ES2203799T3 - Nueva composicion farmaceutica con efecto anestesico. - Google Patents
Nueva composicion farmaceutica con efecto anestesico.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA NOVEDOSA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONSTA DE UNO O MAS ANESTESICOS LOCALES EN FORMA OLEOSA, UNO O MAS SURFACTANTES, AGUA Y OPCIONALMENTE UN AGENTE ENMASCARADOR DEL SABOR. ESTA NOVEDOSA COMPOSICION TIENE UN VENTAJOSO USO COMO ANESTESICO LOCAL PARA ALIVIO DEL DOLOR EN DE LA CAVIDAD ORAL.
Description
Nueva composición farmacéutica con efecto
anestésico.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica y a su uso en terapia, particularmente como
un anestésico para uso sobre membranas mucosas y particularmente
dentro de la cavidad bucal.
Se estima que aproximadamente el
10-13% de la población sufre de enfermedades
periodontales con bolsas periodontales patológicas. Para eliminar o
controlar la enfermedad y detener una mayor destrucción del tejido
periodontal, las bolsas periodontales necesitan desbridamiento/
limpieza mecánica subgingival continua. El número de bolsas
periodontales puede variar en un paciente como puede variar la
medida de profundidad de la bolsa. Aproximadamente el 40% de todos
los procedimientos de terapia básica periodontal realizados implica
algún tipo de anestesia.
La acumulación de placa bacteriana en los dientes
y en el surco gingival provoca una respuesta inflamatoria en la
gingiva marginal que se puede extender en dirección apical y
provocar la pérdida del soporte dental con la formación de bolsas
periodontales. El objetivo del desbridamiento mecánico de las bolsas
periodontales es controlar y detener una mayor destrucción del
soporte dental mediante la eliminación de la placa y los cálculos
de dentro de las bolsas.
La mayoría de los procedimientos de terapia
básica lo realizan higienistas. El uso principal de las técnicas
anestésicas usadas junto con la terapia básica periodontal es una
insensibilización del nervio o infiltración. La anestesia de
infiltración se lleva a cabo sola o en combinación con anestesia
tópica, principalmente jalea, ungüento o pulverizador. Sin embargo,
el problema con los productos tópicos existentes son la ausencia de
eficacia debido a la inadecuada profundidad de penetración, duración
demasiado corta y dificultades en la administración debido a la
difusión, sabor, etc.
El documento EP 244.118 describe un sistema de
administración de fármaco de liberación controlada para aplicarlo
en las bolsas periodontales, teniendo una pluralidad de
micropartículas discretas que están compuestas por una matriz
polimérica de control de la velocidad que tienen un fármaco
disperso en ella, dichas micropartículas estando en el intervalo de
10-500 \mum. El documento EP 241.178 también
describe un sistema de administración de fármaco de liberación
controlada para aplicarlo en las bolsas periodontales, cuya
composición comprende partículas sólidas que tienen un tamaño medio
de 1-500 \mum. Sin embargo, los sistemas de
administración de fármacos descritos en ambas patentes de la
técnica anterior están pensados para la administración de un
medicamento durante un periodo de tiempo más largo. Así los sistemas
de administración de fármacos de los documentos EP 244.118 y EP
241.178 no son adecuados para usarlos en el tratamiento del dolor
junto con procedimientos quirúrgicos menores, donde se requiere un
inicio de acción rápido y una duración relativamente corta.
El documento US 4.780.320 describe un sistema de
liberación controlada para aplicarlo en las bolsas periodontales,
en el que las micropartículas o las microcápsulas de los
anestésicos locales se suspenden en un medio vehículo
farmacéuticamente aceptable. Ese sistema permanece activo durante
un periodo de 1 a 30 días.
El documento EP-0.455.396
describe geles acuosos que comprenden copolímeros polialquileno,
que son termorreversibles y son adecuados para la administración de
fármacos o agentes diagnósticos.
Así, el problema subyacente de la presente
invención es proporcionar una composición farmacéutica que
proporcionaría un alivio del dolor eficaz junto con la terapia
básica periodontal seguido de la administración local. En otras
palabras, el objetivo de la invención es proporcionar un anestésico
local que se puede aplicar de una manera sencilla en la cavidad
bucal, y más precisamente dentro de las bolsas periodontales. Un
objetivo más profundo de la invención es proporcionar una
composición farmacéutica que tenga un tiempo de inicio corto y una
duración adecuada para el procedimiento previsto, sin el
inconveniente de la anestesia.
El problema identificado anteriormente ahora se
ha resuelto proporcionando una nueva composición farmacéutica que
está en forma de una emulsión o de una microemulsión, comprendiendo
los siguientes componentes:
- (i)
- uno o más anestésicos locales en forma oleosa en la composición final;
- (ii)
- uno o más tensioactivos, presentes todos juntos en una cantidad eficaz para producir una formulación homogénea, en la que al menos uno de los tensioactivos tiene propiedades de gel termorreversible; y
- (iii)
- agua hasta el 100% en peso, basado en el peso total de la composición
en la que la composición tiene propiedades de gel
termorreversible de manera que es menos viscosa a temperatura
ambiente que a la temperatura corporal.
El anestésico local en la composición final es
uno o más anestésicos locales en forma oleosa como tal, o una
mezcla eutéctica formada por dos o más anestésicos locales. La
cantidad de anestésico local en fase oleosa depende del valor del pH
de la formulación.
En una forma de realización de la invención
particularmente preferida, el anestésico local es una mezcla
eutéctica de base de lidocaína y base de prilocaína.
En una forma más de realización de la invención
también se puede formar una mezcla eutéctica mediante dos o más
sustancias, en la que al menos una de estas sustancias es un
anestésico local.
La cantidad de anestésico local o mezcla de
anestésicos locales está preferiblemente en el intervalo
0,5-20% en peso, más preferiblemente en el intervalo
2-7% en peso, basado en el peso total de la
composición.
El anestésico(s) local(es) está
presente en la composición final en una forma no sólida.
Por el término "tensioactivo" queremos decir
cualquier agente que actúa como un agente solubilizador y/o como un
emulsionante y/o un espesante con propiedades de gel
termorreversible. El término tensioactivo también está previsto que
incluya agentes espesantes sin propiedades termorreversibles. Si se
usa solamente un tensioactivo, se debe seleccionar con precaución y
en cantidades adecuadas de manera que actúe tanto como un
solubilizador y/o un emulsionante, así como un agente espesante con
propiedades de gel termorreversible. Si en la composición está
presente más de un tensioactivo, al menos unos de los tensioactivos
debería tener propiedades de gel termorreversible. La cantidad
total de tensioactivo(s) debería estar presente en una
cantidad eficaz para producir una formulación homogénea.
Los tensioactivos se seleccionan preferiblemente
de tensioactivos no iónicos, más preferiblemente de cualquier
poloxámero no iónico conocido en la técnica.
Los poloxámeros son copolímeros de bloque
sintéticos de cadenas de óxido de etileno hidrófilas y cadenas de
óxido de propileno hidrófobas, que tienen la fórmula general
HO-[C_{2}H_{4}O]_{a}-[C_{3}H_{6}O]_{b}-[C_{2}H_{4}O]_{a}-H,
en la que a y b representan el número de cadenas hidrófilas e
hidrófobas respectivamente.
Es posible conseguir una composición que tenga
propiedades adecuadas de gel termorreversible eligiendo el
tensioactivo(s) que tenga dominios hidrófobos e hidrófilos
en cantidades apropiadas, junto con una cantidad apropiada de
anestésico local o mezcla de anestésicos locales, por ejemplo el
sistema permanece menos viscoso a temperatura ambiente, y tras la
aplicación en una bolsa periodontal la viscosidad de la composición
se incrementa. En otras palabras, la composición farmacéutica de
acuerdo con la presente invención es menos viscosa a temperatura
ambiente. Por encima de esta temperatura la composición es más
viscosa, proporcionando la ventaja de permanecer en las bolsas
periodontales durante el tiempo necesario para inducir la anestesia
local. El cambio de viscosidad es reversible con la
temperatura.
En una forma de realización particularmente
preferida de la invención el tensioactivo es uno o más de Lutrol
F68®, que también se denomina poloxámero 188 y en el que a=80 y
b=27, y Lutrol F127®, que también se denomina poloxámero 407 y en
el que a=101 y b=56, estando las definiciones de acuerdo con el USP
(1.995) NF18, p. 2.279. El Lutrol F68® y el Lutrol F127® están
disponibles comercialmente en BASF.
En una forma de realización más preferida de la
invención se usa el tensioactivo Arlatone 289®, que también se
denomina aceite de ricino polioxietilen hidrogenado, así como
Adinol CT95® que es N-metil N-cocoil
taurato sódico.
La cantidad total de tensioactivo(s) está
presente preferiblemente en una cantidad de hasta 50% en peso,
basado en el peso total de la composición.
El valor del pH de la composición farmacéutica se
ajusta con el ácido o la base adecuada de tal manera que el valor
final del pH para la composición es:
(A) pH\geq[pK_{a} (anestésico
local)-1,0] si la composición comprende un
anestésico local; o
(B) pH\geq[pK_{a} (anestésico local
con el valor de pK_{a} más bajo)-1,0] si la
composición comprende dos o más anestésicos locales.
Preferiblemente el pH está alrededor de 7,5.
Ya que por naturaleza el anestésico local tiene
un sabor amargo desagradable, opcionalmente se pueden añadir uno o
más agentes enmascarantes del sabor a la composición farmacéutica.
La elección de los agentes enmascarantes del sabor se valorará por
una persona experta en la materia, pero como ejemplo se puede
mencionar cualquier sabor a fruta.
La anestesia local se realiza en una zona muy
localizada, mediante su aplicación por vía tópica dentro de la
bolsa periodontal, sin causar la habitual debilidad extensiva de
tejidos tales como la lengua, mejillas y labios, para conseguir la
anestesia que habitualmente es el caso con la anestesia de
infiltración. La composición se aplica preferiblemente en una bolsa
periodontal por medio de una aguja roma, de tal forma que se
facilita la administración del anestésico y se proporciona una mayor
comodidad al paciente.
La composición farmacéutica de la presente
invención tiene un inicio de acción rápido que va desde segundos a
hasta aproximadamente 5-15 minutos. El tiempo de
inicio es más preferiblemente de segundos a hasta aproximadamente 5
minutos.
Para la definición de emulsiones, nos remitimos a
Pharmaceutics, The science of dosage form design, 1.988, p.
109-110, de M.E. Aulton.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención es preferiblemente una microemulsión. Con el
término microemulsión queremos decir una formulación que está
compuesta por agua, aceite y anfifila(s) que constituye una
única disolución líquida ópticamente isotrópica y termodinámicamente
estable (I. Danielsson y B. Lindman, Colloids Surf. 3: 391,
(1.981)). Esto proporciona una cantidad adecuada de anestésico
local en fase oleosa, que en cambio confiere un inicio de acción
rápido. No se necesita añadir un aceite distinto a la composición,
puesto que el aceite está ya presente mediante el
componente(s) activo como tal. Una ventaja adicional es que
se consigue una composición termodinámicamente estable en un
intervalo de temperatura de 5-40ºC.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención también se puede usar de manera ventajosa como
anestésico local en otras superficies y/o cavidades distintas a la
cavidad bucal. Así la composición también se puede usar por vía
vaginal, por vía genital y por vía rectal.
El anestésico(s) local usado para preparar
una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención
se puede seleccionar de cualquier anestésico local. El anestésico
local como material de partida está preferiblemente en forma no
ionizada.
En la composición final una fracción del
anestésico local o mezcla de anestésicos locales está presente en
forma oleosa. El tamaño de esta fracción, los anestésicos locales
en forma oleosa, depende del pH de la composición.
La mejor manera de realizar la invención conocida
en el presente, es usar la composición de acuerdo con el Ejemplo
1.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención se puede preparar en las siguientes etapas:
- (i)
- se funden juntos el anestésico(s) local y el tensioactivo con el peso molecular más bajo, si se usa más de un tensioactivo;
- (ii)
- se añade lentamente una parte del agua al fundido (i) durante la homogenización, formando una emulsión concentrada;
- (iii)
- si se usa más de un tensioactivo, se dispersa el tensioactivo con mayor peso molecular en agua;
- (iv)
- la emulsión concentrada de la etapa (ii) y parte de la disolución del tensioactivo de la etapa (iii) se mezclan totalmente;
- (v)
- se ajusta el valor del pH por adición de un ácido o una base adecuada;
- (vi)
- el peso se ajusta con agua al peso final de la composición.
La composición se mantiene preferiblemente a 5ºC
hasta obtener una composición homogénea.
Ahora se describirá más detalladamente la
invención mediante los siguientes ejemplos, que no se deben
interpretar como limitantes de la invención.
| Ejemplo 1 | [% en peso] |
| Lidocaína | 2,50 |
| Prilocaína | 2,50 |
| Lutrol F68® | 5,50 |
| Lutrol F127® | 15,50 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
| Ejemplo 2 | [% en peso] |
| Lidocaína | 2,50 |
| Prilocaína | 2,50 |
| Lutrol F68® | 5,00 |
| Lutrol F127® | 16,25 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
| Ejemplo 3 | [% en peso] |
| Lidocaína | 2,25 |
| Prilocaína | 2,25 |
| Lutrol F68® | 3,5 |
| Lutrol F127® | 14,0 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
| Ejemplo 4 | [% en peso] |
| Lidocaína | 2,25 |
| Prilocaína | 2,25 |
| Arlatone 289® | 1,90 |
| Adinol CT95® | 0,07 |
| Lutrol F127 | 14,00 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
| Ejemplo 5 | [% en peso] |
| Lidocaína | 2,25 |
| Prilocaína | 2,25 |
| Arlatone 289® | 1,90 |
| Adinol CT95® | 0,16 |
| Lutrol F127 | 14,00 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
\newpage
| Ejemplo 6 | [% en peso] |
| Lidocaína | 2,25 |
| Prilocaína | 2,25 |
| Arlatone 289® | 1,90 |
| Adinol CT95® | 0,28 |
| Lutrol F127 | 14,00 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
En los Ejemplos 7 y 8, se uso un anestésico local
de fórmula (I) como el componente activo.
Este compuesto está descrito en la Solicitud de
Patente Internacional SE96/01361.
Se prepararon las siguientes composiciones
farmacéuticas.
| Ejemplo 7 | [% en peso] |
| Compuesto (I) | 2,5 |
| Lutrol F127® | 17,0 |
| Lutrol F68® | 5,5 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
| Ejemplo 8 | [% en peso] |
| Compuesto (I) | 2,5 |
| Lutrol F127® | 20,0 |
| Lutrol F68® | 5,5 |
| Agua purificada hasta un peso total del 100% |
La composición se preparó siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente, y el valor del pH se ajustó
añadiendo ácido clorhídrico 2 M.
Se aplicó una composición farmacéutica de acuerdo
con el Ejemplo 1 en una bolsa periodontal humana con una aguja de
extremo romo. Después de un tiempo de inicio de
30-45 segundos, se consiguió un efecto anestésico
satisfactorio de manera que se pudiera llevar a cabo la terapia
básica periodontal. Se inició la terapia, y se anotó el tiempo
necesario para tratar el diente. Al final de la terapia, se midió la
intensidad del dolor por medio de una escala de análogos visuales
(VAS). La duración del efecto anestésico fue de 10- 20 minutos.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica que comprende
- (i)
- uno o más anestésicos locales en forma oleosa;
- (ii)
- uno o más tensioactivos en una cantidad eficaz para producir una formulación homogénea en la que al menos un tensioactivo tiene propiedades de gel termorreversible; y
- (iii)
- agua;
en la que dicha composición está en forma de una
emulsión o microemulsión y tiene propiedades de gel
termorreversible de tal forma que dicha composición es menos
viscosa a temperatura ambiente que a temperatura corporal.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que además comprende uno o más agentes
enmascarantes del sabor.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que la cantidad de anestésico local o
mezcla de anestésicos locales está presente en una cantidad del
0,5-20% en peso basado en el peso total de la
composición.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que la cantidad de anestésico local o
mezcla de anestésicos locales está presente en una cantidad del
2-7% en peso basado en el peso total de la
composición.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dichos uno o
más anestésicos locales son una mezcla eutéctica de anestésicos
locales.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que dichos uno o más anestésicos locales
son una mezcla eutéctica de lidocaína y prilocaína.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dichos uno o más anestésicos locales
comprenden un compuesto de fórmula (I):
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende más de un
tensioactivo de los cuales al menos uno es un tensioactivo que
tiene propiedades de gel termorreversible.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad
total de tensioactivo está presente en una cantidad de hasta el 50%
en peso basado en el peso total de la composición.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el tensioactivo
es un tensioactivo no iónico.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10, en la que el tensioactivo es un
poloxámero.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende los dos
tensioactivos poloxámero 188 y poloxámero 407.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dichos uno o
más anestésicos locales comprenden 0,5 a 20% del peso final de
dicha composición, y dichos uno o más tensioactivos comprenden hasta
el 50% del peso final de dicha composición.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el pH de dicha
composición es mayor o igual que pK_{a}-1, en la
que pK_{a} es aquel del anestésico local con pK_{a} más
bajo.
15. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la
fabricación de un medicamento.
\newpage
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, por
el que el medicamento es para el alivio del dolor durante la
terapia básica periodontal.
17. Un procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende:
- (a)
- fusión conjunta de dichos uno o más anestésicos locales y el tensioactivo con el peso molecular más bajo;
- (b)
- adición de agua al fundido de la etapa (a) durante la homogenización para formar una emulsión concentrada;
- (c)
- dispersión del tensioactivo o tensioactivos restantes en agua en caso de que se use más de un tensioactivo;
- (d)
- mezcla de la emulsión concentrada de la etapa (b) y la disolución del tensioactivo de la etapa (c) en caso de que hubiese etapa (c);
- (e)
- ajuste del valor del pH de la mezcla de la etapa (b) o (d) por adición de un ácido o una base adecuada;
- (f)
- adición de agua al peso final de la composición.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, por el que en la etapa (e) el valor del pH de la
mezcla de la etapa (b) o (d) se ajusta de manera que el valor final
del pH es mayor o igual que pK_{a}-1, en el que
pK_{a} es aquel del anestésico local con pK_{a} más bajo.
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