RS50065B - Derivati benzofurana, njihova izrada i upotreba - Google Patents

Derivati benzofurana, njihova izrada i upotreba

Info

Publication number
RS50065B
RS50065B YUP-384/01A YU38401A RS50065B RS 50065 B RS50065 B RS 50065B YU 38401 A YU38401 A YU 38401A RS 50065 B RS50065 B RS 50065B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
propyl
dihydroisobenzofuran
fluorophenyl
carbonitrile
indol
Prior art date
Application number
YUP-384/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim Andersen
Thomas Ruhland
Mario Rottlander
Klaus Peter Bogeso
Henrik Pedersen
Robert J.M. Dancer
Original Assignee
H. Lundbeck A/S.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S., filed Critical H. Lundbeck A/S.,
Publication of YU38401A publication Critical patent/YU38401A/sh
Publication of RS50065B publication Critical patent/RS50065B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate benzofurana koji se snažno vezuju za 5-HT1A receptor, na farmaceutske sastave koji sadrže ova jedinjenja i na upotrebu istih za lečeiije izvesnih psihijatrijskih i neuroloških poremećaja. Mnoga od jedinjenja pronalaska su takodje snažni inhibitori ponovnog uzimanja serotonina i smatraju se da su naročito korisna za lečenje depresije.
Stanje tehnike
Klinička proučavanja poznatih 5-HTIAparcijalnih agonista takvih kao na pr.buspirona, ipsapirona i gepirona su pokazala da su 5-HT]Aparcijalni agonisti korisni u lečenju anksioznih poremećaja takvih kao stoje generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, i opsesivni kompulsivni poremećaj (Glitz, D.A., Pohl, R.,Drugs,1991,41,11). PredkliniČka proučavanja pokazuju da su potpuni agnonisti takodje korisnui u lečenju gore pomenutih poremećaja koji su srodni anksioznosti(Schipper, Humanpsychopharm.,1991,6, str.53).
Takodje postoji dokaz, i klinički i predklinički, u prilog korisnog delovanja 5-HTiAparcijalnih agonista u lečenju depresije kao i poremećaja kontrole impulsa i zloupotrebe alkohola (van Hest.Psychopharm.,1992,107, 474:Schipper i sar.,Human Psychopharm., 1991, 6,str.53: Cervo i sar.Eur. J. Pharm.,1988, 53); Glitz, D.A., Pohl, R.,Drugs, 1991, 41, 11;Grof isar., Int. Clin. Psychopharmacol.1993, 8, 167-172; Ansseau i sar.,Human Psychopharmacol. 1993, 8,279-283).
5-HT]Aagonisti i parcijalni agonisti koče kod miševa mužjaka agresiju izazvanu izolovanjem ukazujući da su ova jedinjenja korisna u lečenju agresije (Sanchez i sar.Psychopharmacology,1993,110,53-59).
Osim toga, bilo je navedeno da 5-HTiApokazuju aktivnost na životinjskim modelima koji mogu da pretskažu na antipsihotička delovanja (Wadenberg i Ahlenius,J. Neural. Transm.1991, 83, 43; Ahlenius,Pharmacol & Toxicol.1989, 64, 3; Lowe i sar.,J. Med. Chem.,1991, 34, 1860; Nevv i sar.,J. Med. Chem.,1989, 32, 1147; i Martin i sar., J.Med. Chem.,1989, 32, 1052) i stoga mogu da budu korisni u lečenju psihotičkih poremećaja takvih kao stoje šizofrenija. Nedavna proučavanja takodje pokazuju da su 5-HT)Areceptori važni u serotonergičnoj modulaciji katalepsije izazvane haloperidolom (Hicks,Life Science1990, 47, 1069) sugerišući da su 5-HT1Aagonisti korisni u lečenju sporednih delovanja izazvanih uobičajenim antipsihotčkim agensima takvim kao na pr. haloperidol.
5-HT|Aagonisti su pokazali neuroprotektivna svojstva na modelima glodara fokalne i cerebralne ishemije i mogu, stoga, da budu korisni u lečenju bolesti ishemičnih stanja (Perhn,Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213).
Farmakološka proučavanja su izložena koja pokazuju da su 5-HT)Aantagonisti korisni za leČenje senilne demencije (Bowen i sar., Trends. Neur. Sci.1992, 15, 84).
Pregled 5-HTiAantagonista i predloženih potencijalnih terapijskih ciljeva za one antagoniste koji baziraju na predkliničkim i kliničkim podacima izložio je Schechter i sar.,Serotonin,1997, Vol. 2, sveska 7. Tvrdi se da 5-HT|Aantagonisti mogu da budu korisni u lečenju šizofrenije, demecije povezane sa Alzheimerovom bolešću, i da u kombinaciji sa SSRI antidepresivnim sredstvima budu korisni takodje u lečenju depresije.
I životinjski modeli i klinička ispitivanja su pokazala da 5-HTiAagonisti ispoljavaju antihipertenzivna delovanjavicicentralnog mehanizma (Saxena i Villalon,Trends Pharm. Sci.1990,77, 95;Gillis i sar.J. Pharm. Exp. Ther.1989, 248, 851). 5-HT]Aligandi mogu, stoga, da budu korisni u lečenju kardiovaskularnih poremećaja.
Inhibitori ponovnog uzimanja 5-HT]Asu dobro poznati andidepresnatni lekovi i korisni su za lečenje paničnih poremećaja i socijalnih fobija.
Delovanje kombinovanog davanja jedinjenja koje koči ponovno uzimanje serotonina i antagonista 5-HTiAreceptora je bilo vrednovano u više proučavanja (Innis, R.B. i sar., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195-204 i Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, str. 1064-1070, Blier, p. I sar. Treeds Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220) U ovim proučavanjima je otkriveno da bi antagonisti 5-HT,A receptora poništili početno zaustavljanje 5-PIT neurotransmisije izazvane inhibitorima ponovnog uzimanja serotonina i na taj način proizveli neposredno započinjanje 5-HTiAneurotransmisije i brže započinjanje terapijskog delovanja.
Bilo je više patentnih prijava koje pokrivaju oblast upotrebe kombinacije 5-HT]Aantagonista i inhibitora ponovnog uzimanja serotonina za lečenje depresije (vidi EP-A2-687 i EP-A2-714 663).
Sledstveno tome, veruje se da agensi koji deluju na 5-HT]Areceptor, i agonisti i antagonisti, imaju potencijalnu upotrebu u lečenju psihijatrijaskih i neuroloških poremećaja i na taj način su jako poželjni. Osim toga, antagonisti koji u isto vreme imaju snažn inhibitornu aktivnost ponovnog uzimanja serotonina mogu da budu korisni za lečenje depresije.
Kratak sadržaj pronalaska
Sada je otkriveno da se jedinjenja izvesne klase derivata benzofurana vezuju za 5-HTiAreceptor sa visokim afinitetima.. Osim toga, otkriveno je da mnoga od tih jedinjenja imaju snažnu inhibitornu aktivnost ponovnog uzimanja serotonina.
Sledstveno tome, pronalazak se odnosi na nova jedinjenja opšte formule I
u kojoj je
R<1>vodonik, halogen, trifluormetil, trifluormetilsulfoniloksi, Ci_6alkil, C2-6alkenil, C2_6alkinil, C3.8cikloalkil, Cm alkoksi, hidroksi, formil, acil, amino, C|.6alkilamino, C2.\ 2 dialkilamino, acilamino, C|„6alkoksikarbonilanimo, aminokarboiiilamino, C,.6alkilarnino-karbonilamino, C2.]2dialkilaminokarbonilamino, nitro, cijano, COOH, ili COO-C^ alkil;
R"i R su nezavisno svaki odabrani od vodonika, trifluormetila, Ci.6alkila, C2-4alkenila, C2.6alkinila, C3.8cikloalkila i Q.6 alkoksi;
nje 1, 2, 3, 4 ili 5;
m je 0 ili 1;
A je odabran iz sledećih grupa:
u kojima je
ZO ili S;
s je 0 ili 1;
<q>je 0 ili 1;
R4 je vodonik, C|.6-alkil, C2.6-alkenil, C2-6-alkinil, Ci.6-alkil-aril, ili C].6-alkil-O-aril,
D je grupa za razmak odabrana od račvastog ili ravnog lanca C|_6-alkilena, C2.6-alkenilena i Ci.6-alkinilena;
Bje grupa odabrana iz grupe formula (II), (III), i (IV)
u kojoj su R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i R1[) svaki nezavisno odabrani medju R<1>supstituentima: ili R 8 i R 9 zajedno obrazuju kondenzovani 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži dalje heteroatome;
ili su dve od grupa R<5>, R<6>i R<7>vezane zajedno pri čemu obrazuju -O-(CH2)p-0- most u kome je p 1 ili 2;
Ar i Aril su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila, 2-pirimidila, 1-indolila, 2-indolila. 3-indolila, indol-2-on-l-ila, indol-2-on-3-ila, 2- ili 3-benzofuranila, 2- ili 3-benzotiofenila, 1-naftila ili 2-naftila, po izboru svaki supostituisan sa halogenom, Ci_6alkilom, Ci-ealkoksi, Ci.6alkiltio, hidroksi, Ci.4alkilsulfonilom, cijano, trifluormetilom, trifluometilsulfoksi, C3.8cikloalkilom, C3.gcikloalkil-Ci.6alkilom, nitro, amino, C].6alkilamino, C2-12dialkilamino, acilamino ili alkilendiosi;
njihove enantiomere, i farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina istih.
U jednom ostvarenju pronalaska A je grupa formule (I) a drugi supstituenti su kako je definisano gore.
U drugom ostvarenju pronalaska A je grupa formule (2) a drugi supstituenti su kako je definisano gore.
U trećem ostvarenju pronalaska A je grupa formule (3) a drugi supstituenti su kako je definisano gore.
U četvrtom ostvarenju pronalaska A je grupa formule (4) a drugi supstituenti su kako je definisano gore.
Sledstveno u ostvarenju pronalaska koje se pretpostavlja A je grupa formule (1) i R4 je metil, etil, propil, prop-2-en-l-il, 2-furilmetil, ili 2-feniloksietil; q=0; ili A je grupa formule (1) i Z je O a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
U daljem ostvarenju pronalaska, B je grupa formule (II), prvenstveno alkoksisupstituisani fenil, benzodioksan grupa ili 1,2-metilendioksibenzol grupa a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
U daljem ostvarenju pronalaska, Bje grupa formule (III), prvenstveno 3-indolil grupa a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
U daljem ostvarenju pronalaska, B je grupa formule (III), prvenstveno 3-m* dolil grupa a supstituenti R 8 i R 9 su prvenastveno odabrani od vodonika, metila, fluora, hlora, broma, joda, /'-butila ili z'-propila u 5-položaju; ili fluora, hlora ili karboksi u 7-položaju; ili 5,7-difluorom, 4-fluor-7-metilom ili 4-hlor-7-metilom; ili dva supstituenta zajedno obrazuju piridil prsten kondenzovan za 3-indolil.
U daljem ostvarenju pronalaska, Bje grupa formule (IV) a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
Ar je prvenstveno fenil ili fenil supstituisan sa halogenom ili CF3, najpodesnije supstituisan sa F ili Cl u 4-položaju ili Cl ili CF3u 3-položaju.
R<1>je prvenstveno H, CN ili F u 5-položaju izobenzofuran grupe.
R<2>i R3 su prvenstveno odabrani od vodonika ili metila,
nje prvenstveno 2, 3 ili 4,
nije prvenstveno 0.
U ostvarenju pronalaska koje se pretpostavlja n=2, 3 ili 4, R<2>i R<3>su oba vodonik; R1 je H, CN ili F u 5 položaju izobenzofuran grupe; i Ar je fenil koji može da bude supstituisan sa F ili Cl u 4 položaju ili sa Cl ili CF3, u 3 položaju a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
U drugom otvarenju pronalaska koje se pretpostavlja, A je grupa formule (1); q=0; R4 je metil, Dje propilen; n=0; i B je 1,4-benzodioksan grupa formule (II) koja je prikačena u 5 položaj a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
U drugom ostvarenju pronalaska koje se pretpostavlja, A je grupa formule (1); R4 je CH, ili prop-2-en-l-il; n=3: Dje etilen ili propilen; i Bje fenil grupa u kojoj je bar jedan supstituent OMe a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
U daljem ostvarenju pronalaska, A je grupa formule (1); q je 0; R4 je metil, etil, propil, 2-propen-l-il, 2-furilmetil ili 2-fenoksietil; Dje etilen, propilen ili butilen; m = 0; i Bje 3-indolill grupa formule (III) a drugi supstituenti su kako su definisani gore.
U drugom ostvarenju pronalaska koje se pretpostavlja, A je grupa formule (2) ili (3); n = 3; m = 0; i B je 4- ili 5-indolil grupa formule (IV) u kojoj jeR<10>vodonik; R<1>je CN u 5 položaju izobenzofuran prstena i Ar je 4-fluorfenil a drugi supstituenti su kako se definisani gore.
Pronalazak se takodje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istoga i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razedjivač.
U daljem ostvarenju, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline istog za izradu leka za lečenje poremećaja ili bolesti koja odgovara na delovanje 5-HTiAreceptora.
Posebno, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutski prihvaljive adicione soli kiseline istoga za izradu leka za lečenje depresije, psihoze, anksioznih poremećaja, paničnih poremećaja, opsesivnog konvulzivnog poremećaja, poremećaja kontrole impulsa, ishemije, senilne demencije, kardiovaskularnih poremećaja ili socijalnih fobija.
U još drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje poremećaja ili bolesti živog životinjskog tela, uključujući humano, koje odgovara na delovanje 5-HT)Areceptora koji se sastoji u davanju takvom živom životinjksom telu, uključujući humanom, terapijski delotvornu količinu jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu adicionu so istoga.
Jedinjenja pronalaska imaju visok afinitet za 5-HTiA receptor. Sledstveno tome, jedinjenja pronalaska se smatraju korisnim za lečenje depresije, psihoze, anksioznih poremećaja, takvih kao što je opšti anksiozni poremećaj, paničnog poremećaja, i opsesivnog kompulzivnog poremećaja, poremećaja kontrole impulsa, zloupotrebe alkohola, agresije, ishemije, senilne demencije, kardiovaskularnih poremećaja ili socijalnih fobija.
Usled njihovog kombinovanog antagonizma 5-HT]Areceptora i inhibirajućeg delovanja na ponovno uzimanje sertotonina, mnoga jedinjenja pronalaska se smatraju naročito korisnim kao lekovi za lečenje depresije koji brzo započinju delovanje. Jedinjenja mogu takodje da budu korisna za lečenje depresije kod pacijenata koji su otporni na lečenje sa savremeno raspoloživim antidepresantima.
Detaljan opis pronalaska
Neka od jedinjenja opšte foprmule i mogu da postoje u optičkim izomerima istih i takvi optički izomeri su takodje obuhvaćeni pronalaskom.
Izraz Ci.6alkil se odnosi na razgranam ili nerazgranatu alkil grupu koja ima od jednog do šest atoma ugljenika uključujući takvu kao metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-l-propil.
Slično, C2-6alkenil i C2-6alkinil, respektivno, označavaju takve grupe koje imaju od dva do šest ugljenikovih atoma.
Halogen znači fluor, hlor, brom ili jod.
Izraz C3_8cikloalkil označava monociklični ili biciklični karbocikl koji ima tri do osam C-atoma, takvih kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil.
Izraz C|„6alkoksi, C\.$alkiltio, Cj.6alkilsulfonil, označavaju takve grupe u kojima je alkil grupa Cj.6alkil kako je definisana gore.
Acil znači -CO-alkil u kome je alkil grupa €].<-, alkil kako je definisano gore.
C|_6alkilamino znači -NH-alkil, i C2.\ 2 dialkilamino znači -N-(alkil)2gde je alkil grupa Ci.6alkil kako je definisano gore.
Acilamino znači -NH-acil gde je acil kako je definisano gore.
Ci_6alkoksikarbonilamino znači alkil-O-CO-NH- gde je alkil grupa C|.6alkil kako je definisano gore.
C].6alkilaminokarbonilamino znači alkil-NH-CO-NH- gde je alkil grupa C|_6alkil kako je definisano gore.
C2-12dialkilaminokarbonilamino znači (alkil)-N-CO-NH- gde je alkil grupa Ci_6kako je definisano gore.
Kao primer adicionih soli kiselina prema pronalasku su one sa kiselinama maleinskom, benzoevom, askorbinskom, sukcinskom, oksalnom, bis-metilensalicilnom, metansulfonskom, etandisulfonaskom, sirćetnom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mlečnom, jabučnom, bademovom, cinaminskom, citrakonskom, asparginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzoevom, glutaminskom, benzolsulfonskom, i teofilin sirćetnom, kao i 8-haloteofilini, na primer 8-bromteofilin. Primeri neorganskih adicionih soli kiselina prema pronalasku su one sa kiselinama hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, sulfaminskom, fosfornom, i azotnom. Adicione soli kiselina pronalasku su prvenstveno farmaceutski prihvatljive soli koje se obrazuju sa netoksičnim kiselinama.
Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u nerastvornim kao i solvatizovanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima takvim kao voda, etanol i slično. Opšte uzev, za svrhe ovog pronalaska solvatizovani oblici se smatraju ekvivalentnim nesolvatizovanim oblicima.
Neka od jedinjenja ovog pronalaska sadrže hiralne centre i takva jedinjenja postoje u obliku izomera (na pr.enantiomeri). Pronalazak obuhvata sve takve izomere i bilo koje smeše istih uključujući racemske smeše.
Racemski oblici mogu da se razdvoje u optičke antipode poznatim postupcima, na primer, odvajanjem diasteromernih soli istih pomoću optički aktivne kiseline, i oslobadjajući optički aktivno aminsko jedinjenje obradom pomoću baze. Drugi postupak za razdvajanje racemata u optički aktivne antipode se zasniva na hromatografiji na optički aktivnoj matrici. Racemska jedinjenja ovog pronalaska mogu prema tome da se razdvoje u njihove optičke antipode, na pr.frakcionom kristalizacijom d- ili 1- soli (tartarata, mandelata, ili kamforsulfonata) na primer. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takodje da se razdvoje stvaranjem diastereomernih derivata.
Mogu da se primene dodatni postupci za razdvajanje optičkih izomera, poznati onima koji poznaju struku,. Takvi postupci obuhvataju one koje razmatraju J. Jaques, A. Col let, i S. Wilen u "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Optički aktivna jedinjenja mogu takodje da se izrade iz optički aktivnih polaznih materijala.
Jedinjenja pronalaska mogu da se izrade jednim od sledečih postupaka koji obuhvataju:
a) alkilovanje amina formule
u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, n i Ar kako su definisani gore sa alkilujućim agensom formule G-(D)s-(Z)q-(CH2)m-B u kojoj su D, Z, m, s, q i B kako su definisani gore i G je podesna odlazeća grupa takva kao halogen, mezilat, ili tozilat. b) alkilovanje amina formule H-A-(CH2)m-B u kojoj su A, m i B kako su definisani gore sa alkilujućim agensom formule
u kojoj suR,R",R, n i Ar kako su definisani gore i G je podesna odlazeća grupa takva kao halogen, mezilat, ili tozilat.
c) reduktivuo alkilovanje amina formule
u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>n i Ar kako su definisani gore sa aldehidom
formule
u kojoj su Z, m, q i B kako su definisani gore i t je 1 - 5. d) redukovanje amina formule u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>n, q, Ar, Z, m i B kako su definisani gore i t je 1 e) oslobadjanja krajnjeg proizvoda pomoću elinisanja po Hofmann-u iz smole formule u k<o>joj suR1, R<2>,R<3>, R<4>n, s, q, Ar, D, Z, m i B kako su definisani gore, G je kako je definisan gore, i HOR' je hidroksi supstituisana smola takva kao umrežen hidroksimetilpolistirol ili Wang smola. f) reakciju jedinjenja formule u koj<o>j su R<1>, R<2>, R<3>, R4 , Ar, D i N kako su definisani gore; (OH)2Q je diol takav kao supstituisani etilen glikol ili propilen glikol, ili polimerno vezan diol, sa hidrazinom formule
u koj■ oj je R 4 i R 9 kako je defmisan gore, upotrebljavaj•ući Lewis kisel ine kao katalizator.
Alkilovanja prema Postupcima a i b se opšte uzev izvode ključanjem reaktanata uz refluks ili zagrevajući ih na utvrdjenu temperaturu u podesnom rastvaraČu takvom kao što su aceton, metil izobutil keton, tetrahidrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili l-metil-3-pirolidinon u prisustvu baze takve kao što je trietilamin ili kalijum karbonat. Amini formule V se izradjuju pomoću demetilovanja prema postupku koji je opisao Bigler i sar, Eur. J. Med. Chem. Ther. 1977, 12, 289-295, ili postupcima izloženim u primerima 14 i 15. Polazni materijali upotrebljeni u primeru 14 su izradjeni kako je opisano u primeru 9 ili iz jedinjenja koja lako mogu da se dobiju standardnim postupcima. Enatiomeri l-[3-(dimetilamino)propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrila koji su upotrebljeni kao polazni materijal za demetilovanje su izradjeni kako je opisano u EP patentu br.347066. Alkilujući agensi formule G-(D)s-(Z)-(CH2)m-B koji mogu komercijaslno da se nabave, izradjuju se postupcima koji su očigledni hemičaru koji poznaje struku ili se izradjuju kako je primerom navedeno u Primerima 5-8. Etil 1,4-benzodioksan-5-karboksilat koji je upotrebljen kao polazni materijal u Primeru 5 izrađuje se postupcima očiglednim hemičaru koji poznaje struku iz odgovarajuće karboksilne kiseline koja se izradjuje prema literaturi (Fuson i sar., J. Org. Chem., 1948, 13, 489). Alkilujući agensi formule VI se izradjuju iz odgovarajućeg dimetilamina (formula VI, G = N(Me)2) kako je primerom pokazano u primeru 9. Sekundarni amini formule H-A-(CH2)m-B mogu komercijalno da se nabave, izradjuju se postupcima očiglednim hemičaru koji poznaje struku ili se izradjuju prema postupocima iz literarure. 1 -(2-metoksifenil)piperazin se izeradjuje prema Pollard-u i sar., J.Org. Chem., 1953, 23, 1333. [2-(2-metoksi - fenoksi)etil]metilamin i [2-(3-metoksifenoksi)etil]-metilamin se izradjuju kako je primerom pokazano u Primeru 7 i 10 upotrebljavajući kao polazne materijale 2-metoksifenoksisirćetnu kiselinu i 3-metoksifenoksisirćetnu kiselinu koje mogu komercijalno da se nabave.
Reduktivna alkilovanja prema postupku c i d se izvode prema standardnim postupcima iz literature upotrebljavajući u podesnom rastvaraču kao redukujući agens NaCNBH3, NaBH4ili NaBH(OAC)3. Redukovanja prema Postupcima e i f se opšte uzev izvode upotrebom LiAlH4, AIH3, ili diborana u inertnom rastvaraču takvom kao teterahidrofuran, dioksan, ili dietil etar na sobnoj temperaturi ili na blago povišenoj temperaturi.
Oslobadjanje krajnjih proizvoda pomoću eliminisanja po Hofmann-u u Postupku g se opšte uzev izvodi upotrabom organske baze takve kao trietilamin ili diizopropiletilamin u aprotičnom organskom rastvaraču takvom kao što je dihlormetan, toluol ili N,N-dimetilformamid. Polimer formule XII se izradjuje u sinteznoj sekvenci kako je primerom pokazano u Primeru 4 i opisano u sldećem. Plazna akril estarska smola (CH2CHC(0)OR') se izradjuje prema postupcima iz literature (Brown i sar., J. Am.Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95) acilovanjem sa acriloil hloridom hidroksi supstituisanih smola koje mogu komercijalno da se nabave takvih kao umreženi hidroksimetilpolistirol ili Wang smola. Sekundarni amini formule H2N-D-Z-(CH2)-B se uvode Michael adicijom u organskom rastvaraču takvom kao N,N-dimetilformamid na temperaturi okoline. Sekundarni amini koji se upotrebljavaju mogu komercijalno da se nabave, koji su izradjeni postupcima očevidnim hemičaru koji poznaje struku ili se izradjuju prema postupcima iz literature. 3-(2-metoksi-fenil)propiolamin se izradjuje prema Leeson-u i sar., J. Med. Chem., 1988, 31, 37-54, 3-(3-metoksifenil)propilamin prema Meise-u i sar. Liebigs Ann. Chem., 1987, 639.42, 3-(2-metoksifenoksi)propilamin prema Augsein-u i sar., J. Med. Chem., 1965, 8, 356-67, 3-(3-metoksifenoksi)propilamin prema Bremner-u i sar., Aust. J. Chem. 1984, 37, 129.41; 2-benziloksietilamin prema Harder-u i sar., Chenm. Ber. 1964, 97, 510-19, 2.(l//-indolil-3-il)etilamin prema Nenitzescu-u i sar., Cem. Ber., 1958, 91,1141-45 i 3-(l//-indol-3-il)propilamin prema Jackson-u i sar., J. Am. Chem. soc, 1930, 52, 5029. Druga različita grupa se uvodi pomoću alkilovanja sa agensom formule VI ključanjem reaktanata uz refluks ili zagrevajući ih na utvrdjenoj temperaturi u podesnom rastvaraču takvom kao tetahidrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili I-metil-2-pirolidinon u prisustvu rastvorne baze takve kao diizopropilamin ili trietilamin, ili pomoću reduktivnog alkilovanja sa aldehidom formule IX upotrebljavajući literaturne postupke standardne sinteze čvrste faze upotrebljavajući kao redukujući agens NaCNBH3, NaBH4ili NaBH(OAc)3u podesnom rastvaraču. Treća različita grupa se uvodi pomoću kvaternizovanja upotrebljavajući alkilujući agens formule R<4->G u organskom rastvaraču takvom kao tetrahidrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid ili l-metil-2-pirolidinon na temperaturi okoline pri čemu se dobijaju smole formule
XII.
Stvaranje indola prema postupku h izvodi se reakcijom acetala formule XIII sa hidrazinima formule XIV pri čemu se dobijaju odgovarajući hidrazoni, koji se potom prevode u indole pomoću sinteze indola po rjscher-u. Sintetska sekvenca se najpodesnije izvodi kao postupak u jednoj fazi upotrebljavajući kao katalizatzore Levvis kiselinu, prvenstveno cink hlorid ili bor fluorid, ili protonske kiseline, prvenstveno sumpornu kiselinu ili fosfornu kiselinu, u podesnom rastvaraču takvom kao sirćetna kiselina ili etanol na povišenoj temperaturi. Acetali formule XIII se izradjuju alkilovanjem sekundarnih amina formule V sa acetalima formule XV upotrebljavajući uslove opisane gore za postupke a i b. Alternativno, acetali formule XIII se izradjuju alkilovanjem acetala formule XVI
sa alkilujućim agensom formule VI upotrebljavajući uslove opisane gore za postupke a i b. Acetali formule XVI se izradjuju reakcijom acetala formule XV sa primarnim aminima formule NH2R<4>upotrebljavajući standardne uslove.
Polimer koji vezuje acetale formule XV se izradjuje reakcijom aldehida formule G-B-CH2CHO sa 2,2-dimetil-l,3-diok.solan-4-il-metoksimetil polistirolom koji može komercijalno da se nabavi na povišenoj temperaturi u podesnom rastvaraču takvom kao toluol, upotrebljavajući p-toluolsulfonsku kiselini kao katalizator. 4-hlorbutanal, 5-hlorpentanal, i 6-hlorheksanal su izradjeni analogo postupku koji je opisao Norman i sar., Tetrahedron 1994, 50 (40), 11665.
Primeri
Tačke topljenja su odredjivane na Buchi SMP-20 aparatu i nisu korigovane. Maseni spektri su dobijeni na Quattro MS-MS sistemu od VG Biotech, Fisons Instruments. MS-MS sistem je bio vezan za HP modularni HPLC sistem. Zapremina 20-50 u.1 uzorka (10 ug/ml) rastvorena u smeši 1 % sirćetne kiseline u acetonil/vodi 1:1 se unosi preko samouzorkovača pri protoku od 30 pl l/min u izvor elektroraspršivanja. Spektri su dobijeni pri dva standardna niza radnih uslova. Analitički LC-MS podaci su dobijeni na PE Sciex API 150EX instrumentu koji je opremljen sa izvorom jonskog raspršivanja i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sistemom. LC uslovi (50 X 4,6 mm YMC ODS-A sa 5 pm veličine čestice) su bili gradijentno linearno eluiranje sa voda/acetonitril/trifluorosirćetnoj kiselini (90:10:0,05) do voda/acetonitril/trifluorosirćetnoj kiselini (10:90:0.03) za 7 min pri 2 ml/min. Čistoća je odredjivana integrisanjem U/V linije (254 nm). Vremena zadržavanja Rtsu izražena u minutima. Jedan niz da se dobije masena informacija (MH+) (21eV) i drugi niz da se indukuju modeli fragmentacije (70 eV). Ostatak je oduzet. Relativni intenziteti jonova su dobijeni iz fragmentacionog modela. Kada nije pokazan intenzitet za molekularni jon (MH+), taj jon je bio samo prisutan u prvom nizu radnih uslova. Preparativno LC-MS odvajanje je izvedeno na istom instrumentu. LC uslovi (50 X 20mm YYMC ODS-A sa 5 pm veličine čestice) su bili linearno gradijentno eluiranje sa voda/acetonitril/trifluorsirćetnom kiselinom (80:20:0,05) do voda/acetonitril/trifluorsirćetnom kiselinom (10:90:0,03) za 7 min pri 22.7 ml/min. Odvajanje frakcije je izvedeno pomoću split-flow MS detekcije.
'li NMR spektri su zapisivani pri 500.13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu ili na 250.13 MHz na Bruker AC 250 instrumentu. Deuterizovani hloroform (99.8% D) ili dimetil sulfoksid (99.9% D) su upotrebljeni kao rastvarač. TMS je upotrebljen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja su izražene u ppm vrednostima. Sledeće skraćenice su upotrebljene za veliki broj NMR signala: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dvostruki dublet,dt=dvostruki triplet, dq=dvostruki kvartet, tt= triplet ili tripleti, m=multiplet. NMR signali koji odgovaraju kiselinskim protonima su opšte uzev izostavljeni. Sadržaj vode u kristalnim jedinjenjima je odredjivan Karl Fischer titracijom. Postupci standarde obrade se odnose
na ekstrakciju sa pokazanim organskim rastvaračem iz svojih vodenih rastvora, sušenje spojenih organskih ekstrakata (bezvodni MgS04ili Na2S04), filtrovanje i uparavanje rastvarača u vakuumu. Za hromatografiju na koloni sa silika gelom upotrebljen Kieselgel 60, 230-240 mesh ASTM.
Primer 1
(+)-1 -[3-[[4-( 1,4-benzodioksan-5-il)butil]metilamino]propil]-1 -(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (la). Smeša 5-(4-brombutil)-l,4-benzodioksana(1.5 g, 5.5 mmola), (+)-l-[3-(metilamino)propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrila (2.2.g, 5.5 mmola), kalij um karbonata (3.0 g, 22 mmola) i metil izobutil ketona (150 ml) ključa uz refluks 16 sati. Posle hladjenja na sobnu temperaturu organska faza se ispira sa vodom (150 ml), rastvarači se otpare u vakuumu a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan/trietilamin 75:20:5) dajući 2.0 g (73%) naslovnog jedinjenja kao ulje: [a]<22>D+8.93° (c 0.5: CH3OH). 'li NMR (CDC13) 5 1.25-1.35 (m, IH) 1,40- 12.60 (m,5H).2.05-2-30 (m,9H), 2.55 (t,2H), 4,20-4.30 (m,4H), 5.10-5.20 (m, 2H), 6.65-6.75 (m,3H), 7.00 (t, 2H), 7,35 (d,lH), 7.40 (dd, 2H), 7,50 (s,lH), 7.60 (d,lH), MS m/z 501 (MH +, 100) 262 (27), 149 (77), 109 (52).
Slično su izradjena sledeća jedinjenja;
(+)-l-[3-[[3-(l,4-benzodioksan-5-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril oksalat (lb): tt 114-16°C (etil acetatat): [a]<22>D+8.96° (c 1.0; CH3OH): 'H NMR ( DMSO- d6) 5 1.35-1.45 (m, IH) 1,45-1.55 (m, IH) 1,80 (m,2H, 2.20-2.30 (m, 2H), 2.45-2,55 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.90 (m,2H), 2.95 (m, 2H), 4.20-4.30 (m,
4H), 5.20 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H), 7.10-7.20 (m,2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, IH), 7.80-7.95 (m, 2H); MS m/z488(M+, 100), 262 (33), 149(52), 109(55). l-[3-[[2-(l,4-benzodioksan-5-il)etil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril oksalat (lc); tt 118-20° (til acetat); 'H NMR (DMSO-^6) 5 1,40-1.70 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.90-3.15(m,4H), 3.15-4.30 (m, 4H), 5.20 (m, 2H), 6.65-6.80 (M; 3H), 7.20 (t, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.70-7.85 (m, 3H); MS m/z 488(M+ , 64), 323(13), 262 (24), 163 (100), 109 (25). l-[3-[[l ,4-benzodioksan-5-ilmetil)metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril oksalat (ld); tt 160-62°C (aceton/metanol); 'HNMR (DMSO-,/6) 8 1.40-170 (m,2H), 2.25 (t,2H), 2,60 (s,3H), 2,90 (t,2H), 4,00 (s,2H), 4.20-4,30 (m,4H), 5,20 (m,2H), 6,80-700 (m, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.50-7.65 (dd,2H), 7.70-7.85 (m,3H);, MS m/z 459 (MH +, 7), 109 (100). Primer 2 1 -(4-fluorfenil)-1 -[3-[4-(2-metoksifenil)piperazinil]propil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (2a). Smeša l-(3-hloipropil)-l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrila (2.5 g, 7.9 mmola), 1-(2-metoksifenil)piperazina (2.0 g, 10,4 mmola), kalijum karbonata (3 g, 22 mmola) i metil izobutil ketona (200ml) ključa uz refluks 16 sati. Posle hladjenja na sobnu temperaturu organska faza se ispira sa vodom (200 ml), rastvarači se otpare u vakuumu i ostatak se prečišćava na hromatografskoj koloni (etil acetat/heptan/trietilamin 75:20:5). Naslovno jedinjenja kristališe iz dietil etra 1.5 g (40%: tt 147-49°C:<!>H NMR(DMSO-J6)5 1.30 - 1.65 (m,2H), 2.10-2.30 (m,2H), 2.40 (t, 2H), 2.50.2.70 (m, 4H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 3H), 5.20 (m, 2H), 6.70-7.10 (m,6H) 7.30-7.55 (m, 4H), 7.60 (d, IH); MS m/z, 472 (MH+, 100), 262(14), 109(19).
Analogno su izradjena sledeća jedinjenja: 1 -(4-fluorfenil)-1 -[[3-[2-(2-metoksifenoksi)etil]metilamino]propil]-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (2b); (ulje) 'H NMR (CDC13) 5 1.30-1.40 (m,lH), 1,40 -1.55 (m, IH), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.25 (s, 311), 2.40-2.45 (t, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 5.15 (m, 2H), 6.85-7.00 (m, 6H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.50 (s, IH), 7.55 (d, IH). 1 -(4-fluorfenil)-1 -[[3-[2-(3-metoksifenoksi)etil]metilamino]propil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (2c); (ulje) 'li NMR (CDCi3) 5 1.30-1.40 (m, IH), 1.40-1.55 (m, IH), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 5.15 (m, 2H), 6.4-6.55 (m, 3H), 7.00 (t, 2H), 7.20 (t, IH), 7.35 (d, IH), 7.40 (dd, 2H), 7.50 (s, IH), 7.55 (d, IH). (S)-1 - [3 -[[4-( 1 //-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofiiran-5-karbonitril (2d); LC/MS (m/z) 482 (Ml<f>). Rt=4.24, Čistoća: 84%. l-[3-[[4-(177-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-l-fenil-l,3- dihidro-zobenzofuran (2e); LC/MS (m/z) 439 (MH<+>), Rt=4.33, čistoća: 77%o. (S)-l-[3-[[3-(li/-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (2f); LC/MS (m/z) 468 (MH<+>). Rt=4.11, čistoća: >99%. l-[3-[[3-(l//-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-l-fenil-1,3- dihidro-zobenzofuran (2g); LC/MS (m/z) 425 (MH+ ), Rt=4.15, čistoća: >99%. 5-[3-[[3-(l-fenil-1,3-dihidroizobenzofuran-l-il) propil] metilamino]propil]-l,4-benzodioksan (2h); LC/MS (m/z) 444 (MH<+>), Rt=4.15, čistoća: 97%. 5-[3-[[3-[l-(3-hlorfenil-1,3-dihidroizobenzofuran-l-il) propil] metilamino]propil]-l,4-benzodioksan (2i); LC/MS (m/z) 478 (MH" ), Rt=4.45, čistoća: 93%. 5-[3-[[3-[l-(4-fluorfenil-1,3-dihidroizobenzofuran-l-il) propil] metilamino]propil]-l,4-benzodioksan (2j); LC/MS(m/z)462 (MH<+>), Rt=4.21, čistoća: 93%. 5-[3-[[3-[l-(3-trifluormetilfenil)- 1,3-dihidroizobenzofuran-l-il) propil] metilamino]propil]-l,4-benzodioksan (2k); LC/MS (m/z) 512 (MH<+>), Rt=4.59, čistoća: 90%. l-[3-[[3-[l,4-benzodioksan-5-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-hlorfenil)-! ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (21); LC/MS (m/z) 503 (MH<+>), Rt=4.59, čistoća: >99%. 1 -[3-[4-( 1 /7-indol-4-il)piperazinil]propil]-1 -(4-fluorefnil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (2m); LC/MS (m/z) 481 (MH+ ), Rt=5,61, čistoća: 97%. 1 -[3-[4-(l /f-indol-5-il)piperazinil]propil]-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (2n); LC/MS (m/z) 481 (MH<+>), Rt=5,69, čistoća: 94%. 1 -[3-[4-(6-hlor- l//-indol-5-il)piperadinil]propil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (2o); LC/MS (m/z) 481 (Mlf ), Rt=6,38 čistoća: 96%.
Primer 3
5-[3-[[3-(-5-fluor-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran -1 - il]propil]metilamino]propil]-l,4-bezodioksan oksalatl (3). Rastvor 3-(l,4-benzodioksan-5-il) propionske kiseline (0,8 g, 3/8 mmola), tionil hlorida (lml, 13,7 mmola) ijedna kap N,N/dimetilformida u dihlormetanu (30 ml) ključa uz refluks 2 sata. Isparljivi rastvarači se upare u vauumu a preostalo ulje se rastvara u dihlormetanu (30 ml). Dobijenio rastvor se dodaje rastvoru [3-[-5-fluor-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-l-il]propil]metilamina (3.0 g, 10 mmola) i trietilamina (lOml) u dihlormetanu (100 ml). Posle mešanja u toku 16 sati isparljivi rastvarači se upare u vakuumu i preostalo ulje se prečišćava hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan/ 75:25) dajući 1.4 g sirovog amida koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru amida (1.4 g, 2.8 mmola) u tetrahidrofuranu (200 ml) se dodaje litijum aluminijum hidrid (1.0 g, 2.6 mmola). Posle ključanja nastale smeše uz refluks u toku 3 sata, reakciona smeša se ohladi na 0°C i pažljivo tretira s a vodom (1 ml) i 4 N vodenim natrijum hidroksidom (1 ml). Dobijena smeša se filtruje i suši (Na2S04). Uparavanje isparljivih rastvarača daje naslovno jedinjenje kao ulje koje se taloži kao njegov oksalat u acetonu 0.9 g (19%): tt 131-33 °C; 'H NMR (DMSO- d6) 61.30-1.65 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 4.20-4,25 (m, 4H) 5.10 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 4H), 7.45-7.60 (m, 3H); MS m/z, 480 (MH+, 100), 225 (34), 109 (51).
Primer 4
l-[3-[[2-(l//-indol-3-il)etil]metilammo]propil]-l-(4-fluorfeniI)-l,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4a). Suspenziji akril estarske Wang smole (CH2CHC(0)OR\ ITOR' = Wang smola) (punjenje 1.0 mmol/g)
(300 mg, 0.30 mmola) (izradjena od Wang smole (punjenje 1.09 mmola/g, 200-400 mesh-a, 1% divinilbenzola) po analogiji sa postupkom koji je opisao za uzradu akril estra hidroksimetil polistirola Brown i sar., J.Am.Chem.Soc, 1997, 119, 3288-95) u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) dodat je rastvor 2-(l//-indolil-3-il)etilamina (96 mg, 0.60 mmola) u N.N-dimetilformamidu (1.5 ml). Posle mešanja dobijene suspenzije na sobnoj temperaturi u toku 16 sati, smola se odfiltruje i potom ispira sa 0.3 M diizopropiletilamina u N,N-dimetil-formamidu (3 X 2,5 ml), metanolu (2 X 2.5 ml) i dihlormetanu (2 X 2.5 ml).
