ES2204164T3 - Composicion que comprende il-18 y topotecan para el tratamiento y/o prevencion del cancer. - Google Patents
Composicion que comprende il-18 y topotecan para el tratamiento y/o prevencion del cancer.Info
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Abstract
Una composición que comprende topotecan en combinación con una cantidad potenciadora de un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1 (IL-18 humano).
Description
Composición de comprende IL-18 y
topotecan para el tratamiento y/o prevención del cáncer.
El presente invento se refiere generalmente a
composiciones que comprenden un potenciador IL-18,
conocido también como factor inductor de
\gamma-interferón (IGIF), y topotecan. El
presente invento se refiere además a procedimientos para hacer
dichas composiciones, el uso de dichas composiciones para la
prevención y/o tratamiento del cáncer, y el uso de dichas
composiciones para inhibir el crecimiento de tumores de células
cancerosas en mamíferos.
Ha habido avances significativos en el
entendimiento de los cambios genéticos y celulares que conducen al
cáncer y que dan por resultado la progresión a la enfermedad más
maligna y metastática. Ha habido avances menos impresionantes en la
terapia del cáncer metastático como muchos de los tumores de alta
incidencia, tales como cáncer de colon, pulmón, próstata y mama, o
bien responden fugazmente o dejan de responder del todo a incluso
los regímenes más nuevos de agentes quimioterapéuticos. Los
estudios de biología molecular del cáncer ha proporcionado una
comprensión de las razones de porqué los tumores dejan de
responder a la quimioterapia. En células normales, la inducción de
daño del ADN u otra herida metabólica mediante agentes
quimioterapéuticos inicia un camino de muerte celular programada
(apóptosis). Como parte de la evolución genética de los tumores,
hay una sobrerregulación de los caminos que evitan la apóptosis.
Esto ocurre como resultado de selección para mutaciones, tales
como pérdida de la función p53 o sobreexpresión de
bel-2, que promueve la supervivencia, ya que la
replicación de ADN aberrante que se da en las células cancerígenas
desencadenaría normalmente la apóptosis. El hecho de que los
caminos anti-apoptóticos se activen en las células
tumorales sugiere que estas células serán refractarias a muchos
agentes quimioterapéuticos, sin reparar en el mecanismo. Así, será
importante introducir nuevas modalidades terapéuticas, tales como la
inhibición de la angiogenesis inducida por el tumor o la
estimulación de la respuesta inmune a los tumores, para producir
respuestas en cánceres quimiorrefractarios.
El IL-18, también conocido como
factor inductor de \gamma-interferón (IGIF), es
una nueva citoquina descubierta recientemente. El
IL-18 activo contiene 157 residuos aminoácido.
Tiene potentes actividades biológicas, incluyendo la inducción de la
producción de \gamma-interferón por las células T
y las células del bazo, el aumento de la actividad asesina de las
células NK y la promoción de la diferenciación de las células
CD4^{+}T sin tratar en células Th1. Además, el
IL-18 humano aumenta la producción de
GM-CSF y disminuye la producción de
IL-10. Se ha visto que el IL-18
tiene mayores capacidades inductoras de
\gamma-interferón que el IL-12, y
parece tener diferentes receptores y utilizar un distinto camino
de transducción de señal.
Los potenciales terapéuticos para el
IL-18 en el tratamiento del cáncer y para su
anticuerpo en el tratamiento del daño del hígado inducido por un
choque endotóxico (que es similar al fallo hepático humano), se ha
evaluado en modelos animales, y se han demostrado los efectos
protectores. Por ejemplo, se ha presentado que el
IL-18 inhibe la metástasis y el crecimiento del
adenocarcinoma 26 de colon en ratones. Véase, Hanaya, et al.,
Anti-tumor effect of a new cytokine, IGIF on the
metastasis and growth of murine colon 26 adenocarcinoma.
Procedente de la American Association for Cancer Research
37:451-452 (1996). Se han presentado estudios
adicionales que consideran la actividad antitumoral del
IL-18 en las siguientes publicaciones: Micallef et
al., Interleukin 18 induces the sequential activation of natural
killer cells and cytotoxic T Lymphocytes to protect syngeneic mice
from transplantation with Meth A sarcoma, Cancer Res.
57:4557-4563 (1997); Yoshida et al., Antitumor
effect of human pancreatic cancer cells transduced with cytokine
genes which activate Th1 helper T cells, Anticancer Res.
18:333-336 (1998); Osaki et al.,
IFN-\gamma-inducing
factor/IL-18 administration mediates
IFN-\gamma- and
IL-12-independent antitumor effects,
J. Inmunol. 160:1742-1749 (1998); y Micallef
et al., Augmentation of in vitro interleukin 10 production
after in vivo administration of interleukin 18 is activated
macrophage-dependent and is probably not involved in
the antitumor effects of interleukin 18, Anticancer Res.
18(6A):4267-74 (1998).
Las células CD4^{+}T son los elementos
regulatorios centrales de todas las respuestas inmunes. Se dividen
en dos subconjuntos, Th1 y Th2. Cada subconjunto se define por su
capacidad de secretar diferentes citoquinas. Interesantemente, los
inductores más potentes para la diferenciación son las citoquinas en
sí mismas. El desarrollo de células Th2 a partir de precursores
sin tratar está inducido por IL-4. Antes del
descubrimiento de IL-18, IL-12 se
enseñaba como la principal citoquina inductora de Th1.
IL-18 también es una citoquina inductora de Th1 y es
más potente que IL-12 en la estimulación de la
producción de \gamma-interferón.
Las células Th1 secretan IL-2,
\gamma-interferón, y TNF-\beta.
El \gamma-interferón, la firma de la citoquina
Th1, actúa directamente en los macrófagos para aumentar sus
actividades microbióticas y fagocíticas. Como resultado, los
macrófagos activados pueden destruir eficazmente patógenos
intracelulares y células tumorales. Las células Th2 producen
IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10 e IL-13, que actúan ayudando
el desarrollo de las células B en células productoras de
anticuerpos. Tomadas juntas, las células Th1 son responsables en
primer lugar de la inmunidad mediada por la célula, mientras las
células Th2 son responsables de la inmunidad humoral.
Se conoce el IL-18, la secuencia
codificada de nucleótidos, y ciertas propiedades químicas
fisicoquímicas de la proteína purificada.
El documento EP 0692536 A2 de Kabushiki Kaisha
Hayashibara Seibutsu Kayaku Kenkyujo ("Hayashibara"),
publicado el 17 de Enero de 1996, describe una proteína de ratón
que induce la producción de gamma-IFN mediante
células inmunocompetentes, estando caracterizada la proteína además
por tener ciertas propiedades fisicoquímicas y una secuencia
parcial definida de aminoácidos. También se describe una proteína
que tiene una secuencia de 157 aa, dos fragmentos de la misma, ADN
(471 bp) que codifica la proteína, hibridomas, métodos de
purificación de la proteína, y métodos para detectar la
proteína.
El documento EP 0712931 A2 de Hayashibara,
publicado el 22 de Mayo de 1996, describe una proteína humana de
157 aa y homólogas de la misma, ADN que codifica la proteína,
transformadores, procedimientos para preparar la proteína,
anticuerpos monoclonales contra la proteína, hibridomas, métodos de
purificación de la proteína, y métodos para detectar la
proteína.
El documento EP 0767178 A1 de Hayashibara,
publicado el 9 de Abril de 1997, describe una proteína humana que
tiene una secuencia de 10 aa cerca del N-terminal y
que induce la producción de gamma-interferón
mediante una célula inmunocompetente. También se describen
procedimientos para producir la proteína, la proteína como un
agente farmacéutico, el uso de la proteína como un agente
antioncótico, agente antitumoral, agente antiviral, agente
antibacteriano, agente de inmunopatía y para el tratamiento de
enfermedades atópicas.
El documento WO 97/24441, de Incyte
Pharmaceuticals, Inc., publicado el 10 de Julio de 1997, describe
una proteína de 193 aa que corresponde al precursor
IL-18 y ADN codificante.
Los agentes quimioterapéuticos se conocen en la
técnica. Por ejemplo, se describen las camptotecinas, incluyendo
topotecan, en la Patente EE.UU. núm. 5.004.758 (patente 758) de
SmithKline Beecham Corporation, expedida el 2 de Abril de 1991. Las
camptotecinas, incluyendo topotecan, también se describen en
Cancer Chemotherapy and Biotherapy second edition, editado
por Bruce A. Chabner y Dan L. Longo,
Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia©1996, pp.
463-484. El topotecan se describe en The Merck
Index, Duodécima edición, ©1996 Merck & Co., Inc. bajo el número
monográfico 9687. Los antibióticos de antraciclina, incluyendo
doxorubicina, se describen en Cancer Chemotherapy and
Biotherapy, second edition, editado por Bruce A. Chabner y Dan
L. Longo, Lippincott-Raven Publishers,
Filadelfia©1996, pp. 409-434. La doxorubicina se
describe en The Merck Index, Duodécima edición, ©1996 Merck &
Co., Inc. bajo el número monográfico 3495. Agentes alquilantes,
incluyendo ciclofosfamida, se describen en Cancer Chemotherapy
and Biotherapy, second edition, editado por Bruce A. Chabner y
Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers,
Filadelfia©1996, pp. 297-332. La ciclofosfamida se
describe en The Merck Index, Duodécima edición, ©1996 Merck &
Co., Inc. bajo el número monográfico 2816. Agentes antimicrotúbulo,
incluyendo paclitaxel, se describen en Cancer Chemotherapy and
Biotherapy, second edition, editado por Bruce A. Chabner y Dan
L. Longo, Lippincott-Raven Publishers,
Filadelfia©1996, pp. 263-296. El paclitaxel se
describe en The Merck Index, Duodécima edición, ©1996 Merck &
Co., Inc. bajo el número monográfico 7117. Se conocen otros agentes
quimioterapéuticos por los expertos en la técnica.
En un aspecto, el presente invento proporciona
una composición que comprende topotecan en combinación con una
cantidad potenciadora de un polipéptido IL-18 que
tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1 o SEQ ID NO:2.
En otro aspecto, el presente invento proporciona
una composición farmacéutica que comprende una cantidad
potenciadora de un polipéptido IL-18, topotecan, y
un vehículo aceptable farmacéuticamente.
En un aspecto adicional, el presente invento
proporciona un procedimiento para preparar la composición descrita
anteriormente que comprende combinar una cantidad potenciadora del
polipéptido con topotecan y recubrir la composición resultante.
En un aspecto adicional, el presente invento hace
disponible un método para prevenir y/o tratar cáncer en un
mamífero que comprende la administración de una cantidad inhibidora
de cáncer de una composición que comprende una cantidad
potenciadora de un polipéptido IL-18, y
topotecan.
En un aspecto adicional, el presente invento hace
disponible un método para prevenir y/o tratar cáncer en un
mamífero que comprende la administración de una cantidad inhibidora
de cáncer de una composición que comprende una cantidad
potenciadora de un polipéptido IL-18, y topotecan, y
un vehículo aceptable farmacéuticamente.
En otro aspecto, el presente invento hace
disponible un método para inhibir el crecimiento de células
tumorales en un mamífero sensible a una composición que comprende
una cantidad potenciadora de un polipéptido IL-18, y
topotecan, en donde dicho método comprende administrar a un
mamífero afligido con dichas células tumorales, una cantidad
inhibidora del crecimiento celular tumoral eficaz de dicha
composición.
En otro aspecto, el presente invento hace
disponible un método para inhibir el crecimiento de células
tumorales en un mamífero sensible a una composición que comprende
una cantidad potenciadora de un polipéptido IL-18, y
topotecan, y un vehículo aceptable farmacéuticamente, en donde
dicho método comprende administrar a un mamífero afligido con
dichas células tumorales, una cantidad inhibidora del crecimiento
celular tumoral eficaz de dicha composición.
La Fig. 1 es un gráfico que ilustra el efecto
del IL-18 sólo y en combinación con topotecan en
el crecimiento de carcinoma pulmonar de Lewis pulmonarmente
avanzado.
La Fig. 2 es un gráfico que ilustra el efecto del
IL-18 sólo y en combinación con topotecan en el
número de colonias de carcinoma pulmonar de Lewis en el pulmón.
La Fig. 3 es un gráfico que ilustra el efecto del
IL-18 junto con topotecan en la reducción del
número de nódulos del tumor pulmonar (experimento de
confirmación).
La Fig. 4 es un gráfico que ilustra el efecto del
IL-18 en combinación con topotecan en la reducción
del crecimiento del tumor pulmonar (experimento de
confirmación).
La Fig. 5 es un gráfico que ilustra el efecto de
una dosis baja de IL-18 en el crecimiento de
plasmacitoma MOPC-315 avanzado implantado
subcutáneamente en ratones BALB/c hembra.
La Fig. 6 es un gráfico que ilustra el efecto
combinado de IL-18 con un MTD de topotecan en
plasmacitoma MOPC-315 avanzado.
La Fig. 7 es un gráfico que ilustra el efecto
combinado de IL-18 con una dosis subóptima de
topotecan en plasmacitoma MOPC-315 avanzado.
La Fig. 8 es un gráfico que ilustra el efecto de
dosis altas de IL-18 en plasmacitoma
MOPC-315 subcutáneo avanzado.
La Fig. 9 es un gráfico que ilustra el efecto de
combinar IL-18 con topotecan frente al
plasmacitoma MOPC-315 subcutáneo avanzado
(experimento de confirmación).
La Fig. 10 es un gráfico que ilustra el efecto de
combinar IL-18 con una dosis subóptima de
topotecan frente al plasmacitoma MOPC-315 subcutáneo
avanzado (experimento de confirmación).
La Fig. 11 es un gráfico que ilustra el efecto de
combinar dosis altas de IL-18 intraperitoneal o
subcutáneamente como un solo agente en plasmacitoma
MOPC-315 subcutáneo avanzado.
La Fig. 12 es un gráfico que ilustra el efecto de
IL-18 cuando se da intraperitoneal o
subcutáneamente en combinación con topotecan frente a plasmacitoma
MOPC-315 subcutáneo.
La Fig. 13 es un gráfico que ilustra el efecto de
IL-18 administrado intermitente subcutáneamente en
combinación con topotecan frente a plasmacitoma
MOPC-315 subcutáneo avanzado.
La Fig. 14 es un gráfico que ilustra el efecto de
IL-18 en la inhibición del crecimiento tumoral del
melanoma B16F10 subcutáneo avanzado.
La Fig. 15 es un gráfico que ilustra el efecto de
topotecan sólo o en combinación con IL-18 en
ratones que tienen melanoma B16F10 subcutáneo avanzado.
El presente invento se refiere generalmente a
composiciones que comprenden un potenciador tal como
IL-18 y topotecan. El topotecan es un ejemplo de
camptotecina. El presente invento se refiere además a
procedimientos para hacer composiciones que contienen
IL-18 y topotecan, el uso de dichas composiciones
para la prevención y/o tratamiento de cáncer, y métodos para
inhibir el crecimiento del tumor o células.
Las siguientes definiciones se proporcionan para
facilitar el entendimiento de ciertos términos y abreviaturas
usadas frecuentemente en esta solicitud.
"CPA" significa ciclofosfamida; "CR"
significa regresión completa; "ip" significa intraperitoneal;
"iv" significa intravenoso; "ILS" significa vida
aumentada; "LTR" significa regresión a largo plazo;
"MTD" significa dosis máxima tolerada; "PR" significa
regresión parcial; "q1D" significa una dosis todos los días;
"q4D" significa una dosis cada cuatro días; "q4Dx6"
significa una dosis cada 4 días 6 veces; "q4Dx7" significa una
dosis cada 4 días 7 veces; "qDx5" significa una dosis cada día
durante 5 días; "qDx21" significa una dosis cada día durante
21 días; "qDx26" significa una dosis cada día durante 26 días;
"qDx30" significa una dosis cada día durante 30 días;
"sc" significa subcutáneo; "UID" significa una dosis al
día.
"Identidad", como se conoce en la técnica,
es una relación entre dos o más secuencias de polipéptido o dos o
más secuencias de polinucleótido, como se determina comparando las
secuencias. En la técnica, "identidad" también significa el
grado de relación de secuencia entre las secuencias de polipéptido
o polinucleótido, como puede ser el caso, como se determina por la
igualdad entre hileras de dichas secuencias. "Identidad" y
"similitud" pueden calcularse fácilmente por métodos conocidos,
incluyendo pero no limitándose a los descritos en
(Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford
University Press, Nueva York, 1988; Biocomputing: Informatics and
Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, Nueva York,
1993; Computer Analysis of Sequence Data, Parte I, Griffin,
A.M., y Griffin, H.G., eds., Humana Press, Nueva Jersey, 1994;
Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G.,
Academic Press, 1987; y Sequence Analysis Primer, Gribskov,
M. y Devereux, J., eds., M Stockton Press, Nueva York, 1991; y
Carillo, H., y Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48:1073
(1988). Se diseñan métodos preferidos para determinar la identidad
para dar la mayor igualdad entre las secuencias probadas. Se
codifican métodos para determinar la identidad y similitud en
programas informáticos disponibles públicamente. Los métodos de
programas informáticos preferidos para determinar la identidad y
similitud entre dos secuencias incluyen, pero no están limitadas
a, paquete de programa GCG (Devereux, J., et al, Nucleic Acids
Research 12(1):387 (1984)), BLASTP, BLASTN, y FASTA
(Atschul, S.F. et al., J. Molec. Biol.
215:403-410 (1990)). El programa BLAST X está
disponible públicamente por NCBI y otras fuentes (BLAST
Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, MD
20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol.
215:403-410 (1990)). También puede usarse para
determinar la identidad el bien conocido algoritmo Smith
Waterman.
"Aislado" significa alterado "por la mano
del hombre" a partir del estado natural. Si una composición o
sustancia "aislada" se da en la naturaleza, se ha cambiado o
eliminado de su medioambiente original, o ambos. Por ejemplo, un
polinucleótido o un polipéptido presente naturalmente en un animal
vivo no está "aislado", pero el mismo polinucleótido o
polipéptido separado de los materiales coexistentes de su estado
natural está "aislado", como el término se emplea aquí.
"Polipéptido" se refiere a cualquier péptido
o proteína que comprende dos o más aminoácidos unidos a cada uno
de los otros por enlaces peptídicos o enlaces peptídicos
modificados, es decir isósteros de péptido. "Polipéptido" se
refiere tanto a cadenas cortas, referidas como péptidos,
oligopéptidos u oligómeros, y a cadenas más largas, generalmente
referidas como proteína. Los polipéptidos pueden contener
aminoácidos distintos de los 20 aminoácidos codificados de gen.
"Polipéptidos" incluyen secuencias de aminoácidos modificadas
o bien por procedimientos naturales, tales como procesado
post-translacional, o por técnicas de modificación
química que son bien conocidas en la técnica. Dichas
modificaciones están bien descritas en textos básicos y en
monografías más detalladas, además de en una voluminosa literatura
de búsqueda. Las modificaciones pueden darse en cualquier parte del
polipéptido, incluyendo el esqueleto peptídico, las cadenas
laterales de aminoácidos y el amino o carboxilo terminal. Se
apreciará que el mismo tipo de modificación puede estar presente en
grados iguales o variantes en varios sitios en el polipéptido
dado. Además, un polipéptido dado puede contener muchos tipos de
modificaciones. Los polipéptidos pueden estar ramificados como
resultado de la ubiquitinación, y pueden ser cíclicos, con o sin
ramificación. Los polipéptidos cíclicos, ramificados y cíclicos
ramificados pueden resultar de procedimientos naturales de
post-translación o pueden hacerse por métodos
sintéticos. Las modificaciones incluyen acetilación, acilación,
ADP-ribosilación, amidación, unión covalente de
flavina, unión covalente de un resto hemo, unión covalente de un
nucleótido o derivado de nucleótido, unión covalente de un lípido o
derivado lipídico, unión covalente de fosfotidilinositol,
reticulado, ciclación, formación de enlace disulfuro, dimetilación,
formación de reticulado covalente, formación de cistina, formación
de piroglutamato, formilación,
gamma-carboxilación, glicosilación, formación de
ancla GPI, hidroxilación, yodación, metilación, miristoilación,
oxidación, procesado proteolítico, fosforilación, prenilación,
racemización, selenoilación, sulfatación, adición por medio de
transfer-ARN de aminoácidos a proteínas tales como
arginilación, y ubiquitinación (véase, por ejemplo, PROTEINS -
STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2ª Ed., T.E. Creighton, W.H.
Freeman and Company, Nueva York, 1993; Wold, F.,
Post-translational Protein Modifications:
Perspectives and Prospects, págs. 1-12 en
POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B.C. Johnson,
Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; Seifter et al., "Analysis
for protein modifications and nonprotein cofactors", Meth
Enzymol (1990) 182:626-646 y Rattan et al.,
"Protein Synthesis: Post-translational
Modifications and Aging", Ann NY Acad Sci (1992)
663:48-62).
"Variante" se refiere a un polinucleótido o
polipéptido que varía de un polinucleótido o polipéptido de
referencia, pero retiene propiedades esenciales. Una variante
típica de un polinucleótido varía en la secuencia del nucleótido de
otro, el polinucleótido de referencia. Los cambios en la secuencia
de nucleótidos de la variante pueden o no alterar la secuencia de
aminoácidos de un polipéptido codificado por el polinucleótido de
referencia. Los cambios del nucleótido pueden dar por resultado
sustituciones, adiciones, supresiones, fusiones y truncamientos de
aminoácidos en el polipéptido codificado por la secuencia de
referencia, como se trata debajo. Una variante típica de un
polipéptido varía en la secuencia de aminoácidos de otro, el
polipéptido de referencia. Generalmente, las diferencias están
limitadas, por lo que las secuencias del polipéptido de referencia
y la variante son muy similares en conjunto y, en muchas regiones,
idénticas. Una variante y un polipéptido de referencia pueden
variar en la secuencia de aminoácidos por una o más sustituciones,
adiciones, supresiones en cualquier combinación. Un residuo de
aminoácido sustituido o insertado puede o no codificarse por el
código genético. Una variante de un polinucleótido o polipéptido
puede darse naturalmente tal como una variante alélica, o puede
ser una variante que no se sabe que se de naturalmente. Las
variantes de polinucleótidos y polipéptidos que no se dan
naturalmente pueden hacerse por técnicas de mutagénesis o por
síntesis directa.
Los parámetros preferidos para la comparación de
la secuencia de polipéptidos incluyen los siguientes:
1) Algoritmo: Needleman y Wunsch, J. Mol. Biol.
48:443-453 (1970)
Matriz de comparación: BLOSSUM62 de Hentikoff y
Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
89:10915-10919 (1992)
Hueco de penalización: 12
Longitud del hueco de penalización: 4
Un programa útil con estos parámetros está
disponible públicamente como el programa "hueco" de Genetics
Computer Group, Madison WI. Los parámetros mencionados
anteriormente son los parámetros por defecto para comparaciones
peptídicas (junto con la falta de penalización para huecos
terminales).
Una secuencia de polipéptido del presente invento
es idéntica a la secuencia de referencia de SEQ ID NO:1 o SEQ ID
NO:2, que es idéntica 100%.
"Proteína de fusión" se refiere a una
proteína codificada mediante dos genes o fragmentos de los mismos
fusionados, a menudo no relacionados. En un ejemplo, el documento
EP-A-0464 describe proteínas de
fusión que comprenden diversas partes de región constante de
moléculas de inmunoglobulina junto con otra proteína humana o
parte de la misma. En muchos casos, emplear una región Fc de
inmunoglobulina como parte de una proteína de fusión, es ventajoso
para el uso en terapia y diagnosis, dando por resultado en, por
ejemplo, propiedades farmacocinéticas mejoradas (véase, por
ejemplo, el documento EP-A-0232
262). Por otro lado, para algunos usos sería deseable ser capaz de
eliminar la parte Fc después de que la proteína de fusión se haya
expresado, detectado y purificado.
Los potenciadores aumentan en general la
respuesta inmune en combinación con una terapia citoreductora. El
IL-18 es un potenciador de intervalo amplio que
mantiene su acción inmunoestimulatoria cuando se combina con
diferentes tipos de agentes quimioterapéuticos. Ciertos
potenciadores de agentes quimioterapéuticos son específicos y se
relacionan con el mecanismo de acción del medicamento que se modula,
tal como el uso de leucovorina en combinación con
5-fluorouracilo, o el uso de tirapazamina con
agentes dañinos del ADN, tales como cisplatina o agentes
alquilantes.
En un aspecto, el presente invento se refiere a
polipéptidos IL-18 en combinación con topotecan
como un producto quimioterapéutico. El componente polipéptido del
polipéptido y el compuesto de camptotecina que contienen las
composiciones del presente invento, su aislamiento, identificación
y ciertas técnicas de producción, se describen en los documentos
EP 0692536A2, EP 0712931A2, EP 0767178A1, y WO 97/2441. Los
polipéptidos comprenden el aminoácido de SEQ ID NO:1 y SEQ ID NO:2,
respectivamente.
Los polipéptidos del presente invento son
polipéptidos inductores de \gamma-interferón.
Juegan un papel principal en la inducción de inmunidad mediada por
la célula, incluyendo la inducción de la producción de
\gamma-interferón por las células T y células del
bazo, la mejora de la actividad asesina de las células NK y la
promoción de la diferenciación de células CD4+T sin tratar en
células Th1. Estas propiedades están referidas en adelante como
"actividad IL-18" o "actividad de polipéptido
IL-18" o "actividad biológica de
IL-18". Incluidas también entre estas actividades
están las actividades antigénica e inmunogénica de dichos
polipéptidos IL-18, en particular las actividades
antigénica e inmunogénica de los polipéptidos de SEQ ID NO:1 y SEQ
ID NO:2. Preferiblemente, un polipéptido del presente invento exhibe
al menos una actividad biológica de IL-18.
Los polipéptidos del presente invento pueden
estar en forma de proteína "madura" o pueden ser parte de una
proteína mayor tal como una proteína de fusión. A menudo es
ventajoso incluir una secuencia de aminoácidos adicional que
contiene secuencias secretoras o dirigentes,
pro-secuencias, secuencias que ayudan en la
purificación tales como residuos múltiples de histidina, o una
secuencia adicional para la estabilidad durante la producción
recombinante.
Los polipéptidos del presente invento pueden
prepararse de cualquier manera adecuada. Dichos polipéptidos
incluyen polipéptidos aislados que se dan naturalmente,
polipéptidos producidos de forma recombinante, polipéptidos
producidos sintéticamente, o polipéptidos producidos por una
combinación de estos métodos. Los medios para preparar dichos
polipéptidos se entienden bien en la técnica.
Polipéptidos recombinantes del presente invento
pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica a partir de células anfitrión tratadas genéticamente que
comprenden sistemas de expresión. De acuerdo con esto, en un
aspecto adicional, el presente invento se refiere a sistemas de
expresión que comprende un polinucleótido o polinucleótidos que
codifican los polipéptidos del presente invento, las células
anfitrión que se tratan genéticamente con dichos sistemas de
expresión, y a la producción de polipéptidos del invento por
técnicas recombinantes. Los sistemas de translación libres de
células también pueden emplearse para producir dichas proteínas
usando ARNs derivados de los modelos de ADN del presente
invento.
Ejemplos representativos de anfitriones
apropiados incluyen células bacterianas, tales como células
streptococci, staphylococci, E. coli, Streptomyces y
Bacillus subtilis; células de hongos, tales como células de
levadura y células Aspergillus; células de insectos tales
como células de Drosophila S2 y Spodoptera Sf9;
células animales tales como CHO, COS, HeLa, C127, 3T3, BHK, HEK
293 y células de melanoma de Bowes; y células vegetales.
Puede usarse una gran variedad de sistemas de
expresión, por ejemplo, sistemas cromosómicos, episomales y
derivados de virus, por ejemplo, vectores derivados de plásmidos
bacterianos, de bacteriófago, de transposonas, de episomas de
levadura, de elementos de inserción, de elementos cromosómicos de
levadura, de virus tales como baculovirus, papovavirus, tales como
SV40, virus de la viruela, adenovirus, virus de viruela de ave,
virus y retrovirus de pseudorabia, y vectores derivados de
combinaciones de los mismos, tales como los derivados de elementos
genéticos de plásmidos y bacteriófagos, tales como cósmidos y
fagémidos. Los sistemas de expresión pueden contener regiones de
control que regulan además la expresión engendradora. Generalmente,
puede usarse cualquier sistema o vector que es capaz de mantener,
propagar o expresar un polinucleótido para producir un polipéptido
en un anfitrión. La secuencia de nucleótido apropiada puede
insertarse en un sistema de expresión por cualquier variedad de
técnicas rutinarias y bien conocidas, tales como, por ejemplo, de
las que se parten en Sambrook et al., Molecular Cloning: A
Laboratory Manual, 2ª Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor, NY (1989). Pueden incorporarse señales de
secreción apropiadas en el polipéptido deseado para permitir la
secreción de la proteína traducida en el lumen del retículo
endoplasmático, el espacio periplasmático o el entorno
extracelular. Estas señales pueden ser endógenas al polipéptido o
pueden ser señales heterólogas.
Los polipéptidos del presente invento pueden
recuperarse y purificarse a partir de cultivos celulares
recombinantes por métodos bien conocidos, incluyendo precipitación
con sulfato amónico o etanol, extracción ácida, cromatografía de
intercambio aniónico o catiónico, cromatografía con fosfocelulosa,
cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía líquida de
alto rendimiento, cromatografía con hidroxilapatita y cromatografía
con lectina. Lo más preferiblemente, se emplea la cromatografía de
afinidad para la purificación. Pueden emplearse técnicas bien
conocidas para el replegado de proteínas para regenerar la
conformación activa cuando el polipéptido se desnaturaliza durante
el aislamiento y o la purificación.
El invento contempla el uso de topotecan en
combinación con un potenciador, IL-18.
El topotecan es un ejemplo de camptotecinas. Las
camptotecinas, incluyendo topotecan, se describen en la patente 758
de SmithKline Beecham Corporation, expedida el 2 de Abril de 1991.
Las camptotecinas, incluyendo topotecan, se describen también en
Cancer Chemotherapy and Biotherapy, second edition, editada
por Bruce A. Chabner y Dan L. Longo,
Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia©1996, pp.
463-484. El topotecan se describe además en The
Merck Index, Duodécima Edición, ©1996 Merck & Co., Inc., bajo
el número monográfico 9687.
El presente invento proporciona una combinación
de potenciadores tales como los polipéptidos IL-18
descritos anteriormente, y topotecan, un agente quimioterapéutico
de camptotecina conocido en la técnica.
En un aspecto adicional, el presente invento
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un potenciador IL-18,
como se describe anteriormente, en combinación con un agente
quimioterapéutico topotecan, como se describe anteriormente.
También pueden emplearse vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables. El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, o bien un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos
sólidos incluyen, pero no están limitados por lactosa, terra alba,
sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato
de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos
líquidos incluyen, pero no están limitados por, compuestos salinos,
compuestos salinos tamponados, dextrosa, agua, glicerol, jarabe de
etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, y combinaciones de
los mismos. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir
material retrasado en el tiempo bien conocido en la técnica, tal
como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o
con una cera de etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
metilmetacrilato y similares.
El invento se refiere además a paquetes y equipos
farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenos con uno
o más de los ingredientes de las composiciones mencionadas
anteriormente del invento. La combinación de polipéptidos y agentes
quimioterapéuticos puede emplearse sola o en conjunto con otros
compuestos, tales como compuestos terapéuticos.
La composición se adaptará a la ruta de
administración, por ejemplo, por una ruta sistémica u oral. Las
formas preferidas de administración sistémica incluyen inyección,
típicamente por inyección intravenosa. Pueden usarse otras rutas de
inyección, tales como subcutánea, intramuscular o intraperitoneal.
Además, si la combinación de polipéptido y agente quimioterapéutico
puede formularse en una formulación entérica o encapsulada, puede
ser posible la administración oral. Medios alternativos para la
administración sistémica incluyen administración transmucosa y
transdérmica usando compuestos penetrantes tales como sales
biliares o ácidos fusídicos u otros detergentes. La administración
de estas combinaciones también puede ser tópica y/o localizada, en
forma de pomadas, pastas, geles, y similares.
El intervalo de dosis de la composición requerida
depende de la elección del potenciador, la ruta de administración,
la naturaleza de la formulación, la naturaleza de la enfermedad
del sujeto, y el juicio del médico que atiende. Dosis adecuadas de
la composición, no obstante, para el IL-18 están en
el intervalo de 1 nanogramo/kilogramo a 1 miligramo/kilogramo del
sujeto, y para el agente quimioterapéutico están en el intervalo
de 1/10 de la dosis clínicamente aceptada para el agente
quimioterapéutico específico a 10 veces la dosis clínicamente
aceptada para el agente quimioterapéutico específico. Sin embargo,
se esperan amplias variaciones en la dosis necesitada en vista de
la variedad de compuestos disponibles y las diferentes eficacias de
diversas rutas de administración. Por ejemplo, la administración
transdérmica se espera que requiera mayor dosis que la
administración por inyección intravenosa. Pueden ajustarse las
variaciones en estos niveles de dosis usando rutinas empíricas
patrón para la optimización, como se entiende bien en la
técnica.
El programa para la administración de la
composición depende de la dosis, de la elección del potenciador,
la ruta de administración, la naturaleza de la formulación, la
naturaleza de la enfermedad del sujeto, y el juicio del médico que
atiende. Sin embargo, programas adecuados para la administración
son 1-3 dosis cada día a 1 dosis cada semana. No
obstante, se esperan amplias variaciones en los programas para la
administración de la composición, en vista de la variedad de
compuestos disponibles y las diferentes eficacias de diversas
rutas de administración. Por ejemplo, se espera que la
administración transdérmica requiera mayor dosis que la
administración por inyección intravenosa. Pueden ajustarse las
variaciones en estos programas para la administración de la
composición usando rutinas empíricas patrón para la optimización,
como se entiende bien en la técnica.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no
limitadas a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta
memoria se incorporan aquí por referencia como si cada publicación
individual se indicara específica e individualmente para
incorporarse por referencia aquí como, sin embargo, se parte
totalmente.
Se cree que un experto en la técnica puede
utilizar, usando la descripción precedente, el presente invento en
su extensión más completa. Los siguientes Ejemplos están, por lo
tanto, para construirse como meramente ilustrativos y no una
limitación del alcance del presente invento de ninguna manera.
Ejemplo
I(A)
En un experimento para mostrar la actividad de la
combinación de topotecan e IL-18 en un modelo de
tumor sólido avanzado, el carcinoma pulmonar de Lewis altamente
metastático, ratones hembra B6D2F_{1} se inocularon de forma
intravenosa con 10^{5} células de carcinoma pulmonar de Lewis y
se cogieron al azar en grupos de tratamiento de 14 ratones cada
uno el día 7. El tratamiento se retrasó hasta el día 7 cuando los
tumores se establecieron y crecieron en los pulmones. La mitad de
los ratones de cada grupo se mataron el día 16 para determinar los
efectos del tratamiento en el crecimiento tumoral pulmonar, los
ratones restantes continuaron bajo tratamiento y se monitorizaron
durante la supervivencia. (Véase Ejemplo I(B)). El topotecan
se administró intraperitonealmente q4Dx7 empezando el día 7 y
terminando el día 32, y las dosis mostradas están en mg/kg. El
IL-18 murino se administró intraperitonealmente UID
desde el día 7 al día 32 y las dosis mostradas están en
\mug/ratón. Hubo 3 grupos de animales de control, todos los
cuales murieron entre el día 17 y 30. Los animales se monitorizaron
durante la supervivencia. (Véase Figs. 1 y 2 y Tabla 1).
Hubo una carga tumoral muy grande el día 16 en el
grupo de control con un promedio de 350 mg de tumor pulmonar.
(Véase Figs. 1 y 2). El número de tumores macroscópicos distintos
en los pulmones fue >80. (Véase Fig. 2).
El IL-18 solo disminuyó
significativamente el peso del tumor pulmonar y el nivel nodular
con una respuesta a la dosis nada clara. El efecto del
IL-18 solo fue sólo moderado y los animales que
recibieron la citoquina no tuvieron un tiempo medio de
supervivencia mejorado. Un MTD de topotecan (15 mg/kg en un régimen
q4D) suprimió el crecimiento tumoral en >90%, pero los ratones
tenían aún un promedio de 45 nódulos de tumor pulmonar. La adición
de IL-18 dio una inhibición del crecimiento tumoral
de fuerza similar. Sin embargo, hubo una clara ventaja por la
combinación a la dosis subóptima (9 mg/kg en un régimen q4D) de
topotecan. (Véase Figs. 1 y 2).
Ejemplo
I(B)
Véase protocolo para el Ejemplo I(A).
Como se muestra en la Tabla 1 posterior, los
datos de supervivencia procedentes del proceso de
IL-18 en combinación con topotecan en ratones que
tienen carcinoma pulmonar de Lewis sistémico avanzado, confirmaron
la actividad de IL-18 que se observó por medidas
tumorales. Como se esperaba, IL-18, cuando se usó
solo, no tuvo efecto en el tiempo de supervivencia. El topotecan
solo prolongó la vida en 68% a su MTD y en 63% a 0,6xMTD. El
IL-18 a 0,5 mg/kg + el MTD de topotecan (15 mg/kg)
aumentó la vida en 145%; una dosis subóptima de topotecan (9
mg/kg) emparejada con IL-18 a 0,5 mg/kg aumentó la
vida en 82%.
| Tratamiento | Nivel de dosis | Tiempo medio de | Incremento en la vida |
| supervivencia (días) | (%) | ||
| Control | - | 22 | - |
| IL-18 | 10 | 24 | 9 |
| 3 | 23 | 4 | |
| 1 | 22,5 | 2 | |
| 0,3 | 22 | 0 | |
| Topotecan | 15 | 37 | 68 |
| Topotecan + IL-18 | 15 + 10 | 54 | 145 |
| 15 + 3 | 32 | 45 | |
| 15 + 1 | 47 | 114 | |
| 15 + 0,3 | 41 | 86 | |
| Topotecan | 9,0 | 36 | 63 |
| Topotecan + IL-18 | 9,0 + 10 | 40 | 82 |
| 9,0 + 3 | 38 | 73 | |
| 9,0 + 1 | 35 | 59 | |
| 9,0 + 0,3 | 28 | 27 |
El topotecan se administró intraperitonealmente
q4Dx7 empezando el día 7 y terminando el día 32, y las dosis
mostradas están en mg/kg.
El IL-18 murino se administró
intraperitonealmente UID del día 7 al día 32, y las dosis
mostradas están en \mug/ratón.
Ejemplo
II(A)
En uno experimento adicional, la actividad de la
combinación del topotecan más IL-18 se confirmó en
el modelo de carcinoma pulmonar de Lewis sistémico avanzado. Este
experimento incluyó el uso de dosis mayores de
IL-18. Ratones hembra B6D2F_{1}
(22-24 mg) se inocularon de forma intravenosa con
10^{5} células de carcinoma pulmonar de Lewis y se cogieron al
azar en grupos de tratamiento de 12-14 ratones cada
uno el día 7; la mitad de los ratones en cada grupo se mataron el
día 14 para determinar los efectos del tratamiento en el
crecimiento del tumor pulmonar, incluyendo peso tumoral y nivel
nodular. Los ratones restantes continuaron bajo tratamiento y se
monitorizaron durante la supervivencia. El topotecan se administró
intraperitonealmente q4Dx6 los días 7, 11, 15, 19, 23, y 29; los
niveles de dosis mostrados están en mg/kg. El IL-18
murino se administró intraperitonealmente qDx26 del día 7 al día
33; los niveles de dosis mostrados están en \mug/ratón. Hubo
tres grupos de controles, todos los cuales murieron entre el día
14 y el día 28. (Véase Figs. 3 y 4 y Tabla 2).
El MTD de topotecan dio una buena reducción en
peso tumoral y nivel nodular, y hubo un efecto más bajo en ambos
parámetros a la dosis menor de topotecan. La combinación redujo la
carga tumoral por debajo de la alcanzada por el topotecan solo.
Esto fue más evidente en el peso tumoral que en el nivel nodular,
donde hubo un mayor efecto a menores dosis de
IL-18. Esto confirma el resultado positivo visto en
el estudio inicial de esta combinación en el carcinoma pulmonar de
Lewis. (Véase Figs. 3 y 4).
Ejemplos
II(B)
Véase el protocolo para el Ejemplo
II(A).
Los resultados respecto a la mitad superviviente
del experimento se resumen en la Tabla 2 posterior. A la MTD de
topotecan, hubo un tiempo de supervivencia significativamente mayor
para los ratones que recibieron también IL-18. A la
dosis subóptima de topotecan hubo una duplicación de la
prolongación de vida a la dosis mayor de
IL-18.
| Tratamiento | Nivel de dosis* | n | Tiempo medio de | Aumento en la |
| supervivencia (días) | vida (%) | |||
| Control tumoral | 18 | 18 | ||
| IL-18 | 100 | 6 | 22 | 22 |
| 30 | 6 | 18,5 | 3 | |
| 10 | 6 | 18 | 0 | |
| 3 | 6 | 18 | 0 | |
| 1 | 6 | 20 | 11 | |
| Topotecan | 15 | 6 | 33,5 | 86 |
| Topotecan + IL-18 | 15 + 100 | 7 | 43 | 139 |
| 15 + 30 | 7 | 42 | 133 | |
| 15 + 10 | 7 | 41 | 128 | |
| 15 + 2 | 7 | 42 | 133 | |
| 15 + 1 | 6 | 38 | 111 | |
| topotecan | 9 | 6 | 25,5 | 42 |
| Topotecan + IL-18 | 9 + 100 | 7 | 34 | 89 |
| 9 + 30 | 7 | 30 | 67 | |
| 9 + 10 | 7 | 27 | 50 | |
| 9 + 3 | 7 | 30 | 67 | |
| 9 + 1 | 7 | 29 | 61 |
El topotecan se administró intraperitonealmente
q4Dx6 los días 7, 11, 15, 19, 23 y 29; los niveles de dosis
mostrados están en mg/kg.
El IL-18 murino se administró
intraperitonealmente qDx26 del día 7 al día 33; los niveles de
dosis mostrados están en \mug/ratón.
Ejemplo
III
El plasmacitoma MOPC-315 es
análogo al cáncer humano conocido como mieloma múltiple. Este tumor
es una enfermedad maligna de las células plasmáticas, una forma
madura de linfocitos B implicados en la expresión de anticuerpos. El
MOPC-315 crece rápidamente a un tamaño muy grande
en ratones BALB/c singénicos. No es altamente metastático o
invasivo.
El IL-18 se evaluó en ratones que
tenían establecido plasmacitoma MOPC-315
subcutáneo. Para aumentar las oportunidades de ver un efecto de
inmunoterapia, el IL-18 se evaluó en combinación
con un agente quimioterapéutico eficaz además de por monoterapia.
Se administró diariamente IL-18 a 0,3, 1, 3 y 10
\mug/ratón intraperitonealmente, y se administró topotecan
intraperitonealmente en un programa q4D a 9 y 15 mg/kg. Ambos
medicamentos empezaron el día 11 después de la implantación cuando
el volumen medio tumoral osciló de 32 a 88 mg. Los tumores de
control tardaron 17,2 días en crecer a 1 gramo. (Véase Figs.
5-7).
El tratamiento de IL-18 solo tuvo
sólo un efecto mínimo en el crecimiento tumoral de tumores
establecidos a las dosis evaluadas en este experimento. El
crecimiento tumoral se retrasó en 1,3-3,1 días.
(Véase Fig. 5). El topotecan solo produjo 1/7 de regresiones
completas a su MTD y retrasó el crecimiento tumoral en
aproximadamente 12 días. La combinación del MTD de topotecan +
IL-18 a 10, 3 ó 1 \mug/ratón/día fue
considerablemente más activo que el topotecan solo con regresión
completa en hasta 5/7 ratones y regresiones a largo plazo.
Extraordinariamente, los tumores crecieron a tamaños bastante
grandes antes de retroceder. También es bastante notable que los
tumores crecieran de nuevo después de la parada del tratamiento, y
luego retrocedió de nuevo en ausencia de terapia adicional,
sugiriendo una respuesta mediada inmune. (Véase Fig. 6).
IL-18 también demostró resultados
mejorados e inesperados con una dosis subóptima de topotecan. A 9
mg/kg de topotecan hubo poco o ningún efecto en el crecimiento
tumoral sin regresiones y sólo un retraso en el crecimiento tumoral
de 4 días. Con la dosis alta de IL-18, hubo 5
regresiones completas y 1 PR de 7 ratones. Dos de éstas fueron
regresiones a largo plazo evidentes aún en 94 días (Véase Fig.
7).
Ejemplo
IV
La actividad del IL-18 en
combinación con topotecan en ratones que tenían plamacitoma
MOPC-315 avanzado se confirmó en un gran experimento
en que se usaron dosis mayores de IL-18. En este
experimento, se administró topotecan q4Dx6 empezando el día 10, y
se dio IL-18 qDx30 empezando el mismo día. Ambos
medicamentos se administraron intraperitonealmente, y la actividad
se calculó por medidas tumorales.
En el experimento anterior en que
IL-18 se administró a una dosis máxima de 10
\mug/ratón/día, no hubo efecto de IL-18 solo en el
crecimiento tumoral. Sin embargo, en el proceso confirmatorio,
IL-18 se dio a dosis mayores, 100 y 30
\mug/ratón/día, y a la mayor dosis fue eficaz solo en la
inducción de regresión tumoral retrasada con 4 a 6 regresiones
completas. Dosis menores de IL-18 fueron ineficaces
como se muestra en la Fig. 8.
Se confirmó la actividad altamente eficaz de la
combinación de IL-18 con topotecan al MTD de
topotecan. (Véase Fig. 9). El topotecan solo fue bastante eficaz,
produciendo 2/6 regresiones completas y la inhibición sensible del
crecimiento tumoral. El nuevo crecimiento, sin embargo, fue
evidente después de la parada de topotecan el día 33. A las tres
dosis máximas de IL-18, hubo una regresión rápida,
completa y sensible virtualmente en todos los ratones tratados.
Estas respuestas se dieron a niveles de dosis de
IL-18 que fueron ineficaces cuando se usaron solas.
(Véase Fig. 9).
Una dosis subóptima de topotecan no tuvo
virtualmente efecto en este tumor avanzado, mientras hubo
regresiones completas en casi todos los animales a las tres dosis
máximas de la combinación IL-18. (Véase Fig.
10).
Ejemplo
V
La evaluación de IL-18 en
combinación con quimioterapia se repitió para establecer: (a) como
de eficaz es IL-18 en modelos tumorales cuando se da
subcutáneamente y (b) si IL-18 es activo cuando se
da en un programa intermitente o si es necesario tratamiento
diario. El experimento se estableció de nuevo con topotecan en el
modelo plasmacitoma MOPC-315 avanzado empezando el
tratamiento el día 10 cuando los tumores eran aproximadamente 100
mm^{3} en volumen. El topotecan se dio a su MTD de 15 mg/kg en
un régimen q4D, y el IL-18 se dio en un amplio
intervalo de dosis, o bien intraperitoneal o subcutáneamente, en
un régimen q1D o q4D. En este experimento, se vio más toxicidad
con la combinación que en estudios previos como fue evidente a
partir de una intensa pérdida de peso, así que el topotecan se paró
después de sólo dos tratamientos. Sin embargo, el
IL-18 se continuó. (Véase Figs.
11-13).
IL-18 solo se activó en el
programa q1D al nivel de dosis de 100 \mug/día, confirmando los
resultados del experimento anterior. La actividad se vio para ambas
rutas, intraperitoneal y subcutánea, aunque la intraperitoneal fue
más eficaz. (Véase Fig. 11). Como se muestra en la Fig. 13, el
IL-18 intermitente a 1000 ó 100 \mug/dosis fue
ineficaz en inducir la regresión cuando se usa sola la
citoquina.
La actividad del IL-18 diario en
combinación con topotecan se confirmó de nuevo y hubo actividad
equivalente cuando IL-18 se dio subcutánea o
intraperitonealmente. Mediante cualquier ruta, se requirieron dosis
de 10 \mug/día o mayores para mostrar el efecto mejorado. (Véase
Fig. 12).
La administración de IL-18 en un
programa intermitente fue igual de eficaz en combinación con
quimioterapia. Las mismas dosis de 10 ó 100 \mug/ratón/dosis
fueron eficaces en el régimen q4D como en el régimen q1D. (Véase
Fig. 13).
Ejemplo
VI
En este experimento, IL-18 se
evaluó en un modelo tumoral singénico avanzado solo y en
combinación con quimioterapia. Los ratones que tenían melanoma
B16F10 subcutáneo avanzado se trataron con IL-18
solo o en combinación con topotecan. El tratamiento se inició el
día 11 tras la implantación. Los controles de vehículo tenían un
tiempo medio de supervivencia de 20 días.
El tratamiento de IL-18 solo no
tuvo efecto en el crecimiento tumoral y tuvo un efecto mínimo en
el tiempo de supervivencia (\leq30% ILS), aunque debería notarse
que el IL-18 no se probó a la dosis alta que probó
ser activa sola en el modelo de plasmacitoma. (Véase Fig. 14). El
topotecan estuvo inactivo a su MTD. (Véase Fig. 15). La combinación
de un MTD de topotecan con IL-18 no fue más eficaz
que el topotecan solo en retrasar el crecimiento de B16F10 o
prolongar la vida en este modelo tumoral metastático. (Véase Fig.
15). Debería notarse que el melanoma B16F10 es un modelo tumoral
vigoroso que responde pobremente a accesos terapéuticos disponibles
normalmente.
\vskip0.333000\baselineskip
<110> Johnson, Randall K
\vskip0.333000\baselineskip
<120> COMPUESTOS NUEVOS
\vskip0.333000\baselineskip
<130> P50777
\vskip0.333000\baselineskip
<140> Desconocido
\vskip0.333000\baselineskip
<141>
\vskip0.333000\baselineskip
<150> 60/086, 560
\vskip0.333000\baselineskip
<151>
1999-05-21
\vskip0.333000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.333000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows, versión 3.0
\vskip0.333000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.333000\baselineskip
<211> 157
\vskip0.333000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.333000\baselineskip
<213> Humano
\vskip0.333000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.333000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.333000\baselineskip
<211> 157
\vskip0.333000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.333000\baselineskip
<213> Ratón
\vskip0.333000\baselineskip
<400> 2
Claims (8)
1. Una composición que comprende topotecan en
combinación con una cantidad potenciadora de un polipéptido que
tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1
(IL-18 humano).
2. Una composición que comprende topotecan en
combinación con una cantidad potenciadora de un polipéptido que
tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2
(IL-18 murino).
3. Una composición farmacéutica que comprende la
composición según una cualquiera de las reivindicaciones
1-2, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
4. Un procedimiento para preparar la composición
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que
comprende combinar una cantidad potenciadora del polipéptido con
topotecan y recuperar la composición resultante.
5. El uso de la composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o prevención de cáncer en un
mamífero.
6. El uso de una cantidad potenciadora de un
polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1
(IL-18 humano), en combinación con topotecan en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
cáncer en un mamífero.
7. El uso de la composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en la fabricación de
un medicamento para inhibir el crecimiento de células tumorales en
un mamífero.
8. El uso de una cantidad potenciadora de un
polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1
(IL-18 humano), en combinación con topotecan en la
fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de células
tumorales en un mamífero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8656098P | 1998-05-21 | 1998-05-21 | |
| US86560P | 1998-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2204164T3 true ES2204164T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=22199389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99952068T Expired - Lifetime ES2204164T3 (es) | 1998-05-21 | 1999-05-20 | Composicion que comprende il-18 y topotecan para el tratamiento y/o prevencion del cancer. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6582689B1 (es) |
| EP (1) | EP1079818B1 (es) |
| JP (1) | JP4283998B2 (es) |
| KR (1) | KR100624588B1 (es) |
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