ES2204189T3 - Compuestos fosforoorganicos y su utilizacion en terapeutica. - Google Patents

Compuestos fosforoorganicos y su utilizacion en terapeutica.

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ES2204189T3 ES99968365T ES99968365T ES2204189T3 ES 2204189 T3 ES2204189 T3 ES 2204189T3 ES 99968365 T ES99968365 T ES 99968365T ES 99968365 T ES99968365 T ES 99968365T ES 2204189 T3 ES2204189 T3 ES 2204189T3
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Abstract

Compuestos fosforoorgánicos de la fórmula general (I) donde A se ha escogido del grupo formado por un resto de (C1-9)-alquilo que puede presentar uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos u oxo con grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C1-9-alquilos y los grupos C2-9-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de COC-OC- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos, o en la que A se corresponde con la siguiente fórmula (II), donde uno o varios de los átomos de carbono, escogidos del grupo C3, C4, C5, también pueden ser suprimidos junto con sus sustituyentes, y al menos un sustituyente presente desde B1 hasta B10 es un grupo C3-8-cicloalquilo-(C0-9)-alquilo, donde tanto el grupo C3-9-cicloalquilo como el grupo C0-9-alquilo pueden presentar uno o vanos dobles enlaces y uno o dos átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos pro átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde tanto el grupo cicloalquilo como el grupo alquilo pueden ser sustituidos por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo con grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, y los restantes sustituyentes presentes B1 hasta B10 están escogidos del grupo formado por grupos hidrógenos, hidroxilos, halógenos y aminos, restos de C1 a 26-alquilo, restos de C1-26-alcoxi, restos de C1-26-alcoxi-C1 a 26-alquilo o ambos sustituyentes de un átomo C conforman un grupo oxo, donde cada resto de C1-26-alquilo y y cada resto de C1-26-alcoxi puede estar ramificado o no ramificado y saturados o insaturado con uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, en el que R1 está escogido del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo hidrocarburos policíclicos que contengan al menos uno de estos heterociclos, perteneciendo al menos uno de estos átomos de nitrógeno a un grupo de ácido hidroxámico o a un grupo de éster de ácido hidroxámico, y pudiendo estar saturado o insaturado con uno o varios enlaces dobles o triples, con lo cual puede ser también aromático y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo y con grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos pueden estar saturados o insaturados con uno o varios enlaces dobles otriples y pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, donde el átomo de nitrógeno del grupo de ácido hidroxámico o del grupo de éster de ácido hidroxámico está sustituido por OR5 y R5 está escogido del grupo formado por hidrógeno, C1 a 9alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C1 a 9-alquilo sustituido y no sustituido, C2-9-alquenilo sustituido y no sustituido, C2 a 9-alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, en el que R3 y R4 son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C1-26-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C1-26-alquilo, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquenilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX3 y OX4, donde X3 y X4 son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C1-26-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C1-26-alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquenilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, un sililo, un catión de una base orgánica y anorgánica, en especial de un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico, amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio derivados de la etilendiamina o de aminoácidos, y sus sales, ésteres y amidos y sales de los ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos fosforoorgánicos y su utilización en terapéutica.
La invención hace referencia a compuestos fosforoorgánicos, sus sales, ésteres y amidos, y a su utilización para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones, tanto en personas como en animales, causadas por virus, bacterias, hongos y parásitos, así como a su empleo como fungicida, bactericida y herbicida en el caso de las plantas. Conforme a la invención, los compuestos fosforoorgánicos abarcan los derivados del fosfinoil, los derivados del ácido fosfínico y los derivados del ácido fosfónico.
En Tetrahedron letters, n°38, 1972, páginas 3.979-3.982 se describen el 3-hidroxi-2-oxo-4-dimetilfosfono-1,2-dihidroquinolina y el 3-hidroxi-2-oxo-4- difenilfosfinil-1,2-dihidroquinolina, así como su obtención.
En Chemical Abstracts, Vol. 093, n°19, 10 de noviembre de 1989 & Curr. Chemother. Infect. Dis., Proc. Int. Congr. Chemother, 11°; 1980; Vol. 1; páginas 355-8, en Chemical Abstracts, Vol. 105, n°19, 10, noviembre 1986 & JP 61 106504, en US-A-4206 156, en US-A-4 693 742 y en WO 99 525 15 A se describen fosfatos de alquilamina N-sustituidos. Estos compuestos se describen como indicados para el tratamiento de infecciones bacterianas. EN WO 99 525 15 A se describe además su utilización en caso de infecciones víricas, fungicidas y parasitaria.
Para enriquecer el tratamiento de personas y animales, existe una acuciante necesidad de producir substancias que no sólo posean una gran eficacia, sino que además presenten, en contraste con otros medicamentos, menores efectos secundarios, y con ello representen un menor riesgo para la salud de las personas.
En consecuencia, el propósito de la presente invención es obtener una substancia que sea universalmente aplicable en caso de infecciones por virus, bacterias, hongos y parásitos en personas y animales y que satisfaga las condiciones anteriormente indicadas.
Esta tarea se resuelve de forma completamente sorprendente, mediante el grupo de substancias definido en la reivindicación 1. Este grupo de substancias posee una acción antiinfecciosa contra virus, bacterias, hongos y parásitos monocelulares y pluricelulares. Además, se constató también una acción fungicida, bactericida y herbicida en plantas.
Los compuestos fosforoorgánicos conforme a la invención obedecen a la fórmula general (I):
(I)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{\delm{R _{4} }{}}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{3}
donde A se ha escogido del grupo formado por un resto de (C_{1-9})-alquilo que puede presentar uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos u oxo con grupos C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C_{1-9}-alquilos y los grupos C_{2-9}-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de -C-O-C- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos, o en la que A se corresponde con la siguiente fórmula (II):
(II)---
\melm{\delm{\para}{B _{2} }}{C _{1} }{\uelm{\para}{B _{1} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{B _{4} }}{C _{2} }{\uelm{\para}{B _{3} }}
---
\melm{\delm{\para}{B _{6} }}{C _{3} }{\uelm{\para}{B _{5} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{B _{8} }}{C _{4} }{\uelm{\para}{B _{7} }}
---
\melm{\delm{\para}{B _{10} }}{C _{5} }{\uelm{\para}{B _{9} }}
---
donde uno o varios de los átomos de carbono, escogidos del grupo C_{3}, C_{4}, C_{5}, también pueden ser suprimidos junto con sus sustituyentes, y al menos un sustituyente presente desde B_{1} hasta B_{10} es un grupo C_{3-8} cicloalquilo-(C_{0-9})-alquilo, donde tanto el grupo C_{3-8} cicloalquilo como el grupo C_{0-9}-alquilo pueden presentar uno o varios dobles enlaces y uno o dos átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos pro átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde tanto el grupo cicloalquilo como el grupo alquilo pueden ser sustituidos por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo con grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, y los restantes sustituyentes presentes B_{1} hasta B_{10} están escogidos del grupo formado por grupos hidrógenos, hidroxilos, halógenos y aminos, restos de C_{1-26}-alquilo, restos de C_{1-26}-alcoxi, restos de C_{1-26}-alcoxi-C_{1-26}-alquilo o ambos sustituyentes de un átomo C conforman un grupo oxo, donde cada resto de C_{1-26}-alquilo y cada resto de C_{1-26}-alcoxi puede estar ramificado o no ramificado y saturados o insaturado con uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, en el que R_{1} está escogido del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo o un carbono policíclico con al menos uno de estos heterociclos, perteneciendo al menos uno de estos átomos de nitrógeno a un grupo de ácido hidroxámico o a un grupo de éster de ácido hidroxámico, y pudiendo estar el heterociclo saturado o insaturado con uno o varios enlaces dobles o triples, con lo cual puede ser también aromático y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo y con grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos pueden estar saturados o insaturados con uno o varios enlaces dobles o triples y pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, donde el átomo de nitrógeno del grupo de ácido hidroxámico o del grupo de éster de ácido hidroxámico está sustituido por OR_{5} y R_{5} está escogido del grupo formado por hidrógeno, C_{1-9}-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C_{1-9}-alquilo sustituido y no sustituido, C_{2-9}-alquenilo sustituido y no sustituido, C_{2-9}-alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, en el que R_{3} y R_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C_{1-26}-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C_{1-26}-alquilo, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquenilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX_{3} y OX_{4}, donde X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C_{1-26}-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C_{1-26}-alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquenilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, un sililo, un catión de una base orgánica e inorgánica, en especial de un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico, amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio derivados de la etilendiamina o de aminoácidos.
Si están presentes varios heteroátomos en el heterociclo R_{1}, también puede haber átomos de ácidos o de azufre presentes en el anillo.
Preferentemente, los compuestos fosforoorgánicos obedecen a la fórmula (III)
(III )R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{3}
donde R_{3} es preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, un resto amido u OX_{3} y X_{4} está escogido del grupo formado por hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo, estando X_{3} definido tal como se describe anteriormente
y, con especial preferencia, obedecen a la fórmula (IV)
(IV)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---OX_{3}
donde X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, un (C_{1-3})-alquilo, un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico, amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de la etilendiamina o de aminoácidos.
Preferentemente, X_{3} y X_{4} son un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico, amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de la etilendiamina o de aminoácidos. Esto es, se forman los compuestos salinos de los compuestos fosforoorgánicos con bases orgánicas o anorgánicas (p. ej. sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de aluminio, sal de amonio, sal de magnesio, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de etilendiamina, sal de N, N'-dibencil-etileno-diamina, etc.), así como sales con aminoácidos (p. ej. sal de arginina, sal de ácido asparagínico, sal de ácido glutamínico) y similares.
Son especialmente preferibles X_{3} y X_{4} iguales o distintos y escogidos del grupo formado por hidrógeno, sodio, potasio, metilo y etilo.
Preferentemente, A se escoge del grupo formado por alquileno, alquenileno, hidroxialquileno y oxoalquileno.