Suspenziji dobijene smole u acetonitrilu (1.5 ml) dodaje se rastvor l-(3-hlorpropil)-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitrila (9)
(473 mg, 1.5 mmola) u acetonitrilu (1.5 ml) i diizopropiletilaminu (280 ml, 1.6 mmola). Posle zagrevanja dobijene smeše na 75°C uz mešanje u toku 16 sati, smola se odfiltruje. Smola se potom ispira sa acetonitrilom
(3 X 2.5 ml) metanolom (3 X 2:5 ml) i dihlormetanom (3 X 2.5 ml). Smola se suspenduje u N,N-dimetilformamidu i diizopropiletilaminu (280 ml, 1,6 mmola) i dodaje se anhidrid sirćetne kiseline (140 ml, 1.5 mmola) Posle mešanja nastale smeše u roku 16 sati smola se odfiltruje i ispira sa N,N-dimetilformamidom (3 X 2.5 ml), metanolom (34 X 2.5 ml) i dihlormetanom (3 X 2.5 ml).
Intermedijarna smola se suspenduje u N,N-dimetilformamidu (2 ml) i dodaje se rastvor jodmetana (187 ml, 3.0 mmola) u N,N-dimetilformamidu. Posle mešanja dobijene smeše u toku 16 sati na sobnoj temperaturi, smola se odfiltruje i ispira sa N,N-dimetilformamidom (3 X 2,5 ml), metanolom (3 X 2,5 ml), i dihlormetanom (3 X 2,5 ml). Dobijenoj smoli se dodaje N,N-dimetilformamid (3.0 ml) i diizopropiletilainin (165 ml, 0.94 mmola) i smeša se meša u toku 16 sati. Smola se odfiltruje i ispira sa matenolom (3 X 2.0 ml). Ratsvor razlaganja i rastvori ispiranja se sakupe i rastvarač se upari u vakuumu. Ulje koje ostaje se prečišćava jonsko izmenjivačkom hromatografijom upotrebljavajući 6 ml Varian SCX kolonu (1225-6011). Kolona se prethodno kondicionira sa 10% sirćetnom kiselinom u metanolu (3 ml) i sirovi proizvod se puni na kolonu u 1:2 smeši metanola i l-metil-2-pirolidinona (3 ml). Pošto se kolona ispere sa metanolom (18 ml) i acetonitrilom (3 ml) proizvod se eluira iz kolone sa 4 N amonijakom u metanolu (4 ml) i posle otparavanja rastvača u vakuumu dobija se 13.9 mg (10%) naslovnog jedinjenja kao ulje: LC/MS (m/z) 454 (MF<T>), Rt=6.13, čistoća: 98%>.
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: l-(4-fluorfenil)-l-l-[3-[[2-(3-metoksifenil)etil]metilamino]propil]-l-l,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4b): LC/MS (m/z) 445 (MH<+>), Rt=8.58, čistoća: 88%. 1 -(4-fluorfenil)-1 -[3-[[2-(3-metoksifenil)etil](prop-2-en-1 - il)amino]propil]-l,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4c): 'H NMR (CDC13) 8 1.30-160 8M, 2H), 2.00 - 2.20 (m. 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.55-2,70 (m, 4H), 3.00-3.1 5 (širok s, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.05-5.20 (m, 4H), 5,75-5.85 (m, IH), 6.65-6.80 (M; 3H), 7.00 (t, 2H); 7,20 (t, IH), 7,30 (d, IH), 7.40 (m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.60 (d, IH); LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=8.85, čistoća: 91%. 1-(4-fluorfenil)-l-[3-[[2-(2-metoksifenil)etil](prop-2-en-l-il)amino]piX3pil]-l ,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4d): IH NMR (CDCI3) 8 1.25-140 (m, IH), 1.40-1.55 (m, IH), 2.05-2,25 (m, 2H), 2.40-250 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.05-5.20 (m, 4H), 5,75-5.90 (m, IH), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.20 (t, IH), 7.30 (d, IH), 7.35-7.45 (s, IH), 7.6o (d, IH): LC/MS (m/z) 471 (MH+), R,=7.82, čistoća: >89%. 1 -[3-[[2-(2,5-dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4e): LC/MS (m/z) 475 (MH<+>), Rt-8.58, čistoća: 94%>. l-[3-[[2-(2,5-dimetoksifenil)etil](prop-2-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4f): LC/MS (m/z) 500 (MH<4>), Rt=8.95, čistoća: 90%. l-(4-fluorfenil)-l-[3-[[2-fenoksietil]metilamino]propil]-l,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4g): LC/MS (m/z) 431 (MH<+>), Rt=8.58, čistoća: 95%. l-[3-[[2-(l/i/-indolil-3-il)etil](prop-2-en-il) amino]propil]-l-(4-fluorfenil)l-l,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4h): LC/MS (m/z) 480 (MH<+>), Rt=8.87, čistoća: 93%. 1 -(4-fluorfenil)-1 -[3-[[2-fenoksietil](prop-2-en-il) amino]propil]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4i): LC/MS (m/z) 457 (MH"), Rt=6.40, čistoća: >99%. 1-(4-fluorfenil)-l-[3-[[3-(2-metoksifenil)propil] metilamino] propil]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4j): LC/MS (m/z) 459 (MH<+>), Rt=6.43, čistoća: >99%. 1-(4-fluorfenil)-l-[3-[[3-(2-metoksifenil)propil](prop-2-en-l-il)amino] propi 1]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4k): LC/MS (m/z) 485 (MH<*>), Rt=6.77, čistoća: >99%. 1-(4-fluorfenil)-l-[3-[[3-(3-metoksifenil)propil](prop-2-en-l-il)amino] propil]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (41): LC/MS (m/z) 485 (MH<+>), Rt=6.63, čistoća: >99%. 1-(4-fluorfenil)-l-[3-[[3-(3-metoksifenoksi)propil]metilamino] propil]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4m): LC/MS (m/z) 485 (MH<+>), R,=6.63, čistoća: >99%. 1 -(4-fluorfenil)-1 -[3-[[3-(3-metoksifenoksi)propil](prop-2-en-l-il)amino] propil]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4n): LC/MS (m/z) 501 (MH<+>), Rt=6.50, čistoća: >99%. l-(4-fluorfenil)-l-[3-[[3-(2-metoksifenoksi)propil]metilamino] propil]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4o): LC/MS (m/z) 475 (MH</>), Rt=6.35, čistoća: >99%. 1-(4-fluorfenil)-l-[3-[[3-(3-metoksifenoksi)propil](prop-2-en-l-il)amino] propil]-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4p): LC/MS (m/z) 501 (MH<+>), Rt=6.65, čistoća: >99%. l-[3-[(2-benziloksietil) metilamino] propil]-1 -(4-fluorfenil)- 1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4q): LC/MS (m/z) 45 (MH' ), Rt=6.18, čistoća: 98% 1 -[3-[(2-benziloksietil)(prop-2-en-l-il)amino] propil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4r): LC/MS (m/z) 471 (MH<+>), Rt=6.55, čistoća: 97% l-[3-[[3-(l/-/-indol-3-il) propil]metilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)- 1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4s): LC/MS (m/z) 468 (MH4 ), R,=6.2.8, čistoća: 80%. l-[3-[[3-(l/-/-indol-3-il) propil](prop-2-en-l-il)amino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4r): LC/MS (m/z) 494 (MH<4>), Rt=6.60, čistoća: 82%. l-[3-[[3-(l//-indol-3-il) propil](prop-2-in-l-il)amino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (4u): LC/MS (m/z) 492 (MH4), Rt=6.59, čistoća: 73%.
Primer 5
5-hidroksimetiJ-l,4-benzodioksan (5). Suspenziji litijum aluminij um hidrida (7.0 g, 0,18 mola) u suvom dietil etru (100 ml) dodaje se rastvor etil l,4-benzodioksan-5-karboksilata (35 g, 0,17 mola) u dietil etru (100 ml). Posle ključanja uz refluks u toku 2 sata, reakciuona smeša se ohladi na 0°C i pažljivo tretira sa vodom (35 ml) i 4 N vodenim natrijum hidroksidom (35 ml). Dobijena smeša se filtruje i suši (Na2S04). Otparavanje rastvarača daje 25 g (88%) krilstalnog naslovnog jedinjenja: tt 51-53 °C; 'HNMR (CDC13) 5 2.50 (s, IH), 4.20-4.30 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.75-6.90 (m, 3H).
Primer 6
2-(l,4-benzodioksan-5-il)sirćetna kiselina (6). Rastvoru 5-hidroksimetil-1,4-benzodioksana (8.0 g, 48 mmola) u dihlormetanu (200 ml) dodaju se na sobnoj dve kapi N,N-dimetilformamida i tionil hl ori d (5.0 ml, 68 mmola). Pošto je dobijeni rastvor ključao uz refluks 1 sat i potom ohladjen na sobnu temperaturu dodaje se voda (100 ml). Faze se odvajaju i organska faza se suši (MgS04) i rastvarač se otparava u vakuumu. Rastvor zaostalog ulja (8.5 g, 46 mmola) se dodaje na sobnoj temperaturi u smešu natrijum cijanida (5.0 g, 102 mmola) i N,N-dimetilforamida (100 ml). Posle mešanja u toku 16 sati na sobnoj temperaturi dodaje se led i nastala gusta suspenzija se ekstrahuje sa dietil etrom (2 X 250 ml). Sakupljene organske faze se ispiraju sa zasićenim kalcijum hloridom, suše (Na?S04) i rastvarači se otpare u vakuumu. SmeŠa zaostalog ulja (6.0 g, 34 mmola), etanola (200 ml), natrijum hidroksida (6.0 g) i vode (6 ml) ključa uz refluks u toku 16 sati. Posle otparavanja rastvarača u vakuumu, dodaje se voda i dobij ena gusta suspenzija se ekstrahuje sa dietil etrom (2 X 200 ml). Sakupljene organske faze se ispiraju sa solom, suše (Na2S04) i rastvarči se otpare u
vakuumu dajući 4.0 g (43%) naslovnog jedinjenja kao ulje:<*>H NMR (CDCI3) 5 3.65 (s, 2H), 4.15-4.30 (m, 4H), 6.70-6.85 (m, 3H).
Primer 7
5-(2-brometil)-l,4-benzodioksan (7a). Rastvoru 2-(l,4-benzodioksan-5-il)sirćetne kiseline (6) (4.0 g, 21 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml) dodaje se litijum aluminijum hidrid (1.0 g, 26 mmola). Posle ključanja uz refluks u toku 2 sata reakciona smeša se ohladi na 0 °C i pažljivo tretira sa vodom (1 ml) i 4 N vodenim natrijum hidroksidom (1 ml). Dobijena smeša se filtruje i suši (Na2SC>4). Otparavanje rastvarača daje intermedijerni sirovi alkohol (3.9 g, 21 mmol) kao ulje koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru intermedijernog alkohola i teterabrommetana (8.8 g, 27 mmola) u acetonitrilu (120 ml) dodaje se na 0 °C trifenilfosfin (6.3 g, 24.9 mmola) u malim porcijama na 0 °C. Posle reagovanja još 15 minuta na 0 °C rastvarači se otpare u vakuumu a zaostalo ulje se prečišćava na koloni za hromatografiju (etil acetat/heptan 66:34) dajući 5.5 g (99%) naslovnog jedinjenja kao ulje: 'H NMR.
(CDCI3) 5 3.15 (t, 2H), 3.55 (t,2H) 4.20-4.35 (m, 4H), 6.65-6.85 (m, 3H).
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: 5-(3-brompropil)-l,4-benzodioksan (7b): (ulje) "H NMR (CDC13) 5 2.15 (qui,2H), 2.75 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.20-4-30 (m, 4H), 6.65-6.75 (m, 3H). 5-(4-brombutil)-l ,4-benzodioksan (7c): (ulje) 'H NMR (CDC13) 5 1.70-1.80 (qui, 2H), 1.85-1.90 (qui, 2H), 2.60 (t,2H), 3.40 (t, 2H), 4.25 (m, 4H), 6.65-6.75 (m, 3H). l-(2-brometoksi)-2-metoksibenzol (7d): (ulje) 'i-I NMR (CDC13) 5 3.65 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.80 -7.05 (ni, 4H). l-(2-brometoksi)-3-metoksibenzol (7e): (ulje)<*>H NMR (CDC13) 8 3.60 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6-45-6.55 (m, 3H),7.15 (t, IH).
Primer 8
4-(l ,4-benzodioksan-5-il)butanska kiselina (8a). Čist 5-(4-brometil)-l ,4-benzodioksan (7c) (18.0g, 74 mmola) se na sobnoj temperaturi doda u smešu dietil malonata (12 g, 75 mmola), kalijum tert-butoksida (8.4 g, 75 mmola), toluola (250 ml) i dimetil sulfoksida (50 ml). Dobijena smeša se zagreva na 50 °C u toku 3 sata, ohladi na sobnu temperatur i dodaje se voda. Pošto se gusta suspenzija zakiseli sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom odvoje se faze. Organska faza se suši (Na2S04) i rastvarači se upare u vakuumu. Zaostalo ulje se rastvara u etanolu (200 ml) i 9 N vodenom natrijum hidroksidu. Posle ključanja dobijene smeša uz refluks u toku 15 minuta raastvor se 1 sat meša na sobnoj temperaturi. Rastvarači se otpare a zaostalo ulje se razblaži sa vodom (200 ml) i ekstrahuje sa dietil etrom (2 X 100 ml). Vodena faza se zakiseli sa 4 N sonom kiselinom i ekstrahuje sa etil acetatom (2 X 200 ml). Sušenje sakupljenih organskih faza i uparavanje rastvarača u vakuumu dalo je intermedijernu dikarboksilnu kiselinu kao ulje (5.0 g). Sirovo ulje se razblaži u piridinu (10 ml) i dobijeni rastvor se zagreva na 115 °C u toku 1 sata. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, dodaje se voda (50 ml) i vodena faza se zakiseli sa 4 N sonom kiselinom. Dobijena gusta suspenzija se ekstrahuje sa dietil etrom (2X50 ml) i sakupljene organska faze se suše (Na2S04). Otparavanje rastvarača u vakuumu dalo je 3.8 g (23%) naslovnog jedinjenja kao ulje.
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: 3-( 1,4-benzodioksan-5-il)propionska kiselina (8b): (ulje) 'H NMR (CDCI3) 5 2.65 (t., 2H), 2.95 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 4H), 6.65-6.80 (m, 3H).Primer 91 -(3-hl orpropil)-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (9). SmeŠi l-[3-(metilamino)propil]-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrila (43 g, 138 nnola), kalijum karbonata (30 g, 217 mmola), i etanola (400 ml) dodaje se na sobnoj temperaturi etil bromacetat (20 ml, 180 mmola) i dobijena smeša ključa uz refluks 90 minuta. Posle hladjenja na sobnu temperaturu dodaje se voda (800 ml) i etil acetat (500 ml) i faze se odvoje. Organska faza se ispira sa solom, suši (Na2S04) i rastvarači se otprae u vakuumu. Zaostalo ulje (36 g, 101 mmol) se na 90 °C lagano dodaje u smešu etil hloroformata (50 ml, 523 mmola), kalijum karbonata (36 g, 260 mmola) i toluola (300 ml). Posle ključanja dobijene smeše uz refluks u toku 1 sata i hladjenja na sobnu temperaturu, rastvarači se otpare u vakuumu. Zaostalo ulje se prečišćava hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan 1:3) dajući 15 g (34%) naslovnog jedinjenja kao ulje:<1>XI NMR (CDC13) 5 1.60-190 (m, 2H), 2.20-2.45 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 6.95-8.10 (t, 2H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.60 (d, IH).
Primer 10
[2-(2-metoksifenoksi)etil]metilamin (10a). Rastvor 1-(2-brometoksi)-2-metoksibenzola (7d) (2.7 g, 33 mmola) u 33%> rastvoru metilamina u etanolu se zagreva na 80 °C u zatopljenoj cevi u toku 16 sati. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, rastvarači se otpare u vakuumu.
Zaostalom ulju se dodaje 2 N vodeni raastvor natrijum hidroksida i dobijena gusta suspenzija se ekstrahuje sa etil acetatom (2 X 250 ml). Spojene organske faze se suše (Na2S04) i rastvarači se otpare u vakuumu dajući 5.9 g (98%) naslovnog jedinjenja kao ulje: 'H NMR (CDC13) 5 1.85 (široki s, IH), 2.50 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.(% (s, 311), 4.10 (t, 2H), 6.85-6.95 (m, 4H).
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: [2-(3-metoksifenoksi)etil]metilamin (10b): (ulje) "H NMR (CDC13) 5 1.85 (široki s, IH), 2.50 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 6.45-6.55 (1)1, 3H), 7.15 (t, IH).
Primer 11
2-(4-hlorbutil)-dioksolan-4-ilmetoksimetil polistirol (1 la). U 2 L posudu sa okruglim dnom se stavi 2,2-dimetildioksolan-4-ilmetoksimetil polistirola (90 g, 72 mmola, koji može komercijalno da se nabavi kao (±)-l-(2,3-izopropiliden) glicerin polistirol od Calbiochem-Novabiochem-a, kat. br. 01-64-0291). Dodaju se toluol (900 ml) posle čega sledi mono hidrat p-toluolsulfonske kiseline (5.0 g, 26 mmola), natrijum sulfat (25 g) i 5-hlorpentanal (25.5 g, 211 mmola) koji može lako da se nabavi i smeša se zagreva uz refluks 12 sati. Kondenzator za povratno hladjenje se zameni sa Dean-Stark uredjajem i smeša se uz refluks zagreva još dodatnih 3 sata. Posle hladjenja reakcione smeše na 60 °C, smola se filtruje i ispira sa toluolom (200 ml), tetrahidrofuran/ piridinom (1:1, 200 ml) tetrahidrofuran/voda/piridinom (10:10:1, 200 ml), metanolom (200 ml), vodom (200 ml), tetrahidrofuranom (200 ml), dihlormetanom (200 ml), metanolom (3 X 200 ml), i dihlormetanom (3 X 200 ml). Smola se suši u vakuumu (55 °C, 12 sati) da se dobije naslovno jedinjenje11a(97 g).
Slićno su izradjena sledeća jedinjenja: 2-(3-hlorpropil)-dioksolan-4-ilmetoksimetil polistirol (11b). 2-(5-hlorpentil)-đioksolan-4-ilmetoksimetil polistirol (1 1c).
Primer 12
l-[3-[[3-(l//-indol-3-il) propiljmetilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (4s). 2-(4-hlorbutil)-dioksolan-4-ilmetoksimetil polistirol (11a) (8.0 g, 6.1 mmola) se suspenduje u suvom N,N-dimetilformamidu (90 ml). Doda se natrijum jodid (3.38 g, 22.5 mmola) posle čega sledi diizopropiletilamin (6.30 ml, 36 mmola) i l-[3-( metilamino)pro<p>il]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (5.56 g; 18 mmola). Reakciona smeša se zagreva uz mešanje na 80 °C u toku 12 sati. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, smola se filtruje i ispira sa N,N-dimetilformamidom (3 X 65 ml), metanolom (3 X 60 ml), tetrahidrofuranom (3 X 60 ml), i potom naknadno sa metanolom i tetrahidrofuranom (svaki približno 40 ml, 5 ciklusa). Na kraju, smola se ispira sa tetrahidrofuranom (4 X 40) i suši u vakuumu (55 °C, 12 h, 9.5 g).
Alikvot ovog materijala (147 mg, 0.112 mmola) i fenilhidrazin hidrohlorid (43 mg, 0,297 mmola) se pomešaju u cevi za reakciju. Dodaje se 0.5 m rastvor bezvodnog cink hlorida u sirćetnoj kiselini (1.5 ml) i reakciona cev se zatopi. Reakciona smeša se meša 12 sati na 75 °C. Posle hladjenja na sobnu teemperaturu, reakciona smeša se meša 12 h na 75 °C. Posle hladjenja na sobnu teemperaturu, reakciona smeša se filtruje i zaostala smoča se ispira sa dimetilsulfoksidom (1.5 ml). Spojenim filtratima se dodaje zasićeni rastvor vodenog natrijum bikarbonata (1.5 ml). Rastvor se puni na reversnu ekstrakcionu kolonu sa čvrstom fazom (C-l 8,1 g, Varian Mega Bond Elut®,Chrompack kat. br. 220508), prethodno kondicioniranu sa metanolom (3 ml) i vodom (3 ml). Kolona se ispira sa vodom (4 ml) i proizvod se eluira sa metanolom (4.5 ml). Dobijeni rastvor se puni na jonoizmenjivacku kolonu (SCK, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. br. 220776), koja je prethodno kondicionirana sa 10% rastvorom sirćetne kiseline u metanolu (3 ml) i kolona se ispira sa metanolom (4 ml) i acetonitrilom (4 ml), posle čega sledi eluiranje sa 4 N rastvorom amonijaka u metanolu (4.5. ml), Otparavanje isparljivih rastvarača dalo je naslovno jedinjenje (4s) kao bezbojno ulje (22 mg, 42%). LC/MS (m/z) 468 (MH<+>), Rt=4.30, čistoća: 83%.
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: l-[3-[[2-(5-metil-l//-indol-3-il)etil]metilamino] propil]-l-(4-fluorfenil> 1,3-dihidroizobenzofuran -5-karbonitril (12a): LC/MS (m/z) 468 (MH'), Rt=4.22, čistoća: 96%. l-[3-[[2-(7-lfuor-l/-/-indol-3-il)etil]metilamino] propil]-!-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12b): 'H NMR (CDC13) 5 1.2-1.4 (m,H), (1.4-1.55 (m, IH), 2.0-2.25 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 5.05-7.6 (m, IH); LC/MS (m/z) 472 (MH<+>), Rt=4.12, čistoća: 86%). 5-fluor-l-[3-[[3-(5-metil-l//-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran (12c): LC/MS (m/z) 475 (MH<+>), Rt=4.57, čistoća: 92%. 5-fluor-l-[3-[[3-(7-fluor-l //-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran (12d); LC/MS (m/z) 479 (MH4"), R,=4.47, čistoća: 94%. l-[3-[[3-(5-metil-l//-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran (12c); LC/MS (m/z) 482 (MH<+>), Rt=4.54, čistoća: 80%. 1 -[3-[eti 1 [3-(I//-indol-3-il)propi 1]araino] propil]-!-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12f); LC/MS (m/z) 482 (MH<+>), Rt=4.31, čistoća: 94%. l-[3-[etil[2-(5-metil-l//-indol-3-il)etil]amino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12g); LC/MS (m/z) 482 (MH<+>), Rt=4.38, čistoća: 89%. l-[3-[[3-(7-fluor-l/7-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-l-(4-fJuorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12h); ); LC/MS (m/z) 486 (MH"), Rt=4.38, čistoća: 79%. l-[3-[[3-(5-fluor-l//-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-l-(4-fluorfenil)-!,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12i); ); 'H NMR (CDC13) 5 1.23-1.39 (m, IH), 1.39-1.54 (m, IH), 1.80 (tt, 2H), 2,06-2.24 (m, 5H), 2.30 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 5.13 (, III), 5.17 (d, IH), 6.39 (dt, 2H), 6.99 (t, 2H), 7.21 (dd, IH), 7.23-7.29 (m, IH), 7.33 (d, IH), 7.40 (dd, 2H), 7.47 (s, IH), 7.55 (d, IH), 8.01 (s, IH); LC/MS (m/z) 486 (MH+),Rt-4.12, čistoća: 98%. l-[3-[etil[2-(5-fluor-l//-indol-3-il)etil]amino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12j); 'HNMR (CDC13) 5 1.02 (t, 3H), 1.25-1.38 (m, IH), 1.42-1.54 (m, IH), 2.10 (ddd, IH), 2.18 (ddd, IH), 2.49 (t, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 5,13 (d, IH), 6.94 (dt, 2H), 6.99 (t, 2H), 7.19 (dd, IH), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7,47 (s, IH), 7.54 (d, IH), 8.01 (s IH); LC/MS (m/z) 486 (Mlf), Rt=4.24, čistoća: 95%. l-[3-[etil[2-(7-fluor-l//-indol-3-il)etil]amino] propil]-1-(4-fluorfenil )-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12k);<!>H NMR (CDCI3) 5 1.02 (t,3H), 1.22-1.37 (ra, IH), 1.42-1.53 (m, IH), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.36-2.6 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 5.12 (dd, IH), 5.16 (d, IH), 6.86-7.06 (m, 4H), 7-2-7.4 (m, 5H), 7.46 (d, IH), 7.54 (d, IH); LC/MS (m/z) 486 ( Mit), Rt=4.26, čistoća: 91%. l-[3-[[2-(5-hlor-l/f-indol-3-il)etil]metilamino] propi 1]-1-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (121); LC/MS (m/z) 488 (MH<+>), Rt=4.30, čistoća: 85%. l-[3-[[3-(5-hlor-lJrY-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-5-fluor-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran (12m); LC/MS (m/z) 495 (MH<+>), Rt=4.64, čistoća: 94%. l-[3-[[4-(5-metil-l//-indol-3-il)butil]metilamino] propil]-!-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12n); LC/MS (m/z) 496 (MH<+>), Rt=4.50, čistoća: 78%. l-[3-[etil[3-(5-metil-l//-indol-3-il)propil]amino] propil]-1-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12o); LC/MS (m/z) 496 (MH<4>), Rt=4.50, čistoća: 92%. 1 -[3-[etil[3-(7-fluor-l#-mdol-3-il)propil]amino] propil]-1 -(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12p); LC/MS (m/z) 500 (MH<+>), Rt=4.39, čistoća: 91%. l-[3-[etil[3-(5-fluor-l//-indol-3-il)propil]amino] propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12q);<*>H NMR (CDC13) 5 0.95 (t, 3H), 1.21-1,36 (m, IH), 1.36-1.50 (m, IH), 1.77 (tt, 2H), 2.10 (ddd, IH), 2,18 (ddd, IH), 2.34-2.50 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 5.12 (d, IH), 5.15 (d,
IH), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.20 (dd, IH), 7.25 (dd, IH), 7.30 (d, IH), 7.36 (m, 2H), 7.45 (s, IH), 7.52 (d, IH), 8.12 (s, IH); LC/MS (m/z) 500 (MH<+>), Rt=4.35, čistoća: 94%. l-[3-[[3-(5-fluor-l//-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12r); LC/MS (m/z) 502 (MH4), Rt=4.55, čistoća: 91%. l-[3-[[2-(7-hlor-l//-indol-3-il)etil]etilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzoruran-5-karbonitril (12s); LC/MS (m/z) 502 (MH<4>), Rt=4.41, čistoća: 80%. l-P-tP^S-hlor-l/Z-indol^-iOetilletilamino]pro<p>il]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12t); LC/MS (m/z) 502 (MH<4>), Rt=4.44, čistoća: 95%. l-[3-[[2-(5,7-difluor-li/-indol-3-il)etil]etilamino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3~dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12u); LC/MS (m/z) 504 (MH<4>), Rt=4.35, čistoća: 92%. l-[3-[[4-(5-fluor-l//-indol-3-il)butil]etilamino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12v); LC/MS (m/z) 514 (MH<4>), Rt=4.50, čistoća: 91%. l-[3-[[4-(5-hlor-l//-indol-3-il)butil]etilamino] propil]-!-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12w); LC/MS (m/z) 516 (MH<1>), Rt=4.59, čistoća: 90%. l-[3-[[3-(5-hlor-l//-indol-3-il)propil]etilamino] propil]-1 -(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12x); LC/MS (m/z) 516 (MH<+>), Rt=4.56, čistoća: 97%. l-[3-[[2-(5,7-dilfuor-l//-indol-3-il)propil]etilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12y); LC/MS (m/z) 518 (MH<+>), Rt=4.47, čistoća: 90%. l-[3-[[2-(5-brom-l/7-indol-3-il)etil]metilamino] propil]-1-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitriI (12z); LC/MS (m/z) 532 (MH<+>), R,=4.46, čistoća: 87%. l-[3-[[3-(5-brom-l//-indol-3-il)propil]metilamino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12aa); LC/MS (m/z) 546 (MH ), Rt=4.59, čistoća: 88%. 1 -[3-[[2-(5-brom-1 //-indol-3-il)etil]etilamino] propil]-1 -(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ab); LC/MS (m/z) 546 (MH<+>), Rt=4.50, čistoća: 90%. 1 -[3-[[4-(5-brom-1 //-indol-3-il)butil]metilamino] propil]-1 -(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ac); LC/MS (m/z) 560 (MH<+>), Rt=4.61, čistoća: 90%. l-[3-[[3-(5-brom-l//-indol-3-il)propil]etilamino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ad); LC/MS (m/z) 560 (MH<+>), R,=4.62, čistoća: 92%. l-[3-[etil[2-(5-jod-l//-indol-3-il)etil]amino] propil]-!-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ae); LC/MS (m/z) 594 (MH<+>), Rt=4.60, čistoća: 82%. l-[3-[etil[3-(5-jod-lJf7-indol-3-il)propil]amino] propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzoliiran-5-karbonitril (12af); LC/MS (m/z) 608 (MIT), Rt=4.72, čistoća: 71%. 1 -[2-[[4-(5-hlor-lf/-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ag); LC/MS (m/z) 502 (MH<+>), Rt=4.50, čistoća: 90%. l-[2-[[4-(5-brom-l//-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ah); LC/MS (m/z) 546 (MH<+>), R,=4.55, čistoća: 83%. l-[4-[[2-(5,7-difluor-l//-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ai); LC/MS (m/z) 504 (MH<+>), Rt-4.36, čistoća: 87%. l-[4-[[2-(7-hlor-l//-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12aj); LC/MS (m/z) 502 (MH<+>), Rt=4.42, čistoća: 70%. l-[4-[[2-(5-hlor-l/f-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzoforan-5-karbonitriI (12ak); LC/MS (m/z) 502 (MH<+>), Rt=4.45, čistoća: 91%. l-[4-[[2-(5-brom-l//-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12al); LC/MS (m/z) 546 (MH ), R,=4.48, čistoća: 90%. l-[4-[[2-(5-metil-l//-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12am); LC/MS (m/z) 482 (MH<+>), R,=4.37, čistoća: 87%. 1 _[4-[[2-(5-jod- l//-indol-3-il)etil]metilamino]butiI]-1 -(4-fluorefnil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12an); LC/MS (m/z) 594 (MH<+>), Rt=4.57, čistoća: 83%. l-[4-[[2-(5-(2-metiI-2-propil)-l//-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (I2ao); LC/MS (m/z) 524 (MH<4>), Rt=4.85, čistoća: 91%. l-[4-[[2-(5-(2-propil)-lf/-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (12ap); LC/MS (m/z) 510 (MH<4>), Rt-4.72, čistoća: 92%.
Primer 13
1- [3-[[2-(5-metil-1/f-indol-3-il)etil](prop-2.-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorfenil)-! ,3-đihidroizobenzofuran-5-karbomtril (13a). 2- (3-hlorpropil)-l,3-dioksolan-4-ilmetoksimetil polistirol (2.0g, 1.6 mmola) se suspenduje u suvom N,N-dimetilformamidu (15 ml). Dodaje se natrijum jodid (0,67 g. 4.5 mmola) posle čega sledi diizopropiletilamin (1.70 ml, 9.6 mmola) i alil amin (0.28 g, 4.8 mmola). Reakciona smeša se u toku 12 sati zagreva uz mešanje na 80 °C. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, smola se filtruje i ispira sa N,N-dimetilformamidom (3 X 15 ml), metanolom (3 X 15 ml), tetrahidrofuranom (3 X 15 ml), i potom sa metanolom i tetrahidrofuranom (svaki 10 ml, 5 ciklusa) Na kraju se smola ispira sa tetrahidrofuranom (4X10 ml) i suši u vakuumu (55 "C, 12 h). Smola se potom suspenduje u suvom N,N-dimetilformamidu (20 ml). Dodaje se natrijum jodid (0,60 g, 4.0 mmola) posle čega sledi diizopropiletilamin (0,48ml, 2.7 mmola) i l-(3-hlorpropil)-1 -(4-fluorfenil)-1.3-dihidroizibenzofuran-5-karbonitril (9)
(0.79 g, 2.5 mmola). Reakciona smeša se meša 12 sati na 80 °C. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, smola se filtruje i ispira sa N,N-
dimetilformamidom (3 X 15 ml), metanolom (3X15 ml), tetrahidrofuranom (3X15 ml), i potom sa metanolom i tetrahidrofuranom (svaki 10 ml, 5 ciklusa) Na kraju, smola se ispira sa tetrahidrofuranom (4 X 15 ml) i suši u vakuumu (55 °C, 12 h, 2.1 g).
Alikvot ovog materijala (120 mg, pribl. 0.08 mmola) i 4-metilfenilhidrazin hidrohlorid (pribl. 40 mg, 0.20 mmola) se pomešaju u reaktorskoj cevi. Dodaje se 0.5 M rastvor bezvodnog cink hlorida u sirćetnoj kiseline (1.5 ml) i reakciona cev se zatopi. Reakciona smeša se meša na 75<H>C u toku 12 sati. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se filtruje a zaostala smola ispira sa dimetilsulfoksidom (1.5 ml). Spojenim filtratima se dodaje zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (1.5 ml). Rastvor se puni na kolonu reverzne faze (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. br. 220508), koja je prethodno kondicionirana sa metanolom (3 ml) i vodom (3 ml). Kolona se ispira sa vodom (4 ml) i proizvod se eluira sa matanolom (4.5 ml). Posle otparavannja isparljivih rastvarača, sirovi proizvod se prečišćava preparativnom reversnom fazom 1 IP 1.0 hromatografije. Dobijeni rastvor se puni na jonoizmenjivačku kolonu (SCX, 1 g Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. br. 220776). koja je prethodno kondicionirana sa 10% rastvorom sirćetne kiseline u metanolu (3 ml) i kolona se ispira sa metanolom (4 ml) i acetonitrilom (4 ml) posle čega sledi eluiranje sa 4 N rastvorom amonijaka u metanolu (4.5 ml). Otparavanje isparljivih rastvarača dalo je naslovno jedinjenja (13a) kao bezbojno ulje (2 mg, 4 pmola, 5%). LC/MS (m/z) 494 (MH<1>), Rf=4.44, čistoća: 93%.
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: l-[3-[[2-(5-fluor-i<y>7-indol-3-il)etil](prop-2.-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dih.idroizobenzofuran-5-karbonitr.il(13b).%). LC/MS (m/z) 498 (MH ), R,=4.31, čistoća: 96%. l-[3-[[2-(7-fluor-l//-indol-3-il)etil](prop-2.-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitri] (13c). %). LC/MS (m/z) 498 (MH<4>), Rt=4.34, čistoća: 86%. l-[3-[[3-(5-fluor-lJf7-indol-3-il)propil](prop-2.-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13d). LC/MS (m/z) 512 (MPT), Rt=4.48, čistoća: 96%. l-[3-[[3-(7-fluor-l//-indol-3-il)propil](prop-2.-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13e). LC/MS (m/z) 512 (MH<4>), Rt=4.49, čistoća: 78%. l-[3-[[2-(5-hlor-l//-indol-3-il)etil](prop-2.-en-l-il)ainino]propil]-l-(4-fluorfeni])-l,3-dihidroizobenzollu-an-5-karbonitril (13f). LC/MS (m/z) 514 (MH4), R,=4.52, čistoća: 86%. I-[3-[[2-(5,7-dilfuor-li7-indol-3-il)etil]propilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13g). LC/MS (m/z) 518 (MH<+>), R.t=4.47, čistoća: 89%. l-[3-[[2-(5-(2-propil)-l//-indol-3-il)etil](2-propil)amino]propil]-l-(4-lluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13h). LC/MS (m/z) 524 (MH"), Rt=4.78, čistoća: 96%. 1 -[3-[[3-(4-fluor-7-metil-1 /-/-indol-3-il)propil](prop-2-en-1 - il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13i). LC/MS (m/z) 526 (MH<4>), Rt=4.65, čistoća: 83%. 1 -[3-[[2-(4-hlor-7-metil- l//-indol-3-il)propil](prop-2-en-1 - il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13j). LC/MS (m/z) 528 (MH<1>), Rt=4.67, čistoća: 79%. l-[3-[[3-(5-hlor-l//-indol-3-il)propil](prop-2-en-l-iI)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13k). LC/MS (m/z) 528 (MH<4>), Rr-4.63, čistoća: 78%.
1 -[3-[[2-(5-pirolo[3,2-/*] -1 //-kinolin-3-il)etil](prop-2-en-1 - il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1 ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril
(131). LC/MS (m/z) 531 (MH+), R,=3.43, čistoća: 91%. l-[3-[[3-(7-fluor-l/-/-indol-3-il)propil](2-lxirilmetil)amino]propil]-l-(4-fluoifenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13m). LC/MS (m/z) 552 (MH+), R,=4.58, čistoća: 82%. 1 - [3-[[4-(7-karboksi- l//-indol-3-il)butil](prop-2-en-1 -il)amino]propil]-1 - (4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13n). LC/MS (m/z) 552 (MH<+>), Rt=4.17, čistoća: 69%. l-[3-[[2-[5-brom-l//-indol-3-il]etil]propilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13o). LC/MS (m/z) 560 (MH"), Rt=4.62, čistoća: 96%. l-[3-[[3-(l//-indol-3-il)propil](2-l:imoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13p). LC/MS (m/z) 574 (MH<+>), R,=4.78, čistoća: 93%. 1 -[3-[[2-(5-metil- l//-indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l -(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13q). LC/MS (m/z) 574 (MH<+>), Rt=4.82, čistoća: 93%. l-[3-[[2-(5-fluor-l//-indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13r). LC/MS (m/z) 578 (MH+), Rt=4.71, čistoća: 95%. l-[3-[[3-(l//5-pirolo[3,2-/2]kinolin-3-il)propil](2-furilmetil) amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13s). LC/MS (m/z) 585 (MH<+>), R,=3.60, čistoća: 90%. l-[3-[[3-(5-metil-l//-indol-3-il)propil](2-fenoksietiI)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-! ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13t). LC/MS (m/z) 588 (MH ), R,=4,96, čistoća: 82%. l-[3-[[3-(5-fluor-l//-indol-3-il)propil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13u). LC/MS (m/z) 592 (MH"), Rt=4,82, čistoća: 90%. l-[3-[[2-(5J-difluor-l.//-indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13v). LC/MS (m/z) 596 (MH ), Rt=4,84, čistoća: 92%. 1 - [3 - [ [4-( 1 // 5 -pi ro 1 o [3,2-/? ] kino 1 i n-3 - i 1 )prop i 1 ] (2-fu ri 1 meti 1) aminojpropil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13w). LC/MS (m/z) 599 (MH+),Rt=3.71, čistoća: 83%. l-[3-[(2-fenoksietil)[2-[5-(2-propil)-l//-indol-3-il]etil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13x). LC/MS (m/z) 5.24 (MH ). Rt=5.24, čistoća: 78%. l-[3-[[2-(5-brrom-l//-indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (13y). LC/MS (m/z) 638 (Ml<f>), Rt=4,98, čistoća: 91%.
Primer 14
1-(3-jodpropil)-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (14a). Rastvor/suspenzija l-(3-hloropropil)-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrila (20 g, 35 mmola, 80%> čist) i natrijum jodida (285 g, 1.9 mola) u suvom acetonu (200 ml) zagreva se uz refluks 24 sata. Smeša se potom upari, i raspodeli izmedju etra i vode. Etarski sloj se odvoji, i uzastopno se ispira sa vodom i solom. Organski ekstrakt se suši iznad bezvodnog magnezij um sulfata, filtruje i upari da se dobije 1 -(3-jodpropil)-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (25,8 g, 99%, 80% čist) kao gusto ulje. 'H NMR (CDC13) 8 1.6-1.9 (m, 2H ), 2.21 (ddd, IH), 3.16 (dt, 2H), 5.12 (dt, 1 H), 5.21 (dt, IH), 7.02 (t, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.43 (d, IH), 7.51 (s, 1II). 7.62 (dq, IH).
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: l-(2-jodpropil)-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-'5- karbonitril (14b): žuto ulje, 'H NMR (CDC13) 8 2.4-2.9 (m, 2H), 3.38 (dt, IH), 3.46 (dt, IH). 5.15 (d, IH), 5.21 (d, IH); 7.03 (t, 2H); 7.35-7.48 (m, 3H), 7.52 (s, I H), 7.62 (d, 111). 1 -(4-jodbutil)-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5- karbonitril (14c): žuto ulje, 'HNMR (CDC13) 5 1.1-1.5 (m, 2H), 1.81 (tt, 2H), 2.00-2.30 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 5.14 (d, IH), 5.20 (d, 111), 7.01 (t, 2H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.51 (s, IH), 7.60 (d, IH). Primer151 -(3-etilamino)propil)-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (15a). Rastvoru l-(-jodpropil)-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5- karbonitrila (12.9 g, 30 mmola, 8% čist) u etanolu (150 ml) koji se meša dodaje se u porcijama rastvor etilamina (20.3 g, 450 mmola) u THF (50 ml), i smeša se meša preko noći. Rastvor se upari, i rastvori/suspenduje u vodi. pH se podesi na 12 upotrebljavajući vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 M) i ekstrahuje sa etrom. Organski ekstrakt se ispira solom, suši iznad bezvodnog magnezijum sulfata, filtruje i upari da se dobije ulje. Ovo ulje se prečišćava hromatografijom na silicijum dioksidu upotrebljavajući 50 v/v etil acetat/heptan kao eluens, posle čega sledi 10% v/v trietilamin/ 40% v/v etil acetat/heptan posle čega sledi 20%) v/v trietilamin/ etil acetat da se dobije naslovno jedinjenja (5.52 g, 57%) kao bledo žuto ulje. 'li NMR (CDCI3) 8 1.05 (t, 3H), 1.2-1.6 (m, 2H), 2.15 (ddd, 1H), 2.24 (ddd, 1H9, 2.57 (q 2H), 2.58 (t, 2H), 5.12 (dt, IH), 5.20 (dt, IH), 7.00 (t, 2H), 7.38 (d, IH), 7.42 (dd, 2H), 7.49 (s, IH), 7.58 (ddt, IH).
Slično su izradjena sledeća jedinjenja: 1 -(2-(metilamino)etil)-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (15b): žuto ulje; 'H NMR (CDC13) 5 2.38 (s, 3H), 2.33-2.72 (m, 4H), 5.13 (d, IH), 5.20 (d, Hi), 7.01 (t, 2H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.50 (s, IH), 7.59 (d, IH). l-(4-(metilamino)butil)-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (15c): žuto ulje; 'H NMR (CDC13) 5 1.00-1.45 (m, 2H), 1.46 (tt, 2H), 2.10 (ddd, IH), 2.21 (ddd, IH), 2.37 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 5.13 (d, IH), 5-19 (d, IH), 7.00 (t, 2H), 7-34-7.46 (m, 3H), 7.49 (s, IH), 7.59 (d, 1H).
Farmakološko ispitivanje
Afinitet jedinjenja pronalaska prema 5-HT1Areceptorima je odredjivan merenjem kočenja vezivanja radioaktivnog liganda na 5-HTiAreceptorima kako se opisuje u sledećem ispitivanju:
Kočenje<3>H-5-CT vezivanja za humane 5-HTiAreceptore
Ovim postupkom jein vitroodredjeno kočenje lekovima vezivanja 5-HT)Aagonista (3H-5-CT) karboksamido triptamina za klonirane humane 5-HTiA receptore stabilno izraženo u transficiranim HeLa ćelijama (HA7)
(Fargin, Ai sar., J. Biol. Chem.,1989,264,14848). Ispitivanje je
izvedeno kao modifikacija metode koju je opisao Harrington, M.A./ sar. J. Pharmacol. Exp. Ther.,1994, 268, 1098. Humani 5-HT1Areceptori (40 ug homogenata ćelija) inkubira se 15 minuta na 37 °C u 50 mM Tris pufera na pH 7.7 u prisustvu<1>1-5-CT. Nespecifično vezivanje je odredj ivano uključi vanjem 10 uM metergolina. Reakcija je završena
brzim filtrovanje kroz Unifilter GF/B filtre na Tomatec Cell sakupljaču. Filtri su bili brojani u Packard Top Conter-u. Dobijeni rezultati su pretstavljeni u tabeli 1 niže.
Jedinjenja pronalaska su bila takodje ispitivana na njihovo delovanje ponovnog uzimanja serotonina u sledećem ispitivanju:Kočenje<3>H-5-HT ponovnog primanja u moždane sinaptozome
pacova
Koristeći ovaj postupak,in vitrojeodredjena sposobnost lekova da koči nagomi• lavanj* e<3>H-5-HT u celokupne moždane sinaptozome pacova. Ispitivanje je izvedeno kako je opisaoHvttel, J. Psychopharmacology1978,60;13. Dobijeni rezultati su pretstavljeni u tabeli 1. Osim toga, 5-HTiAantagonističko delovanje nekih od jedinjenja pronalaska su procenjivanain vitrona kloniranim 5-HT|Areceptorima stabilno izraženim u tranficiranin HeLa ćelijama (HA7). U ovom ispitivanju, 5-HTtAantagonističko delovanje je procenjeno merenjem sposobnosti jedinjenja da antagonizuju 5-HTiAindukovano kočenje forskolina indukovanog cAMP akumulacijom. Ispitivanje je izvodjeno kao modifikacija metode koju je opisao Pauwels, P.J./ sar. Biochem. Pharmacol.1993, 45, 375.
Kako se vidi iz gornjeg, jedinjenja pronalaska pokazuju afinitet za 5-HT|Areceptore. Osim toga, mnoga od jedinjenja ovog pronalaska poseduju korisno delovanje kao inhibitori ponovnog uzimanja serotonina.
Sledstveno tome, jedinjenja se smatraju korisnim za lečenje psihijatrijskih i neuroloških poremećaja kako je prethodno pomenuto.
Farmaceutske formulacije
Farmaceutske formulacije pronalaska mogu da se izrade uobičajenim postupcima u tehnologiji. Na priner: Tablete mogu da se izrade mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim dodacima i/ili razredjivačima i da se smeša presuju u uobčajenoj mašini za tabletiranje. Primere dodataka ili razredjivača obuhvataju: kukuruzni škrob, škrob iz krompira, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume i slično. Svaki drugi dodatak ili aditiv koji se uobičajeno upotrebljava za takve svrhe kao boja, mirisi, konzervansi itd. mogu da se upotrebe pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Rastvori za injekcije mogu da se izarade rastvaranjem aktivnih sastojaka i mogućih aditiva u delu rastvarača za injekciju, prvenstveno sterilne vode, podešavanjem rastvora na željenu zapreminu, sterilizacijom rastvora i punjenjenjem u podesne ampule ili bočice. Svaki podesan aditiv koji se uobičajeno upotrebljava u tehnologiji može da se dodaje, takav kao agensi za jačinu, konzervansi, antioksidansi, itd.
Farmaceutski sastavi ovog pronalaska ili oni koji se izradjuju prema ovom pronalasku mogu da se daju svakim podesninm putem, na primer, oralno u obliku tableta, kapsula, prahova, sirupa, itd., ili parenteralno u obliku rastvora za injekcije. Za izradu takvih sastava, mogu da se primene postupci poznati u tehnologiji, i mogu da se upotrebe bilo koji farmaceutski prihvatljivi nosači, razredjivači, ekscipijensi, ili drugi dodaci koji se normalno upotrebljavaju u tehnologiji.
Obično, jedinjenja pronalaska se daju u jediničnom dozažnom obliku koji sadrži jedinjenja u količini od oko 0.01 do 1000 mg. Ukupna dnevna doza je obično u opsegu od oko 0.05 - 500 mg, i najpodesnije od 0.1 do 50 mg aktivnog jedinjenja pronalaska.

Claims (17)

1. Izobenzofuran koji ima opštu formulu I u kojoj je R<1>vodonik, halogen, trifluorometil, trifluorometilsulfoniloksi, C|.(> alkil, C26.alkenil, C2.(, alkinil, C3.8cikloalkil, C|.6alkoksi, hidroksi, formil, acil, amino, Ci_6alkilamino, C2-12dialkilamino, acilamino, C|.6alkoksikarbonil amino, aminokarbonilamino, C|.6alkilaminokarbonilamino, C2-12dialkilaminokarbonilamino, nitro, cijano, COOH, ili COO-Ci 6 alkil; R<2>i R<3>su nezavisno svaki odabrani od vodonika, trifluorometila, CV6 alkila, C2-4alkenila, C2-(, alkinila, C3.scikloalkil i C,.6alkoksi; nje 1, 2, 3, 4 ili 5; m je 0 ili 1; A je odabran iz sledećih grupa: u kojima je Z O ili S; s je 0 ili 1; q je 0 ili 1; R<4>je vođonik, C|_6-alkil, C2.6-alkenil, C2-(,-alkinil, C|„6-alkil-aril, ili C,_6-alkil-O-aril, Dje umetak grupa odabrana od račvastog ili ravnog lanca C].6-alkilena, C26-aIkenilena i C2.6-alkinilena; B je grupa odabrana iz grupe formula (II), (III), i (IV) U kojoj su R\R",R<7>, R<8>, R9 i R<10>svaki nezavisno odabrani među R<1>supstituentima: ili R<s>i R9 zajedno obrazuju kondenzovani 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži još heteroatome; i nastali heterocikl je po izboru supstituisan sa supstituentima odabranim među R<1>supstituentima; ili sa dve od grupa R\ R<6>i R<7>vezane zajedno pri čemu obrazuju -0-(CH2)p-O-most u kome je p 1 ili 2; Ar i Aril. su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila, 2-pirimidila, 1 -inđolila, 2-i.ndolila, 3-indolila, l-indol-2-onila, 3-indol-2-onila, 2- ili 3-benzotiofenila, 1-naftila ili 2-naftila, po izboru svaki supstituisan sa halogenom, Q.6alkilom, C,.6alkoksi, Ci.6alkiltio, hidroksi, C,.6alkilsulfonilom, cijano, trifluorometilom, trifluorometilsulfoniloksi, C3.8cikloalkilom, C.v«cikloalkil-C,.6alkilom, nitro, amino, C|.6alkilamino, C2-12dialkilamino, acilamino ili alkilendioksi; njegovi enantiomeri, i farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so istog.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje R4 metil, etil, propil, 2-propen-l-il, 2-furilmetil, 2-fenoksietil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je najmanje jedan R\ R<6>i R<7>metoksi.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je formula (II) benzodioksan grupa ili 1,2-metileiidioksibenzol grupa.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je formula (III) 3-indolil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time, što je 3-indolil supstituisan u položaju 5 metilom, fluorom, hlorom, bromom, jodom,t-bulilom ili i-propilom, ili u položaju 7 fluorom, hlorom ili karboksi; ili je disupstituisan sa 5,7-difluorom, 4-fluoro-7-metilom ili 4-hlor-7-metilom ili dva supstituenta zajedno grade piridil prsten koji je kondenzovan na 3-indolil.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je formula (I V) 4-indolil ili 5-indolil grupa.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačeno time, što je Ar fenil ili fenil supstituisan sa halogenom ili CF3.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time, što u položaju 4 fenil može da bude supstituisan sa Cl ili F a u položaju 3 sa Cl ili CF3.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, naznačeno time, što je R<1>H, CN ili F u položaju 5 izobenzofuran grupe.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, naznačeno time, što su R~i R<3>odabrani od vodonika ili metila.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, naznačeno time, što je n=2, 3 ili 4, pretpostavljeno n=3.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12, naznačeno time, što je m=0.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je (-)-l-[3[[4/(l,4-benzodioksan-5-il)butil]metilamino]propilJ-l-(4-lluorfenil)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3[[3-(l,4-benzodioksan-5-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfeniI)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril oksalat, l-[3[[2-(l,4-benzodioksan-5-il)etil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril oksalat, 1 ' ,4-benzođioksan-5-iImetir]nietilamino]<p>ro<p>il]-I -(4-nuorfenil)-l -3-dihidroizobcnzofuran-5-karbonitril oksalat, 1 -(4-fluorfenil)- 1 -[3-[4-(2-meloksifenil)piperazinil]propil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1-(4-fluorfenil)- l-[3-[metil[2-(2-metoksifenoksi)etil]amino]propil]-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1-(4-fluorfenil)- l-[3-[metil[2-(3-metoksifenoksi)etil]amino]propiI]-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, (S)-l-[3-[[4-(l//-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[4-(l//-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-l-fenil-l-3-dihidroizobenzofuran, (S)-l-[3-[[3-(l//-indol-3-il)propil]metilaminoJpropil]-l -(4-fluorfenil)-1-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(l/-/-indol-3-il)propil]melilamino]propil]-l-fenil-1-3-d i h idro i zoben zo fu ran 5-[3-[[3-(l-fenil- 1,3-dihidroizobenzofuran-1 -i!)propil]mclil-amino]propil]-1 -(4-fluorfenil)-1,4-benzodioksan, 5-[3-[[3-(!-(3-hlorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-l-il]propil]metil-aniino]propil]-l,4-benzodioksan,
5-[3-[[3-( 1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]propil]metil-aminojpropil]-1,4-benzodioksan, 5-[3-[f3-( 1 -(3-trifluormetiifenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran-1 - il]propil]metilaminoJpropil]-l,4-benzodioksan,
5-[3-[[3-( i -(1,4-benzodioksan-5-il)propil]metilamino]propil]-1 -(4-hlorfcnil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[4-(l//-indol-4-il)piperazinil]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroiz.obenzofuran-5-karbonitril, l-f3-[4-(l/<y->indol-5-il)piperazinil]propil]-I-(4-fluoifenil)-l,3-d i h i d ro i zo be n zo fu ra n - 5 - ka rbo n i l ri 1, 1 -[3-[4-( 1 /f-indol-3-il)piperidinil]propilJ-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 5-13-[[3-[-5-fluor-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1 - il]propil]metilamino]propil]- 1,4-benzodioksan, l-[3-[[2-(l//-indoliI-3-il)etil]metilamino]propiI]-l-(4-fluorfenil)-l}3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1-(4-fluorfenil)-l-[3-[[2-(3-metoksifenil)etil]metilamino]propil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-(4-fluorfenil)-l-[3-[[2-(3-metoksifenil)etil](prop-2-en-l-il) aminojpropil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karboriitril, 1 -(4-fluorfenil)-1 -[3-[[2-(2-metoksifenil)etil](prop-2-en-l -il) aminojpropil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(2,5-dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril I-[3-[[2-(2,5-dimetoksifeni!)etil](prop-2-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)- l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril 1-(4-fluorfenil)-1-[3-[[2-fenosietil]metilamino]propil]-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril,
1 -[3-[[2-( 1 //-indolil-3-il)etil](prop-2-en-1 -il)amino]propil]-1 -(4-fluorfernil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-(4-fluorfernil)-l-[3-[[2-fenoksietil](prop-2-en-i-il)amino]propil]-l,3-d ih i d ro i zobenzof uran-5 -karbonilri 1,
1 -(4-fluorfernil)-1 -[3-f [3-(2-metoksifenil)propil]raetilamino]propiI]-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril,
1 -(4-fluorfenil)-1 -[3-[[3-(2-metoksifenil)propil](prop-2-en-1 -il)-amino]propil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1 -(4-11uocfenil)-l-[3-[[3-(3-metoksifenil)propil](prop-2-en-l-il)-aminojpropil |-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1 -(4-11uorfenil)-l-[3-[[3-(2-mctoksifenoksi)propil]metilamino]propiI]-1,3 -d i h id roizobenzofu ran-5 -karbon i tri I, l-(4-fluorfeniI)-l-[3-[[3-(2-metoksifenoksi)propil](prop-2-en-l-il)-amino]propil]-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1 -(4-fluorfenil)-1 -[3-[[3-(3-metoksifenoksi)propiI]metilamino]propil]-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1-(4-fluorfenil)-1-[3-[[3-(3-metoksifenoksi)propil](prop-2-en-1-il)-amino]propil]-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, !-[3-[(2-benziloksietil)metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril,
1 -[3-[(2-benziloksietil)(prop-2-en-1 -il)amino]propil]-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-l//-indolil-3-il)propil](prop-2-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-f3-f[3-l//-indolil-3-il)propil)(2-propinil)amino3pi'opil]-i-(4-fluorfenii)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-l//-indolil-3-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-metil-l/7-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(7-fluor-l//-indol-3-il)etiI]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1.3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 5-nuor-l-{3-[[3-(5-metil-l//-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran, 5-fluor-l-[3-[[3-(7-fluor-l//-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran„
1 -[3-[[3-(5-ineliI-I //-indol-3-il)propiI]nietiIamino]propiI]-I-(4-fi u o i" fe n i I) -1,3 -d i 11 i d ro i zo bc uzo fi i ran-5-karbonitril, l-[3-[eti![3-( i//-indoi-3-ii)<p>ro<p>ilJamino]<pr>opil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[etil[2-(5-meti!l-l/<y->indol-3-il)etil]amino]propilJ-1-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(7-fluor-l//-indoI-3-il)propil]metilamino]propiI]-l-(4-fluorfenil)-! ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-nuor-l/7-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitriI, l-[3-[etil[2-(5-fluor-l//-indol-3-il)etil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-diliidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[efi![2-(7-fluor-lr7-indol-3-il)etil]amino]propil]-l -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-hlor-l/i'-indol-3-i!)etil]metiIamino]propil]-I-(4-fluorfenil)-1:3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril l-[3-[[3-(5-hlor-l//-indol-3-il)propil]metilamino]propiI]-5-fluor-l-(4-fluorfcnil)-l,3-dihidroizobenzofuran, l-f3-[[4-(5-metil-l//-indol-3-iJ)butil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril l-[3-[etil[3-(5-metil-l//-indol-3-il)propil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[etil[3-(7-fluor-l//-indol-3-il)propil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3 -d ih i dro i zobenzo furan-5 -karboni tri 1, l-[3-[etil[3-(5-fluor-l//-indol-3-il)propil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-hlor-l//-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(7-hlor-I/y-indol-3-il)etil]etilaniino]propiI]-l-(4-fluorefnil)-I,3-đihidroizobenzof uran-5-karbonilril, l-[3-[[2-(54ilor-l/<y->indol-3-il)eliI]ctiIamino]propiI]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonilril,
1 -[3-[[2-(5,7-difluor-l//-indoI-3-il)etil]e(ilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-fluor-l/<y->indol-3-i!)butil]etila!nino]propil]-l-(4-fluorfenii)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-hlor-l//-indol-3-ir)butil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3 -dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-hlor-l//-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5,7-difluor-l//-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)- 1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1 -[3-|[2-(5-brom-l//-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-l-(4-fiuorfenil)-1,3 -d i h i d ro izoben zo furan -5 -karbon i tri 1,
1 -[3 4[3-(5-brom-l/7-indol-3-il)propil]metilamino]propi!]-l-(4-f1uorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-brom-l/7-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-brom-l//-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[-(5-brom-l//-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitriI, l-[3-[etil[2-(5-jod-l/^-indol-3-il)etil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihiđroi zo benzofuran- 5 -karboni tri 1, l-[3-[etiI[3-(5-jod-l//-indol-3-il)propil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[2-[[4-(5-hlor-l/<y->indol-3-il)bulil]meliiainino]etil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dHiidroizobenzofiiran-5-karbonitril, l-[2-t[4-(5-broin-l//-indol-3-il)butil]nielilamino]etil]-I-(4-fluoifenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, I-[4-[[2-(5J-dinuor-I/7-indo!-3-il)elil]meli!amino]butil]-l-(4-nuorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[4-[[2-(7-hlor-l/7-indol-3-il)elil]melilamino]butiI]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-hlor-l//-indol-3-il)etil]metilanfino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonilril, l-[4-[[2-(5-brom-li/-indoI-3-il)etiI]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-metil-l//-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluoifenil)-1,3 -d i h idroizobenzofuran-5 -karbon i tri 1, l-[4-[[2-(5-jod-l//-indol-3-il)etil]meliIamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-^-butil-lW-indol-3-il)etil]metilamino]butiI]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-/-proptil-l//-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, i-[3-[[2-(5-metil-l/7-indol-3-il)etil](prop-2-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-fluor-l//-indoI-3-il)etil](prop-2-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-! ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(7-nuor-l/-/-indol-3-il)etii](prop-2-en-l-il)aniino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran- 5-karbonitril,
1 -[3-[[3-(5-fluor-lA/-indol-3-il)propil](prop-2-en-l-il)amino]propilJ-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(7-fluor-l/<y->indol-3-il)propil](j3rop-2-en-l-il)amino]propil]-]-(4-fl u o r fe n i 1) -1,3 -d i h i d ro i zo bc n zo i u ra n - 5 - k a r bo ni Ir i I, i-[3-ff2-(5-hlor-l//-indoI-3-iI)etiI](prop-2-en-l-il)amino]propiI]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-f3-[[2-(5,7-difluor-l/7-indoI-3-il)etil]-propilamino]propiI]-l-(4-iluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1-[3-[[2-(5-(2-propil)-l/7-indo!-3-il]etii]-2-propilamino]propil]-1-(4-fluorfenil)-i,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(4-fluor-7-metil-lr7-indoI-3-il]propil](prop-2-en-l-il)-aminojpropil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitrii, l-[3-[[2-(4-hlor-7-metil-l//-indol-3-il]etil](prop-2-en-l-il)amino]propil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1 -[3-[[3-(5-hior-1 /7-indol-3-il]propil](prop-2-en-1 -il)amino]propil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-pirolo|3,2-/7]-l/^-kinolin-3-il)etil](<pr>op-2-en-l-il)-aminojpropil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(7-fluor-l//-iiKioI-3-il]propi!](2-fur:lmetil)amino]propil]-i-(4-fluorfenil)- i,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[4-(7-karboksi-l/7-indol-3-il]butiI](prop-2-en-l-il)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-brom-l//-indol-3-il]etil]-propilamino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(l/7-indol-3-il)propil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-metil-l//-indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-fluor-l//-indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-pirolo[3,2-A])-l//-kinolin-3-il)propil]-2-furilmetil-amino]propilj-l-(4-fluorfenil)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-metil-l//-indol-3-il)propil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-fluor-l//-indol-3-il)propil](2-fenoksietil)amino]propilJ-l-(4-fluorfenil)-1 -3-dihidroizobenzofuran-5 -karbonitril, l-[3-[[2-(5,7-difluor-l//-indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, 1-[3-[[4-(5-pirolo[3,2-/z])-l//-kinolin-3-il)butil]-2-furilmetilamino]propil]-1-(4-fluorfenil)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril, l-[3-[2-fenoksietil[2-(5-(2-propil)-l//-indol-3-il)etil]amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l -3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril ili l-[3-[[2-(5-brom-lr<y->indol-3-il)etil](2-fenoksietil)amino]propil]-l-(4-fluorfenil)-l-3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril Ili kisela adiciona so istog.
15. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži jedijenje prema zahtevima 1 do 14 ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so istog i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač.
16. Upotreba jedanjenja prema zahtevima 1 do 14 ili farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli istog za izradu leka za lečenje poremećaja ili bolesti koje odgovaraju na delovanje 5-HT|Areceptora.
17. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 16, naznačena time, što je lek za lečenje depresije, psihoze, anksioznih poremećaja, paničnog poremećaja, opsesivno kompulzivnog poremećaja, poremećaja kontrole impulsa, zloupotrebe alkohola, agresije, ishemije, senilne demencije, kardiovaskularnih poremećaja i socijalnih fobija.
YUP-384/01A 1998-12-08 1999-12-03 Derivati benzofurana, njihova izrada i upotreba RS50065B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11136098P 1998-12-08 1998-12-08
DKPA199801631 1998-12-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU38401A YU38401A (sh) 2005-06-10
RS50065B true RS50065B (sr) 2009-01-22

Family

ID=43768792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-384/01A RS50065B (sr) 1998-12-08 1999-12-03 Derivati benzofurana, njihova izrada i upotreba

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1137644B9 (sr)
JP (1) JP2002531556A (sr)
AR (1) AR021509A1 (sr)
AT (1) ATE249451T1 (sr)
AU (1) AU759248B2 (sr)
CA (1) CA2353618A1 (sr)
CZ (1) CZ20012041A3 (sr)
DE (1) DE69911243T2 (sr)
DK (1) DK1137644T3 (sr)
ES (1) ES2204175T3 (sr)
HU (1) HUP0104510A3 (sr)
IL (1) IL143082A (sr)
ME (1) MEP38508A (sr)
PT (1) PT1137644E (sr)
RS (1) RS50065B (sr)
SE (1) SE1137644T5 (sr)
SI (1) SI1137644T1 (sr)
WO (1) WO2000034263A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
EA008373B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х. Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом
EA008372B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х.Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой
CZ2003396A3 (cs) * 2000-07-21 2003-05-14 H. Lundbeck A/S Inhibitory transportu glycinu
WO2002020493A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US7235569B2 (en) 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
EP4347559A4 (en) * 2021-06-02 2025-04-09 Saint Joseph's University FLUORINATED TRYPTAMINE COMPOUNDS, RELATED ANALOGUES AND METHODS USING THEM
WO2025104490A1 (en) * 2023-11-14 2025-05-22 Mindset Pharma Inc. Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (sr) * 1965-03-18
GB1173312A (en) * 1966-03-17 1969-12-10 Kefalas As Heterocyclic Compounds
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
EP0737189B1 (en) * 1993-12-28 1999-07-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
IL114026A (en) * 1994-06-08 1999-06-20 Lundbeck & Co As H 4-aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzo thiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES2204175T3 (es) 2004-04-16
SI1137644T1 (en) 2003-12-31
DE69911243T2 (de) 2004-07-15
AU1503600A (en) 2000-06-26
DE69911243D1 (de) 2003-10-16
IL143082A0 (en) 2002-04-21
WO2000034263A1 (en) 2000-06-15
DK1137644T3 (da) 2003-12-08
CA2353618A1 (en) 2000-06-15
AU759248B2 (en) 2003-04-10
SE1137644T3 (sr) 2003-12-02
IL143082A (en) 2004-06-20
EP1137644B1 (en) 2003-09-10
EP1137644A1 (en) 2001-10-04
EP1137644B9 (en) 2004-03-17
CZ20012041A3 (cs) 2001-10-17
SE1137644T5 (sr) 2004-05-11
AR021509A1 (es) 2002-07-24
HUP0104510A2 (hu) 2002-04-29
JP2002531556A (ja) 2002-09-24
YU38401A (sh) 2005-06-10
PT1137644E (pt) 2004-01-30
ATE249451T1 (de) 2003-09-15
HUP0104510A3 (en) 2003-01-28
MEP38508A (en) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU736596B2 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
AU765317C (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
EP1246816B1 (en) Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
AU759248B2 (en) Benzofuran derivatives, their preparation and use
US6492374B2 (en) Benzofuran derivatives, their preparation and use
AU2002344949A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
WO2003002556A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
US6391882B1 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
JP2002510675A (ja) うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチル−インドリル−アルキルアミン（５−ｈｔ１ａ受容体活性薬）
SK7762001A3 (en) Benzofuran derivatives, their preparation and use
MXPA01005232A (en) Benzofuran derivatives, their preparation and use
JP3553442B2 (ja) ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途
EP1214312A1 (en) 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles
PL190924B1 (pl) Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie