ES2204175T3 - Derivados de benzofurano, su preparacion y su uso. - Google Patents

Derivados de benzofurano, su preparacion y su uso.

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ES2204175T3 ES99957263T ES99957263T ES2204175T3 ES 2204175 T3 ES2204175 T3 ES 2204175T3 ES 99957263 T ES99957263 T ES 99957263T ES 99957263 T ES99957263 T ES 99957263T ES 2204175 T3 ES2204175 T3 ES 2204175T3
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Abstract

Un isobenzofurano que tiene la **fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquil-amino C1-6, dialquilamino C2- 12, acilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6, dialquilaminocarbonilamino C2-12, nitro, ciano, COOH o COO- alquilo C1-6; cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alcoxi C1-6; sus enantiómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de benzofurano, su preparación y su uso.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzofurano que se enlazan potentemente al receptor 5-HT_{1A}, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de los mismos para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos. Muchos de los compuestos de la invención también son potentes inhibidores de la reabsorción de serotonina, y se consideran particularmente útiles para el tratamiento de la depresión.
Los estudios clínicos de agonistas parciales de 5-HT_{1A} conocidos, tales como buspirona, ipsapirona y gepirona, han demostrado que los agonistas parciales de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41,11). Los estudios preclínicos indican que los agonistas totales también son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad que se mencionan anteriormente (Schipper, Human Psychopharm., 1991, 6, S53).
Además existen indicios, tanto clínicos como preclínicos, que avalan un efecto beneficioso de agonistas parciales de 5-HT_{1A} en el tratamiento de depresión, así como también de trastornos del control de impulsos y abuso de alcohol (van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474; Schipper y otros, Human Psychopharm., 1991, 6, S53; Cervo y otros, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11; Grof y otros, Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167-172; Ansseau y otros, Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279-283).
Los agonistas parciales y agonistas de 5-HT_{1A} inhiben la agresión inducida por el aislamiento en ratones machos, indicando que estos compuestos son útiles en el tratamiento de la agresión (Sánchez y otros, Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).
Además, se ha informado que los agonistas de 5-HT_{1A} muestran una actividad en modelos animales que predice efectos antipsicóticos (Wadenberg y Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe y otros, J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New y otros, J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; y Martin y otros, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052) y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos psicóticos tales como esquizofrenia. Recientes estudios también indican que los receptores de 5-HT_{1A} son importantes en la modulación serotonérgica de catalepsia inducida por haloperidol (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609), sugiriendo que los agonistas de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, tales como por ejemplo haloperidol.
Los agonistas de 5-HT_{1A} han demostrado propiedades neuroprotectoras en modelos de roedores de isquemia cerebral global y focal, y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades isquémicas (Prehn, Eur. J. Pharm., 1991, 203, 213).
Se han presentado estudios farmacológicos que indican que los antagonistas de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de demencia senil (Bowen y otros, Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
Schechter y otros, Serotonin, 1997, Vol. 2, Edición 7, presentan una reseña de antagonistas de 5-HT_{1A} y potenciales objetivos terapéuticos propuestos para estos antagonistas, en base a información preclínica y clínica. Se establece que los antagonistas de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de esquizofrenia, demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer y, en combinación con antidepresivos SSRI, también han de ser útiles en el tratamiento de depresión.
Tanto en modelos animales como en ensayos clínicos se ha demostrado que los agonistas de 5-HT_{1A} ejercen efectos antihipertensivos por medio de un mecanismo central (Saxena y Villalón, Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95; Gillis y otros, J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851). Por lo tanto, los ligandos de 5-HT_{1A} pueden ser beneficiosos en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
Los inhibidores de la reabsorción de 5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos, y son útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia social.
El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista del receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios estudios (Innis, R. B. y otros, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, p. 195-204 y Gartside, S. E. Br. J. Pharmacol., 1995, 115, p. 1064-1070, Blier, P. y otros, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). En estos estudios se encontró que los antagonistas de receptores 5-HT_{1A} anularían la ruptura de partida en la neurotransmisión de 5-HT inducida por los inhibidores de la reabsorción de serotonina, y así producirían un refuerzo inmediato de la transmisión de 5-HT y un comienzo más rápido de la acción terapéutica.
Se han presentado varias solicitudes de patente que cubren el uso de una combinación de un antagonista de 5-HT_{1A} y un inhibidor de la reabsorción de serotonina, para el tratamiento de la depresión (véanse los documentos EP-A2-687472 y EP-A2-714663).
En consecuencia, se cree que los agentes que actúan en el receptor 5-HT_{1A}, tanto agonistas como antagonistas, son de potencial uso en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos, y por lo tanto son sumamente deseados. Además, los antagonistas que al mismo tiempo tienen potente actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina pueden ser útiles para el tratamiento de depresión.
En el documento WO 95/18118 se describen compuestos diferentes de los de la invención. Se describe que los compuestos son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades del SNC así como de enfermedades cardiovasculares.
La Patente DE-2657013 describe derivados de ftalano diferentes de los compuestos de la invención. Estos compuestos se describen como antidepresivos.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que los compuestos de una cierta clase de derivados de benzofurano se enlazan al receptor de 5-HT_{1A} con altas afinidades. Además, se ha descubierto que muchos de estos compuestos poseen potente actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula general I:
1
en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquil-amino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-12}, acilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C_{1-6}, dialquilaminocarbonilamino C_{2-12}, nitro, ciano, COOH o COO-alquilo C_{1-6};
cada uno de R^{2} y R^{3} se elige independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y alcoxi C_{1-6};
n es 1, 2, 3, 4 ó 5;
m es 0 ó 1;
A se selecciona entre los siguientes grupos:
2
en donde
Z es O o S;
s es 0 ó 1;
q es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-Arilo o alquil C_{1-6}-O-Arilo,
D es un grupo espaciador seleccionado entre alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} y alquinileno C_{2-6} de cadena lineal o ramificada;
B es un grupo seleccionado entre los grupos de fórmulas (II), (III) y (IV)
3
en donde cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} se selecciona independientemente entre los sustituyentes R^{1};
o R^{8} y R^{9} juntos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos;
o dos de los grupos de R^{5}, R^{6} y R^{7} están unidos entre sí formando un puente -O- (CH_{2})_{p}-O-, en donde p es 1 ó 2;
Ar y Arilo se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirimidilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, indol-2-on-1-ilo, indol-2-on-3-ilo, 2- ó 3-benzofuranilo, 2- ó 3-benzotiofenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, alquilsulfonilo C_{1-6}, ciano, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-12}, acilamino o alquilendioxi;
sus enantiómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización de la invención, A es un grupo de fórmula (1) y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un grupo de fórmula (2) y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un grupo de fórmula (3) y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un grupo de fórmula (4) y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Por lo tanto, en una realización preferida de la invención, A es un grupo de fórmula (1) y R^{4} es metilo, etilo, propilo, prop-2-en-1-ilo, 2-furilmetilo, o 2-fenoxietilo; q = 0; o A es un grupo de fórmula (1) y Z es O, y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, B es un grupo de fórmula (II), con preferencia un fenilo sustituido con alcoxi, un grupo benzodioxano, o un grupo 1,2-metilendioxibenceno, y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, B es un grupo de fórmula (III), con preferencia un grupo 3-indolilo, y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, B es un grupo de fórmula (III), con preferencia un grupo 3-indolilo, y los sustituyentes R^{8} y R^{9} con preferencia se seleccionan entre hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, t-butilo o i-propilo en la posición 5; o fluoro, cloro o carboxi en la posición 7; o por 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metilo, o 4-cloro-7-metilo; o los dos sustituyentes juntos forman un anillo piridilo fusionado al 3-indolilo.
En otra realización de la invención, B es un grupo de fórmula (IV), y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Ar con preferencia es fenilo o fenilo sustituido con halógeno o CF_{3}, con más preferencia sustituido con F o CI en la posición 4, o CI o CF_{3} en la posición 3.
R^{1} con preferencia es H, CN o F en la posición 5 del grupo isobenzofurano.
R^{2} y R^{3} con preferencia se seleccionan entre hidrógeno o metilo.
n con preferencia es 2, 3 ó 4.
m con preferencia es 0.
