ES2231500T3 - Derivados de difenilmetano. - Google Patents
Derivados de difenilmetano.Info
- Publication number
- ES2231500T3 ES2231500T3 ES01938186T ES01938186T ES2231500T3 ES 2231500 T3 ES2231500 T3 ES 2231500T3 ES 01938186 T ES01938186 T ES 01938186T ES 01938186 T ES01938186 T ES 01938186T ES 2231500 T3 ES2231500 T3 ES 2231500T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- quad
- alkyl
- general formula
- compounds
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 10
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 10
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- -1 (2H) -pyridazinonyl Chemical group 0.000 abstract description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 abstract description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 abstract description 2
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KTUBYMMBHGXKPY-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC(NC(O)=O)=CC(C)=C1Br KTUBYMMBHGXKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFFBGFJSAVOPRY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxy-3-propan-2-ylphenyl)methyl]-3,5-dimethylaniline Chemical compound C1=C(C(C)C)C(OC)=CC=C1CC1=C(C)C=C(N)C=C1C NFFBGFJSAVOPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPWJNMSOZDWORX-UHFFFAOYSA-N [4-[hydroxy-(4-methoxy-3-propan-2-ylphenyl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]carbamic acid Chemical compound C1=C(C(C)C)C(OC)=CC=C1C(O)C1=C(C)C=C(NC(O)=O)C=C1C ZPWJNMSOZDWORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDIUQZPRHOZKMG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1Br MDIUQZPRHOZKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTWFWNQMSDSKFH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methoxyphenyl]methyl]-3,5-dimethylaniline Chemical compound C1=C(CC=2C=CC(F)=CC=2)C(OC)=CC=C1CC1=C(C)C=C(N)C=C1C KTWFWNQMSDSKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGBPXDJLNYCSJH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1Br OGBPXDJLNYCSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940054021 anxiolytics diphenylmethane derivative Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- VSWSDTLXDWESGZ-AWEZNQCLSA-N (2s)-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]-2-(iodoamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)O)NI)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 VSWSDTLXDWESGZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFOIXZNEMLWJNK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1C WFOIXZNEMLWJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFDJFVHRRDOQR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1CC1=CC=C(F)C=C1 YAFDJFVHRRDOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FLUXMXNLUOSZPT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1C(C)C FLUXMXNLUOSZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000206761 Bacillariophyta Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Compuestos de formula general (I) en la que X significa CH2, CHF o CF2, R1 representa un grupo de fórmula ¿NH-C(O)- C(O)-OR11, en el que R11 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R2 y R3 son iguales o diferentes y representan halógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, CF3, CHF2 o CH2F, R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C3), R5 significa hidrógeno, y R6 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) o un resto de fórmula en la que R12 representa fenilo, pirimidinilo, piridilo o 3(2H)-piridazinonilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces de forma igual o diferente por halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C3) o alcoxilo (C1-C3), o representa un resto de fórmula ¿NR18R19, en la que R18 y R19 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido por hidroxilo, amino, mono o di-alquilamino (C1- C4), o por fenilo, piridilo o pirimidinilo, que dado el caso están sustituidos respectivamente hasta tres veces por hidroxilo, halógeno, trifluoro-metilo, metoxilo o alquilo (C1-C3), R13 y R14 representan juntos un grupo oxo o son iguales o diferentes y significan hidrógeno, hidroxilo, alquilo (C1-C6), y sus sales.
Description
Derivados de difenilmetano.
La invención se refiere a nuevos derivados de
difenilmetano, un procedimiento para su fabricación, así como su uso
en medicamentos, especialmente para indicaciones de arteriosclerosis
e hipercolesterolemia.
En la solicitud europea 580550 A se describen
derivados del ácido oxámico que poseen propiedades reductoras del
colesterol en mamíferos. En esta solicitud se describe un ensayo
in vitro que se basa en la unión a receptores celulares de la
hormona tiroidea (los llamados receptores nucleares T_{3}). Para
algunos de los compuestos descritos allí se indican valores
CI-50 de 0,2 nM y 0,1 nM en el ensayo del receptor
nuclear L-triyodotironina (LT_{3}). Como
propiedad farmacológica se pone de relieve la reducción del
colesterol plasmático, especialmente el colesterol LDL. Los efectos
reductores del colesterol se describen también en la solicitud
europea EP-A 188351 para determinados éteres
difenílicos con efectos similares a la hormona tiroidea.
Tripp y col. describen en J. Med. Chem. 1973,
16(1), 60-64 la síntesis de análogos de la
yodotironina con puentes metileno y carbonilo. Ellos comprobaron
que su actividad tiromimética era menor que la de los
correspondientes compuestos con puentes O o S.
También Psychoyos y col. en Endocrinology 1973,
92(1), 243-250 estudiaron la actividad
tiromimética de análogos de la hormona tiroidea con puentes
metileno. Además, llegaron al resultado de que los compuestos con
puentes metileno eran menos potentes en comparación con los
compuestos con puentes O.
El documento WO 98/57919 da a conocer agonistas
selectivos de la hormona tiroidea con estructura básica de
difenilmetano y su uso en medicamentos.
El documento WO 99/26966 describe nuevos
procedimientos para el diseño de ligandos, que se unen en
determinados receptores (llamados "receptores
nucleares"). Se describe especialmente que las moléculas
apropiadas para la modulación de los receptores tiroideos tienen
que satisfacer determinados requerimientos tridimensionales.
La invención se refiere a derivados difenilmetano
de fórmula general (I)
en la
que
- X
- significa CH_{2}, CHF o CF_{2},
- R^{1}
- representa un grupo de fórmula -NH-C(O)-C(O)-OR^{11},
- \quad
- en el que
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y representan halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), ciclopropilo, CF_{3},
CHF_{2} o
CH_{2}F,
- R^{4}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- R^{5}
- significa hidrógeno,
y
- R^{6}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o un resto de fórmula
- \quad
- en la que
- R^{12}
- representa fenilo, pirimidinilo, piridilo o 3(2H)-piridazinonilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces de forma igual o diferente por halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), o representa un resto de fórmula -NR^{18}R^{19},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{18} y R^{19} son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido por hidroxilo, amino, mono o di-alquilamino (C_{1}-C_{4}), o por fenilo, piridilo o pirimidinilo, que dado el caso están sustituidos respectivamente hasta tres veces por hidroxilo, halógeno, trifluoro-metilo, metoxilo o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- \quad
- R^{13} y R^{14} representan juntos un grupo oxo o son iguales o diferentes y significan hidrógeno, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus
sales.
Son preferibles los compuestos de fórmula (I), en
los que R^{2} y R^{3} representan metilo. Son preferibles los
compuestos de fórmula (I), en los que R^{5} representa hidrógeno.
Son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R^{4}
representa metilo o hidrógeno.
En la definición de R^{12}y R^{17}a R^{24}
se mencionan con preferencia como heterociclos:
Un heterociclo de 5 a 8 miembros, saturado,
parcialmente insaturado o aromático, dado el caso benzocondensado,
con hasta 4 heteroátomos de la serie S, N y/o O, es decir, un
heterociclo que puede contener uno o varios enlaces dobles y que
está unido a través de un átomo de carbono de un anillo o un átomo
de nitrógeno de un anillo. Por ejemplo, se mencionan:
tetrahidrofur-2-ilo,
tetrahidrofur-3-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
pirrolin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-3-ilo,
1,2-dihidropiridin-1-ilo,
1,4-dihidropiridin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
morfolin-1-ilo,
azepin-1-ilo,
1,4-diazepin-1-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-3-ilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, pirimidinonilo, piridazinonilo.
De esta lista son preferibles: piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, pirimidinonilo, piridazinonilo.
En el marco de la invención alquilo
(C_{1}-C_{8}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) y alquilo
(C_{1}-C_{3}) representan un resto alquilo
de cadena lineal o ramificado con 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 y/o 1 a 3
átomos de carbono. Con preferencia es un resto alquilo de cadena
lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo se
mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
En el marco de la invención arilo
(C_{6}-C_{10}) representa un resto
aromático con 6 a 10 átomos de carbono. Son restos arilo preferibles
fenilo y naftilo.
En el marco de la invención cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) representan un grupo
cicloalquilo con 3 a 8, 3 a 7 y/o 3 a 6 átomos de carbono. Con
preferencia se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
En el marco de la invención alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) representa un resto alcoxilo
de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Con
preferencia es un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1
a 3 átomos de carbono. Se mencionan por ejemplo: metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
t-butoxilo, n-pentoxilo y
n-hexoxilo.
En el marco de la invención acilo
(C_{1}-C_{6}) representa especialmente un
resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de
carbono, que en la posición 1 lleva un átomo de oxígeno con doble
enlace y está unido a través de la posición 1. Por ejemplo, se
mencionan: formilo, acetilo, propionilo,
n-butirilo, i-butirilo, pivaloilo,
n-hexanoilo.
En el marco de la invención halógeno
incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferibles flúor, cloro o
bromo.
Los compuestos según la invención, dependiendo
del modelo de sustitución, pueden existir en formas
estereoisoméricas que se comportan como imagen e imagen especular
(enantiómeros), o bien no se comportan como imagen e imagen
especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los
enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas respectivas. Las
formas racémicas también se pueden separar de forma conocida como
los diastereómeros, en los componentes estereoisoméricos
unitarios.
Además, determinados compuestos se pueden
encontrar en formas tautómeras. Esto es conocido por el
especialista y los compuestos de este tipo también están
comprendidos en la extensión de la invención.
Los compuestos según la invención se pueden
encontrar también como sales. En el marco de la invención son
preferibles las sales fisiológicamente inocuas.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser
sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u
orgánicos. Son preferibles sales con ácidos inorgánicos, como por
ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o
ácido sulfúrico, o sales con ácidos carboxílicos o sulfónicos
orgánicos, como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
málico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico
o ácido naftalenodisulfónico.
Sales fisiológicamente inocuas pueden ser también
sales de los compuestos según la invención con bases, como por
ejemplo sales metálicas o amónicas. Son ejemplos preferibles las
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio),
sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de magnesio o
calcio), así como sales amónicas, que derivan del amoníaco o de
aminas orgánicas, como por ejemplo etilamina, di- y/o trietilamina,
etildiisopropilamina, etanolamina, di- y/o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dibencilamina,
N-metilmorfolina, dihidroabietilamina,
1-efenamina, metilpiperidina, arginina, lisina,
etilendiamina o 2-feniletilamina.
Los compuestos según la invención se pueden
encontrar también en forma de sus solvatos, especialmente en forma
de sus hidratos.
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) se pueden fabricar haciendo reaccionar derivados
fenólicos reactivos de fórmula general (II) con derivados fenílicos
reactivos de fórmula general (III)
en la que los sustituyentes
R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} tienen
el significado indicado arriba para R^{1}a R^{6}
y
Z e Y representan respectivamente
grupos de reactividad opuesta, en los que por ejemplo Z puede ser un
resto electrófilo que reacciona con un nucleófilo
Y-sustituido y
viceversa,
X' tiene el
significado indicado para X o representa 4 ,
dado el caso en presencia de
disolventes inertes y catalizadores y dado el caso con aislamiento
de los productos intermedios de fórmula general (Ia), en los que X'
significa =-CH(OH), o directamente a compuestos de fórmula
(I).
Como catalizadores se mencionan, por ejemplo,
catalizadores de acoplamiento como compuestos de Pd y/o Cu.
Por ejemplo, para los grupos reactivos Z y/o Y se
mencionan: formilo, CH_{2}Hal (Hal = halógeno, especialmente Cl,
Br o I), CH_{2}OTosil, Li, MgHal, derivados de Cu, Pd, Sn o
boro.
Los derivados fenólicos utilizables según la
invención de fórmula general (II) se conocen o se pueden fabricar
según los procedimientos conocidos (véase por ejemplo, Chemistry
& Biology, 1998, 5, 299-306, J. Org.
Chem. 1956, 21, 1458).
Los derivados fenílicos de fórmula general (III)
también son conocidos o se pueden fabricar según los procedimientos
conocidos (véase por ejemplo, J. Med. Chem. 1997, 40,
3542-3550, así como los sitios de la bibliografía
indicados arriba para los derivados fenólicos de fórmula (II)).
\newpage
La reacción de los compuestos de partida (II) con
(III) transcurre en general a presión normal. Sin embargo, también
se puede realizar bajo presión elevada o reducida.
La reacción se puede realizar en un intervalo de
temperaturas de -100ºC a 200ºC, con preferencia entre -78ºC y 150ºC
en presencia de disolventes inertes. Como disolventes inertes se
mencionan con preferencia: dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), éter dietílico,
etc.
Según el modelo de los sustituyentes específicos,
en la reacción de (II) y (III) también se pueden formar productos
intermedios de fórmula (Ia), en los que X' representa un grupo
CHOH-, que entonces con o sin aislamiento de estos pasos intermedios
según los procedimientos habituales, se pueden reducir a los
correspondientes grupos metileno.
El procedimiento según la invención se puede
explicar, por ejemplo, mediante los esquemas de fórmulas
siguientes:
Según el significado de los sustituyentes
R^{1'}, R^{2'}, R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} puede tener
sentido o ser necesario variar éstos en pasos individuales del
procedimiento en el entorno de significación indicado. También
puede ser necesario proteger determinados sustituyentes intermedios
con grupos de protección habituales y volver a liberarlos en un
paso posterior mediante disociación del grupo protector.
Como grupos protectores se entienden en la
presente solicitud aquellos grupos en los productos de partida,
intermedios y/o finales, que protegen los grupos funcionales
presentes como por ejemplo, grupos carboxilo, amino o hidroxilo y
que son habituales en química orgánica preparativa. Los grupos así
protegidos se pueden transformar entonces de forma sencilla bajo
condiciones conocidas en grupos funcionales libres.
Los pasos previos que aparecen en la reacción de
(II) y (III) y/o los productos intermedios de fórmula (Ia), en los
que X' representa -CH(OH)-, también son objeto de esta
invención. Poseen características estructurales esenciales de los
compuestos según la invención de fórmula (I) y sus
pro-fármacos y cumplen con ello todos los
requerimientos de los pacientes como nuevos productos
intermedios.
Los compuestos según la invención de fórmula (I)
muestran un espectro de acción farmacológica sorprendente y valioso
y por eso se pueden emplear como medicamentos variados.
Especialmente se pueden emplear en todas las indicaciones que se
puedan tratar con hormonas tiroideas naturales, como por ejemplo y
con preferencia depresión, bocio o cáncer de tiroides. Con
preferencia, con los compuestos según la invención de fórmula (I),
se pueden tratar la arteriosclerosis, hipercolesterolemia y
dislipidemia. Además, también se pueden tratar la adiposis y la
obesidad y la insuficiencia cardiaca y obtienen una reducción
post-prandial de los triglicéridos.
Los compuestos también son apropiados para el
tratamiento de determinadas enfermedades de las vías respiratorias y
especialmente de enfisema pulmonar y para el estímulo medicamentoso
de la maduración pulmonar.
Los compuestos son apropiados además para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos son apropiados además para el
tratamiento de la osteoporosis, alteraciones del ritmo cardiaco,
hipotiroidismos y enfermedades de la piel.
Además, los compuestos se pueden emplear también
para el estímulo y la regeneración del crecimiento capilar.
Los principios activos según la invención abren
una amplia alternativa de tratamiento y representan un
enriquecimiento de la farmacia. En comparación con los preparados
conocidos y empleados hasta ahora de hormonas de la tiroides, los
compuestos según la invención muestran un espectro de acción
mejorado. Se caracterizan con preferencia por gran especificidad,
buena compatibilidad y pocos efectos secundarios, especialmente en
el entorno cardiocirculatorio.
Su efectividad se puede ensayar in vitro,
por ejemplo, mediante la siguiente prueba celular- ensayo del
promotor T3:
El ensayo se realiza con una célula humana de
carcinoma hepático HepG2 transfectada de forma estable, que expresa
un gen luciferasa bajo el control de un promotor regulado por la
hormona tiroidea. Antes del gen luciferasa el vector usado para la
transfección lleva un promotor timidin-quinasa
mínimo con un elemento efector de hormona tiroidea (TRE) que se
compone de dos palíndromos invertidos de 12 pB cada uno y un
espaciador 8pB.
Para el ensayo los cultivos celulares se siembran
en 96 placas en medio esencial mínimo de Eagle con los aditivos
siguientes: glutamina, tricina, piruvato sódico, aminoácidos no
esenciales, insulina, selenio y transferrina. Los cultivos se
incuban 48 horas a 37ºC y 10% de atmósfera de CO_{2}. Entonces,
se aplican diluciones en serie de sustancias de ensayo o compuestos
de referencia (T3, T4) y co-estimulador ácido
retinoico a los cultivos de ensayo y éstos se incuban como antes
durante otras 48 ó 72 horas. Cada concentración de sustancia se
ensaya en cuatro replicados. Para la determinación de la luciferasa
inducida por T3 u otras sustancias, se rompen a continuación las
células mediante adición de un tampón que contiene Triton y
luciferina e inmediatamente se miden luminométricamente. Se calculan
los valores de CE_{50} de cada compuesto (véase tabla 1).
| Ejemplo | CE_{50} [nM] |
| 2 | 0,14 |
| 4 | 0,23 |
| 5 | 4,3 |
También en el ensayo in vivo descrito a
continuación los compuestos según la invención muestran
sorprendentemente propiedades ventajosas:
Descripción del ensayo para la búsqueda de
sustancias activas farmacológicamente, que reducen el colesterol
sérico en ratones.
Las sustancias que se deben ensayar in
vivo por su acción reductora del colesterol sérico se
administran oralmente a ratones macho con un peso corporal entre 25
y 35 g. Un día antes del inicio del ensayo los animales se separan
en grupos con el mismo número de animales, por regla general n =
7-10. Durante todo el ensayo se proporciona a los
animales agua potable y comida libremente. Las sustancias se
administran oralmente una vez al día durante 7 días. Para este fin
se diluyen las sustancias de ensayo en una disolución de Solutol HS
15 + etanol + disolución de sal común (0,9%) en relación 1 + 1 + 8 o
en una disolución de Solutol HS 15 + disolución de sal común (0,9%)
en relación 2 + 8. La administración de las sustancias disueltas se
realiza en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal con una sonda de
garganta. Como grupo de control sirven animales que se tratan
exactamente igual pero sólo obtienen el disolvente (10 ml/kg de peso
corporal) sin sustancia de ensayo.
Antes de la primera administración de la
sustancia se toma sangre de cada ratón mediante punción del plexo
venoso retro-orbital para la determinación del
colesterol sérico (valor previo). A continuación se administra a los
animales por primera vez la sustancia de ensayo con una sonda de
garganta. 24 horas tras la última administración de la sustancia,
(al 8º día tras el inicio del tratamiento), se toma de nuevo sangre
de cada ratón mediante punción del plexo venoso
retro-orbital para la determinación del colesterol
sérico. Las muestras de sangre se centrifugan y tras obtener el
suero se determina el colesterol fotométricamente con un EPOS
Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler &
Hinz GmbH, Hamburgo). La determinación se realiza con un ensayo
enzimático comercial (Boehringer Mannheim, Mannheim).
La acción de las sustancias de ensayo sobre la
concentración de colesterol sérico se determina mediante sustracción
del valor de colesterol de la 1ª toma de sangre (valor previo) del
valor de colesterol de la 2ª toma de sangre (tras el tratamiento).
Se promedian las diferencias de todos los valores de colesterol de
un grupo y se comparan con el valor medio de las diferencias del
grupo de control.
La valoración estadística se realiza con la
prueba de la t de Student, tras la comprobación previa de las
variantes de homogeneidad.
Las sustancias que reducen de forma
estadísticamente significativa (p < 0,05) al menos un 10% el
colesterol sérico de los animales tratados comparado con el del
grupo control se toman como activas farmacológicamente.
Para la administración de los compuestos de
fórmula general (I) entran en consideración todas las formas de
administración habituales, es decir, oral, parenteral, inhalativa,
nasal, sublingual, rectal o externa, como por ejemplo transdérmica,
especialmente con preferencia oral o parenteral. En la
administración parenteral se mencionan especialmente las
aplicaciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas, por
ejemplo, como depósito subcutáneo. Muy especialmente es preferible
la administración oral.
Además, los principios activos se pueden
administrar solos o en forma de preparaciones. Son apropiados como
preparaciones para la administración oral, entre otros, comprimidos,
cápsulas, pellets, grageas, píldoras, granulados, aerosoles sólidos
y líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones.
Además, el principio activo se tiene que encontrar en unas
cantidades tales que se obtenga una acción terapéutica. En general
el principio activo se puede encontrar en una concentración de 0,1
a 100% en peso, especialmente 0,5 a 90% en peso, con preferencia 5
a 80% en peso. Especialmente, la concentración de principio activo
debería ascender a 0,5-90% en peso, es decir, el
principio activo debería encontrarse en cantidades suficientes para
alcanzar el margen de dosificación indicado.
Para este fin los principios activos se pueden
transferir de la forma conocida en las preparaciones habituales.
Esto sucede mediante el uso de excipientes, coadyuvantes,
disolventes, vehículos, emulsionantes y/o agentes dispersantes
inertes, no tóxicos, apropiados farmacéuticamente.
Como coadyuvantes se indican por ejemplo: agua,
disolventes orgánicos no tóxicos, como por ejemplo parafinas,
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por
ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo,
polietilenglicol), excipientes sólidos como polvos de roca naturales
o sintéticos (por ejemplo, talco o silicatos), azúcar (por ejemplo,
lactosa), agentes emulsionantes, agentes dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, sulfato
magnésico).
En el caso de la administración oral,
naturalmente los comprimidos también pueden contener aditivos como
citrato sódico junto con aditivos como almidón, gelatina o
similares. Las preparaciones acuosas para la administración oral se
pueden completar además con mejoradores del sabor o colorantes.
En la administración oral se aplican con
preferencia dosificaciones de 0,001 a 5 mg/kg, con preferencia 0,005
a 3 mg/kg de peso corporal cada 24 horas.
Los nuevos principios activos se pueden
administrar solos y según las necesidades también en combinación con
otros principios activos, con preferencia del grupo de los
inhibidores de CETP, antidiabéticos, antioxidantes, citoestáticos,
antagonistas del calcio, agentes reductores de la presión sanguínea,
hormonas tiroideas, inhibidores de la expresión genética de la
HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la
síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, agentes estimuladores de
la circulación sanguínea, inhibidores de la agregación de los
trombocitos, anticoagulantes, antagonistas del receptor de
angiotensina-II, inhibidores de la absorción del
colesterol, inhibidores de MTP, fibratos, niacina y agonistas de
PPAR.
\newpage
Los ejemplos de realización siguientes explican
ejemplarmente la invención sin efecto limitante en el área de
protección.
Compuestos de
partida
Una disolución de 150 g (0,9 mol) de
dimetilnitrofenol en 700 ml de diclorometano se enfría a -15ºC. Se
añaden 181 ml de piridina. Ahora se dosifican 308,8 g (1,09 mol) de
anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico gota a gota durante un
periodo de tiempo de 2 h, de manera que la temperatura de reacción
no sobrepase -5ºC. A una temperatura de -5ºC se añaden entonces 150
ml de agua. La fase orgánica se agita secuencialmente con HCl (1
molar, aproximadamente 300 ml) frío a 3-5ºC y agua
fría (2 veces). El disolvente se elimina al vacío y el residuo se
mezcla con éter de petróleo. El precipitado se filtra con succión.
Al enfriar la disolución madre de hidróxido sódico se obtiene otra
fracción. Rendimiento: 232 g (85%).
RMN-H^{1} (200 MHz,
CDCl_{3}): 2,50, s, 6H; 8,04, s, 2H.
Se agitan 10,7 g (35,8 mmol) de
trifluorometansulfonato de
2,6-dimetil-4-nitrofenilo
(ejemplo I) y 4,84 (55,8 mmol) de LiBr a 120ºC en 120 ml de
N-metilpirrolidinoina durante 41 h. (Disolvente:
acetato de etilo/ciclohexano 1:4). Tras el enfriado se añaden
lentamente 80 ml de agua y se agita 1 h enfriando con un baño de
agua helada. El precipitado se filtra con succión y se mezcla con
200 ml de éter de petróleo. El disolvente se elimina al vacío. Se
obtienen 7,23 g (85%) de sólido.
RMN-H^{1} (200 MHz,
DMSO-D_{6}): 2,52, s, 6H; 8,02, s, 2H.
Se añaden 153 g de dihidrato de dicloruro de
estaño (678 mmol) a 1,7 l de HCl conc. y se calienta a
aproximadamente 50ºC. Se añaden 26 g (113 mmol) de
2-bromo-1,3-dimetil-5-nitrobenceno
(ejemplo II). La suspensión se calienta durante 20 min a
aproximadamente 70ºC. A continuación se deja enfriar lentamente a
temperatura ambiente. El sólido blanco precipitado se filtra y se
lava posteriormente con acetona fría. El hidrocloruro obtenido se
introduce en NaOH 1 N, se agita brevemente y se extrae 5 veces con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre
sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío.
RMN-H^{1} (200 MHz,
DMSO-D_{6}): 2,19, s, 6H; 5,21, s, ancha, 2H;
6,39, s, 2H
Se calientan 5 horas a reflujo 4 g (14,9 mmol) de
4-bromo-3,5-dimetilanilina
(ejemplo III) y 4,2 g (19,4 mmol) de
di-terc-butiléster del ácido
pirocarbónico en 150 ml de THF. El disolvente se elimina al vacío,
el residuo se introduce en éter y la disolución se lava
consecutivamente con disolución de ácido cítrico al 10%, disolución
de hidrogenocarbonato sódico y agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. Se obtienen 4,3
g (95%) de
4-bromo-3,5-dimetilfenilcarbamato
de terc-butilo.
RMN-H^{1} (200 MHz,
DMSO-D_{6}): 1,47, s, 9H; 2,28, s, 6H; 7,29, s,
2H; 9,39, s, 1H.
Se disuelven 970 mg (3,23 mmol) de
4-bromo-3,5-dimetilfenilcarbamato
de terc-butilo (ejemplo IV) en 3 ml de ciclohexano
y 3 ml de éter, se enfría a -78ºC y se añaden gota a gota a 2.53 ml
de metillitio 1,6 M en éter a -78ºC. Se agita 10 minutos a esta
temperatura y entonces se añaden gota a gota 3,8 ml de
terc-butillitio 1,7 M en pentano. Se agita 1 hora a
-78ºC, se añaden 518 mg (2,9 mmol) de
3-isopropil-4-metoxibenzaldehído
disuelto en 1 ml de éter/ciclohexano (1/1), se agita 30 min a -78ºC
y una hora a temperatura ambiente. Se diluye con agua y éter, se
lava la fase orgánica con disolución de ácido cítrico al 10%,
disolución de hidrogenocarbonato sódico y agua, se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. La purificación
cromatográfica (ciclohexano/acetato de etilo = 9,1) proporciona 0,76
g (53%) de
4-[hidroxi(4-metoxi-3-isopropilfenil)metil]-3,5-dimetilfenilcarbamato
de terc-butilo.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,16, d, 3H; 1,20, d, 3H; 1,52, s, 9H; 2,05, d, 1H;
2,25, s, 6H; 3,28, hept, 1H; 3,81, s, 3H; 6,26, d, 1H; 6,40, s, 1H;
6,72, m, 1H; 6,90, dd, 1H; 7,06, s, 2H; 7,22, m, 1H.
Se hidratan 730 mg (1,66 mmol) de
4-[hidroxi(4-metoxi-3-isopropilfenil)metil]-3,5-dimetilfenil-carbamato
de terc-butilo (ejemplo V) con 700 mg de Pd/C (10%)
4 horas a TA con 1 bar de hidrógeno. Se filtra a través de tierra
de diatomeas, el disolvente se elimina al vacío y tras la
purificación cromatográfica se obtienen 578 mg (91%) de
4-(4-metoxi-3-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenilcarbamato
de terc-butilo.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,18, d, 6H; 1,52, s, 9H; 2,21, s, 6H; 3,26, hept, 1H;
3,78, s, 3H; 3,92, s, 2H; 6,38, s, 1H; 6,63, m, 2H; 6,95, m, 1H;
7,08, s, 2H.
Se disuelven 578 mg (1,36 mmol) de
4-(4-metoxi-3-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenil-carbamato
de terc-butilo (ejemplo VI) en 10 ml de ácido
trifluoroacético al 5% en diclorometano a 0ºC y se agita 4 horas.
Se neutraliza con disolución de hidrogenocarbonato sódico y se seca
sobre sulfato sódico. Tras eliminar el disolvente se le hace
reaccionar posteriormente sin más purificación.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,16, d, 6H; 2,16, s, 6H; 3,26, hept, 1H; 3,78, s, 3H;
3,89, s, 2H; 6,45, m, 1H; 6,68, m, 1H; 6,95, s, 1H.
Se introducen 1,3 ml de metillitio (2,1 mmol, 1,6
M en éter dietílico) en 1 ml de éter dietílico y se añaden 600 mg
(1,99 mmol) de
4-bromo-3,5-dimetilfenil-carbamato
de terc-butilo (ejemplo IV) en 2 ml de éter
dietílico/ 1 ml THF a -78ºC. Tras 20 min se añadieron gota a gota
1,53 ml de t-BuLi (2,6 mmol, 1,7 M en pentano) y se
agitó 30 min a -78ºC. Se añade gota a gota
3-(4-fluorobencil)-4-metoxibenzaldehído,
disuelto en 3 ml de THF. Se agita 1 h a -78ºC y entonces se añade
disolución acuosa de NH_{4}Cl. Se diluye con éter dietílico, se
extrae con agua, se seca la fase orgánica y se evapora en rotavapor.
La cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo = 6:1) proporciona
493 mg (46%) de
4-[(3-(4-fluorobencil)-4-metoxifenil](hidroxi)metil]-3,5-dimetil-fenilcarbamato
de terc-butilo.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,52, s, 9H; 2,21, s, 6H; 3,78, s, 3H; 3,90, d, 2H;
6,20, d, ancha, 1H; 6,38, s, ancha, 1H; 6,77, d, 1H; 6,90, m, 4H;
7,05, s, 2H; 7,10, m, 3H.
Se hidrogenan 590 mg de
4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxifenil](hidroxi)metil]-3,5-dimetil-fenilcarbamato
de terc-butilo (ejemplo VIII), 24 mg de Pd/carbón
(10%) y una gota de ácido acético en 10 ml de metanol con hidrógeno
a presión normal durante 4 h. La suspensión se filtra a través de
tierra de distomeas. El filtrado se evapora al vacío en rotavapor.
La cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo = 6:1) proporciona
449 mg (77%) de
4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxibencil]-3,5-dimetilfenilcarbamato
de terc-butilo.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,52, s, 9H; 2,19, s, 6H; 3,72, s, 3H; 3,85, d, 4H;
6,72, m, 3H; 6,92, m, 2H; 7,05, m, 4H.
Se agitan 460 mg (1,02 mmol) de
4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxibencil]-3,5-dimetilfenilcarbamato
de terc-butilo (ejemplo IX) durante la noche en 10
ml de ácido trifluoroacético/diclorometano (disolución al 10%) a
temperatura ambiente. Se neutraliza con disolución de NaHCO_{3},
se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico y se
evapora en rotavapor. La cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo
= 6:1) proporciona 218 mg (55%) de
4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxibencil]-3,5-dimetilanilina.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,22, s, 6H; 3,56, s, ancha 2H; 3,74, s, 3H; 3,82, s,
2H; 3,85, s, 2H;
Se disuelven 246 mg (0,86 mmol) de
4-(3-isopropil-4-metoxibencil)-3,5-dimetilanilina
(ejemplo VII) con 97 mg (0,96 mmol) de trietilamina en 10 ml de
diclorometano y se añaden gota a gota 160 mg (1,17 mmol) de cloruro
del éster del ácido oxálico. Se agita 4 horas a temperatura
ambiente, se lava con disolución de hidrogenocarbonato sódico y
agua, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina al
vacío. La purificación cromatográfica proporciona 128 mg (38%) de
2-[4-(3-isopropil-4-metoxibencil)-3,5-dimetilanilin]-2-oxoacetato
de etilo.
R_{f} = 0,63 (tolueno/acetonitrilo = 9:1)
Se añaden 128 mg (0,33 mmol) de
2-[4-(3-isopropil-4-metoxibencil)-3,5-dimetilanilin]-2-oxoacetato
de etilo
(ejemplo 1) en 5 ml de diclorometano bajo argón a -78ºC gota a gota con 167 mg (0,66 mmol) de tribromuro de boro. La mezcla de reacción se agita 2,5 horas a temperatura ambiente. Se vierte tampón pH 7, se separan las fases, se acidifica la fase orgánica con tampón pH 4, se extrae con diclorometano y se reúnen las fases orgánicas. Se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. Se obtienen 112 mg (98%) de ácido 2-[4-(4-hidroxi-3-isopropilbencil)-3,5-dimetilanilin]-2-oxoacético.
(ejemplo 1) en 5 ml de diclorometano bajo argón a -78ºC gota a gota con 167 mg (0,66 mmol) de tribromuro de boro. La mezcla de reacción se agita 2,5 horas a temperatura ambiente. Se vierte tampón pH 7, se separan las fases, se acidifica la fase orgánica con tampón pH 4, se extrae con diclorometano y se reúnen las fases orgánicas. Se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. Se obtienen 112 mg (98%) de ácido 2-[4-(4-hidroxi-3-isopropilbencil)-3,5-dimetilanilin]-2-oxoacético.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,21, d, 6H; 2,26, s, 6H; 3,15, hept, 1H; 3,95, s, 2H;
4,52, s, ancha, 1H; 6,57, m, 2H; 6,91, m, 1H; 7,32, s, 2H; 8,83, s,
ancha, 1H.
Se introducen 335 mg (0,96 mmol) de
4-[(3-(4-fluorobencil)-4-metoxibencil]-3,5-dimetilanilina
(ejemplo X) y 107 mg (1,06 mmol) de trietilamina en ml de
diclorometano y se añaden gota a gota a 0ºC 177 mg (1,29 mmol) de
cloruro del éster etílico del ácido oxálico. Se agita 4 horas. Se
agita con disolución de NaHCO_{3} y disolución de NaCl, se seca la
fase orgánica y se evapora en rotavapor. La purificación
cromatográfica (ciclohexano/acetato de etilo = 7:1) proporciona 231
mg de (oxo)-acetato de
etil-({4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxibencil]-3,5-dimetilfenil}amino).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-D_{6}): 1,21, t, 3H; 2,21, s, 6H; 3,42,
cuart, 2H; 3,74, s, 4H; 6,71, m, 2H; 6,92, m, 3H; 7,10, m, 2H; 7,31,
s, 2H; 8,73, s, 1H.
A 102 mg (0,22 mmol) de
({4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxibencil]-3,5-dimetilfenil}amino)(oxo)acetato
de etilo (ejemplo 3) en 5 ml de diclorometano bajo argón a -78ºC se
le añaden lentamente 65 mg (0,25 mmol) de BBr_{3}. Se agita
durante la noche, mientras la mezcla de reacción alcanza la
temperatura ambiente. Se vuelve a enfriar a -78ºC y se añaden otros
65 mg (0,25 mmol) de BBr_{3}. Se agita 2 horas a temperatura
ambiente. Se vierte agua helada, se agita 2 horas, se extrae con
diclorometano y acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico y se
evapora en rotavapor. El residuo se mezcla con éter y el sólido se
filtra con succión. Se obtienen 51 mg (48%) de ácido
({4-[3-(4-fluorobencil)-4-hidroxibencil]-3,5-dimetilfenil}amino)
(oxo)acético.
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-D_{6}): 2,12, s, 6H; 3,78, s, 4H; 6,61, m,
4H; 7,05, m, 2H; 7,18, m, 2H; 7,49, s, 2H; 9,20, s, 1H; 9,91, s,
1H.
A 290 mg (0,64 mmol) de
({4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxibencil]-3,5-dimetilfenil}amino)(oxo)-acetato
de etilo (ejemplo 3) en 8 ml de diclorometano bajo argón a -78ºC se
le añaden lentamente 356 mg (1,41 mmol) de BBr_{3}. La mezcla se
deja descongelar a temperatura ambiente y se agita 2,5 horas. Se
vierte la mezcla de reacción sobre tampón pH 7, se separa la fase
orgánica y se extrae la fase acuosa tras ajustar el valor de pH a
pH 7. Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución saturada
de NaCl, se secan y se evapora en rotavapor. El residuo se mezcla
con éter dietílico, se filtra con succión y se seca.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,22, s, 6H; 3,75, s, 3H; 3,85, s, 2H; 3,92, s, 2H;
6,61, m, 3H; 6,91, m, 2H; 7,09, m, 2H; 7,30, s, 2H; 8,82, s,
1H.
Claims (9)
1. Compuestos de formula general (I)
- \quad
- en la que
- \quad
- X significa CH_{2}, CHF o CF_{2},
- \quad
- R^{1} representa un grupo de fórmula -NH-C(O)-C(O)-OR^{11}, en el que
- R^{11}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), ciclopropilo, CF_{3}, CHF_{2} o CH_{2}F,
- \quad
- R^{4} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- \quad
- R^{5} significa hidrógeno,
- \quad
- y
- \quad
- R^{6} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o un resto de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{12} representa fenilo, pirimidinilo, piridilo o 3(2H)-piridazinonilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces de forma igual o diferente por halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxilo (C_{1}-C_{3}), o representa un resto de fórmula -NR^{18}R^{19},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{18}y R^{19} son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido por hidroxilo, amino, mono o di-alquilamino (C_{1}-C_{4}), o por fenilo, piridilo o pirimidinilo, que dado el caso están sustituidos respectivamente hasta tres veces por hidroxilo, halógeno, trifluoro-metilo, metoxilo o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- \quad
- R^{13}y R^{14} representan juntos un grupo oxo o son iguales o diferentes y significan hidrógeno, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus sales.
2. Procedimiento para la fabricación de
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar derivados fenólicos
reactivos de fórmula general (II) con derivados fenílicos reactivos
de fórmula general (III)
- \quad
- en las que los sustituyentes R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} tienen el significado indicado en la reivindicación 1 para R^{1}a R^{6} y
- \quad
- Z e Y representan respectivamente grupos de reactividad opuesta,
- \quad
- X' tiene el
significado indicado para X en la reivindicación 1 o representa
25 ,
- \quad
- dado el caso en presencia de disolventes inertes y catalizadores y dado el caso con aislamiento de los productos intermedios de fórmula general (Ia), en los que X' significa = -CH(OH), o directamente a compuestos de fórmula (I).
3. Compuestos de fórmula general (Ia)
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} tienen el significado indicado en la reivindicación 1 para R^{1}a R^{6},
- \quad
- X' representa -CH(OH)-
- \quad
- y sus sales.
4. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula general (I) según la reivindicación 1.
5. Procedimiento para la fabricación de
medicamentos, caracterizado porque al menos un compuesto de
fórmula general (I) según la reivindicación 1 con coadyuvantes y
excipientes se transforma en una forma de administración
apropiada.
6. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
según la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos.
7. Uso de compuestos de fórmula general (I) según
la reivindicación 6 para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento y/o profilaxis de la arteriosclerosis y la
hipercolesterolemia.
8. Uso de compuestos de fórmula general (I) según
la reivindicación 6 para la fabricación de medicamentos para la
profilaxis y/o el tratamiento de formas de enfermedades que se
pueden tratar con hormona tiroidea natural.
9. Uso de compuestos de fórmula general (I) según
al menos una de las reivindicaciones 7 y 8 en combinación con otros
medicamentos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10024939A DE10024939A1 (de) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel |
| DE10024939 | 2000-05-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231500T3 true ES2231500T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=7642874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01938186T Expired - Lifetime ES2231500T3 (es) | 2000-05-19 | 2001-05-07 | Derivados de difenilmetano. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6803480B2 (es) |
| EP (1) | EP1286957B1 (es) |
| JP (1) | JP2003534313A (es) |
| AU (1) | AU2001263909A1 (es) |
| CA (1) | CA2409144A1 (es) |
| DE (2) | DE10024939A1 (es) |
| ES (1) | ES2231500T3 (es) |
| WO (1) | WO2001090053A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| US7652342B2 (en) * | 2004-06-18 | 2010-01-26 | Nantero, Inc. | Nanotube-based transfer devices and related circuits |
| US20150287660A1 (en) * | 2007-01-05 | 2015-10-08 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Laminating system, ic sheet, scroll of ic sheet, and method for manufacturing ic chip |
| KR101411167B1 (ko) * | 2005-04-13 | 2014-06-23 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 하이드록시벤즈아미드 유도체 및 ｈｓｐ90 억제제로서의이의 용도 |
| WO2007002036A1 (en) * | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Thomas Lavin | Tyroid hormone in burn and adipose deposites |
| US7754725B2 (en) * | 2006-03-01 | 2010-07-13 | Astex Therapeutics Ltd. | Dihydroxyphenyl isoindolymethanones |
| JP5518478B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-11 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
| JP5410285B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-02-05 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
| GB0620259D0 (en) | 2006-10-12 | 2006-11-22 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP2073802A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| JP5528807B2 (ja) * | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
| WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| GB0806527D0 (en) | 2008-04-11 | 2008-05-14 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CN104193699B (zh) * | 2014-08-14 | 2016-05-25 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物及其合成方法和应用 |
| EP3894383A1 (en) * | 2018-12-12 | 2021-10-20 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
| CA3130371A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
| KR20220121239A (ko) | 2019-11-29 | 2022-08-31 | 아우토반 쎄라퓨틱스, 인크. | 신규한 갑상선 호르몬 모방제 |
| JP7813730B2 (ja) | 2020-06-17 | 2026-02-13 | オートバーン セラピューティクス，インク． | 甲状腺様作用剤 |
| WO2021257851A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Thyromimetics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8501372D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| EP0580550B1 (en) * | 1992-07-21 | 1997-10-22 | Novartis AG | Oxamic acid derivatives as hypocholesteremic agents |
| US6266622B1 (en) * | 1995-12-13 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of California | Nuclear receptor ligands and ligand binding domains |
| US5883294A (en) * | 1997-06-18 | 1999-03-16 | The Regeants Of The University Of California | Selective thyroid hormone analogs |
-
2000
- 2000-05-19 DE DE10024939A patent/DE10024939A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-07 DE DE50104404T patent/DE50104404D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-07 EP EP01938186A patent/EP1286957B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-07 JP JP2001586243A patent/JP2003534313A/ja active Pending
- 2001-05-07 AU AU2001263909A patent/AU2001263909A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-07 US US10/276,447 patent/US6803480B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-07 CA CA002409144A patent/CA2409144A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-07 ES ES01938186T patent/ES2231500T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-07 WO PCT/EP2001/005142 patent/WO2001090053A1/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10024939A1 (de) | 2001-11-29 |
| DE50104404D1 (de) | 2004-12-09 |
| CA2409144A1 (en) | 2002-11-15 |
| US6803480B2 (en) | 2004-10-12 |
| AU2001263909A1 (en) | 2001-12-03 |
| EP1286957B1 (de) | 2004-11-03 |
| JP2003534313A (ja) | 2003-11-18 |
| WO2001090053A1 (de) | 2001-11-29 |
| EP1286957A1 (de) | 2003-03-05 |
| US20030203898A1 (en) | 2003-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2231500T3 (es) | Derivados de difenilmetano. | |
| US8633245B2 (en) | PAI-1 inhibitor | |
| ES2602615T3 (es) | Agentes antibacterianos | |
| JP6041396B2 (ja) | Ｐａｉ−１阻害剤 | |
| WO2019226991A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods for their use | |
| JP2024534801A (ja) | サイロシンのプロドラッグ及び誘導体ならびにその使用 | |
| JP2000509016A (ja) | ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療のためのそれらの使用 | |
| EP2970104B1 (en) | Bicyclic analgesic compounds | |
| BG107229A (bg) | Циклопентил-заместени глутарамидни производни като инхибитори на неутрална ендопептидаза | |
| EA004935B1 (ru) | Производные изотиазола, применимые в качестве противораковых агентов | |
| JP2010248209A (ja) | ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法 | |
| JP2008515998A (ja) | 化合物 | |
| ES2249015T3 (es) | Derivados de 2-aminopiridinas, su utilizacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| EP1981873A1 (fr) | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en tant qu'antagonistes des recepteurs de l'orexine 2 | |
| BRPI0611853A2 (pt) | derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida | |
| CN100366612C (zh) | 4-氧代-3-(1-氧代-1h-异喹啉-2-基乙酰氨基)-戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途 | |
| JP2002506056A (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体 | |
| SG11202109734SA (en) | N-acyl-{4-[(4-aryl-phenyl)sulfonylmethyl]piperidine} compounds and their therapeutic use | |
| ITMI20010042A1 (it) | Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici | |
| JPH06135934A (ja) | ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤 | |
| IL181888A (en) | Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof | |
| ES2683306T3 (es) | Derivados de difenilo sustituidos | |
| WO2018068357A1 (zh) | 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途 | |
| WO2022125613A1 (en) | Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |