ES2281418T3 - Formulacion que consiste en mesilato de fentolamina y el uso de la misma. - Google Patents

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Abstract

Una formulación que consiste en mesilato de fentolamina a una concentración de 0, 001 mg/ml a 0, 25 mg/ml y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente sales y tampones, estando presente dicha formulación en un recipiente.

Description

Formulación que consiste en mesilato de fentolamina y el uso de la misma.
La invención está dentro del campo de la química médica. La invención se refiere en particular a un método para invertir la anestesia local inducida por un anestésico local y un agonista alfa-adrenérgico, que comprende administrar una dosis baja eficaz de mesilato de fentolamina.
La anestesia local es ampliamente usada por dentistas para proporcionar alivio del dolor a los pacientes durante los procedimientos dentales. Para proporcionar alivio del dolor, una formulación farmacológica que contiene un compuesto anestésico local tal como lidocaína se inyecta en el tejido de las encías que rodea el diente o los dientes sobre los que ha de realizarse el procedimiento dental. Existen formulaciones farmacológicas anestésicas locales de acción corta y prolongada. Las formulaciones farmacológicas anestésicas locales de acción corta contienen lidocaína o un fármaco anestésico local relacionado disuelto en solución salina u otro vehículo para inyección adecuado. Típicamente, la anestesia local con anestésicos locales de acción corta dura aproximadamente 20-30 minutos, lo que no es suficientemente prolongado para muchos procedimientos dentales. Para obtener anestesia local prolongada, los dentistas a menudo usan lidocaína u otras formulaciones anestésicas locales que, además del propio fármaco anestésico local, contienen bajas concentraciones de epinefrina u otro agonista de receptores adrenérgicos tal como levonordefrina. Más de 90% de los procedimientos de anestesia local realizados por dentistas implican formulaciones anestésicas locales que contienen agonistas de receptores alfa-adrenérgicos. El vasoconstrictor es necesario debido a que los anestésicos locales sin vasoconstrictor son de acción demasiado corta para la mayoría de los procedimientos dentales. La epinefrina añadida estimula los receptores alfa-adrenérgicos sobre los vasos sanguíneos en el tejido inyectado. Esto tiene el efecto de constreñir los vasos sanguíneos del tejido. La constricción de los vasos sanguíneos provoca que el anestésico local permanezca en el tejido mucho más tiempo, dando como resultado un gran incremento en la duración del efecto anestésico (desde 20 minutos para la formulación de acción corta hasta 3-6 horas para la formulación prolongada). Un problema principal con el uso de anestésicos locales que contienen epinefrina es la anestesia de tejidos blandos (labio, mejilla, lengua) que habitualmente dura muchas horas más que la anestesia y la analgesia de la pulpa dental. La anestesia y la analgesia de la pulpa dental son el efecto deseado de los anestésicos locales desde una perspectiva de procedimientos dentales, mientras que la anestesia de tejidos blandos habitualmente es un efecto secundario no deseable. La anestesia de tejidos blandos da como resultado un número de problemas e inconvenientes, tales como una sensación de entumecimiento prolongada e incómoda dentro y alrededor de la boca, incapacidad para sonreír, dificultad para comer, beber y tragar, pérdida de productividad por falta de horas laborales o reuniones, etc. La anestesia de tejidos blandos persistente puede ser causa de lesiones debido a mordedura de la lengua o los labios. La anestesia de tejidos blandos persistente también puede dar como resultado pérdida de productividad debido a horas de trabajo o reuniones perdidas, etc. Por otra parte, la anestesia de tejidos blandos persistente es una incomodidad y es percibida como una contrariedad por muchos pacientes. La anestesia de tejidos blandos persistente puede conducir a lesión especialmente en niños que a menudo se muerden en el tejido anestesiado por curiosidad. Por lo tanto, sería deseable tener un fármaco que pudiera ser usado a voluntad por los dentistas para invertir rápidamente la anestesia local después de que ya no sea necesaria.