En una realización preferida de la invención, n = 2, 3 ó 4; R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno; R^{1} es H, CN o F en la posición 5 del grupo isobenzofurano; y Ar es fenilo, que puede ser sustituido con F o CI en la posición 4 o con CI o CF_{3} en la posición 3, y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, A es un grupo de fórmula (1); q = O; R^{4} es metilo; D es propileno; m = 0; y B es un grupo 1,4-benzodioxano de Fórmula (II) unido en la posición 5, y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, A es un grupo de fórmula (1); R^{4} es CH_{3} o prop-2-en-1-ilo; n = 3; O es etileno o propileno; y B es un grupo fenilo en donde por lo menos un sustituyente es OMe y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un grupo de fórmula (1); q es 0; R^{4} es metilo, etilo, propilo, 2-propen-1-ilo, 2-furilmetilo o 2-fenoxietilo; D es etileno, propileno o butileno; m es 0; y B es un grupo 3-indolilo de Fórmula (III), y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, A es un grupo de fórmula (2) o (3); n = 3; m = 0; y B es un grupo 4- ó 5-indolilo de Fórmula (IV), en donde R^{10} es hidrógeno; R^{1} es CN en la posición 5 del isobenzofurano y Ar es 4-Fluorofenilo, y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.
La invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde al efecto de receptores de 5-HT_{1A}.
En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de control de los impulsos, abuso del alcohol, agresión, isquemia, demencia senil, trastornos cardiovasculares o fobia social.
Los compuestos de la invención tienen alta afinidad para el receptor 5-HT_{1A}. En consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento de depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de control de los impulsos, abuso del alcohol, agresión, isquemia, demencia senil, trastornos cardiovasculares y fobia social.
Debido a la combinación de antagonismo de receptores de 5-HT_{1A} y efecto inhibidor de la reabsorción de serotonina que manifiestan, muchos de los compuestos de la invención se consideran particularmente útiles como medicamentos de rápido comienzo de acción para el tratamiento de depresión. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de depresión en pacientes que son resistentes al tratamiento con los antidepresivos actualmente disponibles.
Descripción detallada de la invención
Algunos de los compuestos de Fórmula general I pueden existir como isómeros ópticos de los mismos, y dichos isómeros ópticos también están abarcados por la invención.
El término alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
Asimismo, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, respectivamente, designan dichos grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, inclusive.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos C, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los términos alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, designan dichos grupos en los cuales el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
Acilo significa -CO-alquilo, en donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
Alquilamino C_{1-6} significa -NH-alquilo, y dialquilamino C_{2-12} significa -N-(alquilo)_{2}, donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
Acilamino significa -NH-acilo, en donde acilo es como se ha definido anteriormente.
Alcoxicarbonilamino C_{1-6} significa alquil-O-CO-NH-en donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
Alquilaminocarbonilamino C_{1-6} significa alquil-NH-CO-NH-en donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
Dialquilaminocarbonilamino C_{2-12} significa (alquil)_{2}-N-CO-NH-en donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
Ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos de acuerdo con la invención son aquéllas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina. Ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos de acuerdo con la invención son aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de ácido de la invención con preferencia son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para propósitos de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales, y dichos compuestos existen en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La invención incluye todos dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en las antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sales diastereómeras de las mismas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antipodas ópticas se basa en la cromatografia en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención así se pueden resolver en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales d o I (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonato) por ejemplo. Los compuestos de la presente invención además se pueden resolver por medio de la formación de derivados diastereómeros.
Se pueden usar métodos adicionales conocidos por los expertos en la técnica para la resolución de isómeros ópticos. Dichos métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Además se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por uno de los siguientes métodos que comprenden:
a) alquilar una amina de fórmula
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n y Ar son como se han definido anteriormente, con un agente alquilante de fórmula G-(D)_{s}-(Z)_{q}-(CH_{2})_{m}-B, en donde D, Z, m, s, q y B son como se han definido anteriormente, y G es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno, mesilato o tosilato;
b) alquilar una amina de fórmula H-A-(CH_{2})_{m}B en donde A, m y B son como se han definido anteriormente, con un agente alquilante de fórmula
5
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Ar son como se han definido anteriormente y G es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato o tosilato;
c) alquilación reductora de una amina de fórmula
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n y Ar son como se han definido anteriormente con un aldehído de fórmula
7
en la que Z, m, q y B son como se han definido anteriormente, y t es 1-5;
d) reducir una amida de fórmula
8
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, q, Ar, Z, m y B son como se definen anteriormente, y t es 1-5;
e) liberar el producto final por medio de eliminación de Hofmann, a partir de una resina de fórmula
9
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, s, q, Ar, D, Z, m y B son como se han definido anteriormente, G es como se ha definido anteriormente; y HOR' es una resina sustituida con hidroxi tal como hidroximetilpoliestireno reticulado o resina de Wang.
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
10
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Ar, D y N son como se han definido anteriormente; (OH)_{2}Q es un diol tal como propilenglicol o etilenglicol sustituido, o un diol ligado a un polímero, con una hidrazina de fórmula
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en la que R^{8} y R^{9} son como se han definido anteriormente, usando ácidos de Lewis como catalizador.
Las alquilaciones de acuerdo con los Métodos a y b en general se efectúan calentando a ebullición los reactivos bajo reflujo, o calentándolos a una temperatura fijada en un disolvente adecuado, tal como acetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido o 1-metil-2-pirrolidinona, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. Las aminas de fórmula V se preparan por medio de desmetilación de acuerdo con el método descrito por Bigler y otros, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1977, 12, 289-295, o por los métodos que se detallan en los ejemplos 14 y 15. Los materiales de partida utilizados en el Ejemplo 14 se prepararon como se describe en el ejemplo 9, o a partir de compuestos fácilmente disponibles, por métodos clásicos. Los enantiómeros de 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo utilizados como material de partida para la desmetilación se preparan como se describe en la Patente EP No. 347066. Los agentes alquilantes de fórmula G-(D)_{s}-(Z)_{q}-(CH_{2})_{m}-B se encuentran comercialmente disponibles, se preparan por métodos obvios para el químico experto en la técnica, o se preparan como se ejemplifica en los Ejemplos 5-8. El 1,4-benzodioxan-5-carboxilato de etilo utilizado como material de partida en el Ejemplo 5 se prepara por métodos obvios para el químico experto en la técnica, a partir del ácido carboxílico correspondiente preparado de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía (Fuson y otros, J. Org. Chem., 1948, 13, 489). Los agentes alquilantes de fórmula VI se preparan a partir de la correspondiente dimetilamina (Fórmula VI: G = N(Me)_{2}) como se ejemplifica en el ejemplo 9. Las aminas secundarias de fórmula H-A-(CH_{2})_{m}-B se pueden obtener comercialmente, se pueden preparar por métodos obvios para el químico experto en la técnica, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía. La 1-(2-metoxifenil)-piperazina se prepara de acuerdo con Pollard y otros, J. Org. Chem., 1958, 23,1333. [2-(2-Metoxifenoxi)etil]metilamina y [2-(3-metoxifenoxi)etil]-metilamina se preparan como se ejemplifica en los Ejemplos 7 y 10, usando ácido 2-metoxifenoxiacético y ácido 3-metoxifenoxiacético comercialmente disponibles, respectivamente, como materiales de partida.
Las alquilaciones reductoras de acuerdo con el método c y d se efectúan de acuerdo con los métodos clásicos descritos en la bibliografía, usando NaCNBH_{3}, NaBH_{4} o NaBH(OAc)_{3} como agente reductor en un disolvente adecuado.
Las reducciones de acuerdo con los Métodos e y f en general se efectúan por medio del uso de LiAIH_{4}, AIH_{3} o diborano en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, dioxano, o éter dietílico, a temperatura ambiente o a temperatura levemente elevada.
La liberación de productos finales por medio de la eliminación de Hofmann en el Método g generalmente se efectúa por medio del uso de una base orgánica, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, tolueno o N,N-dimetilformamida. El polímero de fórmula XII se prepara en una secuencia de síntesis como se ejemplifica en el Ejemplo 4 y como se describe en lo que sigue. La resina de éster acrílico de partida (CH_{2}CHC(O)OR') se prepara de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía (Brown y otros, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95), por acilación de resinas sustituidas con hidroxi comercialmente disponibles, tales como hidroximetilpoliestireno reticulado o resina de Wang, con cloruro de acriloílo. Las aminas secundarias de fórmula H_{2}N-D-Z-(CH_{2})m-B se introducen por adición de Michael en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente. Las aminas secundarias utilizadas o bien se pueden obtener comercialmente, o se pueden preparar por métodos obvios para el químico experto en la técnica, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía. 3-(2-Metoxifenil)propilamina se prepara de acuerdo con Leeson y otros, J. Med. Chem. 1988, 31, 37-54, 3-(3-metoxifenil)propilamina de acuerdo con Meise y otros, Liebigs Ann. Chem., 1987, 639-42, 3-(2-metoxifenoxi)-propilamina de acuerdo con Augsein y otros, J. Med. Chem., 1965, 8, 356-67, 3-(3-metoxifenoxi)propilamina de acuerdo con Bremmer y otros, Aust. J. Chem. 1984, 37, 129-41, 2-benciloxietilamina de acuerdo con Harder y otros, Chem. Ber. 1964, 97, 510-19, 2-(1H-indolil-3-il)etilamina de acuerdo con Nenitzescu y otros, Chem. Ber., 1958, 91, 1141-45 y 3-(1H-indolil-3-il)propilamina, de acuerdo con Jackson y otros, J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 5029. El segundo grupo diversificante se introduce por medio de alquilación con un agente de fórmula VI, calentando a ebullición los reactivos bajo reflujo, o calentándolos a una temperatura fijada en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido o 1-metil-2-pirrolidinona, en presencia de una base soluble tal como diisopropiletilamina o trietilamina, o por medio de alquilación reductora con un aldehído de fórmula IX, usando métodos clásicos descritos en la bibliografía de síntesis de fase sólida, usando NaCNBH_{3}, NaBH_{4} o NaBH(OAc)_{3} como agente reductor en un disolvente adecuado. El tercer grupo diversificante se introdujo por medio de cuaternización, usando un agente alquilante de fórmula R^{4}-G en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, o 1-metil-2-pirrolidinona, a temperatura ambiente, proporcionando resinas de fórmula XII.
La formación de indol de acuerdo con el método h se efectúa por medio de la reacción de acetales de fórmula XIII con aril hidrazinas de fórmula XIV, produciendo las correspondientes hidrazonas, que posteriormente se convierten en indoles por medio de la síntesis de indol Fischer. La secuencia de síntesis con preferencia se efectúa como un procedimiento de un recipiente, usando catalizadores de ácido de Lewis, con preferencia cloruro de zinc o fluoruro de boro, o ácidos próticos, con preferencia ácido sulfúrico o ácido fosfórico, en un disolvente adecuado tal como ácido acético o etanol, a una temperatura elevada. Los acetales de fórmula XIII se preparan por alquilación de aminas secundarias de fórmula V con acetales de fórmula XV
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usando las condiciones que se describen anteriormente para los métodos a y b. Alternativamente, los acetales de fórmula XIII se preparan por alquilación de acetales de fórmula XVI
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con un agente alquilante de fórmula VI, usando las condiciones que se describen anteriormente para los métodos a y b. Los acetales de fórmula XVI se preparan por reacción de acetales de fórmula XV con aminas primarias de fórmula NH_{2}R^{4}, usando condiciones clásicas.
Los acetales ligados a polímeros de fórmula XV se preparan por reacción de aldehídos de fórmula G-B-CH_{2}-CHO con 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoximetil-poliestireno comercialmente disponible, en un disolvente adecuado tal como tolueno, usando ácido p-toluensulfónico como catalizador, a temperatura elevada. 4-Clorobutanal, 5-cloropentanal y 6-clorohexanal se prepararon de manera análoga al método descrito por Normant y otros, Tetrahedron 1994, 50 (40), 11665.
Ejemplos
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los espectros de masas se obtuvieron en un sistema Quattro MS-MS, de VG Biotech, Fisons Instruments. El sistema MS-MS se conectó a un sistema de HPLC modular HP 1050. Un volumen de 20-50 \mul (10 \mug/ml) de muestra disuelto en una mezcla de ácido acético al 1% en acetonitrilo/agua 1:1 se introdujo por medio del sacamuestras, a un flujo de 30 \mul/min en la fuente de electropulverización. Se obtuvieron espectros en dos conjuntos establecidos de condiciones de operación. Los datos analíticos de LC-EM se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX, equipado con una fuente de pulverización de iones y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Las condiciones de LC (50 x 4,6 mm YMC ODS-A con tamaño de partícula de 5 \mum) fueron elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) hasta agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 2 mL/min. Se determinó la pureza por integración del trazo UV (254 nm). Los tiempos de retención Rt se expresan en minutos.
Un conjunto para obtener información de peso molecular (MH^{+}) (21 eV) y el otro conjunto para inducir patrones de fragmentación (70 eV). Se restaron los valores de ruido. Las intensidades relativas de los iones se obtienen del patrón de fragmentación. Cuando no se indica intensidad para el Ion Molecular (MH^{+}), este ión sólo estuvo presente bajo el primer conjunto de condiciones de operación. La separación-LC-EM preparativa se efectuó en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (50 X 20 mm YMC ODS-A con tamaño de partícula 5 \mum) fueron elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) hasta agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 22,7 ml/min. La recolección de la fracción se efectuó por detección EM de flujo dividido.
Los espectros RMN-^{1}H se registraron a 500,13 MHz, en un instrumento Bruker Avance DRX500, o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se usaron cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetil sulfóxido (99,9% D) como disolventes. Se usó TMS como estándar de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se usan las siguientes abreviaturas para multiplicidad de señales de RMN: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete. Las señales de RMN correspondientes a protones de carácter ácido en general se omiten. El contenido de agua en compuestos cristalinos se determinó por valoración de Karl Fischer. Los procedimientos clásicos de trabajo se refieren a la extracción con el disolvente orgánico indicado a partir de soluciones acuosas apropiadas, secando los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro), filtrando y evaporando el disolvente a vacío. Para cromatografia en columna se usó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, de tamaño de malla ASTM 230-400.
Ejemplo 1 (+)-1-[3-[[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (1a)
Una mezcla de 5-(4-bromobutil)-1,4-benzodioxano (1,5 g, 5,5 mmol), (+)-1-[3-(metilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2,2 g, 5,5 mmol), carbonato de potasio (3,0 g, 22 mmol) y metil-isobutil-cetona (150 ml) se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua (150 ml), los disolventes se evaporaron a vacío y el aceite restante se purificó por cromatografia en columna (acetato de etilo/heptano/trietilamina 75:20:5), obteniéndose 2,0 g (73%) del compuesto del enunciado como un aceite: [\alpha]^{22}_{D} +8,93º (c 0,5; CH_{3}OH). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,35 (m, 1 H), 1,40-1,60 (m, 5H), 2,05-2,30 (m, 9H), 2,55 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 5,10-5,20 (m, 2H), 6,65-6,75 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H); EM m/z 501 (MH^{+}, 100), 262 (27), 149 (77), 109 (52).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
Oxalato de (+)-1-[3-[[3-(1,4-benzodioxan-5-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (1b)
p.f. 114-16ºC (acetato de etilo); [\alpha]^{22}_{D} +8,96º (c 1,0; CH_{3}OH). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,45 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 6,65-6,75 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,80-7,95 (m, 2H); EM m/z 488 (MH^{+}, 100), 262 (33), 149 (52), 109 (55).
Oxalato de 1-[3-[[2-(1,4-benzodioxan-5-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (1c)
p.f. 118-20ºC (acetato de etilo); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,40-1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,90-3,15 (m, 4H), 4,15-4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,20 (t, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7,70-7,85 (m, 3H); EM m/z 473 (MH^{+}, 64), 323 (13), 262 (24), 163 (100), 109 (25).
Oxalato de 1-[3-[[1,4-benzodioxan-5-ilmetil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (1d)
p.f. 160-62ºC (acetona/metanol); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,40-1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,50-7,65 (dd, 2H), 7,70-7,85 (m, 3H); EM m/z 459 (MH^{+}, 7),109 (100).
Ejemplo 2 1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2a)
Una mezcla de 1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2,5 g, 7,9 mmol), 1-(2-metoxifenil)piperazina (2,0 g, 10,4 mmol), carbonato de potasio (3 g, 22 mmol) y metil-isobutil-cetona (200 ml) se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua (200 ml), los disolventes se evaporaron a vacío y el aceite restante se purificó por cromatografia en columna (acetato de etilo/heptano/trietilamina 75:20:5). El compuesto del enunciado se cristalizó a partir de éter dietílico 1,5 g (40%): p.f. 147-49ºC; RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,30-1,65 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 6,70-7,10 (m, 6H), 7,30-7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H); EM m/z 472 (MH^{+}, 100), 262 (14), 109(19).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2b)
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,30-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,40-2,45 (t, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,85-7,00 (m, 6H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(3-metoxifenoxi)etil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2c)
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,30-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,40-6,55 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
(S)-1-[3-[[4-(1H-Indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2d)
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,24, pureza: 84%.
1-[3-[[4-(1H-lndol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofurano (2e)
LC/EM (m/z) 439 (MH^{+}), Rt = 4,33, pureza: 77%.
(S)-1-[3-[[3-(1H-lndol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2f)
LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 4,11, pureza: >99%.
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofurano (2g)
LC/EM (m/z) 425 (MH^{+}), Rt = 4,15, pureza: >99%.
5-[3-[[3-(1-Fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano (2h)
LC/EM (m/z) 444 (MH^{+}), Rt = 4,12, pureza: 97%.
5-[3-[[3-[1-(3-Clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano (2i)
LC/EM (m/z) 478 (MH^{+}), Rt = 4,45, pureza: 93%.
5-[3-[[3-[1-(4-Fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano (2j)
LC/EM (m/z) 462 (MH^{+}), Rt = 4,21, pureza: 93%.
5-[3-[[3-[1-(3-Trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano (2k)
LC/EM (m/z) 512 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza: 90%.
1-[3-[[3-(1,4-Benzodioxan-5-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2l)
LC/EM (m/z) 503 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza: >99%.
1-[3-[4-(1H-lndol-4-il)piperazinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2m)
LC/EM (m/z) 481 (MH^{+}), Rt = 5,61, pureza: 97%.
1-[3-[4-(1H-lndol-5-il)piperazinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2n)
LC/EM (m/z) 481 (MH^{+}), Rt = 5,69, pureza: 94%.
1-[3-[4-(6-Cloro-1H-indol-3-il)piperidinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (2o)
LC/EM (m/z) 514 (MH^{+}), Rt = 6,38, pureza: 96%.
Ejemplo 3 Oxalato de 5-[3-[[3-[-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metil-amino]propil]-1,4-benzodioxano (3)
Una solución de ácido 3-(1,4-benzodioxan-5-il)propiónico (0,8 g, 3,8 mmol), cloruro de tionilo (1 ml, 13,7 mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida en diclorometano (30 ml) se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Los disolventes volátiles se evaporaron a vacío y el aceite restante se disolvió en diclorometano (30 ml). La solución resultante se agregó a una solución de [3-[-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamina (3,0 g, 10 mmol) y trietilamina (10 ml) en diclorometano (100 ml). Después de agitar durante 16 horas los disolventes volátiles se evaporaron a vacío, y el aceite restante se purificó por cromatografia en columna (acetato de etilo I heptano 75:25), obteniéndose 1,4 g de amida bruta, la cual se usó sin otra purificación.
A una solución de la amida (1,4 g, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó hidruro de litio y aluminio (1,0 g, 2,6 mmol). Después de calentar la mezcla resultante bajo reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se trató cuidadosamente con agua (1 ml) e hidróxido de sodio acuoso 4N (1 ml). La mezcla resultante se filtró y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes volátiles produjo el compuesto del enunciado como un aceite, el cual se precipitó como su oxalato en acetona 0,9 g (19%): p.f. 131-33ºC; RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,45 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,75-1,80 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,20-4,25 (m, 4H), 5,10 (m, 2H), 6,65-6,75 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 3H); EM m/z 480 (MH^{+}, 100), 225 (34), 109 (51).
Ejemplo 4 1-[3-[[2-(1H-lndol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4a)
A una suspensión de resina Wang de éster acrílico (CH_{2}CHC(O)OR', HOR' = resina Wang) (carga 1,0 mmol/g) (300 mg, 0,30 mmol) (preparada a partir de resina Wang (Carga 1,09 mmol/g, malla 200-400 (36-75 \mum), 1% divinilbenceno) en forma análoga al procedimiento que se describe para la preparación de hidroximetil poliestireno de éster acrílico, de Brown y otros, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95) en N,N-dimetil-formamida (1,5 ml), se agregó una solución de 2-(1H-indolil-3-il)etilamina (96 mg, 0,60 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml). Después de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 16 horas, la resina se separó por filtración y posteriormente se lavó con 0,3 M diisopropiletilamina en N,N-dimetilformamida (3 X 2,5 ml), metanol (2 X 2,5 ml) y diclorometano (2 X 2,5 ml).
A una suspensión de la resina resultante en acetonitrilo (1,5 ml) se agregó una solución de 1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (9) (473 mg, 1,5 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y diisopropiletilamina (280 ml, 1,6 mmol). Después de calentar la mezcla resultante a 75ºC bajo agitación durante 16 horas, la resina se separó por filtración. La resina posteriormente se lavó con acetonitrilo (3 X 2,5 ml), metanol (3 X 2,5 ml) y diclorometano (3 X 2,5 ml). La resina se suspendió en N,N-dimetilformamida y diisopropiletilamina (280 ml, 1,6 mmol) y se agregó anhídrido acético (140 ml, 1,5 mmol). Después de agitar la mezcla resultante durante 16 horas, la resina se separó por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 X 2,5 ml), metanol (3 X 2,5 ml) y diclorometano (3 X 2,5 ml).
La resina intermediaria se suspendió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agregó una solución de yodometano (187 ml, 3,0 mmol) en N,N-dimetilformamida. Después de la agitación de la mezcla resultante durante 16 horas a temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 X 2,5 ml), metanol (3 X 2,5 ml) y diclorometano (3 X 2,5 ml). A la resina resultante se agregó N,N-dimetilformamida (3,0 ml) y diisopropiletilamina (165 ml, 0,94 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (2 X 2,0 ml). La solución de descomposición y las soluciones de lavado se recolectaron, y el disolvente se evaporó a vacío. El aceite restante se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna de 6 ml Varian SCX (1225-6011). La columna fue acondicionada previamente con ácido acético al 10% en metanol (3 ml) y el producto bruto se cargó en la columna en una mezcla 2:1 de metanol y 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml). Después de que la columna se lavó con metanol (18 ml) y acetonitrilo (3 ml), el producto fue eluido de la columna con amoníaco 4 N en metanol (4 ml) y la posterior evaporación de los disolventes a vacío produjo 13,9 mg (10%) del compuesto del enunciado como un aceite: LC/EM (m/z) 454 (MH^{+}), Rt = 6,13, pureza: 98%.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(3-metoxifenil)etil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4b)
LC/EM (m/z) 445 (MH^{+}), Rt = 8,58, pureza: 88%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(3-metoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4c)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,30-1,60 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,00-3,15 (s ancho, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,05-5,20 (m, 4H), 5,75-5,85 (m, 1H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H); LC/EM (m/z) 471 (MH^{+}), Rt = 8,85, pureza: 91%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(2-metoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4d)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,05-5,20 (m, 4H), 5,75-5,90 (m, 1H), 6,75-6,90 (m, 2H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,60 (d, 1H); LC/EM (m/z) 471 (MH^{+}), Rt = 7,82, pureza: >89%.
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4e)
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 8,68, pureza: 94%.
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4f)
LC/EM (m/z) 500 (MH^{+}), Rt = 8,95, pureza: 90%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-fenoxietil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4g)
LC/EM (m/z) 431 (MH^{+}), Rt = 8,58, pureza: 95%.
1-[3-[[2-(1H-lndolil-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4h)
LC/EM (m/z) 480 (MH^{+}), Rt = 8,87, pureza: 93%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-fenoxietil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4i)
LC/EM (m/z) 457 (MH^{+}), Rt = 6,40, pureza: >99%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenil)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4j)
LC/EM (m/z) 459 (MH^{+}), Rt = 6,43, pureza:> 99%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenil)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4k)
LC/EM (m/z) 485 (MH^{+}), Rt = 6,77, pureza: >99%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-metoxifenil)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4l)
LC/EM (m/z) 485 (MH^{+}), Rt = 6,63, pureza: >99%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenoxi)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4m)
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 6,20, pureza: >99%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenoxi)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4n)
LC/EM (m/z) 501 (MH^{+}), Rt = 6,50, pureza: >99%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-metoxifenoxi)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4o)
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 6,35, pureza: >99%.
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-metoxifenoxi)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4p)
LC/EM (m/z) 501 (MH^{+}), Rt = 6,65, pureza: >99%.
1-[3-[(2-Benciloxietil)metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4q)
LC/EM (m/z) 445 (MH^{+}), Rt = 6,18, pureza: >98%.
1-[3-[(2-Benciloxietil)(prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4r)
LC/EM (m/z) 471 (MH^{+}), Rt = pureza: >97%.
1-[3-[[3-(1H-lndol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4s)
LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 6,28, pureza: 80%.
1-[3-[[3-(1H-lndol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4t)
LC/EM (m/z) 494 (MH^{+}), Rt = 6,60, pureza: 82%.
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil](prop-2-in-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4u)
LC/EM (m/z) 492 (MH^{+}), Rt = 6,59, pureza: 73%.
Ejemplo 5 5-Hidroximetil-1,4-benzodioxano (5)
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (7,0 g, 0,18 mol) en éter dietílico seco (100 ml), se agregó una solución de 1,4-benzodioxan-5-carboxilato de dietilo (35 g, 0,17 mol) en éter dietílico (100 ml). Después de calentar bajo reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se trató cuidadosamente con agua (35 ml) y hidróxido de sodio acuoso 4 N (35 ml). La mezcla resultante se filtró y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes produjo 25 g (88%) del compuesto del enunciado en estado cristalino: p.f. 51-53ºC; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,50 (s, 1H), 4,20-4,3 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 3H).
Ejemplo 6 Ácido 2-(1,4-benzodioxan-5-il)acético (6)
A una solución de 5-hidroximetil-1,4-benzodioxano (8,0 g, 48 mmol) en diclorometano (200 ml) se agregaron dos gotas de N,N-dimetilformamida y cloruro de tionilo (5,0 ml, 68 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la solución resultante se mantuvo a reflujo durante 1 hora, y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. Una solución del aceite restante (8,5 g, 46 mmol) se agregó a una mezcla de cianuro de sodio (5,0 g, 102 mmol) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se agregó hielo y la suspensión resultante se extrajo con éter dietílico (2 X 250 ml). Las fases orgánicas recolectadas se lavaron con cloruro de calcio saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. Una mezcla del aceite restante (6,0 g, 34 mmol), etanol (200 ml), hidróxido de sodio (6,0 g) y agua (6 ml) se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después de la evaporación de los disolventes a vacío, se agregó agua (200 ml) y la suspensión resultante se extrajo con éter dietílico (2 X 200 ml). Las fases orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío, obteniéndose 4,0 g (43%) del compuesto del enunciado como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,65 (s, 2H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,70-6,85 (m, 3H).
Ejemplo 7 5-(2-Bromoetil)-1,4-benzodioxano (7a)
A una solución de ácido 2-(1,4-benzodioxan-5-il)acético (6) (4,0 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó hidruro de litio y aluminio (1,0 g, 26 mmol). Después de calentar bajo reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se trató cuidadosamente con agua (1 ml) e hidróxido de sodio acuoso 4 N (1 ml). La mezcla resultante se filtró y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes produjo el alcohol intermediario bruto (3,9 g, 21 mmol) como un aceite, el que se usó sin otra purificación. A una solución del alcohol intermediario y tetrabromometano (8,8 g, 27 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se agregó trifenilfosfina (6,3 g, 24,9 mmol) en pequeñas porciones a 0ºC. Después de la reacción durante otros 15 minutos a 0ºC, los disolventes se evaporaron a vacío, y el aceite restante se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo/heptano 66:34), obteniéndose 5,5 g (99%) del compuesto del enunciado como un aceite. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,15 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H), 6,65-6,85 (m, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
5-(3-Bromopropil)-1,4-benzodioxano (7b)
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,15 (qui, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, 3H).
5-(4-Bromobutil)-1,4-benzodioxano (7c)
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,70-1,80 (qui, 2H), 1,85-1,90 (qui, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,25 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, 3H).
1-(2-Bromoetoxi)-2-metoxibenceno (7d)
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,80-7,05 (m, 4H).
1-(2-Bromoetoxi)-3-metoxibenceno (7e)
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45-6,55 (m, 3H), 7,15 (t,1 H).
Ejemplo 8 Ácido 4-(1,4-benzodioxan-5-il)butanoico (8a)
Se agregó 5-(4-bromoetil)-1,4-benzodioxano (7c) neto (18,0 g, 74 mmol) a una mezcla de malonato de dietilo (12 g, 75 mmol), terc-butóxido de potasio (8,4 g, 75 mmol), tolueno (250 ml) y dimetil-sulfóxido (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua. Después de que la suspensión se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El aceite restante se disolvió en etanol (200 ml) e hidróxido de sodio acuoso 9N. Después de calentar la mezcla resultante bajo reflujo durante 15 minutos, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el aceite resultante se diluyó en agua (200 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 X 100 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 4 N y se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml). El secado de las fases orgánicas recolectadas y la evaporación de los disolventes a vacío produjo el ácido dicarboxílico intermediario como un aceite (5,0 g). El aceite bruto se diluyó en piridina (10 ml) y la solución resultante se calentó a 115ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó agua (50 ml) y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 4N. La suspensión resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) y las fases orgánicas recolectadas se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes a vacío produjo 3,8 g (23%) del compuesto del enunciado como un aceite.
Se preparó el siguiente compuesto de manera análoga:
Ácido 3-(1,4-benzodioxan-5-il)propiónico (8b)
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 6,65-6,80 (m, 3H).
Ejemplo 9 1-(3-Cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (9)
A una mezcla de 1-[3-(metilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (43 g, 138 mmol), carbonato de potasio (30 g, 217 mmol) y etanol (400 ml) se agregó bromoacetato de etilo (20 ml, 180 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se agregaron agua (800 ml) y acetato de etilo (500 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El aceite restante (36 g, 101 mmol) se agregó lentamente a una mezcla de cloroformiato de etilo (50 ml, 523 mmol), carbonato de potasio (36 g, 260) y tolueno (300 ml) a 90ºC. Después de calentar la mezcla resultante bajo reflujo durante 1 hora y de enfriar hasta temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron a vacío. El aceite restante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano 1:3), proporcionando 15 g (34%) del compuesto del enunciado como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,60-1,90 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 6,95-7,10 (t, 2H), 7,40-7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H).
Ejemplo 10 [2-(2-Metoxifenoxi)etil]metilamina (10a)
Una solución de 1-(2-bromoetoxi)-2-metoxibenceno (7d) (7,7 g, 33 mmol) en una solución al 33% de metilamina en etanol, se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron a vacío. Se agregó una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio al aceite restante, y la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 250 ml). Las fases orgánicas recolectadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío, proporcionando 5,9 g (98%) del compuesto del enunciado como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,85 (s ancho, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,85-6,95 (m, 4H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera análoga:
[2-(3-Metoxifenoxi)etil]metilamina (10b)
(aceite): RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,85 (s ancho, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,45-6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H).
Ejemplo 11 2-(4-Clorobutil)-dioxolan-4-ilmetoxímetilpoliestireno (11a)
Un recipiente de fondo redondo de 2 l se cargó con 2,2-dimetildioxolan-4-ilmetoximetilpoliestireno (90 g, 72 mmol, comercialmente disponible como (\pm)-1-(2,3-isopropiliden)glicerolpoliestireno, de Galbiochem-Novabiochem, nº cat. 01-64-0291). Se agregó tolueno (900 ml), seguido de ácido p-toluensulfónico monohidratado (5,0 g, 26 mmol), sulfato de sodio (25 g) y 5-cloropentanal fácilmente disponible (22,5 g, 211 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. El condensador de reflujo se reemplazó por un aparato Dean-Stark, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas adicionales. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 60ºC, la resina se filtró y se lavó con tolueno (200 ml), tetrahidrofurano/piridina (1:1, 200 ml), tetrahidrofurano/agua/piridina (10:10:1, 200 ml), metanol (200 ml), agua (200 ml), tetrahidrofurano (200 ml), diclorometano (200 ml), metanol (3 X 200 ml) y diclorometano (3 X 200 ml). La resina se secó a vacío (55ºC, 12 h), para producir el compuesto del enunciado 11a (97 g).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
2-(3-Cloropropil)-dioxolan-4-ilmetoximetil poliestireno (11b) 2-(5-Cloropentil)-dioxolan-4-ilmetoximetil poliestireno (11c) Ejemplo 12 1-[3-[[3-(1H-lndol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4s)
Se suspendió 2-(4-clorobutil)-dioxolan-4-ilmetoximetilpoliestireno (11a) (8,0 g, 6,1 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (90 ml). Se agregó yoduro de sodio (3,38 g, 22,5 mmol), seguido de diisopropiletilamina (6,30 ml, 36 mmol) y 1-[3-(metilamino)-propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (5,56 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo agitación durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó con N,N-dimetil-formamida (3 X 65 ml), metanol (3 X 60 ml), tetrahidrofurano (3 X 60 ml) y después subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (cada uno aproximadamente 40 ml, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con tetrahidrofurano (4 X 40 ml) y se secó a vacío (55ºC, 12 h, 9,5 g).
Una alícuota de este material (147 mg, 0,112 mmol) e hidrocloruro de fenilhidrazina (43 mg, 0,297 mmol) se mezclaron en un tubo reactor. Se agregó una solución 0,5 M de cloruro de zinc anhidro en ácido acético (1,5 ml), y el tubo de reacción se selló. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 75ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y la resina residual se lavó con dimetilsulfóxido (1,5 ml). A los filtrados combinados se agregó solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1,5 ml). La solución se cargó en una columna de extracción de fase sólida inversa (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nº de catálogo 220508), acondicionada previamente con metanol (3 ml) y agua (3 ml). La columna se lavó con agua (4 ml) y el producto se eluyó con metanol (4,5 ml). La solución resultante se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nº de catálogo. 220776), acondicionada previamente con solución 10% de ácido acético en metanol (3 ml), y la columna se lavó con metanol (4 ml) y acetonitrilo (4 ml), seguido de elución con solución 4 N de amoníaco en metanol (4,5 ml). La evaporación de los disolventes volátiles produjo el compuesto del enunciado (4s) como un aceite incoloro (22 mg, 42%). LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 4,30, pureza: 83%.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12a)
LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 4,22, pureza: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12b)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,2-1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 5,05-5,21 (m, 2H), 6,93-7,07 (m, 4H), 7,17-7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H); LC/EM (m/z) 472 (MH^{+}), Rt = 4,12, pureza: 86%.
5-Fluoro-1-[3-[[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano (12c)
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 4,57, pureza: 92%.
5-Fluoro-1-[3-[[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano (12d)
LC/EM (m/z) 479 (MH^{+}), Rt = 4,47, pureza: 94%.
1-[3-[[3-(5-Metil-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12e)
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,54, pureza: 80%.
1-[3-[Etil-[3-(1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12f)
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,31, pureza: 94%.
1-[3-[Etil[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12g)
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,38, pureza: 89%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12h)
LC/EM (m/z) 486 (MH^{+}), Rt = 4,16, pureza: 79%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12i)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,23-1,39 (m, 1H), 1,39-1,54 (m, 1H), 1,80 (tt, 2H), 2,06-2,24 (m, 5H), 2,30 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,93 (dt, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H) 4,47 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,01 (s, 1H); LC/EM (m/z) 486 (MH^{+}), Rt = 4,12, pureza: 98%.
1-[3-[Etil-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12j)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,02 (t, 3H), 1,25-1,38 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,18 (ddd, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,94 (dt, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,47 (s, 1H) 7,54 (d, 1H), 8,01 (s, 1H); LC/EM (m/z) 486 (MH^{+}), Rt = 4,24, pureza: 95%.
1-[3-[Etil-[2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12k)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,02 (t, 3H), 1,22-1,37 (m, 1H), 1,42-1,53 (m, 1 H), 2,02-2,2 (m, 2H), 2,36-2,6 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,86-7,06 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (d, 1H); LC/EM (m/z) 486 (MH^{+}), Rt = 4,26, pureza: 91%.
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12l)
LC/EM (m/z) 488 (MH^{+}), Rt = 4,30, pureza: 85%.
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano (12m)
LC/EM (m/z) 495 (MH^{+}), Rt = 4,64, pureza: 94%.
1-[3-[[4-(5-Metil-1H-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12n)
LC/EM (m/z) 496 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza: 78%.
1-[3-[Etil-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12o)
LC/EM (m/z) 496 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza: 92%.
1-[3-[Etil-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12p)
LC/EM (m/z) 500 (MH^{+}), Rt = 4,39, pureza: 91%.
1-[3-[Etil-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12q)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, 3H), 1,21-1,36 (m, 1H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,77 (tt, 2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,18 (ddd, 1H), 2,34-2,50 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); LC/EM (m/z) 500 (MH^{+}), Rt = 4,35, pureza: 94%.
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12r)
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,55, pureza: 91%.
1-[3-[[2-(7-Cloro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12s)
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,41; pureza: 80%.
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fIuorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12t)
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,44, pureza: 95%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12u)
LC/EM (m/z) 504 (MH^{+}), Rt = 4,35, pureza: 92%.
1-[3-[[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)butil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12v)
LC/EM (m/z) 514 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza: 91%.
1-[3-[[4-(5-Cloro-1H-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12w)
LC/EM (m/z) 516 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza: 90%.
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12x)
LC/EM (m/z) 516 (MH^{+}), Rt = 4,56, pureza: 97%.
1-[3-[[3-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12y)
LC/EM (m/z) 518 (MH^{+}), Rt = 4,47, pureza: 90%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12z)
LC/EM (m/z) 532 (MH^{+}), Rt = 4,46, pureza: 87%.
1-[3-[[3-(5-Bromo-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12aa)
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza: 88%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ab)
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza: 90%.
1-[3-[[4-(5-Bromo-1H-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ac)
LC/EM (m/z) 560 (MH^{+}), Rt = 4,61, pureza: 90%.
1-[3-[[3-(5-Bromo-1H-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ad)
LC/EM (m/z) 560 (MH^{+}), Rt = 4,62, pureza: 92%.
1-[3-[Etil-[2-(5-yodo-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ae)
LC/EM (m/z) 594 (MH^{+}), Rt = 4,60, pureza: 82%.
1-[3-[Etil-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12af)
LC/EM (m/z) 608 (MH^{+}), Rt = 4,72, pureza: 71%.
1-[2-[[4-(5-Cloro-1H-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ag)
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza: 90%.
1-[2-[[4-(5-Bromo-1H-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ah)
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,55, pureza: 83%.
1-[4-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ai)
LC/EM (m/z) 504 (MH^{+}), Rt = 4,36, pureza: 87%.
1-[4-[[2-(7-Cloro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12aj)
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,42, pureza: 70%.
1-[4-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ak)
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,45, pureza: 91%.
1-[4-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12al)
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,48, pureza: 90%.
1-[4-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12am)
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,37, pureza: 87%.
1-[4-[[2-(5-Yodo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12an)
LC/EM (m/z) 594 (MH^{+}), Rt = 4,57, pureza: 83%.
1-[4-[[2-(5-(2-Metil-2-propil)-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ao)
LC/EM (m/z) 524 (MH^{+}), Rt = 4,85, pureza: 91%.
1-[4-[[2-(5-(2-Propil)-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12ap):
LC/EM (m/z) 510 (MH^{+}), Rt = 4,72, pureza: 92%.
Ejemplo 13 1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13a)
Se suspendió 2-(3-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno (2,0 g, 1,6 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (15 ml). Se agregó yoduro de sodio (0,67 g, 4,5 mmol), seguido de diisopropiletilamina (1,70 ml, 9,6 mmol) y alil-amina (0,28 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo agitación durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 X 15 ml), metanol (3 X 15 ml), tetrahidrofurano (3 X 15 ml) y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (cada uno 10 ml, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con tetrahidrofurano (4 X 10 ml) y se secó a vacío (55ºC, 12 h). La resina después se suspendió en N,N-dimetilformamida seca (20 ml). Se agregó yoduro de sodio (0,60 g, 4,0 mmol), seguido de diisopropiletilamina seca (0,48 ml, 2,7 mmol) y 1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (9) (0,79 g, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 X 15 ml), metanol (3 X 15 ml), tetrahidrofurano (3 X 15 ml) y después subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (aproximadamente 15 ml de cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con tetrahidrofurano (4 X 15 ml) y se secó a vacío (55ºC,12 h, 2,1 g). Una alícuota de este material (120 mg, aproximadamente 0,08 mmol) e hidrocloruro de 4-metilfenilhidrazina (aproximadamente 40 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en un tubo reactor. Se agregó una solución 0,5 M de cloruro de zinc anhidro en ácido acético (1,5 ml), y el tubo de reacción se selló. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 75ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y la resina residual se lavó con dimetilsulfóxido (1,5 ml). A los filtrados combinados se agregó solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1,5 ml). La solución se cargó en una columna de fase inversa (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nº de catálogo 220508), acondicionada previamente con metanol (3 ml) y agua (3 ml). La columna se lavó con agua (4 ml) y el producto se eluyó con metanol (4,5 ml). Después de la evaporación de los disolventes volátiles, el producto bruto se purificó por cromatografía HPLC de fase inversa preparativa. La solución resultante se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nº de catálogo 220776), acondicionada previamente con solución 10% de ácido acético en metanol (3 ml), y la columna se lavó con metanol (4 ml) y acetonitrilo (4 ml), seguido de elución con solución 4 N de amoníaco en metanol (4,5 ml). La evaporación de los disolventes volátiles produjo el compuesto del enunciado (13a) como un aceite incoloro (2 mg, 4 \mumol, 5%). LC/EM (m/z) 494 (MH^{+}), Rt = 4,44, pureza: 93%.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
1-[3-[[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13b)
LC/EM (m/z) 498 (MH^{+}), Rt = 4,31, pureza: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13c)
LC/EM (m/z) 498 (MH^{+}), Rt = 4,34, pureza: 86%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13d)
LC/EM (m/z) 512 (MH^{+}), Rt = 4,48, pureza: 96%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13e)
LC/EM (m/z) 512 (MH^{+}), Rt = 4,49, pureza: 78%.
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13f)
LC/EM (m/z) 514 (MH^{+}), Rt = 4,52, pureza: 86%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1-H-indol-3-il)etil]propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13g)
LC/EM (m/z) 518 (MH^{+}), Rt = 4,47, pureza: 89%.
1-[3-[[2-(5-(2-Propil)-1H-indol-3-il]etil](2-propil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13h)
LC/EM (m/z) 524 (MH^{+}), Rt = 4,78, pureza: 96%.
1-[3-[[3-(4-Fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13i)
LC/EM (m/z) 526 (MH^{+}), Rt = 4,65, pureza: 83%.
1-[3-[[2-(4-Cloro-7-metil-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13j)
LC/EM (m/z) 528 (MH^{+}), Rt = 4,67, pureza: 79%.
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13k)
LC/EM (m/z) 528 (MH^{+}), Rt = 4,63, pureza: 78%.
1-[3-[[2-(5-Pirrolo[3,2-h]-1H-quinolin-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13l)
LC/EM (m/z) 531 (MH^{+}), Rt = 3,43, pureza: 91%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](2-furilmetil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13m)
LC/EM (m/z) 552 (MH^{+}), Rt = 4,58, pureza: 82%.
1-[3-[[4-(7-Carboxi-1H-indol-3-il)butil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13n)
LC/EM (m/z) 552 (MH^{+}), Rt = 4,17, pureza: 69%.
1-[3-[[2-[5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]-propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13o)
LC/EM (m/z) 560 (MH^{+}), Rt = 4,62, pureza: 96%.
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13p)
LC/EM (m/z) 574 (MH^{+}), Rt = 4,78, pureza: 93%.
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13q)
LC/EM (m/z) 574 (MH^{+}), Rt = 4,82, pureza: 93%.
1-[3-[[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13r)
LC/EM (m/z) 578 (MH^{+}), Rt = 4,71, pureza: 95%.
1-[3-[[3-(1H-Pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil](2-furilmetil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13s)
LC/EM (m/z) 585 (MH^{+}), Rt = 3,60, pureza: 90%.
1-[3-[[3-(5-Metil-1H-indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13t)
LC/EM (m/z) 588 (MH^{+}), Rt = 4,96, pureza: 82%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13u)
LC/EM (m/z) 592 (MH^{+}), Rt = 4,82, pureza: 90%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13v):
LC/EM (m/z) 596 (MH^{+}), Rt = 4,84, pureza: 92%.
1-[3-[[4-(1H-Pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)butil](2-furilmetil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13w)
LC/EM (m/z) 599 (MH^{+}), Rt = 3,71, pureza: 83%.
1-[3-[(2-Fenoxietil)-[2-[5-(2-propil)-1H-indol-3-il]etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13x)
LC/EM (m/z) 602 (MH^{+}), Rt = 5,24, pureza: 78%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]-(2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (13y)
LC/EM (m/z) 638 (MH^{+}), Rt = 4,98, pureza: 91%.
Ejemplo 14 1-(3-Yodopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (14a)
Una solución/suspensión de 1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (20 g, 35 mmol, 80% puro) y yoduro de sodio (285 g, 1,9 mal) en acetona seca (200 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se evaporó, y se fraccionó entre éter y agua. El estrato de éter se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesia anhidro, se filtró y se evaporó, para dar 1-(3-yodopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (25,8 g, 99%, 80% puro) como un aceite espeso. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,6-1,9 (m, 2H), 2,21 (ddd, 1H), 2,31 (ddd, 1H), 3,16 (td, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,21 (dt, 1H), 7,02 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (dq, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
1-(2-Yodoetil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (14b)
aceite amarillo, RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,4-2,9 (m, 2H), 3,38 (dt, 1H), 3,46 (dt, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,03 (t, 2H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
1-(4-Yodobutill)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (14c)
aceite amarillo, RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1-1,5 (m, 2H), 1,81 (tt, 2H), 2,00-2,30 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,35-7,47 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).
Ejemplo 15 1-(3-(Etilamino)propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (15a)
A una solución agitada de 1-(3-yodopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (12,9 g, 30 mmol, 8% puro) en etanol (150 ml) se agregó una solución de etilamina (20,3 g, 450 mmol) en THF (50 ml), en porciones, y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se evaporó y se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 12 usando solución de hidróxido de sodio acuoso (2 M) y se extrajo con éter. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de sílice usando 50% v/v acetato de etilo/heptano como eluente, seguido de 10% v/v trietilamina/40% v/v acetato de etilo/heptano, seguido de 20% v/v trietilamina/acetato de etilo, para dar el compuesto del enunciado (5,52 g, 57%) como un aceite amarillo pálido. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,05 (t, 3H), 1,2-1,6 (m, 2H), 2,15 (ddd, 1H), 2,24 (ddd, 1H), 2,57 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,20 (dt, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (ddt, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
1-(2-(Metilamino)etil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (15b)
aceite amarillo. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,38 (s, 3H), 2,33-2,72 (m, 4H), 5,13 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,37-7,47 (m, 3), 7,50 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
1-(4-(Metilamino)butil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (15c)
aceite amarillo. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,00-1,45 (m, 2H), 1,46 (tt, 2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,21 (ddd, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
Evaluación farmacológica
La afinidad de los compuestos de la invención para receptores 5-HT_{1A} se determinó midiendo la inhibición de enlace de un ligando radiactivo en receptores de 5-HT_{1A}, como se describe en el siguiente ensayo:
Inhibición de la unión de ^{3}H-5-CT a receptores 5-HT_{1A} humanos
Por este método se determina in vitro la inhibición por los fármacos, de la unión del agonista de 5-HT_{1A}, ^{3}H-5-carboxamido-triptamina (^{3}H-5-CT), a receptores de 5-HT_{1A} humanos clonados establemente expresados en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. y otros, J. Biol. Chem.,1989, 264, 14848). El ensayo se efectuó como una modificación del método que describe Harrington, M. A. y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Se incubaron receptores 5-HT_{1A} humanos (40 \mug de homogeneizado de células) durante 15 minutos a 37ºC en tampón Tris 50 mM a pH 7,7 en presencia de ^{3}H-5-CT. Se determinó la unión no específica incluyendo una concentración 10 \muM de metergolina. La reacción se terminó por filtración rápida a través de filtros Unifilter GF/B, en un cosechador de células Tomtec. Los filtros se contaron en un contador Packard Top. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1 siguiente.
Los compuestos de la invención además se han evaluado para determinar su efecto sobre la inhibición de la reabsorción de serotonina en el siguiente ensayo:
Inhibición de la absorción de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas cerebrales de rata
Usando este método se determina in vitro la capacidad de los fármacos para inhibir la acumulación de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas cerebrales de rata enteros. El ensayo se efectúa como lo describe Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1:
TABLA 1
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16
17
Además, la actividad antagonística de 5-HT_{1A} de algunos compuestos de la invención se ha estimado in vitro en receptores de 5-HT_{1A} clonados establemente expresados en células HeLa transfectadas (HA7). En este ensayo, la actividad antagonística de 5-HT_{1A} se estima midiendo la capacidad de los compuestos para antagonizar la inhibición inducida por 5-HT, de la acumulación de cAMP inducida por forscolina. El ensayo se efectuó como una modificación del método descrito por Pauwels, P. J. y otros, Biochem. Pharmacol., 1993, 45, 375.
Como se observa de lo anterior, los compuestos de la invención muestran afinidad para el receptor 5-HT_{1A}. Además, muchos de los compuestos de la presente invención poseen actividad de valor como inhibidores de la reabsorción de serotonina.
En consecuencia, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos que se han mencionado anteriormente.
Formulación farmacéutica
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo: se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes, y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina de prensar convencional. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo utilizado habitualmente para dichos propósitos, tales como colorantes, saborizantes, preservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones para inyecciones disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, con preferencia agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y rellenado de ampollas o viales adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la técnica, tales como agentes de la tonicidad, preservantes, antioxidantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la invención, o aquellas que se fabrican de acuerdo con esta invención, se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteralmente en forma de soluciones para inyección. Para preparar dichas composiciones, se pueden usar métodos bien conocidos en la técnica, y se puede usar cualquier portador, diluyente, excipiente u otro aditivo farmacéuticamente aceptables normalmente utilizados en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos, en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg. La dosis diaria total habitualmente se encuentra en el rango de aproximadamente 0,05-500 mg, y con más preferencia aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.

Claims (16)

1. Un isobenzofurano que tiene la Fórmula general I:
18
en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquil-amino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-12}, acilamino, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C_{1-6}, dialquilaminocarbonilamino C_{2-12}, nitro, ciano, COOH o COO-alquilo C_{1-6};
cada uno de R^{2} y R^{3} se elige independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y alcoxi C_{1-6};
n es 1, 2, 3, 4 ó 5;
m es 0 ó 1;
A se selecciona entre los siguientes grupos:
19
en donde
Z es O o S;
s es 0 ó 1;
q es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6}-Arilo, o alquil C_{1-6}-O-Arilo,
D es un grupo espaciador seleccionado entre alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} y alquinileno C_{2-6} de cadena lineal o ramificada;
B es un grupo seleccionado entre los grupos de fórmulas (II), (III) y (IV)
20
en donde cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} se selecciona independientemente entre los sustituyentes R^{1};
o R^{8} y R^{9} juntos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos;
o dos de los grupos de R^{5}, R^{6} y R^{7} están unidos entre sí formando un puente -O- (CH_{2})_{p}-O-, en donde p es 1 ó 2;
Ar y Arilo se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirimidilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, indol-2-on-1-ilo, indol-2-on-3-ilo, 2- ó 3-benzofuranilo, 2- ó 3-benzotiofenilo, 1-naftilo ó 2-naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, alquilsulfonilo C_{1-6}, ciano, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-12}, acilamino o alquilendioxi;
sus enantiómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R^{4} es metilo, etilo, propilo, 2-propen-1-ilo, 2-furilmetilo, 2-fenoxietilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es metoxi.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque la Fórmula (II) es un grupo benzodioxano o un grupo 1,2-metilendioxibenceno.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque la Fórmula (III) es un 3-indolilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque el 3-indolilo está sustituido en la posición 5 con metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, t-butilo o i-propilo, o en la posición 7 con fluoro, cloro o carboxi; o disustituido con 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metilo o 4-cloro-7-metilo, o los dos sustituyentes juntos forman un anillo piridilo fusionado al 3-indolilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque la Fórmula (IV) es un grupo 4-indolilo o un grupo 5-indolilo.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque Ar es fenilo o fenilo sustituido con halógeno o CF_{3}.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R^{1} es H, CN o F en la posición 5 del grupo isobenzofurano.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R^{2} y R^{3} se seleccionan entre hidrógeno o metilo.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque n = 2, 3 ó 4.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque m = 0.
13. El compuesto según la reivindicación 1, que es
(-)-1-[3-[[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
Oxalato de 1-[3-[[3-{1,4-benzodioxan-5-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
Oxalato de 1-[3-[[2-(1,4-benzodioxan-5-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
Oxalato de 1-[3-[[1,4-benzodioxan-5-ilmetil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carborntrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[metil-[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[metil-[2-(3-metoxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
(S)-1-[3-[[4-(1H-Indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(1H-Indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofurano,
(S)-1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofurano,
5-[3-[[3-(1-Fenil-1,3-dihidroisobenzofuran1-il)propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano,
5-[3-[[3-[1-(3-Clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]-propil]-1,4-benzodioxano,
5-[3-[[3-[1-(4-Fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]-propil]-1,4-benzodioxano,
5-[3-[[3-[1-(3-Trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano,
1-[3-[[3-(1,4-Benzodioxan-5-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[4-(1H-Indol-4-il)pipeiazinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[4-(1H-Indol-5-il)piperazinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[4-(1H-Indol-3-il)piperidinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
5-[3-[[3-[-5-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metil-amino]propil]-1,4-benzodioxano,
1-[3-[[2-(1H-Indolil-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(3-metoxifenil)etil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(3-metoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(2-metoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-FIuorofenil)-1-[3-[[2-fenoxietil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(1H-Indolil-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-fenoxietil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenil)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenil)propil](prop-2-en-1-il)amino)propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-metoxifenil)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenoxi)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenoxi)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-metoxifenoxi)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-métoxifenoxipropil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[(2-Benciloxietil)metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[(2-Benciloxietil)(prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indolil-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indolil-3-il)propil](2-propinil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indolil-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
5-Fluoro-1-[3-[[3-(5-metil-1H-indoI-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano,
5-Fluoro-1-[3-[[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano,
1-[3-[[3-(5-Metil-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[3-(1H-indoI-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofufan-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]amino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indoI-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-{3-[Etil-[2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano,
1-[3-[[4-(5-Metil-1H-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3.-(Etil-[3-{7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(3-[Etil-[3-(5-fluoro-1lH-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-{7-Cloro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonittrilo,
1-[3-[[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)butil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(5-Cloro-1H-indoI-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Bromo-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(5-Bromo-1H-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Bromo-1H-indol-3-il}propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[2-(5-yodo-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[2-[[4-(5-Cloro-1H-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[2-[[4-(5-Bromo-1H-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(7-Cloro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-CIoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-{4-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-Yodo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-t-Butil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-i-Propil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indoI-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-FIuoro-1H-indoI-3-il)etil](prop-2-en-1-il)aniino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihdroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]-propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-[5-(2-Propil)-1H-indol-3-il]etil]-2-propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(4-Fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(4-Cloro-7-metil-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Pirrolo[3,2-h]-1H-quinolin-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](2-furilmetil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
1-[3-[[4-(7-Carboxi-1H-indoI-3-il)butil)(prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-[5-Bromo-1H-indoI-3-il)etil]-propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[(2-(5-FIuoro-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Pirrolo[3,2-h]-1H-quinoIin-3-il)propil]-2-furilmetilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Metil-1H-indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1 -(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(5-Pirrolo[3,2-h]-1H-quinolin-3-il)butil]-2-furilmetilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[2-Fenoxietil[2-[5-(2-propil)-1H-indol-3-il]etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo o
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
o una sal de adición de ácido de los mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 13, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 14, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde al efecto de receptores de 5-HT_{1A}.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 15, en el que el medicamento es para el tratamiento de depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de control de los impulsos, abuso del alcohol, agresión, isquemia, demencia senil, trastornos cardiovasculares y fobia social.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
EA008372B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х.Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой
EA008373B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х. Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом
WO2002008216A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 H. Lundbeck A/S Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
WO2002020493A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US7235569B2 (en) 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
EP4347559A4 (en) * 2021-06-02 2025-04-09 Saint Joseph's University FLUORINATED TRYPTAMINE COMPOUNDS, RELATED ANALOGUES AND METHODS USING THEM
WO2025104490A1 (en) * 2023-11-14 2025-05-22 Mindset Pharma Inc. Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (es) * 1965-03-18
GB1173312A (en) * 1966-03-17 1969-12-10 Kefalas As Heterocyclic Compounds
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
CA2176722A1 (en) * 1993-12-28 1995-07-06 Ruth E. Ten Brink Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
ZA954689B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines

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