalizador metálico de paladio y una
base;
en la que
X^{1} es bromo, yodo, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, nitro, alquil
(C_{1}-C_{8})-amino, fluoro,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
en el que a para cada presencia es
independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{3} para cada presencia se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6});
el grupo fenilo opcionalmente sustituido está
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo constituido
por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF_{3}, sulfonamida,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi, hidroxialquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonilo, sulfinilo
y amino; y
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
con la condición de que cuando X^{1} sea Br, la
reacción se lleve a cabo en presencia de una fosfina.
Un procedimiento preferido del procedimiento
inmediatamente anterior es un procedimiento en el que
R^{1} es –NHCOCH_{3}, NHCO-t-Bu, -NHCOCF_{3} ó -NHCOO-CH_{2}-fenilo; y R^{2} es hidrógeno o metilo.
R^{1} es –NHCOCH_{3}, NHCO-t-Bu, -NHCOCF_{3} ó -NHCOO-CH_{2}-fenilo; y R^{2} es hidrógeno o metilo.
Un procedimiento preferido del procedimiento
inmediatamente anterior es un procedimiento en el que X^{1} es Br
y la reacción se lleva a cabo también en presencia de uncompuesto
de fosfina.
Un procedimiento preferido del procedimiento
inmediatamente anterior es un procedimiento en el que la reacción se
lleva a cabo también presencia de un disolvente aprótico polar.
Un procedimiento preferido del procedimiento
inmediatamente anterior es un procedimiento en el que la reacción
del compuesto de fórmula (III) con el éter vinílico de fórmula
(IV), CH_{2}=CHOR^{4}, se lleva a cabo de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 130ºC, el catalizador de paladio es un compuesto de
paladio (II) y la fosfina es una triarilfosfina.
Un procedimiento preferido del procedimiento
inmediatamente anterior es un procedimiento en el que la reacción se
lleva a cabo de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 100ºC, la
fosfina es la tri-o-tolilfosfina, y
el disolvente es el acetonitrilo.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(I),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
(II),
con un ácido en presencia de
agua;
en la que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, nitro, alquil
(C_{1}-C_{8})-amino, fluoro,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
en el que a para cada presencia es
independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{3} para cada presencia se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6});
el grupo fenilo opcionalmente sustituido está
opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo constituido
por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF_{3}, sulfonamida,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi, hidroxialquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonilo, sulfinilo
y amino; y
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Un procedimiento preferido del procedimiento
inmediatamente anterior es en el que el compuesto de fórmula (I) es
el éster bencílico del ácido
(5-acetil-piridin-2-il)-carbámico,
N-(5-acetil-piridin-2-il)-2,2,2-trifluroro-acetamida,
N-(5-acetil-6-metil-piridin-2-il)-acetamida,
N-(3-acetil-5-metil-piridin-2-il)-acetamida,
N-(5-acetil-3-metil-piridin-2-il)-acetamida,
N-(5-acetil-piridin-2-il)-acetamida
o
N-(5-acetil-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida.
Se apreciará por parte de los especialistas en la
técnica que los compuestos de fórmulas (I), (II), (III) y (Z*)
pueden contener al menos un centro quiral. De acuerdo con lo
anterior, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III) y (Z*) pueden
existir, y se aislados, en formas ópticamente activas y racémicas.
Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se entenderá que la
presente invención comprende formas racémicas, ópticamente activas,
polimórficas y estereoisoméricas, o mezclas de las mismas, se
conoce bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas.
Por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica por
técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de
materiales de partida ópticamente activas, mediante síntesis quiral
o mediante separación cromatográfica empleando una fase
estacionaria quiral.
En esta memoria descriptiva y en las
reivindicaciones anexas los términos "alquilo" y "alcoxi"
incluyen radicales de cadena tanto lineal como ramificada, pero se
ha de entender que las referencias a radicales individuales tales
como "propilo" o "propoxi" comprenden solo el radical
("normal") de cadena lineal, mientras que a los isómeros de
cadena ramificada tales como "isopropilo" o "isopropoxi"
se hace referencia de forma específica.
En la descripción que sigue se han empleado
acrónimos químicos y abreviaturas comunes: BOC
(terc-butoxicarbonilo); CBZ
(bencil-oxicarbonilo); THF (tetrahidrofurano); DMF
(dimetilformamida); NMP
(N-metil-2-pirrolidinona);
DMAC (N,N-dimetilacetamida); DME (dimetoxietano);
DMSO (dimetilsulfóxido); TFA (ácido trifluoroacético).
"Inferior", tal como se usa en el presente documento (por
ejemplo, cuando se refiere a un grupo alquilo inferior o un alcanol
inferior) significa un grupo que presenta de uno a cuatro átomos de
carbono.
La expresión "disolvente inerte a la
reacción" se refiere a cualquier disolvente o combinación de
disolventes que no interactúe con los materiales de partida,
reactivos, intermediarios o productos de forma que afecten de forma
adversa a la reacción o al rendimiento del producto deseado.
Se proporciona un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió
anteriormente, como un aspecto de la invención y se ilustra
mediante el siguiente procedimiento, en el que los significados de
los radicales genéricos son como se dieron anteriormente a menos
que se cualifiquen de otra forma. El procedimiento se puede
efectuar por lo general como se muestra en el esquema 1.
\newpage
Esquema
1
Si no están comercialmente disponibles, los
materiales de partida necesarios para los siguientes procedimientos
se pueden preparar mediante técnicas químicas orgánicas
convencionales conocidas por los especialistas en la técnica,
técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, o
técnicas que son análogas a los procedimientos descritos a
continuación o procedimientos descritos en los ejemplos.
Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (II)
mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) con un
éter vinílico de fórmula (IV), CH_{2}=CHOR^{4}, (en la que
R^{1}, R^{4} y X^{1} son como se definieron previamente) en
presencia de una base, una fosfina y un catalizador de paladio para
dar un compuesto de fórmula (II). La reacción se lleva típicamente
a cabo mediante agitación en un disolvente polar tal como un éter
(por ejemplo, THF, dioxano, DME), una trialquilamina inferior, un
disolvente aprótico polar tal como DMF, NMP, DMAC o una mezcla de
estos disolventes, siendo el acetonitrilo especialmente preferido.
Las bases adecuadas para la reacción incluyen trialquilaminas
inferiores, carbonato de sodio o de potasio, o bicarbonato de sodio
o de potasio, siendo la trietilamina particularmente preferida. Las
fosfinas adecuadas incluyen triarilfosfinas tales como
trifenilfosfina y
difenil-2-piridilfosfina, siendo la
tri-orto-tolilfosfona especialmente
preferida. Se puede seleccionar el catalizador de paladio entre
paladio sobre carbono u otro soporte sólido cuando X^{1} sea
yodo, cuando X^{1} no sea yodo el catalizador de paladio se
selecciona entre una variedad de sales y complejos de paladio, tales
como cloruro de paladio (II),
tetraquis(trifenil-fosfina) de paladio (0),
cloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio (II),
bis(dibencilidenacetona) de paladio (0),
bis(benzonitrilo) de paladio (0) o dímero de cloruro de
alilpaladio, siendo especialmente preferido el acetato de paladio
(II). La reacción se lleva a cabo de forma típica a una temperatura
de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC, siendo
especialmente adecuada una temperatura de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 110ºC.
Se puede convertir un compuesto de fórmula (II)
en un compuesto de fórmula (I) mediante el tratamiento con un ácido
en presencia de agua (el agua puede estar ya presente en el ácido,
en cuyo caso no se necesita añadir agua adicional). Por lo general
no se requiere aislamiento y/o purificación previa de un compuesto
de fórmula (II). Los ácidos que se pueden emplear incluyen el ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico, bisulfato de sodio o potasio,
siendo el ácido clorhídrico especialmente adecuado. La reacción se
implementa típicamente mediante la agitación de un compuesto de
fórmula (II) con un ácido en presencia de agua, opcionalmente en
presencia de un disolvente conjunto polar tal como un éter, un
alcohol de alquilo inferior, un éster de alquilo inferior, o una
mezcla de estos disolventes. La reacción se lleva a cabo de forma
típica a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
50ºC.
Se pueden emplear procedimientos y/o técnicas
convencionales de purificación y separación conocidos por los
especialistas en la técnica para aislar los compuestos de la
presente invención. Las mencionadas técnicas incluyen todos los
tipos de cromatografía (HPLC, cromatografía en columna empleando
adsorbentes comunes tal como gel de sílice, y cromatografía en capa
fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es
decir, líquido - líquido).
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la presente invención pueden ser útiles para ayudar en la
purificación de los mencionados compuestos tal como se establece en
la descripción del presente documento. Las sales de adición de
ácido de los compuestos de la presente invención se preparan
fácilmente haciendo reaccionar las formas de base con el ácido
apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el
clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluensulfonato,
el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo,
el hidrogenosulfato, el succinato) o la forma dihidrógeno de un
ácido tribásico (por ejemplo el dihidrogenofosfato, el citrato), se
emplea al menos un equivalente molar y normalmente un exceso molar
del ácido. Sin embargo, cuando tales sales como el sulfato, el
hemisuccinato, el hidrogenofosfato o el fosfato son deseadas, se
emplearán por lo general los equivalentes químicos apropiados y
exactos del ácido. Se combinan normalmente la base libre y el ácido
en un disolvente conjunto a partir del cual precipita la sal
deseada, o se pueden aislar de otra forma mediante la concentración
y/o adición de un no disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden emplear
para preparar agonistas del receptor adrenérgico \beta que
presentan la fórmula general (Z),
de acuerdo con el siguiente procedimiento
general, en la que R^{1} y R^{2} son como se definieron en el
presente documento para el compuesto de fórmula (I), e Y^{1},
Y^{2} e Y^{3} son cualesquiera sustituyentes químicos que pueden
estar unidos a los átomos a los que estos están unidos y confieren
actividad de receptor adrenérgico \beta, y como tal presentan
utilidad como agentes hipoglicémicos y antiobesidad. Los ejemplos de
los mencionados sustituyentes y los agonistas del receptor
adrenérgico \beta resultantes se pueden encontrar en la
publicación PCT nº WO 94/29290 publicada el 22 de Diciembre de 1994.
Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (Z) son
compuestos de fórmula
(Z*)
en la que Y^{1} e Y^{3} son cada uno
hidrógeno e Y^{\text{2*}} es como se definió
anteriormente.
La cadena lateral de acetilo de un compuesto de
fórmula (I) se bromina con una fuente de bromo, tal como el bromo
elemental, tribromuro de feniltrimetilamonio o bromhidrato
perbromhidrato de piridino y bromuro de hidrógeno en ácido acético
para preparar el compuesto (a) en el que X^{2} es Br. La reacción
se completa entre 1 y 5 horas y se lleva a cabo por lo general de
aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, siendo preferida la
temperatura ambiente.
La reacción también se puede llevar a cabo
empleando reactivos de cloro análogos para preparar el compuesto
(a) con un grupo acetilo sustituido con cloro, en el que X^{2}
sea Cl. Se puede clorar la cadena lateral acetilo de un compuesto de
fórmula (I) con una fuente de cloro, tal como gas cloro disuelto en
ácido acético, o ácido tricloroisocianúrico y ácido sulfúrico en
ácido acético, o clorotrimetilsilano y dimetilsulfóxido en
acetonitrilo, para preparar el compuesto (a) con un grupo acetilo
sustituido con cloro, en el que X^{2} es Cl. También se puede
yodar la cadena lateral acetilo de un compuesto de fórmula (I) con
una fuente de yodo, tal como yodo y una sal de plata (I) soluble,
por ejemplo el nitrato de plata en metanol, o
N-yodosuccinimida en ácido acético, o yodato de
potasio y yoduro de potasio en ácido sulfúrico, para preparar el
compuesto (a) con un grupo acetilo sustituido con yodo, en el que
X^{2} es I. El compuesto (a) ser aminado de forma secuencial y
reducido para formar el compuesto (Z) o un compuesto (a) puede estar
reducido y tratado con una base para formar un compuesto epóxido
(c).
el cual se amina luego para preparar también el
compuesto (Z). El uso de agentes de reducción quirales en esta
secuencia permite la preparación de estereoisómeros específicos ya
que el átomo de carbono que porta el hidroxi en el compuesto (Z) es
asimétrico.
En la reacción del compuesto (a) para preparar el
compuesto (Z) el material de partida se introduce en un disolvente
aprótico, tal como el acetonitrilo y exceso de amina (es decir,
HNY^{2}Y^{3}, siendo con H_{2}NY^{\text{2*}} la amina
preferida y dando lugar a un compuesto de fórmula (Z*)) y se agita
de aproximadamente 10 minutos a 2 horas. El disolvente se elimina y
el residuo que contiene el intermedio de cetona aminado de fórmula
(Z^{1}), por ejemplo:
en la que Y^{\text{2*}} se define como
anteriormente, el cual puede estar aislado si bien está normalmente
no aislado, se disuelve en un disolvente prótico, tal como un
alcohol, y se combina con un agente de reducción débil
preferiblemente borhidruro de sodio de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 10ºC, durante aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 2 horas. Se aísla el producto empleando técnicas
conocidas.
El compuesto (a) puede convertirse también en el
epóxido (c) empleando un agente de reducción débil, tal como el
borhidruro de sodio, borhidruro de litio y similares. Tales agentes
de reducción producirán una mezcla racémica de estereoisómeros.
Preferiblemente se puede emplear un agente de reducción
estereoespecífico tal como el borano R-alpino, el
cual preparará el isómero R del epóxido sustancialmente libre del
isómero S. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte de
0ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente a la temperatura
ambiente. La reacción se completa por lo general en 1 a 10 días. El
progreso de la reacción se sigue por lo general mediante la toma de
alícuotas de la mezcla de reacción y análisis de las mismas en
cuanto a la presencia de material de partida, empleando, por
ejemplo, cromatografía en capa fina. Se puede añadir agente de
reducción adicional en la medida que se necesite. Se trata luego la
mezcla de reacción con una base, tal como un hidróxido de metal
alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio en un disolvente
prótico tal como un alcohol o en la presencia de una amina
terciaria o con exceso de reactante amina (es decir,
HNY^{2}Y^{3}, siendo la H_{2}NY^{2*} la amina preferida y
dando un compuesto de fórmula (Z*)). La reacción se completa por lo
general en aproximadamente ½ a aproximadamente 24 horas, a
aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente a la
temperatura ambiente.
El epóxido (c) se amina empleando el reactante de
amina en exceso en un alcohol calentado de aproximadamente 50ºC a
la temperatura de reflujo. La reacción se completa por lo general en
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Si se prepara el
compuesto (c) de forma estereoespecífica se conservará la pureza
óptica del producto, el compuesto (Z).
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. Sin embargo se debería entender que la
invención no se encuentra limitada por los detalles específicos de
estos ejemplos.
Se calienta a reflujo una mezcla de 1,07 g (5
mmol) de N-(5-bromo-piridin
-2-il)-acetamida, 1,00 g (10 mmol)
de éter butilvinílico, 0,245 g (0,8 mmol) de
tri-o-tolilfosfina, 0,090 g (0,4
mmol) de acetato de paladio y 1,10 ml (7,9 mmol) de trietilamina en
10 ml de acetonitrilo que contienen 15 mg de hidroquinona durante
aproximadamente 18 horas. Se enfría luego la mezcla de reacción, se
concentra y se recoge el residuo en 10 ml de ácido clorhídrico 6 M
y se agita durante aproximadamente 15 minutos. Se diluye luego la
mezcla con 40 ml de acetato de etilo, se ajusta a pH 8 con hidróxido
de sodio 6 M y se satura la fase acuosa con cloruro de sodio. Se
separa, se seca y se concentra la capa de acetato de etilo. Se
somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo - hexanos 2:1), para dar 0,578 g de
N-(5-acetil-piridin-2-il)-acetamida
en forma de agujas blancas, punto de fusión 146 - 147ºC (disolvente
de recristalización = etanol - hexanos 1:4); RMN ^{1}H
(deuteriocloroformo): \delta = 8,82 (sa, 1H), 8,21 (m, 3H), 2,56
(s, 3H), 2,22 (s, 3H); EM (NH_{3} Cl): m/z = 179 (MH^{+}).
Se trata una solución de 5,00 g (28,9 mmol) de
2-amino-5-bromopiridina
en 20 ml de diclorometano de forma secuencial con 3,50 g (34,6
mmol) de trietilamina, seguido de 3,50 g (29,2 mmol) de cloruro de
trimetilacetilo. Se filtra la mezcla de reacción tras
aproximadamente una hora, y se evapora el filtrado hasta un aceite
incoloro. Este se cristaliza a partir de hexanos, se filtra y se
lava para dar 3,36 g de
N-(5-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
como cristales blancos, punto de fusión 57 - 59ºC. RMN ^{1}H
(deuteriocloroformo) \delta = 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,96
(sa, 1H), 7,75 (d de d, 1H), 1,29 (s, 9H): EM (NH_{3} Cl): m/z =
257, 259 (M+H^{+}), isótopos de Br).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
obtiene el compuesto del título a partir de 3,84 g (15 mmol) de
N-(5-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida,
15 ml de acetonitrilo, 3,15 ml (22,5 mmol) de trietilamina, 3,90 ml
(30 mmol) de éter butilvinílico, 135 mg (0,6 mmol) de acetato de
paladio y 367 mg (1,2 mmol) de tri-o - tolilfosfina
para dar 2,63 g del producto del título como rombos blancos tras la
recristalización del producto bruto sin cromatografía, punto de
fusión 113 - 115ºC (disolvente de recristalización =
2-propanol): RMN ^{1}H (deuteriocloroformo):
\delta 8,84 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d de d, 1H), 8,20 (sa,
1H), 2,59 (s, 3H), 1,34 (s, 9H): EM (NH_{3} Cl): m/z = 221
(MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
obtiene el compuesto del título a partir de 1,15 g (5 mmol) de
N-(5-bromo-6-metil-piridin-2-il)-acetamida,
10 ml de acetonitrilo, 1,10 ml (7,5 mmol) de trietilamina, 1,00 g
(10 mmol) de éter butilvinílico, 90 mg (0,4 mmol) de acetato de
paladio y 245 mg (0,8 mmol) de
tri-o-tolilfosfina para dar 0,92 g
del producto del título como copos blancos tras cromatografía
(hexanos - acetato de etilo 2:1), punto de fusión 201 - 202ºC
(disolvente de recristalización = 2-propanol): RMN
^{1}H (dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta 8,27
(d, 1H), 8,01 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); EM
(NH_{3} Cl): m/z = 193 (MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
obtiene el compuesto del título a partir de 1,15 g (5 mmol) de
N-(3-bromo-5-metil-piridin-2-il)-acetamida,
10 ml de acetonitrilo, 1,10 ml (7,5 mmol) de trietilamina, 1,00 g
(10 mmol) de éter butilvinílico, 90 mg (0,4 mmol) de acetato de
paladio y 245 mg (0,8 mmol) de tri-o- tolilfosfina
para dar 0,50 g del producto del título como un sólido blanco tras
cromatografía (acetato de etilo - hexanos 2:1), punto de fusión 99
- 100ºC (disolvente de recristalización =
2-propanol): RMN ^{1}H (deuteriocloroformo):
\delta 11,08 (sa, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 2,63 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EM (NH_{3} Cl): m/z = 193
(MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
obtiene el compuesto del título a partir de 0,478 g (2,1 mmol) de
N-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-acetamida,
5 ml de acetonitrilo, 0,32 g (3,2 mmol) de trietilamina, 0,42 g
(4,2 mmol) de éter butilvinílico, 38 mg (0,17 mmol) de acetato de
paladio y 103 mg (0,33 mmol) de tri-o- tolilfosfina
para dar 0,162 g del producto del título como un sólido blanco tras
cromatografía (acetato de etilo - hexanos 2:1), punto de fusión 115
- 116ºC (disolvente de recristalización = acetato de etilo): RMN
^{1}H (deuteriocloroformo): \delta 8,26 (d, 1H), 7,79 (sa, 1H),
7,68 (d, 1H), 2,24 (s, 9H); EM (NH_{3} Cl): m/z = 193
(MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
obtiene el compuesto del título a partir de 1,50 g (5 mmol) del
éster bencílico del ácido
(5-bromo-piridin-2-il)
-carbámico, 10 ml de acetonitrilo, 1,10 ml (7,5 mmol) de
trietilamina, 1,00 g (10 mmol) de éter butilvinílico, 90 mg (0,4
mmol) de acetato de paladio y 245 mg (0,8 mmol) de
tri-o - tolilfosfina para dar 0,89 g del producto
del título como agujas blancas tras recristalización del producto
bruto sin cromatografía, punto de fusión 186ºC (dec) (disolvente de
recristalización = acetato de etilo): RMN ^{1}H
(dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta 10,76 (sa, 1H),
8,85 (d, 1H), 8,25 (d de d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,41 (m, 5H), 5,19
(s, 2H), 2,54 (s, 3H); EM (NH_{3} Cl): m/z = 271 (MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
obtiene el compuesto del título a partir de 1,34 g (5 mmol) de
N-(5-bromo-piridin-2-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida,
10 ml de acetonitrilo, 1,10 ml (7,5 mmol) de trietilamina, 1,00 g
(10 mmol) de éter butilvinílico, 90 mg (0,4 mmol) de acetato de
paladio y 245 mg (0,8 mmol) de tri-o- tolilfosfina
para dar 1,01 g del producto del título como agujas blancas tras la
recristalización del producto bruto sin cromatografía, punto de
fusión 147 - 149ºC (disolvente de recristalización = acetato de
etilo): RMN ^{1}H (deuteriocloroformo): \delta 8,35 (d, 1H),
8,11 (d, 1H), 7,91 (sa, 1H), 7,87 (d de d, 1H), 2,35 (s, 3H); EM
(NH_{3} Cl): m/z = 233 (MH^{+}).
Se calienta una mezcla de 1,07 g (5 mmol) de
N-(5-bromo-piridin-2-il)
-acetamida, 1,00 g (10 mmol) de éter butilvinílico, 0,245 g (0,8
mmol) de tri-o -tolilfosfina, 0,090 g (0,4 mmol) de
acetato de paladio y 1,10 ml (7,9 mmol) de trietilamina en 10 ml de
acetonitrilo que contiene 15 mg de hidroquinona a reflujo durante
aproximadamente 18 horas. Se enfría luego la mezcla de reacción, se
concentra y se recoge el residuo en éter y agua. Se separa la fase
etérea, se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra. Se
somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (benceno -
acetato de etilo 6:1) para dar 0,254 g del producto del título como
un aceite incoloro que cristaliza rápidamente, punto de fusión 55 -
58ºC (disolvente de recristalización = hexano). RMN ^{1}H
(deuteriocloroformo): \delta 8,48 (m, 1H), 8,42 (sa, 1H), 8,24 (m,
1H), 7,93 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,84 (t, 3H), 2,21
(s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). EM (EI): m/z =
234 (M^{+}).
Se calienta una solución de 25,0 g (144 mmol) de
2-amino-5-bromopiridina
en 50 ml de ácido acético y 250 ml de anhídrido acético a reflujo
durante aproximadamente 2 horas. Se enfría luego la mezcla de
reacción y se vierte en 750 ml de agua con agitación. Después de
aproximadamente 1 hora se ajusta la solución a pH = 10 con solución
de hidróxido de sodio al 50% y se filtra el precipitado, se lava con
agua y se seca para dar 26,5 g del producto del título como un
sólido coposo blanco, punto de fusión 175 - 176ºC. RMN ^{1}H
(deutoriocloroformo): \delta = 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,96
(sa, 1H), 7,78 (d de d, 1H), 2,19 (s, 3H). EM (EI): m/z = 214, 216
(M^{+}, isótopos de Br).
Se añade gota a gota una solución de
2-amino-5-bromopiridina
(6,92 g, 40 mmol) y 6,22 g (48 mmol) de diisopropiletilamina en 50
ml de cloroformo a una solución de 8,19 g (48 mmol) de cloroformato
de bencilo en 20 ml de cloroformo a aproximadamente 0ºC, con
agitación. Se forma un precipitado blanco voluminoso. Tras
aproximadamente 15 minutos se filtra la mezcla y se lava el
precipitado tres veces con cloroformo y se seca para dar 2,70 g del
producto del título, punto de fusión 184ºC (dec) (disolvente de
recristalización = 2-propanol). RMN ^{1}H
(dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 10,48 (sa,
1H), 8,37 (d, 1H), 7,98 (d de d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,40 (m, 5H),
5,17 (s, 2H). EM (NH_{3} Cl): m/z = 307, 309 (MH^{+}).
Se añade gota a gota anhídrido trifluoroacético
(4,20 g, 20 mmol) a una mezcla de 3,46 (20 mmol) de
2-amino-5-bromopiridina
y 8,30 g (60 mmol) de carbonato de potasio en polvo en 25 ml de
diclorometano con agitación a aproximadamente 0ºC. Tras
aproximadamente dos horas, se filtra la mezcla de reacción, se
concentra y se somete a cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo - hexanos 2:1) para dar tras concentrar 1,50 g del producto
del título como cristales blancos, punto de fusión 70 - 72ºC
(disolvente de recristalización = 2-propanol). RMN
^{1}H (deuteriocloroformo): \delta = 8,60 (sa, 1H), 8,39 (d,
1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (d de d, 1H). EM (NH_{3} Cl): m/z = 269,
271 (MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento de la preparación 1,
se obtiene el compuesto del título a partir de 5,00 g (26,5 mmol)
de
2-amino-5-bromo-6-metilpiridina,
14 g de anhídrido acético y 14 ml de ácido acético para dar 4,70 g
del producto del título como copos blancos, punto de fusión 156 -
157ºC; RMN ^{1}H (deuteriocloroformo): \delta = 8,11 (sa, 1H),
8,37 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,16 (s,
3H); EM (NH_{3} Cl): m/z = 229, 231 (MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento de la preparación 1,
se obtiene el compuesto del título a partir de 4,70 g (25,0 mmol)
de
2-amino-3-bromo-5-metilpiridina,
12,8 g de anhídrido acético y 13 ml de ácido acético para dar 2,13
g del producto del título como agujas blancas, punto de fusión 65 -
66ºC; RMN ^{1}H (deuteriocloroformo): \delta = 8,34 (d, 1H),
7,84 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); EM (NH_{3} Cl): m/z =
229, 231 (MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento de la preparación 1 se
obtiene el compuesto del título a partir de 2,00 g (10,7 mmol) de
2-amino-5-bromo-3-metilpiridina,
8 g de anhídrido acético y 8 ml de ácido acético para dar 1,71 g
como un sólido blanco, punto de fusión 109 - 110ºC; RMN ^{1}H
(deuteriocloroformo): \delta = 8,47 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 2,25
(s, 3H), 2,19 (s, 3H); EM (NH_{3} Cl): m/z = 229, 231
(MH^{+}).
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (II)
en la
que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, nitro, alquil
(C_{1}-C_{8})-amino, fluoro,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), -NR^{3}-CO
-alquilo (C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
en el que a para cada presencia es
independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{3} para cada presencia se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
el grupo fenilo opcionalmente sustituido está
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionándose cada
sustituyente independientemente del grupo constituido por hidroxi,
fluoro, cloro, yodo, bromo, CF_{3}, sulfonamida, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi, hidroxialquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonilo, sulfinilo
y amino; y
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (II)
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
(III),
con un éter vinílico de fórmula (IV),
CH_{2}=CHOR^{4}, en presencia de un compuesto de paladio o un
catalizador metálico de paladio y una
base;
\newpage
en la que
X^{1} es bromo, yodo, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, nitro, alquil
(C_{1}-C_{8})-amino, fluoro,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), -NR^{3}-CO
-alquilo (C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
en el que a para cada presencia es
independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{3} para cada presencia se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6});
el grupo fenilo opcionalmente sustituido está
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes,
seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo
constituido por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF_{3},
sulfonamida, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi, hidroxialquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonilo, sulfinilo y
amino; y
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
con la condición de que cuando X^{1} es Br, la
reacción se lleva a cabo en presencia de una fosfina.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que R^{1} es -NHCOCH_{3},
-NHCO-t-Bu, -NHCOCF_{3} ó
-NHCOO-CH_{2}-fenilo; y R^{2} es
hidrógeno o metilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que X^{1} es Br y la reacción se lleva a
cabo en presencia de un compuesto de fosfina.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la reacción se lleva a cabo en
presencia de un disolvente aprótico polar.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el intervalo de temperatura es de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 130ºC, el catalizador de
paladio es un compuesto de paladio (II) y la fosfina es una
triarilfosfina.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el intervalo de temperatura es de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 100ºC, la fosfina es la
tri-o-tolilfosfina y el disolvente
es el acetonitrilo.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
(II),
con un ácido en presencia de
agua;
en la que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{3}-CO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, nitro, alquil
(C_{1}-C_{8})-amino, fluoro,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), -NR^{3}-CO
-alquilo (C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-CO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido),
-NR^{3}-CO-(CH_{2})_{a}-(fenilo opcionalmente
sustituido),
-NR^{3}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NR^{3}-SO_{2}-(CH_{2})_{a}-(fenilo
opcionalmente sustituido) y
NR^{3}-CO-perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
en el que a para cada presencia es
independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{3} para cada presencia se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6});
el grupo fenilo opcionalmente sustituido está
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes,
seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo
constituido por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF_{3},
sulfonamida, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi, hidroxialquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonilo, sulfinilo y
amino; y
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (I) es el éster
bencílico del ácido
(5-acetil-piridin-2-il)-carbámico,
N-(5-acetil-piridin-2-il)-2,2,2-trifluroro-acetamida,
N-(5-acetil-6-metil-piridin-2-il)-acetamida,
N-(3-acetil-5-metil-piridin-2-il)-acetamida,
N-(5-acetil-3-metil-piridin-2-il)-acetamida,
N-(5-acetil-piridin-2-il)-acetamida
ó
N-(5-acetil-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3080296P | 1996-11-14 | 1996-11-14 | |
| US30802P | 1996-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203762T3 true ES2203762T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=21856125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97308861T Expired - Lifetime ES2203762T3 (es) | 1996-11-14 | 1997-11-05 | Piridinas intermedias utiles en la sintesis de agonistas del receptor adrenergico beta. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0842924B1 (es) |
| JP (1) | JP3213576B2 (es) |
| AT (1) | ATE247641T1 (es) |
| BR (1) | BR9705662A (es) |
| CA (1) | CA2220808C (es) |
| DE (1) | DE69724216T2 (es) |
| DK (1) | DK0842924T3 (es) |
| ES (1) | ES2203762T3 (es) |
| PT (1) | PT842924E (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0200092A3 (en) | 1999-02-16 | 2003-02-28 | Kaneka Corp | Substituted acetylpyridine derivatives and process for the preparation of intermediates for optically active betha-3 agonist by the use of the same |
| JP2002212167A (ja) * | 2001-01-22 | 2002-07-31 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ジアセチルピリジン誘導体の製造方法 |
| US7375100B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-05-20 | Pfizer Inc | 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases |
| WO2005092860A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Compounds for the treatment of diseases |
| JP6472419B2 (ja) | 2015-09-30 | 2019-02-20 | 富士フイルム株式会社 | 芳香族化合物の製造方法 |
| WO2017057549A1 (ja) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | 富士フイルム株式会社 | 芳香族化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ282665B6 (cs) * | 1989-12-27 | 1997-08-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití |
| BR9406823A (pt) * | 1993-06-14 | 1996-03-26 | Pfizer | Aminas secundárias e agentes anti-diabéticos e antiobesidade |
| IL113410A (en) * | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH083163A (ja) * | 1994-06-22 | 1996-01-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 縮合ピリジン誘導体 |
-
1997
- 1997-11-05 EP EP97308861A patent/EP0842924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 ES ES97308861T patent/ES2203762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 PT PT97308861T patent/PT842924E/pt unknown
- 1997-11-05 AT AT97308861T patent/ATE247641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 DE DE69724216T patent/DE69724216T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-05 DK DK97308861T patent/DK0842924T3/da active
- 1997-11-12 CA CA002220808A patent/CA2220808C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 JP JP31221897A patent/JP3213576B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 BR BR9705662-6A patent/BR9705662A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69724216T2 (de) | 2004-06-24 |
| PT842924E (pt) | 2003-12-31 |
| BR9705662A (pt) | 1999-11-23 |
| EP0842924B1 (en) | 2003-08-20 |
| EP0842924A1 (en) | 1998-05-20 |
| ATE247641T1 (de) | 2003-09-15 |
| DK0842924T3 (da) | 2003-12-08 |
| CA2220808C (en) | 2002-09-10 |
| DE69724216D1 (de) | 2003-09-25 |
| JPH10139761A (ja) | 1998-05-26 |
| MX9708768A (es) | 1998-09-30 |
| CA2220808A1 (en) | 1998-05-14 |
| JP3213576B2 (ja) | 2001-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6031105A (en) | Substituted pyridines | |
| Kassack et al. | Structure–activity relationships of analogues of NF449 confirm NF449 as the most potent and selective known P2X1 receptor antagonist | |
| EP2857015B1 (en) | Modulators of the prostacyclin (PG12) receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
| US6306854B1 (en) | Chemical compounds | |
| KR102547559B1 (ko) | 엘리글루스타트의 합성방법 및 그 중간체 화합물 | |
| TW200819418A (en) | Biaryl sulfonamide derivatives | |
| NO313383B1 (no) | Pyrazinforbindelse, anvendelse og fremstilling derav samt farmasöytisk blanding | |
| JPH11269146A (ja) | 分化誘導剤 | |
| BR112013022536B1 (pt) | Derivados flúor-piridinona, suas composições farmacêuticas e usos como agentes antibacterianos | |
| EP1893609A1 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
| JP2002539190A (ja) | プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物 | |
| ES2231500T3 (es) | Derivados de difenilmetano. | |
| AU2017278093A1 (en) | Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives | |
| JP4582519B2 (ja) | ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 | |
| MXPA97003375A (es) | Diaminociclobuteno-3,4-dionas | |
| ES2203762T3 (es) | Piridinas intermedias utiles en la sintesis de agonistas del receptor adrenergico beta. | |
| JP2006502214A6 (ja) | ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 | |
| OA11044A (en) | Process for substituted pyridines | |
| US6008361A (en) | Substituted pyridines | |
| KR20010043546A (ko) | 도파민 수용체로서 유용한 페닐술폰아미드-페닐에틸아민 | |
| KR0181945B1 (ko) | N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US6232337B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| NO852814L (no) | Acetyleniske fenoksypropanolderivater. | |
| CA2163601C (fr) | Derives d'acide 2-aminobenzenesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzenesulfonyle | |
| WO2003024923A1 (en) | Sulfonamide compounds as protease inhibitors |