U.S. 4.659.714 describe un método para prolongar la anestesia local coadministrando un vasoconstrictor, en particular, un vasoconstrictor que actúa sobre los sitios receptores alfa-adrenérgicos de las paredes de los vasos sanguíneos. La patente '714 también describe la administración subsiguiente de un antagonista de receptores alfa-adrenérgicos para provocar la reducción del efecto prolongado de la anestesia. Incluido dentro del grupo de antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos descritos en esta patente está el mesilato de fentolamina. Sin embargo, los ejemplos hacen referencia a la administración de "fentolamina". Es mucho más probable que lo que se administrara fuera mesilato de fentolamina ya que el mesilato de fentolamina está aprobado por la FDA y es fácilmente soluble en agua. En contraste, la fentolamina no está aprobada por la FDA y es relativamente insoluble en agua.
Según se muestra en el Ejemplo 1, Tabla 1, 0,5-1,5 mg de "fentolamina" se administraron a grupos de pacientes que se pretrataron con lignocaína mezclada con epinefrina. Los resultados de la Tabla 1 muestran una reducción en la duración de la anestesia con cantidades crecientes de "fentolamina". En el Ejemplo 1 se administraron 2 mg de "fentolamina". En el Ejemplo 3 se administraron cuatro inyecciones de 1 mg cada una (4 mg totales) de "fentolamina". En el Ejemplo 4 se administraron cuatro inyecciones de 1 mg cada una (4 mg totales) de "fentolamina".
Las dosis farmacológicas de "fentolamina" descritas en la patente '714 (0,5-4 mg) coinciden en parte con las dosis de mesilato de fentolamina que están aprobadas por la FDA para el tratamiento sistémico de la presión sanguínea alta en pacientes con feocromocitoma (dosis total de 5 mg en una solución de 2,5-5 mg/ml). Puesto que esas dosis están normalmente destinadas al tratamiento sistémico de la presión sanguínea alta, esos niveles de dosis altos pueden provocar efectos secundarios graves cuando se usan en personas normales sanas. El prospecto del producto de mesilato de fentolamina indica el siguiente aviso sobre efectos secundarios: "Se ha presentado que se producen infarto de miocardio, espasmo cerebrovascular y oclusión cerebrovascular después de la administración de fentolamina, habitualmente en asociación con episodios hipotensivos notables". Así, las dosis de fármaco mostradas por la patente '714 para la inversión de la anestesia local pueden provocar efectos secundarios inaceptables, impidiendo el uso de este producto para la inversión de la anestesia en sujetos normales sanos en una consulta de dentista.
Se ha descubierto ahora que puede obtenerse una inversión de anestesia local altamente eficaz mediante inyecciones de concentraciones mucho menores de mesilato de fentolamina que las descritas en la patente '714. Se ha encontrado que una solución que contiene solo 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina puede invertir rápidamente el efecto de un anestésico local que contiene un agonista de receptores alfa-adrenérgicos. Esta concentración farmacológica de mesilato de fentolamina es 20-100 veces inferior que la concentración farmacológica de mesilato de fentolamina mostrada por la patente '714. La ventaja es que, a tales concentraciones bajas de mesilato de fentolamina, no se observarán efectos secundarios tales como infarto de miocardio o espasmo cerebrovascular. Esto permite el uso seguro y eficaz del mesilato de fentolamina para la inversión de la anestesia local sin efectos secundarios que amenazan la vida u otros efectos secundarios desfavorables. En efecto, en un estudio de eficacia clínica en seres humanos usando una formulación de baja concentración de mesilato de fentolamina, se observó una inversión de la anestesia altamente eficaz sin efectos secundarios en absoluto. Así, esta invención constituye una mejora crucial del método de inversión de la anestesia local mostrado por la patente '714.
US-A-4 659 714 describe métodos anestésicos para mamíferos.
WO 99/30718 describe una combinación de prostaglandina E_{2}/F_{2} para tratar la impotencia y mejorar el deseo sexual.
US-A-5 236 904 describe métodos y composiciones inductores de la erección.
La base de datos WPI/Derwent, Nº Registro 1984-287520 y SU 1082432 describen un tratamiento de la enfermedad vascular cerebral, en el que se usa solución de fentolamina o aminazina para acortar la terapia.
EP 0459666 describe medicamentos para aliviar la impotencia eréctil administrando U.K. 52046, amlodipina y doxazosina.
US 4.3197.301 describe el uso oftálmico tópico de prazosina para disminuir la presión intraocular.
La presente invención proporciona una formulación que consiste en mesilato de fentolamina a una concentración de 0,001 mg/ml a 0,25 mg/ml y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente sales y tampones, estando presente dicha formulación en un recipiente.
La presente invención proporciona composiciones y formulaciones de bajas concentraciones de mesilato de fentolamina y el uso de las mismas para invertir los efectos de agentes anestésicos locales prolongados que contienen agonistas de receptores alfa-adrenérgicos.
En particular, la invención se refiere a un uso de mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un efecto anestésico local prolongado provocado por la administración previa al mamífero de un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico en una zona que ha de anestesiarse, en donde dicho agente anestésico se administra en una cantidad eficaz para proporciona anestesia local y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar la anestesia local.
En una modalidad preferida, el mamífero es un ser humano, al que previamente se le ha administrado mediante inyección en la zona que ha de anestesiarse una solución que comprende polocaína y levonordefrina, en donde dicha polocaína se administra en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y dicha levonordefrina se administra en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar la anestesia local, produciendo de ese modo anestesia local en dicha zona, en donde dicho mesilato de fentolamina está en una concentración de aproximadamente 0,05 mg/ml o menos.
Un método para mejorar la supervivencia de un injerto tisular comprende:
(a)
administrar a un mamífero que está sometido a un injerto tisular un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico a la zona del injerto tisular, en donde dicho agente anestésico se administra en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar la anestesia local,
(b)
realizar el procedimiento de injerto tisular y a continuación
(c)
administrar un antagonista de receptor alfa-adrenérgico a dicha zona para reducir la prolongación y potenciar la supervivencia del injerto tisular.
La invención también se refiere a un uso de mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un efecto anestésico regional prolongado provocado por la administración previa al mamífero de un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico en una zona que ha de recibir el bloqueo anestésico, en donde dicho agente anestésico se administra en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar el bloqueo anestésico.
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La invención también se refiere a un estuche que comprende medios portadores que tienen en confinamiento cerrado en los mismos dos o más medios de contención, en donde un primer medio de contención contiene un agente anestésico y opcionalmente un agonista de receptor alfa-adrenérgico y un segundo medio de contención contiene una baja dosis de mesilato de fentolamina.
Descripción de modalidades preferidas
La invención se refiere a un uso de mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un efecto anestésico local prolongado provocado por la administración previa al mamífero de un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico en la zona que ha de anestesiarse, en donde dicho agente anestésico se administra en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar la anestesia local.
El agente anestésico y el agonista de receptor alfa-adrenérgico pueden administrarse juntos como parte de una composición farmacéutica unitaria o como parte de composiciones farmacéuticas separadas con tal de que el agonista de receptor alfa-adrenérgico actúe para constreñir los vasos sanguíneos en la vecindad del lugar donde se ha administrado el agente anestésico para dar como resultado una prolongación de la anestesia. En una modalidad preferida, el agente anestésico y el agonista de receptor alfa-adrenérgico son para la administración conjunta en solución. El agente anestésico y el agonista alfa-adrenérgico pueden ser para la administración mediante inyección, mediante infiltración o mediante administración tópica, por ejemplo, como parte de un gel o una pasta.
En una modalidad preferida, una solución que comprende el agente anestésico y el agonista de receptor alfa-adrenérgico es para la administración mediante inyección directamente a la zona que ha de anestesiarse, por ejemplo antes de un procedimiento dental.
Ejemplos de anestésicos locales que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen, sin limitación, lidocaína, polocaína, lignocaína, xilocaína, novocaína, carbocaína, etidocaína, procaína, prilocaína, bupivacaína, cincocaína y mepivacaína.
Ejemplos de agonistas de receptores alfa-adrenérgicos que pueden usarse de acuerdo con la invención incluyen catecolaminas y derivados de catecolamina. Ejemplos particulares incluyen, sin limitación, levonordefrina, epinefrina y norepinefrina. El mesilato de fentolamina está aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con feocromocitoma, para el tratamiento de la necrosis dérmica y la formación de escaras después de una extravasación accidental de norepinefrina, y para el diagnóstico del feocromocitoma (prueba de bloqueo de fentolamina). El fármaco se suministra en viales que contienen 5 mg de substancia farmacológica que puede estar disuelta en solución salina fisiológica u otro portador farmacéuticamente aceptable.
Para invertir la anestesia local después de un procedimiento médico, el mesilato de fentolamina se formula en una dosis baja, es decir, en una dosis que no provoque efectos secundarios, es decir, en o por debajo de aproximadamente 0,25 mg por dosis para adultos (en o por debajo de aproximadamente 0,0036 mg/kg) o 0,1 mg por dosis para niños, más preferiblemente, por debajo de aproximadamente 0,1 mg por dosis para adultos (por debajo de aproximadamente 0,0014 mg/kg) o 0,04 mg por dosis para niños, lo más preferiblemente, a aproximadamente 0,08 mg por dosis para adultos (aproximadamente 0,0011 mg/kg) o aproximadamente 0,032 mg por dosis para niños, de mesilato de fentolamina. En una modalidad preferida, el mesilato de fentolamina está presente en una concentración de 0,001 mg/ml a 0,25 mg/ml, más preferiblemente de 0,05 mg/ml a 0,1 mg/ml.
El mesilato de fentolamina puede ser para la administración mediante inyección en la zona de la anestesia, mediante infiltración o mediante administración tópica. En una modalidad preferida, el mesilato de fentolamina es para la administración a tejido mucosal. En esta modalidad, puede ser para la aplicación a la zona en la forma de una plaqueta, pella o bola de algodón de mesilato de fentolamina impregnada, con lo que el mesilato de fentolamina es recogido por el tejido mucosal dando como resultado una inversión de la anestesia. En otra modalidad, el mesilato de fentolamina es para la administración a la zona de un bloqueo anestésico regional para invertir el bloqueo, por ejemplo mediante inyección o infiltración a la zona. En una modalidad preferida, el mesilato de fentolamina es para la administración a través de una cánula al espacio epidural de un animal para invertir la anestesia epidural.
Procedimientos médicos incluyen, sin limitación, cirugía tanto principal como menor, procedimientos dentales, cirugía cosmética, injerto tisular (por ejemplo, injerto de cabello y huesos) y sección cesárea. La inversión de la anestesia puede ser llevada a cabo por aprendices médicos para mitigar errores que puedan cometerse, y que pueden conducir a la pérdida de extremidades tales como dedos, así como orejas y extremos de nariz.
Hialuronidasa, una enzima que potencia la difusión de fármacos dentro de tejidos, puede administrarse junto con el mesilato de fentolamina. La hialuronidasa y el mesilato de fentolamina pueden ser para la administración conjunta como parte de una composición farmacéutica unitaria o como parte de composiciones farmacéuticas separadas, con tal de que la hialuronidasa y el mesilato de fentolamina sean para la administración a la zona en la que ha de invertirse la anestesia y estén presentes en cantidades eficaces para potenciar la difusión del mesilato de fentolamina y para invertir la anestesia, respectivamente. La hialuronidasa es para la administración una o más veces a la zona de anestesia. En general, de aproximadamente 1,5 U a aproximadamente 200 U de hialuronidasa son para la administración en una o más inyecciones. En una modalidad más preferida, aproximadamente 200 U de hialuronidasa son para la administración mediante inyección a la zona. Los expertos normales en la técnica pueden determinar cantidades óptimas de hialuronidasa con solo experimentación habitual.
En una modalidad adicional, el mesilato de fentolamina es para la administración después de un bloqueo anestésico regional para invertir el bloqueo. La anestesia epidural se administra comúnmente para proporcionar un bloqueo anestésico regional en un número de procedimientos médicos, incluyendo el parto, la sección cesárea, la cirugía de la pelvis y similares. La anestesia epidural prolongada tiene muchos efectos secundarios desfavorables, incluyendo parálisis prolongada, incapacidad para orinar voluntariamente e hipotensión. Típicamente, el anestesista inyecta en el espacio epidural un volumen adecuado de solución salina en un esfuerzo para diluir el anestésico y reducir la anestesia.
La presente invención soluciona los problemas de efectos secundarios proporcionando a voluntad la inversión de la anestesia sin la necesidad de inyectar grandes volúmenes de solución salina. En esta modalidad, la invención se refiere a un uso de mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un efecto anestésico regional prolongado provocado por la administración previa a un mamífero que lo necesite de un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico en la zona que ha de recibir el bloqueo anestésico, en donde el agente anestésico se administra en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y el agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar la anestesia local.
En una modalidad preferida, se formula una dosis baja de mesilato de fentolamina. En otra modalidad preferida, el bloqueo anestésico es anestesia epidural y el sitio del bloqueo es el espacio epidural. La invención también tiene aplicación a la inversión de otros bloqueos, incluyendo bloqueos del plexo braquial y femoral.
En otra modalidad, la hialuronidasa es para la administración conjunta con el mesilato de fentolamina para potenciar la difusión del mesilato de fentolamina dentro de la zona del bloqueo, por ejemplo el espacio epidural, y acelerar la inversión de la anestesia.
La invención también se refiere a un estuche que comprende un medio portador tal como una caja de cartón que tiene en confinamiento cerrado en el mismo dos o más medios de contención tales como cárpules, viales, tubos, botellas y similares. Un primer medio de contención contiene un agente anestésico y opcionalmente un agonista de receptor alfa-adrenérgico y un segundo medio de contención contiene una baja dosis de mesilato de fentolamina. Alternativamente, el agonista de receptor alfa-adrenérgico puede estar presente en un medio de contención separado. Un medio de contención adicional puede contener hialuronidasa. Alternativamente, la hialuronidasa está en los mismos medios de contención que el mesilato de fentolamina. En una modalidad preferida, el agente anestésico, mesilato de fentolamina, el agonista de receptor alfa-adrenérgico y, opcionalmente, la hialuronidasa están presentes en cárpules de 1,8 ml que se adaptan a una jeringa para anestésico local dental estándar. Tales cárpules están disponibles comercialmente entre una variedad de suministradores, por ejemplo, Henry Schein, Port Washington, N.Y. En esta modalidad, un cárpule que contiene el anestésico local y agonistas de receptores alfa-adrenérgicos se pone dentro de la jeringa y la mezcla se inyecta. El cárpule puede retirarse a continuación e insertarse un segundo cárpule que contiene el mesilato de fentolamina y, opcionalmente, la hialuronidasa.
El agente anestésico, el vasoconstrictor, el mesilato de fentolamina y, opcionalmente, la hialuronidasa pueden estar presentes en solución, preferiblemente una solución estéril, que contiene opcionalmente sales y tampones, o como parte de un gel o una pasta para la administración tópica. Véanse la patente de EE.UU. 4.938.970 y Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol (ed.), 16ª Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1980).
El término "mamíferos" incluye todos los mamíferos que puedan experimentar los efectos beneficiosos de la presente invención. Tales mamíferos incluyen, sin limitación, seres humanos y mamíferos veterinarios tales como vacas, cerdos, ovejas, caballos, perros y gatos. Cuando se aplica a niños y animales veterinarios, la inversión inmediata de la anestesia inhibe al niño o al animal para desgarrar suturas recientes abiertas.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del método y las composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros encontrados normalmente en la terapia clínica y que son obvias para los expertos en la técnica están dentro del alcance de la invención.
Ejemplos Razón y Propósito del Estudio
La anestesia local es ampliamente usada por dentistas para efectuar la anestesia durante los procedimientos dentales. Los anestésicos locales contienen a menudo agonistas de receptores alfa-adrenérgicos para provocar la vasoconstricción prolongando de ese modo la anestesia. La vasoconstricción es necesaria debido a que los anestésicos locales sin vasoconstrictor son de acción demasiado lenta para la mayoría de los procedimientos dentales. Por otra parte, en muchos casos, el efecto anestésico local prolongado dura mucho más que el requerido para muchos procedimientos dentales. Sería deseable tener un fármaco que pudiera usarse a voluntad para invertir rápidamente la anestesia local después de que ya no sea necesaria. La anestesia local persistente puede ser la causa de lesiones debido a mordedura de la lengua o los labios. La anestesia local persistente también puede dar como resultado pérdida de productividad debido horas de trabajo perdidas. Finalmente, la anestesia local persistente es una incomodad y es percibida como una contrariedad por muchos pacientes. El propósito del presente estudio era determinar si el mesilato de fentolamina, un agonista de receptores alfa-adrenérgicos inyectable, que está probado por la FDA para el tratamiento sistémico de la hipertensión en pacientes con feocromocitoma, invierte rápidamente la anestesia local prolongada cuando se inyecta localmente a una concentración muy baja. La concentración de mesilato de fentolamina elegida para el presente estudio era tan baja que se esperaría que careciera de efectos secundarios sistémicos tales como episodios intensos de hipotensión que se han descrito con las dosis farmacológicas sistémicas altas que son aprobadas por la FDA para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con feocromocitoma.
Diseño del Estudio
El presente estudio de sujetos humanos se diseñó para determinar si la inyección de una solución salina fisiológica que contiene una concentración extremadamente baja de mesilato de fentolamina es capaz de acelerar la inversión de los efectos de un agente anestésico local previamente inyectado que contiene un agonista de receptor alfa-adrenérgico. Una inyección del vehículo salino fisiológico (sin mesilato de fentolamina) servía como el control. Para comparar los efectos del mesilato de fentolamina con el vehículo en el mismo paciente, se realizaron inyecciones de anestesia locales bilaterales en la boca del mismo paciente. Esto fue seguido por inyección del agente de inversión del anestésico local que contiene mesilato de fentolamina (LARA) en un lado de la cavidad oral, e inyección de la solución de vehículo salino (control) en el lado opuesto de la cavidad oral. El tiempo para la inversión del efecto anestésico local sobre ambos lados se registró a continuación para determinar si existía una diferencia entre los dos lados.
Fármacos
El anestésico local usado era polocaína (hidrocloruro de mepivacaína) al 2% con levonordefrina (1:20.000 = 0,05 mg/ml) (inyección de levornodefrina, USAP) (Astra USA, Inc., Westborough, MA 01581). La levonordefrina es una amina simpatomimética con un perfil farmacológico similar al de la epinefrina, pero con una potencia inferior. El agente de inversión del anestésico local (LARA) se preparó como sigue: Un vial estándar que contiene 5 mg de mesilato de fentolamina liofilizado para inyección, USP (Bedford Laboratories, Bedford, OH 44146), se reconstituyó con 1 ml de solución salina fisiológica usando una jeringa de 3 ml desechable estéril y una aguja hipodérmica desechable estéril. Después de la disolución del polvo liofilizado, 0,5 ml de la solución de mesilato de fentolamina se extrajeron y se inyectaron en un vial de 50 ml de solución salina fisiológica para inyección (USP) por medio de una jeringa de 3 ml desechable estéril y una aguja hipodérmica desechable estéril. El LARA resultante consistía así en 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina en solución salina fisiológica.
Métodos
Tres sujetos humanos varones sanos, edad 34-50, se prestaron voluntarios para ser inyectados con anestésico local en la boca bilateralmente bajo el labio en una situación fácilmente repetible. El tiempo exacto para cada inyección se registró. La posición elegida era por encima (apical) de la prominencia de la raíz de los dientes de la cúspide superior. Este es un sitio común seleccionado para entumecer las cúspides, los incisivos laterales y el labio superior. El volumen del anestésico local inyectado era 1,7 \pm 0,1 ml en cada lado de la boca. Veinte minutos después de que se inyectara el anestésico local, cada sujeto se reinyecto con 1,6 ml de LARA en un lado y 1,6 ml de solución salina fisiológica en el lado opuesto. Se usó una aguja de tamaño diferente para el anestésico y el LARA o la solución salina. Se usó una aguja mayor (3,17 cm, 11/4'') para el anestésico local dando como resultado que más solución se depositaba alrededor de los nervios infraorbitales. El LARA o la solución salina se inyectaron con una aguja más corta (1,27 cm, 1/2'') dando como resultado que menos LARA entraba en contacto con el agente anestésico alrededor de los nervios infraorbitales. Después de que todos los sujetos recibieran agente anestésico seguido por LARA o solución salina, se les pidió a los sujetos que probaran la intensidad del entumecimiento en ambos lados de las siguientes zonas de la boca y la cara: dientes, nariz, labio superior y gíngiva. El entumecimiento de los dientes se probó mordiendo o masticando. El entumecimiento de los labios se probó con el toque del dedo o la lengua y el entumecimiento de la nariz se probó con el toque del dedo. En entumecimiento de la gíngiva se probó con el extremo romo de una escobilla de madera para algodón.
Cegamiento
Dos de los sujetos (E y M) se cegaron con respecto al lado de la boca en el que se inyectaban LARA o vehículo salino, es decir, no les fue dicho a los sujetos por el médico qué lado recibía LARA y qué lado recibía vehículo salino. El tercer sujeto (H) era el médico del estudio que se inyectaba él mismo. Como consecuencia, el sujeto H no se cegó con respecto al lado en el que se inyectaban LARA o solución salina.
Resultados
En los tres sujetos había una aceleración drástica de la inversión de la anestesia local en el lado que había sido inyectado con LARA en comparación con el lado que había sido inyectado con solución salina. No se apreciaron efectos secundarios de ningún tipo en ninguno de los tres sujetos. En general, la sensibilidad volvía al diente en primer lugar. La Tabla 1 muestra los tiempos en los que el entumecimiento desaparecía y las sensaciones reaparecían en los tres sujetos en las diversas zonas sobre ambos lados de la boca y la cara. En las fases primarias de recuperación los sujetos daban cuenta de que había alguna dificultad para determinar qué lado del labio se recuperaba en primer lugar. Sin embargo, en las fases de recuperación posteriores, las diferencias entre los dos lados del labio eran profundas y drásticas. En las otras partes de la boca y la cara, se presentó que las diferencias laterales eran pronunciadas incluso en fases muy tempranas de recuperación. Se cree que la dificultad para sentir diferencias laterales en los labios entre los dos lados tempranamente en el proceso de recuperación se debe al siguiente hecho: Las ramas labiales del nervio infraorbital adquieren forma decusada en la línea media, dando como resultado un cruce de la inervación (y la sensación resultante) en la línea media del labio superior.
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TABLA 1
1 
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Conclusión
El LARA tiene un efecto profundamente más rápido sobre la retirada del entumecimiento asociado con la anestesia local que el uso de solución salina fisiológica. La cantidad total de mesilato de fentolamina contenida en la solución de LARA administrada era 0,08 mg (1,6 ml de una solución de 0,05 mg/ml). Esta dosis total de mesilato de fentolamina es aproximadamente 62 veces inferior que la dosis de 5 mg aprobada por la FDA para el tratamiento sistémico de la hipertensión en pacientes con feocromocitoma (1 ml de una solución de 5 mg/ml) y que puede provocar episodios graves de hipotensión en pacientes normales. A las dosis eficaces extremadamente bajas encontradas que son eficaces en el presente estudio, es probable que cualesquiera efectos secundarios sistémicos, tales como los que pueden producirse con la dosis alta aprobada por la FDA, estén ausentes. En efecto, en el presente estudio, no se apreciaron efectos secundarios de ningún tipo durante o después de la administración de 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina.

Claims (29)

1. Una formulación que consiste en mesilato de fentolamina a una concentración de 0,001 mg/ml a 0,25 mg/ml y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente sales y tampones, estando presente dicha formulación en un recipiente.
2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho recipiente es una cápsula.
3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho recipiente tiene un volumen de 1,6 ml o 1,8 ml.
4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicho recipiente se ajusta a una jeringa para anestésico dental estándar.
5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho mesilato de fentolamina está a una concentración de 0,05 mg/ml a 0,25 mg/ml.
6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho mesilato de fentolamina está a una concentración de 0,25 mg/ml.
7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha formulación se formula para la administración a un mamífero mediante inyección, infiltración o aplicación tópica.
8. Una formulación de acuerdo la reivindicación 7, en donde dicha formulación es una solución.
9. Una formulación de acuerdo la reivindicación 7, en donde dicha formulación se formula para la administración tópica a tejido mucosal.
10. Una formulación de acuerdo la reivindicación 9, en donde dicha formulación es una solución.
11. Una formulación de acuerdo la reivindicación 10, en la que dicha solución es para la impregnación en una plaqueta, una pella o una bola de algodón.
12. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicha formulación es un gel o una pasta formulados para la administración tópica a un mamífero.
13. Una formulación de acuerdo la reivindicación 12, en donde dicha formulación se formula para la administración tópica a tejido mucosal.
14. Uso de mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un efecto anestésico local prolongado provocado por la administración previa a dicho mamífero de un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico en una zona que ha de anestesiarse, en donde dicho medicamento es una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
15. Uso de mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un bloqueo anestésico regional prolongado provocado por la administración previa a dicho mamífero de un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico en una zona que ha de recibir el bloqueo anestésico, en donde dicho medicamento es una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicha zona es el espacio epidural.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que dicho agente anestésico y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico son para administrar conjuntamente en solución.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicha solución es para la administración mediante inyección en la zona.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en el que dicho agente anestésico se selecciona del grupo que consisten en lidocaína, polocaína, etidocaína, lignocaína, xilocaína, novocaína, carbocaína, procaína, prilocaína, bupivacaína, cincocaína y mepivacaína.
20. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-19, en el que dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico es una catecolamina o un derivado de catecolamina.
21. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-20, en el que dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico es levonordefrina, epinefrina o norepinefrina.
22. Un estuche que comprende un portador que tiene en confinamiento cerrado en el mismo dos o más medios de contención, en donde un primer recipiente contiene un agente anestésico y opcionalmente un agonista de receptor alfa-adrenérgico y un segundo recipiente contiene una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
23. Un estuche de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho agente anestésico y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico están en dicho primer recipiente.
24. Un estuche de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho agente anestésico y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico están en recipientes separados.
25. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en el que dicho recipiente es un cárpule.
26. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en el que dicho recipiente se ajusta a una jeringa para anestésico local dental estándar.
27. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-26, en el que dichos medios de contención tienen un volumen de 1,6 ml o 1,8 ml.
28. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, que comprende además un recipiente que contiene hialuronidasa.
29. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, en el que dicho recipiente que contiene dicho antagonista de receptor alfa-adrenérgico comprende además hialuronidasa.
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