ES2204165T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos 25-eno-vitamina d hidroxilo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos 25-eno-vitamina d hidroxilo.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos 25-eno-vitamina D que comprende las etapas de reacción de 2, 3-dimetil-3-buteno fenil sulfona con un aldehido C-22 hidroxil protegido de una vitamina D, estando la vitamina D con el grupo hidroxilo protegido en C-3 o o en CC-3 y C-1. La 2, 3-dimetil-3-buteno fenil sulfona se prepara mediante: metilación, isomerización e hidrólisis del dimetil acrilato de etilo para dar lugar a un ácido dimetil-3-eno-butanoico; amidación del ácido dimetil-3-eno-butanoico con oxazolidona para formar oxazolidinonas; separación de las oxazolidinonas en el isómero deseado; oxidación y reducción del isómero deseado para obtener un metil-3-eno-butanol; reacción del metil-3-eno-butanol con cloruro de metan sulfonilo para formar el mesilato; y substitución del grupo mesilato por un grupo fenil sulfona para proporcionar el 2, 3-dimetil-3-buteno fenil sulfona.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
25-eno-vitamina D hidroxilo.
Esta invención se refiere en general a compuestos
de vitamina D y, en particular, a compuestos de vitamina D en los
que la posición C-25 o equivalente es un doble
enlace, y específicamente a un procedimiento para la preparación de
dichos compuestos.
Hace tiempo que se conoce que la vitamina D posee
un importante papel biológico en los huesos y el metabolismo
mineral. Por ejemplo, la vitamina D juega un papel crítico en la
estimulación de la absorción del calcio y en la regulación del
metabolismo del calcio. También se conoce que no es la propia
vitamina D sino los metabolitos generados in vivo a partir
de ella los que resultan efectivos en la regulación del metabolismo
del calcio. El descubrimiento de las formas activas de la vitamina
D (M.F. Holick et al., 68 Proc. Natl. Acad. Sci USA,
803-804, (1971); G. Jones et al., 14 Biochemistry,
1250-1256, (1975) y otros análogos de la vitamina D
(M.F. Holick et al., 180 Science 190-191 (1973);
H.Y. Lam et al., 186 Science 190-191 (1971); H.Y.
Lam et al., 186 Science 1038-1040 (1974) dio lugar
a mucho interés y especulación acerca de la utilidad de dichos
compuestos de vitamina D en el tratamiento de los desórdenes de
pérdida de masa ósea.
Los estudios en animales de los efectos de estos
compuestos de vitamina D activos, en particular
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, la forma
hormonalmente activa de la vitamina D_{3}, sugieren que dichos
agentes serían útiles en la restauración del balance del calcio. Un
estudio clínico preliminar indica que la administración oral de 0,5
\mug/día de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} a un grupo de mujeres postmenopáusicas mejora la absorción
intestinal del calcio así como el balance del calcio en las mujeres.
Con estas bases, la patente US 4225596 (Patente ``596) describe y
reivindica el uso de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} para el aumento de la absorción y retención del calcio, es
decir, este compuesto es altamente potente en la estimulación de la
absorción del calcio intestinal así como en la reabsorción del
calcio del hueso (es decir, movilización del hueso).
Sin embargo, el mejor indicador de la eficacia de
los compuestos de vitamina D en la prevención o tratamiento de los
desórdenes de disminución de masa ósea es el mismo hueso, más que
la absorción del calcio o el balance del calcio. Los datos clínicos
más recientes indican que, en los márgenes de dosificación indicados
en la patente ``596, la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} presenta, en
el mejor de los casos, una eficacia modesta en la prevención o
restauración de la pérdida de masa ósea o del contenido mineral del
hueso (S.M. Ott y C.H. Chesnut, 110 Ann. Int. Med.,
267-274 (1989); J.C. Gallager et al., 113 Ann. Int.
Med. 649-655 (1990); J. Aloia et al., 84 Amer. J.
Med. 401-408 (1988).
Estos estudios clínicos llevados a cabo con
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y otros
efectuados con 1\alpha-hidroxi vitamina D_{3}
(M. Shiraki et al., 32 Endocrinol. Japan 305-315
(1985), indican que la capacidad de estos dos compuestos de vitamina
D para restaurar la pérdida de masa ósea o el contenido mineral del
hueso es dosis-dependiente. Sin embargo, los
estudios también indican que, en las dosis requeridas por cualquiera
de los compuestos para ser efectivos realmente, la toxicidad en
forma de hipercalcemia e hipercalciuria resulta un gran problema.
Específicamente, los intentos para aumentar la cantidad de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} por encima de
0,5 \mug/día dan lugar, frecuentemente, a toxicidad. A niveles de
dosis por debajo de 0,5 \mug/día, no se observan efectos sobre la
masa ósea o el contenido mineral (Ver, G.F. Jensen et al., 16 Clin.
Invest. 305-309 (1981). Se ha encontrado que 2
\mug/día de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
presenta eficacia en el aumento de la masa ósea en pacientes que
presentan osteoporosis senil (O.H. Sorensen et al., 7 Clin.
Endocrinol. 169S-175S (1977)). Los datos de los
estudios clínicos en Japón, una población que consume un contenido
bajo de calcio, indican que se encuentra eficacia con
1\alpha-hidroxivitamina D_{3} cuando se
administra a 1 \mug/día (M. Shiraki et al., 32 Endocrinol. Japan
305-315 (1985); H. Orimo et al., 3 Bone and Mineral
47-52 (1987). Sin embargo, a 2 \mug/día la
toxicidad con 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}
ocurre con, aproximadamente, el 67 por ciento de los pacientes, y a
1 \mug/día este porcentaje baja a 20 por ciento aproximadamente.
Por tanto, los compuestos de vitamina D_{3}
1\alpha-hidroxilados pueden dar lugar a niveles de
calcio en sangre peligrosamente altos debido a su inherente
actividad calcémica.
Debido a su toxicidad, los compuestos de vitamina
D_{3} 1\alpha-hidroxilados solamente se pueden
administrar por vía oral que son, en el mejor de los casos,
modestamente beneficiosos para la prevención y el tratamiento de la
pérdida de hueso o de contenido mineral en el hueso. Por otro lado,
Aloia recomienda la búsqueda alternativa de rutas de administración
que puedan evitar los problemas de toxicidad y que permitan el
alcance de dosis más altas (J. Aloia et al., 84 Amer. J. Med.,
401-408, (1988)). A pesar de las toxicidades
publicadas para la 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}, estos
dos compuestos continúan siendo los medicamentos de elección para el
tratamiento de muchas enfermedades de pérdida de masa ósea y de los
desórdenes del metabolismo del calcio tales como osteodistrofia
renal, hipoparatiroidismo, raquitismos resistentes a la vitamina D
y osteoporosis.
Estos dos medicamentos también continúan siendo
las únicas formas aprobadas de vitamina D_{3}
1\alpha-hidroxilada para el tratamiento o
prevención del hiperparatiroidismo que tiene lugar secundariamente
a la enfermedad renal, aunque ambos medicamentos no están aprobados
actualmente en todos los mayores mercados farmacéuticos.
Más recientemente, han aparecido otros papeles
biológicos para la vitamina D, además de su papel en la regulación
de la homeostasis del calcio. Se han encontrado en las células
receptores nucleares específicos para la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} en
diferentes órganos no implicados en la homeostasis del calcio. Por
ejemplo, Miller at al., 52 Cancer Res. (1992)
515-520, han demostrado actividad biológica en
receptores específicos de la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} en la línea
celular LNCaP, de carcinoma de próstata humano.
También se ha demostrado que algunos compuestos
de vitamina D y análogos son potentes inhibidores de la
proliferación celular maligna y estimuladores/inductores de la
diferenciación celular. Por ejemplo, en la patente US 4391802 de
Suda et al. se describe que los compuestos de
1\alpha-hidroxivitamina D, específicamente
1\alpha, 25-dihidroxivitamina D_{3} y
1\alpha-hidroxivitamina D_{3}, poseen una
potente actividad antileucémica debido a la propiedad de inducir la
diferenciación de las células malignas (específicamente células
leucémicas) a macrófagos no malignos (monocitos), y resultan útiles
en el tratamiento de la leucemia. Además, Skowronski et al., 136
Endocrinology 20-26, (1995) han descrito acciones
antiproliferativas y de diferenciación de la 1\alpha,
25-dihidroxivitamina D_{3} y otros análogos de
vitamina D_{3} sobre líneas celulares de cáncer de próstata.
También se han sugerido otros papeles para la
vitamina D en la modulación de la respuesta inmunitaria (ver, p.e.,
las patentes US 4749710 de Truitt et al., US 5559107 de Gates et
al., patentes US 5540919, 5518725 y 5562910 de Daynes et al.; US
5880114 de DeLucca et al.) y la respuesta inflamatoria (ver, p.e.,
la patente US 5589471 de Hansen et al.) así como para el
tratamiento de la esclerosis múltiple (ver, la patente US 5716946
de DeLuca et al.).
No obstante, a pesar de su actividad en diversas
funciones biológicas, permanece el hecho de que a los niveles
requeridos para su uso efectivo in vivo, p.e. como agentes
antileucémicos, los compuestos de vitamina D conocidos pueden
inducir niveles de calcio en sangre marcadamente elevados y
potencialmente peligrosos debido a su inherente actividad
calcémica. Es decir, el uso clínico de los compuestos de vitamina D
activos tales como 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y otros análogos de vitamina D_{3} queda excluido o
severamente limitado debido a su potencia igualmente alta como
agentes que afectan al metabolismo del calcio, es decir, debido al
riesgo de hipercalcemia.
Considerando las diferentes acciones biológicas
de la vitamina D y su potencial como agente terapéutico, existe la
necesidad de una mayor actividad específica y mayor selectividad de
acción, p.e., compuestos de vitamina D con efectos
antiproliferativos y diferenciadores pero que tienen una actividad
calcémica menor que las cantidades terapéuticas de los compuestos
conocidos o análogos de la vitamina D.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de los compuestos de
hidroxi-25-eno-vitamina
D. Estos compuestos están considerados de interés como productos
farmacéuticos debido a su actividad como vitamina D, pero de baja
toxicidad cuando se comparan con los compuestos de vitamina D
conocidos. Específicamente, estos compuestos son
hidroxi-25-eno-vitamina
D, tales como compuestos
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D y
24-hidroxi-25-eno-vitamina
D. Estos compuestos son prodrogas adecuadas para los compuestos de
vitamina D 1\alpha,24-hidroxilados puesto que se
hidroxilan en la posición 24, en el caso de los compuestos de
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D, y en la posición 1\alpha, en el caso de los compuestos
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D, para convertirse en las formas activas de la vitamina D. Como
prodrogas, estos compuestos evitan el primer paso relacionado con la
unión al receptor intestinal de la vitamina D que media la
absorción intestinal del calcio, dando lugar en consecuencia a una
hipercalcemia reducida o nula en comparación con una dosis similar
de los compuestos de vitamina D activos y conocidos tales como
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}.
La anterior y otras ventajas de la presente
invención se realizan en un aspecto de la misma en un procedimiento
para la preparación de los compuestos de hidroxi-25-
eno-vitamina D. Los compuestos de
25-eno-vitamina D son
1\alpha-hidroxilados o
24-hidroxilados de manera que cuando se administran
a humanos o animales se convierten en compuestos activos de
vitamina D 1\alpha,24-dihidroxilados. El
procedimiento incluye la reacción del compuesto inicial de vitamina
D apropiado con SO_{2} y la protección de la funcionalidad
hidroxilo en C-3 y/o C-1 con cloruro
de t-butildimetilsililoxi para proporcionar un
aducto de SO_{2}. La ozonolisis y reducción del aducto de
SO_{2} rompe la cadena lateral en C-17 y
proporciona una cadena lateral de alcohol en C-22
por rotura. La extrusión de SO_{2} y la subsiguiente oxidación
usando la conocida oxidación de Swern proporciona el aldehído en
C-22. La cadena lateral se forma de nuevo por
reacción del aldehído C-22 con una fenilsulfona
adecuada para dar lugar a un compuesto
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D o un compuesto 25-eno-vitamina D
dependiendo de la naturaleza del compuesto de partida.
Si el compuesto final deseado es
24-hidroxilo 25-eno vitamina D, se
incuba el compuesto 25-eno-vitamina
D con células de hepatoma humano, y se aísla y se purifica el
metabolito 24-hidroxilado para obtener el compuesto
24-(S)-25-eno-vitamina
D.
Específicamente, la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de los compuestos
hidroxi-25-eno-vitamina
D que comprende las etapas de reacción de una
2,3-dimetil-3-buteno
fenil sulfona con un aldehído C-22 protegido de una
vitamina D, teniendo la vitamina D un grupo hidroxilo protegido en
C-3 o en C-3 y
C-1.
La
2,3-dimetil-3-buteno
fenil sulfona se prepara por metilación, isomerización e hidrólisis
del dimetilacritato de etilo para dar lugar a un ácido
dimetil-3-eno-butanoico;
amidación del ácido
dimetil-3-eno-butanoico
con oxazolidona para formar oxazolidinonas, separación de las
oxazolidinonas en el isómero deseado, oxidación y reducción del
isómero deseado para obtener un
metil-3-eno-butanol;
reacción con cloruro de metan sulfonilo para formar el mesilato y
substitución del grupo mesilato por un grupo fenil sulfona para
proporcionar el
2,3-dimetil-3-buteno
fenil sulfona.
El aldehido C-22 de la vitamina D
con el hidroxilo protegido se prepara mediante protección del grupo
hidroxilo de la posición C-3 de la vitamina D_{2}
para proporcionar la vitamina D_{2} con el hidroxilo de la
posición C-3 protegido; sulfonación de la vitamina
D_{2} con el hidroxilo de la posición C-3
protegido para dar lugar a un aducto de SO_{2}; extrusión del
SO_{2} del aducto para proporcionar la trans vitamina D_{2} con
el hidroxilo C-3 protegido; hidroxilación en la
posición C-1 de la trans vitamina D_{2} con el
hidroxilo C-3 protegido; protección del hidroxilo
de la posición C-1; formación de un aducto de
SO_{2}; rotura de la cadena lateral de C-17 para
formar un alcohol C-22 y extrusión del SO_{2} del
alcohol C-22 y oxidación de Swern para formar el
aldehido C-22. El procedimiento de la presente
invención incluye además la reducción, isomerización, desprotección
e irradiación de la
hidroxil-protegida-25-eno-vitamina
D producida a partir de la reacción de la fenil sulfona y el
aldehido C-22 para dar lugar a una
hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2}.
Si se desean los compuestos
25-eno-vitamina D_{2}, se prepara
el aldehido C-22 hidroxil protegido de la vitamina
D mediante protección del grupo hidroxilo de la posición
C-3 de la vitamina D_{2} para dar lugar a vitamina
D_{2} hidroxil protegida en la posición C-3;
sulfonación de la vitamina D_{2} con el hidroxilo de la posición
C-3 protegido para dar lugar a un aducto de
SO_{2}; rotura de la cadena lateral de C-17 para
formar un alcohol C-22; extrusión del SO_{2} del
alcohol C-22 y oxidación de Swern para formar el
aldehido C-22.
La reacción del aldehido C-22 y
la fenil sulfona proporciona una
25-eno-vitamina D hidroxil
protegida, que se reduce, isomeriza y se desprotege para
proporcionar una 25-eno-vitamina
D_{2}. Si se desean compuestos con 24-hidroxilo,
la vitamina 25-eno-vitamina D_{2}
se incuba adicionalmente con células de hepatoma para proporcionar
la
24-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2}.
Se indica que el producto de partida adecuado
para el procedimiento de la presente invención es una vitamina D,
una previtamina D, colesterol o ergosterol.
Otras ventajas y una apreciación más completa de
los atributos específicos de esta invención se consiguen con un
examen de los siguientes dibujos, de la descripción detallada de
las realizaciones preferidas y de las reivindicaciones que se
incluyen. Se entiende expresamente que los dibujos tienen solamente
el propósito de ilustración y descripción, y no se pretende que
sean una definición de los límites de la invención.
La realización ejemplar preferida de la presente
invención se describe a continuación conjuntamente con el dibujo
añadido en el que, en todo el conjunto, las designaciones similares
se refieren a elementos similares y en el que:
La Figura 1 es un esquema de reacción para la
preparación de la fenil sulfona para unirse a la cadena lateral
apropiada de la vitamina D de la Figura 2;
Las Figuras 2A-2B son un esquema
de reacción para la preparación de
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} de acuerdo con la presente invención; y
La Figura 3 es un esquema de reacción para la
preparación de 24-hidroxi-
25-eno-vitamina D_{2} según la
presente invención.
La presente invención se refiere a procedimientos
para la preparación de una nueva clase de compuestos de vitamina D
que tienen una actividad biológica altamente ventajosa.
Específicamente, el procedimiento de la presente invención se adapta
más particularmente para la preparación de compuestos de
hidroxi-25-eno-vitamina
D. De acuerdo con ello, la presente invención se describe a
continuación en detalle con respecto a dichos intentos; sin
embargo, los expertos en la técnica apreciarán que dicha descripción
de la invención se quiere que sea solamente un ejemplo y no se debe
considerar como limitativa en el alcance completo de la misma.
El procedimiento de la presente invención se
caracteriza por el hecho de que proporciona prodrogas de compuestos
de 1\alpha,24-hidroxil vitamina D tal como se
hidroxilan in vivo en la posición 24 o la posición 1\alpha
para convertirse en formas activas de la vitamina D. Como
prodrogas, estos compuestos, en efecto, evitan lo que concierne al
primer paso en la unión al receptor intestinal de la vitamina D que
media la absorción del calcio intestinal, dando lugar así a una
hipercalcemia reducida o nula en comparación con dosis similares de
los compuestos de vitamina D activos conocidos tales como
1\alpha,25-hidroxivitamina D_{3}.
Tal como se utilizan en este documento, los
términos "actividad calcémica" y "acción calcémica" se
refieren a la bien conocida capacidad de los compuestos de vitamina
D para aumentar los niveles de calcio en sangre debido a su
propiedad de estimulación de la absorción del calcio intestinal
(transporte del calcio) y de la reabsorción del calcio desde el
hueso (movilización del hueso). También, tal como se usa en este
documento, el término "inferior" como modificador de un
radical de hidrocarburo alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, fluoro
alquenilo o cicloalquilo se refiere a una cadena lineal, cadena
ramificada o cíclica, saturada o insaturada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos específicos de dichos radicales
hidrocarbonados son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, t-butilo, etenilo, propenilo, butenilo,
isobutenilo, isopropenilo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo o
ciclopropilo. Tal como se usa en este documento, el término "grupo
hidrocarbonado" se refiere a un radical de hidrocarburo de
cadena lineal, cadena ramificada o cíclica, saturada o insaturada
de C_{1}-C_{4}, p.e., un alquilo inferior, un
alquenilo inferior o un cicloalquilo inferior. Además, el término
"posición equivalente", tal como se usa en este documento,
p.e., C-24 o posición equivalente, se refiere a un
carbono particular en la cadena lateral C-17 de un
compuesto de vitamina D en el que este carbono sería el carbono
C-24 pero por homologación de la cadena lateral. El
término "hidroxilo protegido" significa un átomo de oxígeno
que se encuentra unido a un grupo protector, p.e., TBDMSCl, que
permanece inalterado a menos que se convierta específicamente a un
grupo hidroxilo.
Estructuralmente, el punto clave de los
compuestos según la presente invención que tienen las propiedades
biológicas deseables es que su C-17 de la cadena
lateral tiene un doble enlace en el C-25 o posición
equivalente. Además, la cadena lateral está opcionalmente extendida
por inserción de uno o dos unidades metileno (CH_{2}-) o metino
(CH=). Por consiguiente, los compuestos de vitamina D de la presente
invención se representan de manera adecuada mediante la fórmula
general (I) :
(I)D-Z
en donde D significa un grupo que es D^{1},
D^{2} o D^{3} en el que D^{1} es una vitamina D, D^{2} es
una previtamina D, y D^{3} es una estructura de colesterol o
ergosterol que se describen de ahora en adelante como las fórmulas
(II), (III) y (IV), respectivamente, y en donde Z representa una
cadena lateral C-17 que es un grupo alquilo
C_{4}-C_{18} saturado o insaturado, substituido
o no substituido, de cadena lineal, ramificada o cíclica en el que
la posición C-25 o la posición equivalente tiene un
doble enlace, y en el que el C-24 o posición
equivalente está unida por un único enlace C-C a un
grupo alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior
o fluoroalquenilo inferior, y por un segundo enlace a un hidrógeno o
un grupo
hidroxilo.
Se sabe que los compuestos de previtamina D son
los isómeros térmicos de los correspondientes compuestos de vitamina
D, p.e., la previtamina D_{3} es el isómero térmico de la
vitamina D_{3}, y existe en equilibrio térmico con la misma. Los
compuestos de colesterol y ergosterol son precursores bien conocidos
en la biosíntesis de los compuestos de vitamina D.
Preferiblemente, D'-Z es un
análogo de la vitamina D caracterizado por la fórmula general (II)
:
en la que Z tiene el mismo significado descrito
anteriormente; Y es un grupo metileno si el enlace hasta Y es un
doble enlace, o un grupo metilo o un hidrógeno si el enlace hasta Y
es un enlace sencillo, es decir, cuando Y es un hidrógeno, el
compuesto de fórmula (II) es un compuesto 10-nor; R
es un hidrógeno o un hidroxilo de manera que cuando R es un
hidrógeno, Z es una cadena lateral en la que C-24 o
posición equivalente está hidroxilada; y cuando R es un hidroxilo,
la posición C-24 o equivalente de la cadena lateral
Z no está hidroxilada; y X es hidrógeno, alquilo inferior o
fluoroalquilo
inferior.
Otro ejemplo de compuesto D'-Z
está representado por la fórmula (IIA), que se indica a continuación
:
donde X, Y, R y Z tienen el significado descrito
anteriormente.
D^{2}-Z es un análogo de
previtamina D representado por la fórmula general (III) :
donde Z, R y X tienen el significado descrito
anteriormente, y Y es un hidrógeno o un grupo
metilo.
D^{3}-Z es un análogo de
colesterol o ergosterol representado por la fórmula general (IV)
:
donde Z, R y X tienen el significado descrito
anteriormente, y Y es un hidrógeno o un grupo
metilo.
Preferiblemente, Z, la cadena lateral
C-17, se representa por la fórmula general (VA)
:
en la que n es un número entero que vale 1 ó 2;
R^{3} es un hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior,
fluoro alquilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y
R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo
inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es
carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A
es nitrógeno; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; y R^{6}
y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior,
alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo
inferior.
Por ejemplo, Z incluye una cadena lateral en la
que A es un carbono, r y s es 1 y n es 1 y que está representada
por la fórmula general (VB):
donde R^{3}, R^{6} y R^{7} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo
inferior y fluoroalquenilo inferior, y R^{4} y R^{5} son alquilo
inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o
fluoroalquenilo
inferior.
También, Z incluye una cadena lateral
representada por la fórmula (VC):
en donde una línea de puntos a lo largo de la
cadena lateral representa un enlace C-C adicional
opcional; q es cero o un número entero que vale 1 ó 2; R^{3} es
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo
inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre
o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno, r y s son
cero cuando A es oxígeno o azufre; R^{6} y R^{7} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo
inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior. En
cuanto al enlace C-C opcional, por ejemplo, si q=0,
el enlace entre C-22 y C-23 puede
ser sencillo, doble o triple. En cuanto al grupo al que q se
refiere, es un grupo
–CH_{2}-.
Por ejemplo, Z incluye una cadena lateral en la
que q es cero, A es carbono y está representado por la fórmula
(VD):
donde R^{3}, R^{6} y R^{7} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo
inferior, alquenilo inferior y fluoroalquenilo inferior, y R^{4} y
R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo
inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo
inferior.
Preferiblemente, Z es también una cadena lateral
representada por la fórmula (VE):
en la que n es un número entero que vale 1 ó 2;
R^{3} es un hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior;
alquenilo inferior, o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5}
son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior,
alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono,
oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es
nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A
es oxígeno o azufre; y R^{6} y R^{7} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo
inferior o fluoroalquenilo
inferior.
Por ejemplo, Z incluye una cadena lateral cuando
n es 1, A es carbono, r y s son 1 y R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} tienen el significado descrito anteriormente y
está representado por la fórmula (VF):
También, Z incluye una cadena lateral
representada por la fórmula (VG):
en donde una línea de puntos a lo largo de la
cadena lateral representa un enlace C-C adicional
opcional; q es cero o un número entero que vale 1 ó 2; R^{3} es
hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo
inferior, o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{7} son,
independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior,
alquenilo inferior, o fluoroalquenilo inferior; A es carbono,
oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es
nitrógeno, r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A
es azufre u oxígeno; R^{9} y R^{10} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo
inferior o fluoroalquenilo inferior. En cuanto a los enlaces
opcionales opcionales, por ejemplo, cuando q=0, puede haber un
enlace doble entre C-22 y
C-23.
Por ejemplo, Z incluye una cadena lateral cuando
q es cero, A es carbono, r y s son 1 y R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} tienen el significado descrito anteriormente y
que se representa por la fórmula (VH):
Entre los compuestos de fórmula (I) los
preferidos son los compuestos
1\alpha-hidroxilados o los
24-hidroxilados, que son prodrogas de la
1\alpha,24-hidroxil vitamina D. Ejemplos de los
compuestos de fórmula (I) son:
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2}
1\alpha-hidroxi-25-oxo-vitamina
D_{2}
24-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2}
24-hidroxi-25-oxo-vitamina
D_{2}
Entre los compuestos de fórmula (III) los
preferidos son los compuestos de 1-hidroxi
previtamina D que son prodrogas e isómeros de la 1\alpha,
24-hidroxi vitamina D. Ejemplos de los compuestos
de fórmula (III) son:
1\alpha-hidroxi-25-eno-previtamina
D_{2}
1\alpha-hidroxi-25-oxo-previtamina
D_{2}
24-hidroxi-25-eno-previtamina
D_{2}
24-hidroxi-25-oxo-previtamina
D_{2}
Entre los compuestos de fórmula (IV), los
preferidos son los compuestos
1\alpha-hidroxilados precursores de la vitamina D,
es decir, los compuestos 1\alpha-hidroxilo
colesterol o ergosterol, que también son prodrogas de 1\alpha,
24-hidroxil vitamina D. Ejemplos de compuestos de
fórmula (IV) son:
1\alpha-hidroxi-24-metil-25-eno-colesterol
1\alpha-hidroxi-24-metil-25-oxo-colesterol
1\alpha-hidroxi-25-oxo-ergosterol
24-hidroxi-25-eno-colesterol
24-hidroxi-25-eno-ergosterol
24-hidroxi-25-oxo-colesterol
24-hidroxi-25-oxo-ergosterol
Entre los compuestos de la presente invención que
tienen centros quirales, p.e., en la cadena lateral
C-17 en C-20 o C-24,
se entiende que ambos diastereómeros (p.e., R y S) y la mezcla de
los mismos quedan dentro del alcance de la presente invención.
En la siguiente descripción del procedimiento de
la presente invención, las etapas del procedimiento se llevan a
cabo a temperatura ambiente (RT) y a presión atmosférica a menos
que se especifique lo contrario.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
mediante los ejemplos de reacciones del procedimiento que se
describen en la Figura 1. La síntesis se caracteriza por el
acoplamiento de la unidad de la cadena lateral apropiada, y
sintetizada separadamente, con el núcleo de la deseada vitamina D
preformada que contiene un grupo en C-22
desplazable. La cadena lateral requerida se prepara en forma de un
derivado de fenil sulfona.
Específicamente, el procedimiento de la presente
invención para la preparación de los compuestos
1\alpha-hidroxilados implica el uso de vitamina D
como producto de partida, la hidroxilación del carbono de la
posición 1 y la protección del mismo y, a continuación, la
formación de
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D. Para la preparación de los compuestos
24-hidroxilados, el producto de partida es también
la vitamina D y se forma un compuesto
25-eno-vitamina D, el cual se
hidroxila a continuación en la posición 24 mediante, por ejemplo,
generación biológica.
A continuación se hace referencia a las figuras
2A-2B que son esquemas de ejemplos de reacciones
para la síntesis de
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2}. La función hidroxilo en la posición C-3 de
la vitamina D_{2} (11) se protege con cloruro de
1-butildimetilsililoxi (TBDMSCl) en presencia de
imidazol para formar el producto protegido en C-3
(12), que se hace reaccionar a continuación con SO_{2},
proporcionando el aducto intermedio (13). A continuación, el aducto
(13) se somete a extrusión del SO_{2} (bicarbonato sódico
(NaHCO_{3})/etanol (EtOH)) para dar lugar al isómero trans (14)
del (12). El isómero trans (14) se hidroxila (NMO/SeO_{2}) en la
posición C-1 para proporcionar (15). La función
hidroxilo en C-1 se protege (TBDMSCl) a continuación
y se hace reaccionar con SO_{2} para formar el aducto (17). La
ozonolisis y reducción proporciona un alcohol en
C-22 (19) (ver, Manchand et al., 60 J. Org. Chem.,
(1995), 6574, que se incorpora aquí como referencia). La extrusión
de SO_{2} (NaHCO_{3};EtOH) y la subsiguiente oxidación usando
la conocida oxidación de Swern ((COCl)_{2}; DMSO)
proporciona el aldehido en C-22 (20). La cadena
lateral se introduce mediante reacción del aldehido (20) con la
fenil sulfona (10) apropiada, seguido de la reducción adecuada,
desprotección e isomerización para dar lugar al compuesto
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} (1).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar generalmente mediante el procedimiento que se indica en la
Figura 1 en el que los productos de partida de previtamina se pueden
preparar mediante los procedimientos con los ejemplos de reacciones
que se indican en, p.e., las patentes US 5252191 de Pauli et al., US
5025783 de Coethals et al., y US 4388243. Los compuestos
19-nor de fórmula (I) también se pueden preparar,
en general, con los ejemplos de reacciones del procedimiento que se
indican en este documento, pudiéndose preparar los productos de
partida de los mismos mediante el procedimiento que se describe en
la patente US 5710294. El procedimiento que se indica en la Figura
1 también es adecuado para la preparación de los compuestos de
fórmula (IV), en el cual los productos de partida colesterol o
ergosterol se pueden obtener comercialmente.
Para preparar la fenil sulfona adecuada (10) se
hace referencia ahora a la Figura 1 que ilustra un esquema de
reacción para la misma. El dimetilacrilato de etilo (2) experimenta
metilación e isomerización del doble enlace a la posición
C-3. El grupo éter se convierte en un grupo alcohol
para formar un ácido (4). El ácido (4) se convierte en los isómeros
de oxazolidinona (5) y se separan para proporcionar el isómero
deseado (6). La oxazolidinona (6) se convierte en ácido
3-eno butanoico (7). El grupo carbonilo de este
ácido (7) se elimina para dar el alcohol (8). El alcohol (8) se hace
reaccionar para reemplazar el grupo alcohol y dar lugar al mesilato
(9). El mesilato (9) se convierte a continuación en un grupo fenil
sulfona para proporcionar la
R-(2,3-dimetil-3-buten-1-il)
fenil sulfona (10).
Algunos de los compuestos descritos en este
documento y los procedimientos para la preparación de los mismos se
describen en Calverley, Tetrahedron, 51, (1987), 1609;
Manchand et al., J. Org. Chem., 60, (1995), 6574; Walba et
al., J. Org. Chem., 53, (1988), 1046; Smith III et al., J.
Am. Chem. Soc., 103, (1981), 1996.
Los compuestos de fórmula (II) en los que la
cadena lateral se representa por las fórmulas (IIC) o (IIE) se
pueden preparar con los ejemplos de reacciones del procedimiento
descrito en la Figura 3. Específicamente, un procedimiento de
preparación de la
24-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} implica el uso de vitamina D_{2} como producto de
partida, eliminando la hidroxilación en C-1 y las
etapas de protección del procedimiento de la Figura 2A, y formando
la 25-eno-vitamina D_{2}, seguido
de la incubación de la
25-eno-vitamina D_{2} con, p.e.,
cultivo de células de hepatoma humano, HEP3B o HEPG3, para dar lugar
al metabolito
24(S)-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} que, a continuación, se aísla y se purifica mediante
cromatografía líquida de alta presión.
Tal como se ve en la figura 3, y de manera
similar a las Figuras 2A-2B, la vitamina D_{2}
(11) se hace reaccionar con SO_{2} y se protege la función
hidroxilo en C-3 con cloruro de
t-butildimetilsililoxi proporcionando el aducto
intermedio (24). La ozonolisis y reducción proporciona el alcohol
en C-22 (25), la extrusión de SO_{2} y la
subsiguiente oxidación usando la conocida oxidación de Swern
proporciona el aldehido (26). La cadena lateral se introduce
mediante reacción del aldehido (9) con la fenil sulfona apropiada
para dar lugar al compuesto
25-eno-vitamina D_{2} (27) con la
reducción, isomerización y desprotección adecuadas. A continuación,
la 25-eno-vitamina D_{2} se incuba
con células de hepatoma humano para proporcionar la
24-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} (28) que se extrae, y se purifica en el diastereómero
24(S)-hidroxi.
La presente invención se explica con más detalle
en los siguientes ejemplos que no se deben considerar como
limitantes del alcance de la presente invención.
Los espectros de ^{1}H-RMN se
han registrado en un aparato Varian VXR-300
desplazamientos químicos se expresan en unidades \delta (ppm)
relativas a TMS. En cuanto a los análisis de HPLC. Se usa una
columna de platino EPS C18 de 150x4,6 mm con una fase líquida de
CH_{3}CN-0,1% COOH 70:30, con una longitud de onda
de detección de 265 nm, un flujo de 1 ml/min y una temperatura de
22ºC. Los puntos de fusión se han determinado con un aparato de
puntos de fusión Mettler FP-2 equipado con un
microscopio Mettler FP-21.
A una solución de 110 ml de diisopropilamina en
750 ml de tetrahidrofurano (THF) se le añade 315 ml de solución de
n-butil litio 2,5N (n-BuLi) a una
temperatura entre -25ºC y -10ºC. La mezcla se enfría a -70ºC y se
le añade gota a gota 150 ml de HMPA, y la mezcla se agita durante
una hora adicional a esta temperatura. Después de la adición, gota
a gota, de 100 g de dimetilacrilato de etilo (2) en 100 ml de THF,
la mezcla se agita durante 2 hr a 70ºC seguido de la adición de 60
ml de ioduro de metilo (MeI) manteniendo la temperatura por debajo
de -50ºC. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura
ambiente (RT) durante la noche y se detiene la reacción por adición
de solución de NH_{4}Cl saturada. Se separan las capas y la fase
acuosa se extrae con éter-hexano 1:1 (400 ml y 300
ml). La combinación de las fases orgánicas se lava con HCl 0,5N,
solución saturada de NaHCO_{3}, solución de NaCl y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes proporciona
113 g de producto crudo (3) en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}):
\delta: 1,2 (m, 6H); 1,65 (s,3H); 3,15 (q,2H); 4,05 (q, 1H); 4,75
(s, 2H).
El aceite (3) se agita en de
EtOH-agua 1:1 con 52 g de KOH durante 4 días a RT.
Una vez concentrada la mezcla se lava con éter (2x100 ml), se
acidifica y se extrae con éter-hexano 1:1 (4x300
ml). La combinación de las fases orgánicas se lava con solución de
NaCl y se seca (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación de los
disolventes proporciona 74 g de producto ácido (4). RMN
(CDCl_{3}): \delta: 1,3 (d, 3H); 1,8 (s, 3H); 3,2 (q, 1H); 4,9
(s, 2H); 11 (s ancho, 1H).
Una solución de 71,5 g del compuesto (4) y 176 de
trietilamina (NEt_{3}) en 1,25 l de THF se agita mecánicamente y
se enfría a -40ºC. A la solución se le añade 83 g de cloruro de
pivaloilo. La suspensión blanca resultante se agita durante 1,5 hr
mientras la temperatura alcanza -8ºC y se enfría de nuevo a -50ºC
seguido de la adición de 29,5 g de LiCl y 102,2 g de
S-(+)-fenil oxazolidona. Se deja que la mezcla
alcance la RT durante la noche, se vierte sobre 1 litro de agua y se
extrae con acetato de etilo (EtOAc) (2x0,5 l). La combinación de
las fases orgánicas se lava con solución de NaCl, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora. La destilación de bola a bola
proporciona 136 g (75% respecto al dimetilacrilato de etilo) de
oxazolidinona (5) en forma de aceite amarillo espeso. RMN
(CDCl_{3}): \delta: 1,2 (d, 3H); 1,65 y 1,8 (2S, 3H); 4,2 (dd,
1H); 4,35 (m, 1H); 4,45, 4,75, 4,8, 4,85 (4S, 2H); 4,65 (m, 1H);
5,45 (m, 1H); 7,3 (m, 5H).
Las oxazolidinonas (5) se cromatografían usando
8,6 kg de gel de sílice y CH_{2}Cl_{2} como eluyente. La
recolección de la fracción apropiada (Rf = 0,5) proporciona 581 g
del isómero (6) deseado. RMN (CDCl_{3}): \delta: 1,2 (d, 3H);
1,8 (s, 3H); 4,2 (dd, 1H); 4,4 (q,1H); 4,65 (q, 1H); 4,8 (s, 1H),
4,85 (s, 1H); 5,4 (dd, 1H); 7,3(m, 5H).
61,6 g de la oxazolidinona (6) en 1 l de THF se
enfría a 0ºC y se le añade, gota a gota, 21 g de LiOH.H_{2}O en,
seguido de 95 ml de H_{2}O_{2} al 30%. Se deja que la mezcla
alcance lentamente durante la noche la RT y se enfría de nuevo a
0ºC. Se añade Na_{2}SO_{3} (105 g) seguido de agua y de éter
para conseguir la separación de las fases. La fase acuosa se lava
con hexano, se acidifica y se extrae con éter (3x250 ml, 150 ml).
La fase etérea se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el solvente
proporcionando 23 g de ácido (7). Una solución de este ácido en de
THF se añade gota a gota a una mezcla de 8,2 g de LiAlH_{4} en
150 ml de THF enfriando. Una vez la mezcla ha alcanzado la RT, se
refluye durante una hora, se enfría a 0ºC y se detiene la reacción
con una solución, gota a gota, de Na_{2}SO_{4}. El sólido
resultante se filtra y se lava con THF. La combinación de las capas
de THF que contienen el alcohol (8) se enfría a 0ºC, y se le añade
42 ml de Net_{3} y 20 ml de cloruro de metansulfonilo gota a
gota. La mezcla se deja toda la noche a RT, se vierte en de agua y
se extrae con EtOAc (2x300 ml). La combinación de las fases
orgánicas se lava con solución de NaCl, se seca y se evapora. La
destilación bola a bola proporciona 4,9 g del mesilato (9) en forma
de aceite incoloro (11% respecto a la oxazolidinona). RMN
(CDCl_{3}): \delta: 1,1 (d, 3H); 1,7 (s, 3H); 2,55 (m, 1H);
2,95 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,75 (s, 1H); 4,85(s, 1H).
Una solución de 4,9 g de (9), 5,8 g de benceno
sulfinato sódico (PhSO_{2}Na) y 4,1 g de NaI en 50 ml de
dimetilformamida (DMF) se agita a 50ºC durante 4 días. La mezcla se
vierte en de hielo-agua y se extrae con EtOAc
(2x100 ml). La combinación de las fases orgánicas se lava con
solución de NaCl (2x50 ml), se seca y se evapora. La destilación
bola a bola proporciona 5,6 g (90%) del producto
R-(2,3-dimetil-3-buten-1-il)fenil
sulfona (10) en forma de aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}):
\delta: 1,52 (d, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,7 (m, 1H); 3 (dd, 1H); 3,2
(dd, 1H); 5,65 (s, 2H); 7,5(m, 3H); 7,85 (d, 2H).
57,5 g (145 mmoles) de vitamina D_{2} (11) y
16,1 g de imidazol en de CH_{2}Cl_{2} se enfría a -5ºC. A esta
mezcla se le añade, en varias veces, 28,9 g de TBDMSCl. Se deja que
la temperatura alcance la RT y se deja a esta temperatura durante 5
hr. Se controla la reacción mediante cromatografía en capa fina
(CCF) (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), se vierte sobre agua y se
separan las fases. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y
la combinación de las fases orgánicas se lava con agua y solución de
NaCl. Después de secar (Na_{2}SO_{4}) y evaporar se obtiene el
compuesto protegido en C-3 (12) en forma de aceite
amarillo. RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s,6H); 0,5 (s, 3H); 0,9 (m,
18H); 1(d, 3H); 1,1-2,4 (m, 20H); 2,75 (d,
1H); 3,75 (m, 1H); 4,7 (s, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,15 (m, 2H); 5,95
(d, 1H); 6,1 (d, 1H).
Se disuelve el aceite (12) en 100 ml de éter y se
añade a 100 ml de SO_{2} a -50ºC. La mezcla se refluye durante 2
hr a -10ºC y se evapora el SO_{2} bajo una atmósfera de argón
proporcionando el compuesto aducto protegido (13) en forma de
sólido blanco. RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s,6H); 0,6, 0,65 (2s,
3H); 0,9 (m, 18H); 1 (d, 1H); 1 (d, 3H); 1,1-2,2
(m, 20H); 2,5 (m, 1H); 3,6 (s ancho, 2H); 3,95 (m, 1H);
4,4-4,75 (m, 2H); 5,15 (m,2H).
El sólido blanco residual (13) se disuelve en 675
ml de etanol 96%, se añaden 75 g de NaHCO_{3} y la mezcla se
refluye hasta que el control por CCF (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}) indica la desaparición del producto de partida (4
hr). Se enfría la reacción hasta 0ºC y se añade hexano (700 ml) y
EtOAc () y la mezcla se filtra a través de Celite®. La evaporación
proporciona 73 g del compuesto trans (14) en forma de aceite
amarillo. RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s,6H); 0,5 (s, 3H); 0,9 (m,
18H); 1 (d, 3H); 1,1-2,3 (m, 18H); 2,5 (m, 1H);
2,65 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,85 (m, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,95 (s,
1H); 5,2 (m, 2H); 5,85 (d,1H); 6,5 (d, 1H).
El aceite (14) se disuelve en de
CH_{2}Cl_{2}. Después de la adición de 36,3 g de NMO se seca la
solución sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se calienta a reflujo.
A esta solución se le añade en un tiempo de 5 minutos una solución
de 16,2 g de SeO_{2} en 375 ml de MeOH caliente. Se continúa la
calefacción durante 70 minutos y la mezcla se enfría y se vierte
sobre de agua. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3x100 ml). La combinación de las fases orgánicas
se lava con solución de NaCl, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
filtra a través de gel de sílice. La evaporación proporciona 73 g de
aceite amarillo que se cromatografía usando de gel de sílice, 5 l
de EtOAc al 2,5% en hexano y 2 l de EtOAc 75% en hexano. Se recogen
los últimos 2l y se evaporan para proporcionar 55,6 g del compuesto
(15) protegido en C-1 en forma de aceite amarillo.
RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s,6H); 0,5 (s, 3H); 0,9 (m, 16H); 1
(d, 3H); 1,1-2,0 (m, 18H); 2,35 (d, 1H); 2,5 (d,
1H); 2,8 (d,1H); 4,15 (m, 1H); 4,9 (s, 1H); 5,05 (s, 1H); 5,8 (d,
1H); 6,45 (d, 1H).
Se disuelven 55,6 g de (15) en de
CH_{2}Cl_{2}, se añaden 11,8 g de imidazol y después de enfriar
a -5ºC se añaden 21,3 g de TBDMSCl. Se deja que la mezcla alcance
durante la noche la RT y se vierte sobre de agua. Se separan las
fases y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y la
combinación de las fases orgánicas se lava con agua y solución de
NaCl. Se seca (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación del disolvente
proporciona 56,6 g de un sólido. Este sólido se disuelve en 250 ml
de EtOAc caliente y se le añaden de MeOH caliente. La
cristalización tiene lugar en 10 min y la mezcla se enfría a 0ºC.
El sólido se aísla y se lava con una mezcla de MeOH y EtOAc. Esto da
lugar a la obtención de 29,8 g (32,5 respecto a (11)) del isómero
\alpha (16) en forma de sólido cristalino blanco. RMN
(CDCl_{3}): \delta: 0 (s,12H); 0,5 (s, 3H); 0,9 (m, 27H); 1 (d,
3H); 1, 1-2,0 (m, 16H); 2,25 (d, 1H); 2,5 (dd, 1H);
2,8 (d, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,9 (s, 1H); 4,95 (s, 1H);
5,15 (m, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,4 (d, 1H).
Se disuelve el compuesto (16)(9 g) en una mezcla
de 30 ml de SO_{2} y 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se refluye
durante 1 hr. Se evaporan los disolventes y se obtiene 10 g del
producto aducto (17) en forma de sólido blanco. RMN (CDCl_{3}):
\delta: 0 (s,12H); 0,5 (s, 3H); 0,9 (m,27H); 1 (d, 3H);
1,1-2,2 (m, 18H); 2,55 (m, 1H); 3,6 (d, 1H);
3,9(d, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,35 (m, 1H);
4,6-4,8 (m, 2H); 5,15 (m, 2H).
La ozonolisis de estos 10 g de sólido (17) se
lleva a cabo a -65ºC en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de MeOH y
se controla por CCF (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}). A
continuación, se añaden 2 g de NaBH_{4}, se deja que la mezcla de
reacción alcance 10ºC y se vierte sobre 150 ml de tampón acetato a
pH 4,3 (11 g de acetato potásico (KOAc)). La mezcla se extrae con
hexano (2x60 ml), la combinación de las fases orgánicas se lava con
solución de NaCl y se seca (Na_{2}SO_{4}). La evaporación
proporciona el producto crudo del alcohol aducto (18) en forma de
aceite amarillo, que se disuelve en 150 ml de EtOH (96%). Después
de la adición de 12 g de NaHCO_{3} se refluye la mezcla en una
atmósfera de argón hasta que el control por CCF (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}) indica la ausencia de producto de partida (2 hr).
Después de enfriar se le añaden de hexano y de EtOAc, seguido de
Na_{2}SO_{4} y Celite®. La mezcla se filtra a través de Celite®
y se evaporan los disolventes para proporcionar 11 g de un aceite
amarillo que solidifica. La cromatografía en columna (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2}) proporciona 5,2 g (64%) del isómero trans
del compuesto alcohol (19). RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s, 12H);
0,5 (s, 3H); 0,85 (m, 9H); 0,9 (s,9H); 1 (d, 3H);
1,1-2 (m, 14H); 2,25 (d, 1H); 2,5 (dd, 1H); 2,85 (d,
1H); 3,35 (m, 1H); 3,6 (m,1H); 4,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,9 (s,
1H); 4,95 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,4 (d, 1H).
A una solución de 0,124 ml de cloruro de oxalilo
en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a -70ºC se le añade una solución de
0,26 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
durante un tiempo de 15 min manteniendo la temperatura por debajo de
-65ºC y se mantiene a -60ºC durante 10 min. La mezcla se enfría de
nuevo a -70ºC y se le añade 710 mg de alcohol (19) en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} en 10 min manteniendo la temperatura por debajo de
-60ºC. Después de 20 min a una temperatura entre -60ºC y -50ºC, se
enfría de nuevo la mezcla turbia a -70ºC y se le añade en una vez
0,88 ml de Net_{3}. Se deja que la temperatura alcance RT y la
solución clara se vierte sobre 50 ml de agua. Se separan las fases
y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), la
combinación de las fases orgánicas se lava con solución de NaCl y se
seca (Na_{2}SO_{4}). Después de la evaporación del disolvente
se purifica el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 630 mg (89%) de 1(S),
3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna-5(E),
7(E),10(19)trieno (20) en forma de sólido
cristalino blanco. RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s, 12H); 0,5 (s,
3H); 0,85 (s, 9H); 0,9 (s,9H); 1,1 (d, 3H); 1,2-2,4
(m, 15H); 2,5 (dd, 1H); 2,85 (d, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,9
(s, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,4 (d, 1H); 9,55 (d, 1H). MS
m/z (M^{+}).
Una solución de 1,36 g de fenil sulfona (10) en
40 ml de THF se enfría a -70ºC y se le añade 2,4 ml de
n-BuLi 2,5M y la mezcla se agita a la misma
temperatura durante 1 hr, a continuación se adiciona, gota a gota,
850 mg del aldehido (20) en 10 ml de THF y se agita durante 15 min
a -70ºC. Después se añaden 10 ml de solución saturada de NH_{4}Cl
y se deja que la temperatura alcance la RT. Se separan las fases y
la fase acuosa se extrae con EtOAc (2x50 ml). La combinación de las
fases orgánicas se lava y se obtiene el producto hidroxi sulfona
crudo (21) como una mezcla de diastereómeros con un espectro de RMN
complejo. MS m/z 797 (M^{+}).
Se disuelve sodio (1,5 g) en 130 g de Hg, se
añaden 40 ml de THF y la mezcla se enfría a -20ºC. Después de la
adición de 4 ml de MeOH y 30 g de KH_{2}PO_{4}, se añade la
mezcla de hidroxi sulfona en 15 ml de THF. Se continúa la reacción
durante 6 hr (control mediante CCF (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2})) a una temperatura entre -10ºC y -5ºC antes de
añadir el agua. Se decanta la fase líquida, se lava el Hg residual
con agua (exotérmico) y EtOAc, y se separan las fases. La fase
orgánica se lava con solución de NaCl, se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se evapora. Una cromatografía en columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}) proporciona 440 mg (46%) de (22) en forma de
sólido cristalino blanco. RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s, 12H);
0,5 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 0,9 (s, 9H); 0,95 (d, 3H); 1,05 (d, 3H);
1,2-2 (m,18H); 2,25 (d, 1H); 2,5 (dd, 1H); 2,7 (m,
1H); 2,85 (d, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 4,9 (s,
1H); 4,95 (s, 1H); 5,25(m, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,4 (d, 1H). MS
m/z 639 (M^{+}).
Una mezcla de 140 mg de (22) en 35 ml de tolueno,
con 5 gotas de NEt_{3} y 5 mg de
9-acetilantraceno se irradia durante 4 hr bajo una
corriente constante de argón. Se obtienen 140 mg del compuesto cis
(23). RMN (CDCl_{3}): \delta: 0 (s,12H); 0,5 (s, 3H); 0,85 (m,
9H); 0,9 (s, 9H); 0,95 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,2-2
(m, 18H); 2,2 (m, 1H); 2,45 (dd, 1H); 2,8 (m,2H); 4,2 (m, 1H); 4,35
(m, 1H); 4,7 (m, 2H); 4,85 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,25 (, 21H); 6
(d,1H); 6,25 (d, 1H).
Una mezcla de 280 mg de TBAF y 140 mg de (23) en
20 ml de THF se agita a 45ºC durante 4 hr (control mediante CCF (gel
de sílice, CH_{2}Cl_{2})). La mezcla se vierte en 50 ml de
solución de NaHCO_{3} saturada y se extrae con EtOAc. La fase
orgánica se lava con agua, solución de NaCl y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los solventes y la
cromatografía (gel de sílice, (EtOAc-hexano 2:1))
proporciona 70 mg del producto en forma de sólido blanco. El
compuesto contiene aproximadamente 10% del compuesto trans. La
recristalización de formiato de metilo proporciona 15 mg (17%) del
compuesto
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} (1) puro. P.f. 134,6-138,4ºC; RMN
(CDCl_{3}): \delta: 0,5(s, 3H); 0,95 (d, 3H); 1,05 (d,
3H); 1,05 (d, 3H); 1-2,2 (m, 18H); 2,25 (m, 1H);
2,55 (d, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,8 (d, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,4(m,
1H); 4,65 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,2(m, 2H); 5,3 (s, 1H);
6,0 (d, 1H); 6,35 (d, 1H). MS m/z 393 (M^{+} -18) 413
(M^{+}).
A una solución de 320 mg de (22) en THF se le
añade 400 mg de TBAF. La mezcla se agita a RT durante la noche, 3 hr
a 55ºC y se vierte sobre 75 ml de solución saturada de NaHCO_{3}.
La mezcla se extrae con EtOAc (2x50 ml) y la reunión de las fases
orgánicas se lava con solución de NaCl, se seca y se evapora el
solvente. La cromatografía en columna (gel de sílice
(EtOAc-hexano 2:1)) proporciona un sólido blanco que
se disuelve en 40 ml de tolueno y, después de la adición de 6 gotas
de NEt_{3} y 5 mg de 9-acetilantraceno se irradia
durante 1,5 hr. La evaporación de los solventes seguido de
cromatografía (gel de sílice (EtOAc-hexano 2:1))
proporciona 65 mg (31%) de
1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} (1), con una pureza del 96,7% (HPLC), UV: \lambda_{max}
265 nm.
La síntesis de
24-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2} sigue las mismas etapas indicadas en el Ejemplo 1 anterior
con la excepción de que las etapas de hidroxilación en
C-1 se eliminan y no se añade grupo protector al
carbono de la posición 1. A continuación el producto
25-eno-vitamina D_{2} se incuba
con células de hepatoma humano para dar lugar al producto
24-hidroxilado que se extrae y se purifica mediante
procedimientos conocidos.
\newpage
En resumen, la presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de una nueva clase de compuestos
de vitamina D en los que la posición C-25 o
equivalente tiene un doble enlace. Además, la cadena lateral se
encuentra opcionalmente extendida con uno o dos grupos metileno o
metino. Los compuestos preparados mediante el procedimiento de la
presente invención presentan interés como prodrogas de compuestos
activos de 24-dihidroxi vitamina D.
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos 25-eno-vitamina D que
comprende las etapas de reacción de
2,3-dimetil-3-buteno
fenil sulfona con un aldehido C-22 hidroxil
protegido de una vitamina D, estando la vitamina D con el grupo
hidroxilo protegido en C-3 o en C-3
y C-1.
2. Procedimiento de la reivindicación 1 en el que
la
2,3-dimetil-3-buteno
fenil sulfona se prepara mediante:
- metilación, isomerización e hidrólisis del dimetil acrilato de etilo para dar lugar a un ácido dimetil-3-eno-butanoico;
- amidación del ácido dimetil-3-eno-butanoico con oxazolidona para formar oxazolidinonas;
- separación de las oxazolidinonas en el isómero deseado;
- oxidación y reducción del isómero deseado para obtener un metil-3-eno-butanol;
- reacción del metil-3-eno-butanol con cloruro de metan sulfonilo para formar el mesilato; y substitución del grupo mesilato por un grupo fenil sulfona para proporcionar el 2,3-dimetil-3-buteno fenil sulfona.
3. Procedimiento de la reivindicación 1 en el que
el aldehido C-22 hidroxil protegido de la vitamina D
se prepara mediante:
- protección del grupo hidroxilo de la posición C-3 de la vitamina D_{2} para proporcionar la vitamina D_{2} con el hidroxilo de la posición C-3 protegido; sulfonación de la vitamina D_{2} con el hidroxilo de la posición C-3 protegido para dar lugar a un aducto de SO_{2};
- extrusión del SO_{2} del aducto para proporcionar la trans vitamina D_{2} con el hidroxilo C-3 protegido; hidroxilación en la posición C-1 de la trans vitamina D_{2} con el hidroxilo C-3 protegido; protección del hidroxilo de la posición C-1; formación de un aducto de SO_{2};
- rotura de la cadena lateral de C-17 para formar un alcohol C-22; y
- extrusión del SO_{2} del alcohol C-22 y oxidación de Swern para formar el aldehido C-22.
4. Procedimiento de la reivindicación 1 en el que
la reacción entre el aldehido C-22 y la fenil
sulfona proporciona una
25-eno-vitamina D hidroxilo
protegida; y comprende además la reducción, isomerización,
desprotección e irradiación de la
25-eno-vitamina D hidroxilo
protegida para dar lugar a una
hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2}.
5. Procedimiento de la reivindicación 1 en el que
el aldehido C-22 hidroxilo protegido de la vitamina
D se prepara mediante:
- protección del grupo hidroxilo de la posición C-3 de la vitamina D_{2} para proporcionar la vitamina D_{2} con el hidroxilo de la posición C-3 protegido; sulfonación de la vitamina D_{2}, con el hidroxilo de la posición C-3 protegido, para dar lugar a un aducto de SO_{2};
- rotura de la cadena lateral C-17 del aducto para formar un alcohol C-22; y
- extrusión del SO_{2} del alcohol C-22 y oxidación de Swern para formar el aldehido C-22.
6. Procedimiento de la reivindicación 1 en el que
la reacción entre el aldehido C-22 y la fenil
sulfona proporciona una
25-eno-vitamina D hidroxilo
protegida; y comprende además
- reducción, isomerización y desprotección de la 25-eno-vitamina D hidroxilo protegida para dar lugar a una 25-eno-vitamina D_{2}.
7. Procedimiento de la reivindicación 6 que
comprende además la incubación de la
25-eno-vitamina D_{2} con células
de hepatoma para proporcionar la
24(S)-hidroxi-25-eno-vitamina
D_{2}.
\newpage
8. Procedimiento de la reivindicación 1 en el que
la vitamina D es una previtamina D.
9. Procedimiento de la reivindicación 1 en el que
la vitamina D es un colesterol o ergosterol.
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