Preferentemente, se escoge A de tal forma que entre el átomo de fósforo y el átomo de nitrógeno del heterociclo se forme una cadena de enlace de tres miembros. Por ejemplo, A es idealmente un metileno, hidroximetileno, etileno, etenileno o hidroxietileno, y también puede estar sustituido especialmente por un grupo oxo.
Preferentemente, la cadena de carbono de A con la fórmula (II) junto con los átomos del heterociclo enlaza con el nitrógeno y el átomo de fósforo en tres átomos. Si el átomo de carbono dispuesto en posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno o de fósforo está sustituido por un grupo oxo en la cadena de enlace, son preferibles las cadenas de enlace con cuatro átomos de carbono. Si en esta cadena de enlace hay dispuestos tanto un grupo oxo en posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno como un segundo grupo oxo en posición \alpha con respecto al átomo de fósforo, es preferible cadena de enlace con cinco átomos de carbono. Si el átomo de carbono dispuesto en posición \alpha con respecto al átomo de fósforo está sustituido por un grupo hidroxilo, son preferibles cadenas de enlace con cuatro átomos de carbono. En este caso también se prefieren grupos metilenos para R_{3} y R_{4}.
A continuación se ilustran compuestos especialmente indicados:
1
2
3
4
5
6
7
8
así como los correspondientes derivados del ácido fosfínico y del fosfinoilo, donde R_{5} está definido como en la fórmula (I).
A continuación se indican las particularidades de las definiciones presentadas y ejemplos adecuados:
El "acilo" es un sustituyente procedente de un ácido, como pueda ser un ácido carboxílico orgánico, ácido carbónico, ácido carbámico o de los tioácidos o imioácidos correspondientes a los distintos ácidos presentes, o de un ácido sulfónico orgánico, abarcando estos ácidos grupos alifáticos, aromáticos y/o heterocíclicos en la molécula, así como carbamoilo o carbamimidoilo.
A continuación se ofrecen ejemplos adecuados de estos grupos acilos.
Se denomina grupos acilos alifáticos a los restos acilos procedentes de un ácido alifático. Entre ellos se cuentan:
alcanoilo (p. ej. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, etc.); alquenoilo (p. ej. acriloilo, metracriloilo, crotonoilo, etc.); alquiltioalcanoilo (p. ej. metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.); alcansulfonilo (p. ej. mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo, etc.); alcoxicarbonilo (p. ej. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.); alquilcarbamoilo (p. ej. metilcarbamoilo, etc.); (N-alquil)-tiocarbamoilo (p. ej. (N-metil)-tiocarbamoilo, etc.); alquilcarbamimidoilo (p. ej. metilcarbamimidoilo, etc.); oxalo; alcoxalilo (p. ej. metoxalilo, etoxalilo, propoxalilo, etc.).
En los citados ejemplos de grupos acilos alifáticos, la porción de hidracarburo alifática, especialmente el grupo alquilo o el resto alcano, puede presentar uno o varios sustituyentes apropiados, como amino, halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, etc.), hidroxi, hidroximino, carboxi, alcoxi (p. ej. metoxi, etoxi, propoxi, etc.), alcoxicarbonilo, acilamino (p. ej. benciloxicarbonilamino, etc.), aciloxi (p. ej. acetoxi, benzoiloxi, etc.) y similares: como restos acilos alifáticos preferentes con tales sustituyentes cabe nombrar p. ej. los alcanoilos sustituidos por amino, carboxi, amino y carboxi, halógeno, acilamino o similares.
Se denomina grupos acilos aromáticos a los restos acilos procedentes de un ácido con grupo arilo sustituido o no sustituido, pudiendo el grupo arilo abarcar fenilo, toluilo, xililo, naftilo y similares. A continuación se ofrecen ejemplos adecuados:
aroilo (p. ej. benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilo, ftaloilo, etc.); aralcanoilo (p. ej. fenilacetilo, etc.); aralquenoilo (p. ej. cinamoilo, etc.); ariloxialcanoilo (p. ej. fenoxiacetilo, etc.); ariltioalcanoilo (p. ej. feniltioacetilo, etc.); arilaminoalcanoilo (p. ej. N-fenilglicilo, etc.); arensulfonilo (p. ej. bencenosulfonilo, tosilo o toluolsulfonilo, naftalinsulfonilo, etc.); ariloxicarbonilo (p. ej. fenoxicarbonilo, naftil-oxicarbonilo, etc.); aralcoxicarbonilo (p. ej. benciloxicarbonilo, etc.); arilcarbamoilo (p. ej. fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etc.); arilglioxiloilo (p. ej. fenilglioxiloilo, etc.).
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En los citados ejemplos de grupos acilos aromáticos, la porción de hidrocarburo aromática, (especialmente el resto arilo) y/o la porción de hidrocarburo alifática (especialmente el resto alcano), puede presentar uno o varios sustituyentes apropiados, tales como los ya mencionados como sustituyentes adecuados para el grupo alquilo o el resto alcano. En especial, y como ejemplo de restos acilos aromáticos preferentes con sustituyentes concretos, cabe mencionar el aroilo sustituido por halógeno e hidroxi o por halógeno y aciloxi, así como el aralcanoilo sustituido por hidroxi, hidroximino, dihalogenalcanoiloximino, así como el ariltiocarbamoilo (p. ej. feniltiocarbamoilo, etc.); arilcarbamimidoilo (p. ej. fenilcarbamimidoilo, etc.).
Se entiende por resto acilo heterocíclico un resto acilo procedente de un ácido con grupo heterocíclico; entre ellos se cuentan:
Carbonilo heterocíclico, en el que el resto heterocíclico es un heterociclo aromático o alifático de 5 a 6 miembros con al menos un heteroátomo del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre (p. ej. tiofenilo, furoilo, pirrolcarbonilo, nicotinol, etc.);
Alcanoilo heterocíclico, en el que el resto heterocíclico tiene de 5 a 6 miembros y presenta al menos un heteroátomo del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre (p. ej. tiofenil-acetilo, furilacetilo, imidazolilpropionilo, tetrazolilacetilo, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetilo, etc.) y similares.
En los ejemplos de restos acilos heterocíclicos anteriormente mencionados, el heterociclo y/o la porción de hidrocarburo alifática puede presentar uno o varios sustituyentes adecuados, como los mismos que se indicaron como apropiados para los grupos alquilos y alcanos.
El "alquilo" es un resto alquilo de cadena recta o ramificada, como el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.
El "hidroxilalquilo" es un resto alquilo de cadena recta o ramificada que presenta al menos un grupo hidroxilo, y preferentemente uno o dos grupos hidroxilos.
A "alquenilo" pertenecen grupos alquenilos de cadena recta o ramificada, como p. ej. vinilo, propenilo (p. ej. 1-propenilo, 2-propenilo); 1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo, butenilo, 2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo.
A "alquinilo" pertenecen grupos alquinilos de cadena recta o ramificada.
El cicloalquilo designa preferentemente un C_{3-8} cicloalquilo que puede estar sustituido. Como posible sustituyentes están indicados, entre otros, el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (p. ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.
Arilo es un resto de hidrocarburo aromático, como el fenilo, el naftilo, etc., que dado el caso puede presentar uno o varios sustituyentes adecuados, como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (p. ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.
A "aralquilo" pertenecen monofenalquilos, difenalquilos y trifenalquilos como el bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo y similares, en los que la porción aromática puede presentar uno o varios sustituyentes adecuados, tales como alcoxi (p. ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.
Preferentemente, los restos X_{3} y X_{4} pueden escogerse de tal forma que se formen ésteres en el grupo fosfino o en el grupo fosfono. Entre los ejemplos adecuados de tales ésteres conforme a las fórmulas (I), (III) y (IV) se cuentan los monoésteres y los diésteres adecuados, y entre los ejemplos preferentes de tales ésteres se incluyen los alquilésteres (p. ej. hexadecaniléster, octadecaniléster, etc.); aralquilésteres (benciléster, fenetiléster, benzhidriléster, trutiléster, etc.); arilésteres (p. ej. feniléster, toliléster, naftiléster, etc.); aroilalquilésteres (p. ej. fenaciléster, etc.); y siliésteres (p. ej. de trialquilhalogensililo, dialquildihalogensililo, alquiltrihalogensililo, dialquilarilhalogensililo, trialcoxihalogensililo, dialquilaraquilhalogensililo, dialcoxidihalogensililo, trialcoxihalogensililo, etc.) y similares.
En el éster anteriormente mencionados, la porción de alcano y/o areno puede presentar opcionalmente al menos un sustituyente adecuado, como halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro o similares.
Los compuestos conforme a las fórmulas (I), (III) y (IV) utilizados conforme a la invención pueden existir en su forma protonada como sal de amonio de ácidos orgánicos o inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluolsulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido benzoico, etc.
Los compuestos conforme a las fórmulas (I), (III) y (IV) utilizados conforme a la invención permiten la aparición de isómeros espaciales, por ejemplo para grupos que contienen enlaces dobles o grupos quirales R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{3}, X_{4} o A. La utilización de los compuestos conforme a la invención abarca todos los isómeros espaciales, tanto en forma de substancias puras como en forma de sus mezclas.
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Los compuestos fosforoorgánicos están indicados para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en personas y animales, causadas por virus, bacterias, parásitos monocelulares y pluricelulares y hongos.
Los compuestos son eficaces contra parásitos monocelulares (protozoos), en especial contra los causantes de la malaria y la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), así como de la tripanosomiasis sudamericana (enfermedad de Chagas), la toxoplasmosis, la disentería amebiana, las leismaniasis, la tricomoniasis, la neumocistosis, la balantidiosis, la criptosporidiosis, la sarcocistosis, la acanthamebosis, la naeglerosis, la coccidiosis, la giardiosis y la lambliasis.
Por lo que son especialmente eficaces como profilaxis de la malaria y como profilaxis de la enfermedad del sueño, así como de la enfermedad de Chagas, la toxoplasmosis, la disentería amebiana, las leismaniasis, la tricomoniasis, la neumocistosis, la balantidiosis, la criptosporidiosis, la sarcocistosis, la acanthamebosis, la naeglerosis, la coccidiosis, la giardiosis y la lambliasis.
Los principios activos con arreglo a la invención son aplicables especialmente contra las siguientes bacterias:
Bacterias de la familia Propionibacteriaceae, en especial del género Propionibacterium, especialmente la especie Propionibacterium acnes; bacterias de la familia Actinomycetaceae, en especial del género Actinomyces; bacterias de la familia Corynebacterium, en especial de las especies Corynebacterium diphteriae y Corynebacterium pseudotuberculosis; bacterias de la familia Mycobacteriaceae, del género Mycobacterium, en especial de las especies Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis y Mycobacterium avium; bacterias de la familia Chlamydiaceae, en especial de las especies Chlamydia trachomatis y Chlamydia psitacci; bacterias del género Listeria, en especial de la especie Listeria monocytogenes; bacterias de la especie Erysipelthrix rhusiopathiae; bacterias del género Clostridium; bacterias del género Yersinia, de la especie Yersinia Pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica y Yersinia ruckeri; bacterias de la familia Mycoplasmataceae, de los géneros Micoplasma y Ureaplasma, en especial de la especie Mycoplasma pneumoniae; bacterias del género Brucella; bacterias del género Bordetella, en especial de la familia Neisseriaceae, en especial de los géneros Neisseria gonorrhoeae y Moraxella bovis; bacterias de la familia Vibrionaceae, en especial de los géneros Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas y Photobacterium, en especial las especies Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum y Aeromonas salmonicium; bacterias del género Campylobacter, en especial las especies Campylobacter jenuni, Campylobacter coli y Campylobacter fetus; bacterias del género Helicobacter, en especial la especie Helicobacter pylori; bacterias de las familias Spirochaetaceae y Leptospiraceae, en especial de los géneros Treponema, Borrelia y Leptospira, en especial Borrelia burgdorferi; bacterias del género Actinobacillus; bacterias de la familia Legionellaceae, del género Legionella; bacterias de la familia Rickettsiaceae y de la familia Bartonellaceae; bacterias de los géneros Nocardia y Rhodococcus; bacterias del género Dermatophilus; bacterias de la familia Pseudomonadaceae, en especial de los géneros Pseudomonas y Xanthomonas; bacterias de la familia Enterobacteriaceae, en especial de los géneros Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia y Shigella; bacterias de la familia Pasteurellaceae, en especial del género Haemophilus; bacterias de la familia Micrococcaceae, en especial de los géneros Microccocus y Staphylococcus; bacterias de la familia Streptococcaceae, en especial de los géneros Streptococcus y Enterococcus y bacterias de la familia Bacillaceae, en especial de los géneros Bacillus y Clostridium.
Así pues, los compuestos fosforoorgánicos y sus derivados están indicados para el tratamiento de la difteria, el acné vulgar, las listerosis, la erisipela en animales, el edema gaseoso en personas y en animales, el edema maligno en personas y animales, la tuberculosis en personas y animales, la lepra y otras micobacteriosis en personas y animales, la paratuberculosis de los animales, la peste, la linfadenitis y la pseudotuberculosis en personas y animales, el cólera, la legionelosis, la borreliosis en personas y animales, las leptoespirosis en personas y animales, la sífilis, las enteritis por Campylobacter en personas y animales, la queraconjuntivitis por Moraxella y la serositis en animales, las brucelosis en animales y personas, el carbunco en personas y animales, la actinomicosis en animales y personas, las estreptotricosis, la psitacosislomitosis en animales, la fiebre Q y la erliquiosis.
Además, su utilización está especialmente indicada en el tratamiento de erradicación del Helicobacter en la úlcera del tracto gastrointestinal.
También se pueden utilizar combinaciones con un antibiótico adicional para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Para preparados en combinación con otros antiinfectivos, resultan especialmente apropiados para el tratamiento de la tuberculosis la isoniacida, la rifampicina, el etambutol, la piracinamida, la estreptomicina, la protionamida y la dapsona.
Además, los principios activos con arreglo a la invención son aplicables especialmente en caso de infecciones por los siguientes virus:
Parvoviridae: Parvovirus, Dependovirus, Densovirus; Adenoviridae: Adenovirus, Mastadenovirus, Aviadenovirus; Papovaviridae: Papovavirus, en especial Papilomavirus (los denominados virus de las verrugas), Polyomavirus, en especial el Virus JC, el Virus BK, y los Miopapovavirus; Herpesviridae: Todos los Herpesvirus, en especial los virus Herpes Simples, los virus Varicela/Zoster, el virus de la citomegalia humana, los virus Epstein-Barr, todos los Herpesvirus humanos: Herpesvirus humano 6, Herpesvirus humano 7, Herpesvirus humano 8; Poxviridae: los virus de la viruela, Orthopoxvirus, Parapoxvirus, Molluscum contagiosum virus, los Avivirus, los Caprivirus, los Leporipoxvirus, todos los virus hepatotropos primarios, los virus de la hepatitis: los virus de la hepatitis A, los virus de la hepatitis B, los virus de la hepatitis C, los virus de la hepatitis D, los virus de la hepatitis E, los virus de la hepatitis F, los virus de la hepatitis G, los Hepadnavirus: todos los virus de la hepatitis, el virus de la hepatitis B, los virus de la hepatitis D; Picornaviridae: los Picornavirus, todos los Enterovirus, todos los Poliovirus, todos los Coxsackievirus, todos los Echovirus, todos los Rhinovirus, el virus de la hepatitis A, los Aftovirus; Calciviridae: los virus de la hepatitis E; Reoviridae: los Reovirus, los Orbivirus, los Rotavirus; Togaviridae: los Togavirus, los Alphavirus, los Rubivirus, los Pestivirus, el Rubellavirus; Flaviviridae: los Flavivirus, el virus FSME, el virus de la hepatitis C; Orthomyxoviridae: Todos los virus de la gripe; Paramyxoviridae: los Paramyxovirus, el Morbillivirus, el Pneumovirus, el virus del sarampión, el virus de las paperas; Rhabodoviridae: los Rhabdovirus, el Rabiesvirus, el Lyssavirus, el virus de la estomatitis vesicular; Coronaviridae: los Coronavirus; Bunyaviridae: los Bunyavirus, el Nairovirus, el Phlebovirus, el Uukuvirus, el Hantavirus, el Hataanvirus; Arenaviridae: los Arenavirus, el virus de la coriomeningitis linfocítica; Retroviridae: los Retrovirus, todos los virus HTL, el virus de la leucemia de células T humanas, los Oncornavirus, los Spumavirus, los Lentivirus, todos los virus Hl; Filoviridae: el virus de Marburg y el Ébola, las infecciones por virus lentos, los priones, los Oncovirus y los virus de la leucemia.
Así pues, los compuestos fosforoorgánicos con arreglo a la invención están indicados para combatir las siguientes infecciones víricas:
Erradicación de papilomavirus para la prevención de tumores, en especial de tumores de los órganos genitales causados por papilomavirus en personas; erradicación de virus JC y virus BK; erradicación de herpesvirus; erradicación de herpesvirus 8 humanos para el tratamiento de los sarcomas de Kaposi; erradicación de los virus de la citomegalia antes de transplantes; erradicación de virus de Epstein-Barr antes de transplantes y para la prevención de tumores asociados a los virus de Epstein-Barr; erradicación de virus de la hepatitis para el tratamiento de afecciones hepáticas crónicas y para la prevención de tumores hepáticos y cirrosis hepáticas; erradicación de Coxsackievirus en cardiomiopatías; erradicación de Coxsackievirus en pacientes de diabetes mellitus; erradicación de virus de inmunodeficiencia en personas y animales, tratamiento de infecciones concomitantes en pacientes de SIDA, tratamiento de inflamaciones de las vías respiratorias de origen vírico (papilomas de laringe, hiperplasias, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonías), de los órganos sensoriales (queratoconjuntivitis), del sistema nervioso (poliomielitis, meningoencefalitis, encefalitis, panencefalitis esclerotizante subaguda (PES), leucoencefalopatía multifocal progresiva, coriomeningitis linfocítica), del tracto gastrointestinal (estomatitis, gingivoestomatitis, esofaguitis, gastritis, gastroenteritis, enfermedades diarreicas), del hígado y del sistema biliar (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular), del tejido linfático (mononucleosis, linfadenitis), del sistema hematopoyético, de los órganos genitales (orquitis parotidítica), de la piel (verrugas, dermatitis, Herpes labialis, vesículas febriles, herpes zoster, zona), de las mucosas (papilomas, papilomas conjuntivales, hiperplasias, displasias), del sistema cardiovascular (arteritis, miocarditis, endocarditis, pericarditis), del sistema nefrourinario, de los órganos genitales (lesiones anogenitales, verrugas, verrugas genitales, condilomas puntiagudos, displasias, papilomas, displasias cervicales, condilomas acuminados, epidermodisplasia verruciforme), de los órganos locomotores (miositis, mialgias), tratamiento de la fiebre aftosa de los artiodáctilos, de la fiebre por garrapatas del Colorado, del síndrome del dengue, de la fiebre hemorrágica, de la meningoencefalitis estacional (MEE) y de la fiebre amarilla.
Los compuestos descritos, esto es, los compuestos fosforoorgánicos con arreglo a las fórmulas (I), (III) y (IV) y sus ésteres y amidos en el grupo fosfino, así como sus sales, acreditan una potente eficacia citotóxica contra parásitos monocelulares y pluricelulares, en especial contra los causantes de la malaria y de la enfermedad del sueño. Por consiguiente, los compuestos conformes a la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por virus, bacterias, parásitos y hongos en personas y animales. Los compuestos también pueden utilizarse para la prevención de afecciones originadas por virus, bacterias, parásitos y hongos, especialmente como profilaxis de la malaria y como profilaxis de la enfermedad del sueño.
Los compuestos fosforoorgánicos conformes a la invención - entre los cuales se cuentan, en general, sales, amidos y ésteres farmacéuticamente tolerables, una sal de uno de estos ésteres, pero también compuestos que al aplicarse producen los compuestos conformes a la invención en forma de productos del metabolismo o productos de la descomposición, también denominados "prodrugs" - pueden prepararse para su administración en cualquier forma indicada, de modo análogo a los medios de acción antiinfecciosa conocidos (mezclados con un soporte no tóxico farmacéuticamente aceptable).
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se cuentan las sales que forman los compuestos conformes a la invención de las fórmulas (I), (III) y (IV) en su forma protonada como sal de amonio de ácidos inorgánicos u orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido acético, ácido p-toluolsulfónico.
También están especialmente indicadas farmacéuticamente las sales que se forman mediante la elección apropiada de X_{3} y X_{4}, tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de amonio, sal de etanolamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina y sales de un aminoácido, p. ej. sal de arginina, sal de ácido asparagínico, sal de ácido glutamínico.
La actividad de las substancias se determina en un sistema experimental. Este sistema está basado en la medición de la inhibición del crecimiento de bacterias, parásitos, virus, hongos o plantas in vitro. Para ello se utilizan algunos métodos de ensayo conocidos por los especialistas.
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Por ejemplo, para la determinación de la actividad antimalaria se determina la inhibición del crecimiento de los parásitos de la malaria en cultivos de sangre.
La determinación de la actividad antibacteriana se basa en la medición de la inhibición del crecimiento bacteriano en medios de cultivo y en cultivos líquidos.
La determinación de la actividad antiviral se basa en la medición de la inhibición de la formación de elementos víricos en cultivos de células.
La determinación de la actividad fungicida se basa en la medición de la inhibición del crecimiento de hongos en medios de cultivo y en cultivos líquidos.
Algunos de los microorganismos que deben examinarse sólo pueden ser examinados en modelos animales. En estos casos se utilizan los modelos pertinentes.
Las substancias que acrediten eficacia en los sistemas de medición in vitro seguirán siendo estudiadas en modelos en vivo. La actividad antiparasitaria, antiviral, fungicida o antibacteriana se seguirá evaluando en los correspondientes modelos animales.
La detección de actividad herbicida se realiza mediante sistemas de algas y la medición de la emisión de isopreno de las plantas en condiciones estándar.
Los medios eficaces farmacéuticamente pueden prepararse en forma de preparados farmacéuticos en unidades de dosificación. Esto significa que la preparación existe en forma de porciones individuales, p. ej. comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, supositorios y ampollas cuyo contenido en principio activo equivale a una fracción o a un múltiplo de una dosis individual. Las unidades de dosificación pueden contener p. ej. 1, 2, 3 o 4 dosis individuales o 1/2, 1/3 o 1/4 de una dosis individual. Una dosis individual contiene preferentemente la cantidad de principio activo que se administra en una aplicación y que equivale habitualmente a la mitad, la tercera parte, la cuarta parte o la totalidad de una dosis diaria entera.
Al hablar de vehículos farmacéuticamente indicados inertes y no tóxicos nos referimos a disolventes sólidos, semisólidos o líquidos, substancias de relleno y substancias auxiliares de formulación de todo tipo.
Como preparaciones farmacéuticas preferentes, cabe mencionar los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, granulados, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y sprays. Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y granulados pueden contener el/los principio/s activo/s junto con los vehículos habituales, como (a) substancias de relleno y diluyentes, p. ej. almidones, lactosa, azúcar de caña, glucosa, manita y ácido silícico, (b) agentes aglutinantes, p. ej. carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidón, (c) agentes humectantes, p. ej. glicerina, (d) agentes desencadenantes, p. ej. agar-agar, carbonato cálcico y carbonato sódico, (e) agentes retardantes de la disolución, p. ej. parafina y (f) agentes aceleradores de la reabsorción, p. ej. compuestos cuaternarios de amonio, (g) agentes tensoactivos, p. ej. alcohol cetílico, monoestearato de glicerina, (h) agentes adsorbentes, p. ej. caolín y bentonita y (i) agentes lubrificantes, p. ej. talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos o mezclas de las substancias mencionadas en (a) hasta (i).
Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y granulados pueden ir provistos de los recubrimientos y capas habituales, que pueden contener agentes opaquizantes, y también pueden estar compuestos de forma que liberen con retardo el/los principio/s activo/s única o preferentemente en una parte determinada del tracto intestinal, para lo cual se pueden utilizar como masas de inclusión p. ej. substancias polímeras y ceras.
Si procede, el/los principio/s activo/s puede/n estar presente también en forma microencapsulada con uno o varios de los vehículos anteriormente mencionados.
Los supositorios pueden contener, además del/los principio/s activo/s, los vehículos hidrosolubles o hidroinsolubles habituales, p. ej. polietilenglicoles, grasas, p. ej. grasa de cacao y ésteres superiores (p. ej. C_{14}-alcohol con C_{16}-ácido graso) o mezclas de dichas substancias.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del/los principio/s activo/s, los vehículos habituales, p. ej. grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de dichas substancias.
Los polvos y sprays pueden contener, además del/los principio/s activo/s, los vehículos habituales, p. ej. lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida o mezclas de dichas substancias. Adicionalmente, los sprays pueden contener los propelentes habituales, p. ej. clorofluorohidrocarburos.
Las soluciones y emulsiones pueden contener, además del/los principio/s activo/s, los vehículos habituales, tales como disolventes, solubilizadores y emulsionantes, p. ej. agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, etilcarbonato, etilacetato, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en especial aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerina, glicerinformal, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos del sorbitano o mezclas de estas substancias.
Para la aplicación parenteral, las soluciones y emulsiones también pueden presentarse en forma estéril e isotónica.
Las suspensiones pueden contener, además del/los principio/s activo/s, los vehículos habituales, tales como fluidificantes líquidos, p. ej. agua, alcohol etílico, propilenglicol, agentes de suspensión, p. ej. alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbita y polioxietilensorbitano, celulosa microcristalina, meta-hidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas substancias.
Las formas de formulación mencionadas también pueden contener colorantes, conservantes y aditivos potenciadores del olor y el sabor, p. ej. esencia de menta y esencia de eucalipto, así como edulcorantes, p. ej. sacarina.
Los principios activos de las fórmulas (I), (III) y (IV) deben estar presentes en los preparados farmacéuticos anteriormente mencionados, preferentemente en una concentración de aproximadamente entre el 0,1 y el 99,5% del peso, e idealmente de aproximadamente entre el 0,5 y el 95% del peso de la mezcla total.
Además de los compuestos de las fórmulas (I), (III) y (IV), los preparados farmacéuticos pueden contener también otros principios activos farmacéuticos.
Los compuestos pueden utilizarse con las substancias hasta ahora descritas con propiedades antibacterianas, antivirales, antimicóticas y antiparasitarias. Entre éstos se cuentan especialmente los compuestos que ya han encontrado aplicación o que todavía se aplican en la terapia. Para ello están especialmente indicadas las substancias incluidas en la Lista Roten o en Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. Auflage 1988 Schattauer Verlag, o en la dirección de Internet http:/www.customs.treas.gov/impexp/rulings/harminz/hrm129.html. En especial, se pueden utilizar los derivados con penicilinas, bencilpenicilinas (penicilina G), fenoxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas, ampicilina, amoxixilina, bacampicilina, carboxipenicilina, ticarcilina, temocilina, acilaminopenicilinas, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, mecilinam, cefalosporina, grupo cefazolina, grupo cefuroxima, grupo cefoxitina, cefoxitina, cefotetano, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, grupo cefotaxima, cefozidima, grupo ceftazidima, ceftazidima, cefpiroma, cefepima, restantes cefalosporinas, cefsulodina, cefoperazona, oralcefalosporinas del grupo cefalexina, loracarbef, cefprozil, nuevas oralcefalosporinas con espectro ampliado, cefixima, proxetilcefpoxodima, axetilcefuroxima, cefetamet, hexetilcefotiamo, cefdinir, cefibuten, otros antibióticos f3-lactámicos, carbapenemo, imipenemo/cilastatina, meropenemo, biapenemo, aztreonam, inhibidores de f3-lactamasa, ácido clavulínico/amoxicilina, ácido clavulínico/ticarcilina, sulbactam/ampicilina, tazobactam/piperacilina, tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraxixlina, doxiciclina, minociclina, cloramfenicol, aminoglicósidos, gentamicina, tobramicina, tilmicina, amicacina, espectinomicina, macrólidos, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, diritromicina, espiramicina, josamicina, lincosamidas, clindamicina, ácido fusídico, antibióticos con glicopéptidos, vancomicina, tecoplanina, derivados de la pristinamicina, fosfomicina, antagonistas antimicrobianos del ácido fálico, sulfonamidas, Co-trimoxazol, trimetoprima, otras combinaciones de diaminopirimidina-sulfonamida, nitrofuranos, nitrofurantoína, nitrofurazon, inhibidores de la girasa (quinolonas), norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, sparfloxacina, enoxacina, fleroxacina, pefloxacina, lomefloxacina, Bay Y3118, nitroimidazoles, agentes antimicrobacterianos, isoniacida, rifampicina, rifabutina, etambutol, piracinamida, estreptomicina, capreomicina, protionamida, terizidona, dapsona, clofacimina, antibióticos locales, bacitracina, tirotricina, polimixinas, neomicina, canamicina, paromomicina, mupirocina, agentes antivirales, aciclovir, ganciclovir, acidotimidina, didanosina, zalcitabina, tiacitidina, stavudina, ribavirina, idoxuridina, trifluridina, foscamet, amantadina, interferona, tiboloderivados, inhibidores de la proteinasa, antimicóticos, polienos, amfotericina B, nistatina, natamicina, azoles, azoles para el tratamiento séptico, miconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, UK-109.496, azoles para aplicación local, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucitosina, griseofulvina, ciclopiroxolamina, tolnaftato, naftifina, terbinafina, amorolfina, antraquinona, ácido betulínico, semiantraquinona, xantona, naftoquinona, ariaminoalcoholes, quinina, quinidina, mefloquina, halofantrina, cloroquina, amodiaquina, acridina, benzonaftiridina, mepacrina, pironaridina, dapsona, sulfonamindas, sulfadoxina, sulfalenos, trimetroprim, proguanil, cloroproguanil, diaminopirimidina, pirimetamina, primaquina, aminoquinolina, WR 238.605, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, artemisinina, dihidroartemisinina, 10b arteméter, arteéter, artesunato, atovacuona, suramina, melarsoprol, nifurimox, sodio stibogluconato, pentamidina, amfotericina B, metronidazol, clioquinol, mebendazo, niclosamida, prazicuantel, pirantel, tiabendazol, dietilcarbamacina, ivermectina, bitionol, oxamniquina, metrifonato, piperacina, embonato.
Además, los compuestos fosforoorgánicos pueden estar presentes en los productos farmacéuticos en combinación con sulfonamida, sulfadoxina, artemisinina, atovacuona, quinina, cloroquinina, hidroxicioroquina, mefloquina, halofantrina, pirimetamina, armesina, tetraciclina, doxiciclina, proguanil, metronidazol, prazicuantil, niclosamida, mebendazol, pirantel, tiabendazol, dietilcarbacina, piperacina, pirivinio, metrifonato, oxamniquina, bitionol o suramina o varias de estas substancias.
La elaboración de los preparados farmacéuticos mencionados tiene lugar de la forma habitual, utilizando métodos conocidos, p. ej. mediante el mezclado de/los principio/s activo/s con el/los vehículo/s.
Los preparados nombrados pueden administrarse, tanto en personas como animales, por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local (polvos, pomada, gotas) y para el tratamiento de infecciones en cavidades y cavidades corporales. Como preparados indicados se contemplan soluciones inyectables, soluciones y suspensiones para el tratamiento oral, geles, formulaciones para infusión, emulsiones, pomadas o gotas. Para el tratamiento local pueden utilizarse formulaciones oftalmológicas y dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas para los oídos, pomadas para los ojos, polvos o soluciones. En animales, la administración puede tener lugar también a través del pienso o el agua, en las formulaciones apropiadas. Además, en personas y animales se pueden utilizar geles, polvos, comprimidos, comprimidos retardados, premezclas, concentrados, granulados, aglomerados, píldoras, cápsulas, aerosoles, sprays e inhalados. Además, los compuestos conformes a la invención pueden incorporarse a otros materiales portadores, como por ejemplo plásticos (cadenas de plástico para el tratamiento local), colágeno o cemento óseo.
En términos generales, tanto en la medicina humana como en la veterinaria se ha demostrado conveniente administrar el/los principio/s activo/s de las fórmulas (I), (III) y (IV) en cantidades totales de aproximadamente entre 0,05 y aprox. 600 - preferentemente entre 0,5 y 200 - mg/kg de peso corporal cada 24 horas, según el caso en forma de varias dosis individuales, a fin de obtener los resultados deseados. Una dosis individual contiene el/los principio/s activo/s preferentemente en cantidades de aproximadamente entre 1 y aprox. 200 - idealmente entre 1 y 60 - mg/kg de peso corporal. No obstante, puede ser necesario desviarse de las dosis mencionadas, en función del tipo y del peso corporal del paciente a tratar, del tipo y la gravedad de la afección, del tipo del preparado y de la aplicación del medicamento, así como del lapso de tiempo o el intervalo en el cual tiene lugar la administración.
Así, en algunos casos puede ser suficiente administrar una cantidad de principio activo inferior a la anteriormente mencionada, mientras que en otros casos es preciso exceder la citada cantidad de principio activo. El profesional especialista será el encargado de determinar, en base a sus conocimientos, la dosificación y la forma de aplicación óptimas y necesarias de los principios activos.
En el caso de animales, los compuestos con arreglo a la invención pueden administrarse en las concentraciones y preparaciones habituales, junto con el pienso o los preparados alimenticios o bien junto con el agua.
Además, los compuestos con arreglo a la invención ofrecen una eficacia excelente como bactericidas, fungicidas y herbicidas en su uso con plantas.
Normalmente, si conoce la estructura del compuesto, el especialista puede desarrollar un procedimiento de elaboración análogo a los métodos conocidos. A continuación se describe, a modo de ejemplo, la obtención de algunos de los compuestos conformes a la invención:
Ejemplo 1 5-[2-(fosfono)etil]-N-hidroxi-pirrolidina-2-pirrolidona (1) N-fluorenilmetoxicarbonil-pirrolidina-2-pirrolidil-metanol (1a)
A una solución de 182 g (1,8 mol) de pirrolidina-2-pirrolidil-metanol en 1.200 ml de dioxano y 1.800 ml de una solución de carbonato de sodio al 10% se añade lentamente gota a gota, bajo refrigeración, una solución de 476 g (1,85 mol) de éster etílico del ácido clorofórmico-1-(9-fluorenilmetil) (F-MOC) en 1 l de dioxano. Se agita durante 4 h a esta temperatura y 8 h a temperatura ambiental, se vierte en 1,5 l de agua helada y se extrae mediante éter dietílico. Se acidifica ligeramente con HCl diluido la fase acuosa refrigerada, se deja reposar durante la noche a 0ºC y a continuación se filtra el producto 1a con un alto grado de pureza y rendimiento.
O-(metansulfonilmetil)-N-fluorenilmetoxicarbonil-pirrolidina (1b)
Se diluyen en 300 ml de piridina absoluta 470 g (1,4 mol) de 1a y se mezclan en frío con 400 g (3,5 mol) de sulfocloruro de metano. Se agita la mezcla bajo argón, primero durante 16 h a 0ºC y después otras 3 h a temperatura ambiental. Una vez sse ha vertido la mezcla sobre hielo, se extrae varias veces mediante éter dietílico y se lava la fase orgánica con HCl diluido helado, NaHCO_{3} y agua, sucesivamente. Después del secado mediante MgSO_{4} y la concentración se obtiene 1b, que puede purificarse mediante recristalización desde acetona/éter de petróleo.
2-(yoduro de metilo)-N-fluorenilmetoxicarbonil-pirrolidina (1c)
A una solución de 331 g (0,8 mol) 1b en acetona se añaden gota a gota 3 equivalentes (359,7 g) de Nal en acetona. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiental se filtra y se vierte el filtrado en 800 ml de agua mezclada con tiosulfato de sodio. Tras repetidas agitaciones con éter dietílico, se unen las fases, se lavan con agua, se secan mediante MgSO_{4} y se concentran a presión reducida. El reposo a bajas temperaturas proporciona en primera instancia un aceite que puede recristalizarse desde éter de petróleo.
2[2-(dimetilfosfono)etil]-pirrolidina (1d)
A 37,2 g (0,3 mol) de éster dimetílico del ácido metanofosfónico en 900 ml de THF seco se añaden gota a gota, bajo argón a -78°C, 190 ml de una solución de 1,6 M de n-butilitio en hexano (equivale a 0,30 mol). Para la formación completa del carbanión se sigue agitando durante 15 minutos a la misma temperatura.
A esta solución añaden gota a gota, a -78ºC y agitando, 133,9 g (0,3 mol) de 1c en 300 ml de THF seco. Después de calentar hasta la temperatura ambiental se sigue agitando durante 4 h. A continuación se añaden 85,15 g (1 mol) de piperidina y se deja agitando durante la noche. Se filtra, se vierte el filtrado en 2 1 de agua, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa 4 veces, cada una de ellas con 100 ml de diclorometano. Después del secado mediante MgSO_{4} de las fases orgánicas unidas, se elimina el disolvente y se destila el residuo al vacío fraccionadamente. Se obtiene 2-[2-(dimetilfosfono)etil]-pirrolidina (1d) como aceite incoloro en rendimientos del 30-40%.
5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona (1e)
A una solución - enfriada hasta 0ºC - de 3,32 g (15 mmol) de 1d en 50 ml de acetona seca se añade gota a gota una solución de 60 mmol de dimetildioxirano en 120 ml de acetona seca. Se agita durante 30 minutos a 0ºC y a continuación se extrae el disolvente al vacío. El producto bruto así obtenido se recristaliza desde isopropanol. Se obtiene 5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona (1e) con un rendimiento moderado como cristales incoloros. El dimetildioxirano se obtiene conforme a una especificación normalizada según Org. Syntheses IX, 288.
5-[2-(fosfono)etil]-N-hidroxi-pirrolidina-2-ona (1f)
A una solución - enfriada hasta 0°C - de 1,19 g (5 mmol) de 1e en 50 ml de nitrilo acetona seco se añaden gota a gota 3,06 g (20 mmol) de trimetilbromosilano. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiental, se extrae el disolvente al vacío, se diluye en 20 ml de agua helada, se agita durante 1 hora a temperatura ambiental, se agota con éter dos veces usando 20 ml de éter cada vez, se establece mediante 2 M de NaOH un valor pH de 4,5 y a continuación se extrae el agua al vacío en el Rotavapor a un máximo de 50°C. El residuo sólido se cristaliza desde metanol/acetato de etilo. Se obtiene 5-[2-(fosfono)etil]-N-hidroxi-pirrolidina-2-ona (1f) en forma de microcristales amarillentos con un buen rendimiento.
Ejemplo 2 3-(fosfonometil)-N-hidroxi-pirrolidina-2-ona (2) 3-metil-N-(2-trimetilsililetoxi)-pirrolidina-2-ona (2a)
A una solución de 20,37 g (120 mmol) de O-(trimetilsilietil)hidroxilamin- hidrocloruro en 100 ml de etanol absoluto se añade gota a gota, con exclusión de humedad y a 0°C, una solución de 120 mmol de etanolato de sodio en 50 ml de etanol absoluto. Se filtra mediante una frita de argón el NaCl resultante. Se libera el filtrado de etanol a presión reducida y, tras la aireación con argón, se diluye en tolueno absoluto. A esto se le añaden a 0°C 1 mol% RhCl_{3} *3 H_{2}O, 5 mol% de DMAP así como, gota a gota, 5,01 g (50 mmol) de 2-metilbutirolactona. Se deja derretir y se agita durante la noche a reflujo en el separador de agua. Después del enfriamiento se extraen los componentes volátiles en el Rotavapor al vacío a 50ºC, con lo que nos queda un aceite ligeramente coloreado. Se diluye en 50 ml de éter, se filtra a través de una columna de SiO_{2} corta y se extrae el disolvente para obtener, con un rendimiento moderado, 3-metil-N-(2-trimetilsililetoxi)-pirrolidina-2-ona (2a) como aceite prácticamente incoloro, que se produce con buena pureza.
3-bromometil-N-(2-trimetilsililetoxi)-pirrolidina-2-ona (2b)
Se mezclan 50 mmol de 2a - disueltos en 30 ml de tetracolorocarbono absolutizado - con 1,2 equivalentes de N-bromosuccinimida y se calientan durante 12 h a reflujo. Cada hora se añade azobisisobutironitrilo (AZBN) en pequeñas cantidades. Después del enfriamiento se filtra desde la succinimida, se lava esto con CCl_{4} y se concentran a presión reducida las fases CCl_{4} unidas. El aceite formado puede cromatografiarse sobre SiO_{2}, con lo cual se obtiene 2b con un rendimiento pobre.
3-(dietilfosfonometil)-N-(2-trimetilsililetoxi)-pirrolidina-2-ona (2c)
Se mezclan 100 mmol (17,3 ml) de trietilfosfito con 100 mmol de 2b y se calientan hasta 150ºC durante 0,5 h sin disolvente. Después del enfriamiento se concentra a presión reducida y se cromatografía el aceite marrón amarillento sobre SiO_{2} con cloroformo/metanol en la proporción 25:1. Después de extraer los componentes volátiles se obtiene 2c como aceite amarillo con un rendimiento moderado.
3-(fosfonometil)-N-(2-trimetilsililetoxi)-pirrolidina-2-ona (2d)
A 30 mmol de 2c en 50 ml de nitrito de acetona absolutizado se añaden, gota a gota y bajo refrigeración, 4 equivalentes (120 mmol, 15,4 ml) de trimetitbromosilano, se agita durante 15 minutos a la misma temperatura, se deja 2 horas a temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite amarillento, se diluye en 100 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a temperatura ambiental (pH inferior a 1). Esta solución se extrae dos veces con CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las fases acuosas unidas a 45°C a presión reducida. El aceite marrón amarillento obtenido se diluye en agua y se establece un pH de entre 4,5 y 5,0. Después del lavado con agua helada, se obtiene 2d como sal de sodio prácticamente incolora con un rendimiento del 50%.
3-(dietilfosfonometil)-N-hidroxi-pirrolidina-2-ona (2e)
Se añaden 5,3 mmol de eterato de BF_{3} a una solución de 2,65 mmol de 2d en nitrilo de acetona absolutizado y se agita durante 0,5 h a temperatura ambiental. Después de concentrar la solución a presión reducida, se diluye en 40 ml de éster etílico del ácido acético, se lava con solución salina al 3%, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra con un filtro de membrana y se elimina el disolvente a presión reducida. El producto bruto se puede recristalizar desde MeOH/EtOH, con lo cual se obtiene el producto en forma pura y con un buen rendimiento.
Ejemplo 3 4-(fosfonometil)-N-hidroxi-pirrolidina-2-ona (3) 4-metil-2[5H]-furanona (3a)
Se calientan bajo argón hasta la ebullición 10 g de éster monoetílico del ácido 3-metilglutárico y 31 g de tetraacetato de plomo disueltos en 400 ml de CCl_{4} absoluto. Después de 10 minutos de exposición a una lámpara de luz diurna de wolframio, al cabo de 45 minutos se añaden 23,1 g de yodo bajo exposición constante a la luz. Tras el enfriamiento, se filtra, se lava el filtrado con solución acuosa de tiosulfato de sodio, solución de soda y agua, se seca mediante MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se obtiene éster de gamma-yodo 3a como aceite que puede seguir transformándose sin necesidad de más purificación. 18,4 g de acetato de plata recién precipitado y 24 g de acetanhidruro se calientan hasta 120ºC durante una hora en 82 ml de ácido acético glacial, se añaden 19,2 g del éster de gamma-yodo 3a y se calienta durante otras dos horas a reflujo. A continuación se deja reposar durante 15 horas a temperatura ambiental, se mezcla con 300 ml de éter y se filtra. Después de lavar el filtrado con agua y solución de soda acuosa, se extrae de nuevo la fase acuosa mediante éter, se secan mediante MgSO_{4} los extractos orgánicos unidos y se concentran a presión reducida. Tras la disolución de este aceite en 70 ml de 2 N NaOH, 10 ml de EtOH y 50 ml de agua, se extrae repetidas veces con éter, eliminando cuantitativamente las fases de éter. La fase acuosa acidificada con 150 ml de 6 N HCl se perfora con éter y, tras el secado mediante MgSO_{4} y la concentración a presión reducida, se destila (102-105°C a 34 torr). Se obtienen 4,4 g de 4-metil-2[5H]-furanona (3a).
Los pasos posteriores para la preparación de 3 siguen la secuencia de síntesis descrita en 2 con la introducción de O-(2-trimetilsilietil)-hidroxilamina- hidrocloruro, NBS, trietilfosfito y las hidrólisis del éster del ácido fosfónico mediante trimetilbromosilano y la liberación del ácido hidroxámico cíclico mediante eterato de BF_{3}. Con respecto a la secuencia de síntesis, compárese también con: T. Sakamoto, Y. Kikugawa J. Org. Chem. 1994, 59, 929-931.
Ejemplo 4 N-hidroxi-3-amino-4-(fosfonometil)-pirrolidina-2-ona (4) 2-fenil-4-(2-acetoxi-1-acetoximetil)-etiliden)-2-oxazolina-5-ona (4)
Se vierten 0,2 mol de ácido hipúrico, 0,6 mol de acetanhidruro, 0,24 mol de 1,3-diacetoxiacetona y 0,1 mol de acetato de plomo (II) anhidro en 500 ml de THF y se calienta bajo argón durante 16 horas a reflujo. Una vez enfriado a temperatura ambiental, se filtra para eliminar las sales inorgánicas, se concentra a presión reducida, se diluye en 500 ml de tolueno, se introduce gas de sulfuro de hidrógeno hasta que ya no se produce más PbS y se vuelve a concentrar después del filtrado. El producto se cromatografía sobre SiO_{2} con n-hexano/cloroformo como mezcla de disolventes, con lo cual se obtiene 4b con un rendimiento del 73%.
La diacetoxiacetona se sintetiza según una especificación normalizada de A.O.L. Fischer, H. Mildbrand Ber.Dt.chem.Ges. 57, 707, 1924.
Ácido 2-amino-3-metoxi-butírico (4b)
Se mezcla una solución de 31,8 mol de 4a en 150 ml de dioxano con 1 g de Pd/C y se hidrogena a presión normal hasta que se han absorbido 10 mol de hidrógeno (4-6 horas). Después de filtrar el catalizador se concentra hasta la sequedad, se diluye en 40 ml de agua y 60 ml de HCl concentrado, se hierve durante 4 horas a reflujo y se deja durante la noche en el frigorífico. Se concentra la solución filtrada, se diluye en 50 ml de agua y se purifica con el intercambiador de iones Amberlite IR 120, H^{+} mediante elusión con 30 ml de solución acuosa de amoníaco. Se hierve hasta que ya no se detecta amoníaco, se concentra de nuevo a presión reducida y se recristaliza.
Alfa-amino-beta-metoxi-gamma-butirolactona (4c)
Se agitan 25 mmol de 4b con 20 ml de HCl al 2,5% durante 15 minutos a temperatura ambiental. Se concentra la solución hasta la sequedad y se extrae mediante cloroformo durante la noche por el método Soxlett. Una vez retirado el disolvente a presión reducida, se obtiene la lactona 4c con un rendimiento prácticamente cuantitativo.
N,N-dibencilamino-beta-metoxi-gamma-butirolactona (4d)
Se suspenden en 100 ml de etanol 0,2 mol de 4c, 72 g de K_{2}CO_{3} y 300 mg de yoduro de tetrabutilamonio, así como 500 mg de 18-corona-6 y se calienta haasta 40ºC. En un lapso de 15 minutos se añaden gota a gota 0,65 mol de bromuro de bencilo, se agita durante 12 horas a temperatura ambiental, se separan las fases, se lava dos veces la fase acuosa con 75 ml de éter cada vez, se unen las fases orgánicas, se lavan con solución saturada de NaCl y se seca mediante MgSO_{4}. Después de la concentración a presión reducida se cromatografía sobre una columna corta de gel de sílice.
N,N-dibencilamino-beta-(brometil)-butirolactona (4e)
Se añaden 2,23 g (6,18 mmol) de CBr_{4} a una mezcla de 4,12 mmol de 4d, 6,18 mmol de PPh_{3} y 20 ml de nitrilo de aceto absoluto. Se agita durante 20 horas a temperatura ambiental, se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-hexano como disolvente. Se obtiene 4e en forma de aceite amarillento con un rendimiento variable.
N,N-dibencilamino-beta-(dimetilfosfonometil)-butirolactona (4f)
Se calientan, entre 0,5 y 1 hora y a reflujo, 40 mmol de 4e con un equivalente de fosfito de trimetilo en tolueno. Una vez enfriado, se concentra a presión reducida y se cromatografía el aceite remanente sobre SiO_{2} cloroformo/metanol como eluyente. Una vez eliminados los componentes volátiles se obtiene 4f con un rendimiento moderado.
N,N-dibencilamino-beta-(dimetilfosfonometil)-butirolactama (4g)
A una solución de 120 mmol de hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina en 100 ml de etanol absoluto se le añade gota a gota, con exclusión de humedad y a 0°C, una solución de 100 ml de metanolato de sodio en 50 ml de etanol absoluto. Se filtra mediante una frita de argón el NaCl resultante. El filtrado se libera de etanol a presión reducida y, tras el aireado con argón, se diluye con tolueno absoluto. A ello se añaden a 0°C 1 mol% de RhCl_{3} 3 H_{2}O, 5 mol% de DMAP así como, gota a gota, 50 mmol de 4f. Se deja descongelar y se agita durante la noche a reflujo en el separador de agua. Después del enfriamiento se eliminan los componentes volátiles en el Rotavapor al vacío a 50°C, con lo que se obtiene un aceite. Después de disolver en 40 ml de acetato de etilo, filtrar a través de una columna corta de SiO_{2} y retirarse el disolvente, se obtiene 4g en forma de aceite amarillo con un rendimiento moderado y con un buen grado de pureza.
N-hidroxi-3-amino-4-(dimetilfosfonometil)-pirrolidina-2-ona (4h)
30 mmol de 4g en 60 ml de metanol y 10 ml de ácido fórmico se hidrogenan con 5 mol% Pd/C (10-20%) durante 13 horas a temperatura ambiental y a presión normal. Una vez filtrado el catalizador, se concentra a presión reducida y se continúa transformando sin mayor purificación.
N-hidroxi-3-amino-4-(fosfonometil)-pirrolidina-2-ona (4i)
A 10 mmol de 4h en 20 ml de nitrito de aceto absolutizado se añaden gota a gota, bajo refrigeración, 35 mmol de trimetilbromosilano, se agita durante 15 minutos a la misma temperatura y posteriormente durante 2 horas a temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite amarillento, se diluye en 100 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a temperatura ambiental. Esta solución se extrae dos veces con CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las fases acuosas unidas a 45°C a presión reducida. El aceite oscuro resultante se diluye en agua y se establece un pH de 6,0. Se filtra y se lava con agua helada el 4i resultante. Se obtiene 4i comosal de sodio en forma de cristales beige con un rendimiento del 35-40%.
Ejemplo 5 N,2-dihidroxi-5-(2-fosfonoetil)-pirrol (5) N-benciloxi-5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidina-2-ona (5a)
Se agitan durante la noche a temperatura ambiental 20 mmol de 5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona (1e) con 1,2 equivalentes de bromuro de bencilo, 10 mg de yoduro de tetrabutilamonio y 1,3 equivalentes de trietilamina en 30 ml de THF. A continuación se vierte en agua helada, se extrae varias veces con pequeñas cantidades de éter, se lava la fase de éter dietílico con HCl diluido frío y con solución salina saturada, se seca mediante MgSO_{4}ise concentra y se cromatografía el producto bruto sobre gel de sílice con cloroformo/metanol 25:1. Se obtiene 5a con buen rendimiento.
N-benciloxi-3-fenilseleno-5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidina-2-ona (5b)
A 2,4 mmol de diisopropilamida en 3 ml de THF (LDA, obtenido a partir de 0,35 ml de diisopropilamina y 1,6 ml de 1,65 M n-BuLi en hexano bajo atmósfera de argón a -78°C) se añaden a -78°C 2,0 mmol de 5a, que se diluye en 1 ml de THF absoluto y se agita durante 20 minutos a la misma temperatura. Al enolato de 5a se añaden a -78°C 2,4 mmol de difenildiseleniuro, disueltos en 1 ml de THF y 1,2 mmol de HMPT. La mezcla de reacción se agita durante 40 minutos a -78°C y durante 1,5 horas a -40°C. Tras neutralizar con 0,1 N HCl y agotar repetidamente con éter se obtiene, después de la cromatografía sobre gel de sílice, un aceite amarillento 5b de olor característico.
N-benciloxi-3-hidroxi-4[2-(dimetilfosfono)etil]pirrol (5c)
Se mezclan 0,2 mmol de compuesto de fenilseleno 5b - disuelto en 1 ml de THF absoluto - con 30 pl de ácido acético glacial, se añaden gota a gota bajo refrigeración 140 pl de perhidrol (solución de peróxido de hidrógeno al 30%) y se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. Se vierte la solución en solución acuosa saturada fría de bicarbonato sódico, se extrae con éter, se seca mediante MgSO_{4}, se concentra a presión reducida y se cromatografía el producto bruto sobre gel de sílice. Se obtiene así un aceite amarillento con buen rendimiento.
N,2-dihidroxi-4-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrol (5d)
Se vierten 0,15 mmol de 5c en 50 ml de EtOH absoluto, se añade una punta de espátula de Pd al 10% sobre carbón activo y se hidrogena en un equipo de hidrogenación de presión normal a temperatura ambiental durante 1 hora bajo agitación enérgica. Una vez filtrado el catalizador, se concentra y se continúa transformando el producto bruto sin mayor purificación.
N,2-dihidroxi-5-(2-fosfonoetil)-pirrol (5e)
Se añaden gota a gota, bajo refrigeración, 4 equivalentes (60 mmol, 8 ml) de trimetilbromosilano a 15 mmol de 5d en 50 ml de nitrilo de aceto absolutizado, se agita durante 15 minutos a la misma temperatura, posteriormente durante 2 horas a temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite amarillento, se diluye en 80 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a temperatura ambiental (pH < 1). Esta solución se extrae dos veces con CHCl_{3},se reextrae una vez con agua y se concentran las soluciones acuosas unidas a presión reducida a un máximo de 45°C. El aceite resultante se diluye en agua y se establece un pH de entre 4,5 y 5,0 con NaHCO_{3}. Se succiona 5e y, después de lavar con agua helada, se obtiene 5e como sal de sodio prácticamente incolora con un rendimiento del 40%.
Ejemplo 6 N-hidroxi-3-[2-(fosfono)etil]-1H-piridona (6) 2-bromo-3-(bromometil)piridina (6a)
Se calientan 10 g (58,1 mmol) de 2-bromo-3-metilpiridina y 11,4 g (64 mmol) en 250 ml de CCl_{4} durante 34 horas a reflujo. Se filtra la succinimida y se lava la fase orgánica dos veces con agua. Después de la concentración a presión reducida se obtiene 6a como líquido incoloro mediante destilación fraccionada (punto de ebullición: 90°C, 1 torr).
2-bromo-3-[2-(dimetilfosfono)etil]piridina (6b)
A 100 ml de THF absoluto se añaden gota a gota a -20°C 0,21 mol de MeLi en éter, y dentro de un lapso de 15 minutos se agrega 0,1 mol de fosfato de trimetilo, disuelto en 50 ml de THF, de forma que la temperatura interna alcance paulatinamente los 0°C. A continuación se añaden gota a gota, a una temperatura de -78°C, 0,107 mol de 6a en 20 ml de THF, se agita durante 30 minutos a la misma temperatura, se deja descongelar y se neutraliza a 0°C mediante la adición gota a gota de 80 ml de 3 M HCl. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa tres veces con 40 ml de diclorometano cada vez y, tras el secado mediante MgSO_{4},se concentran las fases orgánicas unidas. El producto bruto amarillo puede purificarse por una columna corta sobre SiO_{2}.
2-bromo-3-[2-(dimetilfosfono)etil]piridin-N-óxido (6c)
Se mezclan 100 mmol de 6b en 60 ml de ácido acético glacial con 2 equivalentes de una solución de perácido acético al 40%, sin dejar que la temperatura supere los 50°C. Después de cinco horas de calentamiento hasta 50°C y doce horas de calentamiento hasta 70°C, se concentra la solución hasta la mitad a presión reducida, se vierte sobre hielo y se hace fuertemente alcalina mediante KOH acuoso al 40%. Después de extraer tres veces con cloroformo, secar mediante K_{2}CO_{3} y concentrar a presión reducida, se obtiene un aceite de N-óxido 6c que se transformó sin necesidad de mayor purificación.
N-hidroxi-3-[2-(dimetilfosfono)etil]-1H-piridona (6d)
En MeOH absoluto se calienta en el autoclave de vidrio 6c junto con hidróxido potásico pasado por el mortero, carbonato potásico y tris (3,6-dioxaheptil)amina durante 3 horas hasta 120°C. Tras el enfriamiento se vierte la mezcla de reacción en agua, se establece un valor pH de 6, se concentra al vacío y, después de añadir etanol, se obtiene un producto bruto que se puede recristalizar desde etanol/tolueno con un rendimiento moderado.
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N-hidroxi-3-[2-(fosfono)etil]-1H-piridona (6e)
Bajo refrigeración, se añaden gota a gota 40 mmol de trimetilbromosilano a 10 mmol de 6d en 30 ml de nitrito de acetona absoluto, se agita durante 15 minutos a la misma temperatura y posteriormente durante 2 horas a temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite, se diluye en 20 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a temperatura ambiental (pH ácido). Esta solución se extrae dos veces con CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las fases acuosas unidas a presión reducida a 45°C. El aceite marrón resultante se diluye en agua, se agita dos veces con carbón activo, se filtra para eliminar el carbón y se establece un pH de 5. De este modo se obtiene 6e, que se filtra, se lava con agua helada y se puede recristalizar desde MeOH/EtOH.
Ejemplo 7 N-hidroxi-6-[2-(fosfono)etil]-1H-piridona (7) 2-bromo-6-bromometilpiridina (7a)
Se calientan 10,1 g (58,7 mmol) de 2-bromo-6-metilpiridina, 11,1 g (62,4 mmol) de N-bromosuccinimida (NBS) y 0,1 g (0,6 mmol) de AIBN en 150 ml de tolueno durante 6 horas bajo atmósfera de argón hasta 110°C, iluminando al mismo tiempo con una lámpara de luz diurna de wolframio (150 W > 320 nm). Tras el enfriamiento se filtra la succinimida y se concentra la solución a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/diclorometano) arroja en primera instancia 2-bromo-6-dibromometilpiridina, y posteriormente se puede eluir 7a con un rendimiento de hasta el 45% (punto de fusión: 138°C).
2-bromo-6-[2-(dimetilfosfono)etil]piridina (7b)
A 100 ml de THF absoluto se añaden gota a gota a -20°C 0,21 mol de MeLi en éter, y dentro de un lapso de 15 minutos se agrega 0,1 mol de fosfito de trimetilo, disuelto en 50 ml de THF, de forma que la temperatura interna alcance paulatinamente los 0°C. A continuación se añaden gota a gota, a una temperatura de -78°C, 0,107 mol de 7a en 15 ml de THF, se agita durante 30 minutos a la misma temperatura, se deja descongelar y se neutraliza a 0°C mediante la adición gota a gota de 80 ml de 3 M HCl. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa varias veces con 40 ml de diclorometano cada vez y, tras el secado mediante MgSO_{4}, se concentran las fases orgánicas unidas. El producto bruto amarillo puede purificarse cromatográficamente sobre SiO_{2}, con lo que se obtiene 7b con un rendimiento del 47%.
2-bromo-6[2-(dimetilfosfono)etil]piridin-N-óxido (7c)
Se mezclan 50 mmol de 7b en 50 ml de ácido acético glacial con 2 equivalentes de una solución de perácido acético al 40%, con la temperatura oscilando entre 25 y 45°C. Después de cinco horas de calentamiento hasta 50°C y doce horas de calentamiento hasta 70°C, se vierte la solución sobre hielo y se hace fuertemente alcalina mediante KOH acuoso al 40%. Después de extraer tres veces con cloroformo, secar mediante K_{2}CO_{3} y concentrar a presión reducida, se obtiene un aceite de N-óxido 7c que se puede recristalizar desde éter/etanol.
N-hidroxi-6-[2-(dimetilfosfono)etil]-1H-piridona (7d)
En MeOH absoluto se calienta en el autoclave de vidrio 7c junto con hidróxido potásico pasado por el mortero, carbonato potásico y tris(3,6-dioxaheptil)amina durante 2,5 horas hasta 100°C. Tras el enfriamiento se vierte la mezcla de reacción en agua, se establece un valor pH de 6, se concentra al vacío y, después de añadir etanol, se obtiene un producto bruto que, de forma análoga a 6d, se puede recristalizar con un rendimiento moderado.
N-hidroxi-6[2-(fosfono)etil]-1H-piridona (7e)
Bajo refrigeración, se añaden gota a gota 40 mmol de trimetilbromosilano a 10 mmol de 7d en 25 ml de nitrilo de acetona absoluto, se agita durante 10 minutos a la misma temperatura y posteriormente durante 2 horas a temperatura ambiental, se concentra a presión reducida a 45°C hasta obtener un aceite, se diluye en 20 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a temperatura ambiental. Esta solución se extrae dos veces con CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las fases acuosas unidas a presión reducida a 45°C. El ceite de color oscuro resultante se diluye en agua y se establece un pH de 4,8. De este modo se obtiene 7e en forma de sal de sodio. Después del filtrado y el lavado con agua helada, se obtiene 7e como producto bruto que se puede recristalizar desde MeOH/tolueno.
Ejemplo 8 N-hidroxi-5-[2-fosfono-2-hidroxietil]pirrolidina-2-ona (8) N-bencil-2-(1,3-ditiometil)-pirrolidina (8a)
Se pesan 100 mmol (12,0 g) de 1,3-ditiano bajo gas protector, se añaden 250 ml de THF absoluto y se agrega gota a gota, a -40°C y en un plazo de 3 a 5 minutos, un sobrenadante al 5% de n-BuLi en hexano. Se agita durante 2 horas a entre -25 y -15°C, se enfría hasta entre -60 y -78°C y se añaden lentamente bajo gas protector 100 mmol de 2-yodometil-N-benziloxi-pirrolidina. Después de 6 horas de agitación a entre -20 y -10°C, se deja calentar hasta 0°C y se deja la mezcla de reacción en el frigorífico durante tres días. Después de concentrar hasta aprox. 20 ml, se vierten éstos en el triple de volumen de agua, se extrae de tres a cinco veces con cloroformo, se unen las fases orgánicas, posteriormente se lava con agua, KOH al 6% y de nuevo agua y se seca la fase de cloroformo mediante K_{2}CO_{3}. El residuo obtenido después de concentrar a presión reducida se transforma sin necesidad de mayor purificación.
N-bencil-2-(formilmetil)-pirrolidina (8b)
A una solución de 9 mmol de 8a en 30 ml de THF y 6 ml de agua se añaden a temperatura ambiental 1,1 g de CaCO_{3} y 2,5 ml de Hg(ClO_{4})_{2} de una solución acuosa de 4 M, se agita durante 5 a 10 minutos, se añaden 150 ml de éter y se filtran las sales anorgánicas. Después de concentrar la solución a presión reducida se obtiene un producto bruto coloreado que se purifica mediante cromatografía flash.
N-bencil-2-[2-(dietilfosfono)-2-hidroxi]pirrolidina (8c)
Se calientan hasta entre 80 y 85°C, durante 8 horas y bajo argón, 20 g (145 mmol) de fosfonato de dietilo y 140 mmol de 8b. Después del enfriamiento se concentra a presión reducida y se purifica cromatográficamente el producto 8c sobre gel de sílice.
N-bencil-2-[2-(dietilfosfono-2-acetoxi]pirrolidina (8d)
Se deja reposar durante 14 horas a temperatura ambiental una mezcla de 50 mmol de éster del ácido 1-hidroxifosfónico 8c, 75 mmol de trietilamina, 75 mmol de hidruro de acetona y 4 mmol de dimetilaminopiridina (DMAP) y, tras la adición de 100 ml de éter y 2 N HCl, se lava la fase etérica con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca mediante MgSO_{4}, se concentra y se purifica sobre una columna Alox corta.
2-[2-(dietilfosfono)-2-acetoxi]pirrolidina (8e)
Una solución de 40 mmol de 8d en 30 ml de ácido acético glacial se hidrogena durante 6 horas a presión normal a 70°C tras añadir 400 mg de PtO_{2}. Después de la filtración del catalizador, se agota con éter varias veces en el medio fuertemente alcalino, se secan mediante MgSO_{4} los extractos de éter unidos, se concentra y se continúa transformando directamente el producto 8e obtenido con buen rendimiento.
N-hidroxi-5-[(2-dietilfosfono-2-acetoxi)-etil]pirrolidina-2-ona (8f)
A una solución enfriada hasta 0°C de 20 mmol de 8e en 50 ml de acetona seca se añade gota a gota una solución de 70 mmol de dimetildioxirano en 110 ml de acetona seca. Se agita durante 30 minutos a 0°C y a continuación se extrae el disolvente al vacío. Se obtiene un aceite amarillo que puede purificarse sobre gel de sílice con una mezcla de eluyente de cloroformo/metanol.
N-hidroxi-5-[(2-dietilfosfono-2-hidroxi)-etil]pirrolidina-2-ona (8g)
El aceite amarillo 8f se agita durante la noche con 5 M de KOH acuoso en MeOH a temperatura ambiental, se neutraliza, se libera de MeOH a presión reducida y se agota con éter. Se secan mediante MgSO_{4} las fases orgánicas unidas y se concentra hasta la sequedad. El 8g obtenido se utiliza para las transformaciones posteriores sin necesidad de mayor purificación.
N-hidroxi-5[(2-fosfono-2-hidroxi)-etil]pirrolidina-2-ona (8h)
A una solución de 20 mmol de 8g en 50 ml de nitrilo de acetona seco enfriada hasta 0°C se añaden gota a gota 80 mmol de trimetilbromosilano. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiental, se extrae el disolvente al vacío, se diluye con 60 ml de agua helada, se agita durante 1 hora a temperatura ambiental, se extrae tres veces con 60 ml de éter cada vez, se establece un valor pH de entre 5,5 y 6,0 mediante 2 M NaOH y a continuación se extrae el agua en el Rotavapor a un máximo y a presión reducida. El residuo sólido se cristaliza desde metanol/acetato de etilo. Se obtiene N-hidroxi-5-[(2-fosfono-2-hidroxi)-etil]pirrolidina-2-ona (8h) en forma de microcristales blanco-amarillentos con un buen rendimiento.
Ejemplo 9 3-(metilfosfono)-N-hidroxi-succinimida (9) 3-ácido anhídrido bromometilsuccínico (9a)
De forma análoga a la obtención de 3-bromometil-N-(2-trimetilsililetoxi) -pirrolidina-2-ona (2b), se mezclan 50 mmol de ácido anhídrido 2-metilsuccínico - disueltos en 30 ml de tetracloruro de carbono absolutizado - con 1,2 equivalentes de N-bromosuccinimida, calentándolo durante 12 horas a reflujo. Cada hora se añade azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) en pequeñas cantidades. Después del enfriamiento se filtra la succinimida, se lava ésta con CCl_{4} y se concentran las fases CCl_{4} unidas a presión reducida. El aceite resultante puede cromatografiarse sobre SiO_{2}, con lo cual se obtiene 9a con un rendimiento reducido.
3-[(2-dimetilfosfono etil]-ácido anhídrido succínico (9b)
Durante 0,5 a 1 hora y a reflujo, se calientan 40 mmol de 9a con un equivalente de trimetilfosfito en tolueno. Después del enfriamiento se concentra a presión reducida y se cromatografía sobre SiO_{2} el aceite amarillento. Una vez eliminados los componentes volátiles se obtiene 9b con un rendimiento reducido.
3-[(2-dimetilfosfono)metil]-N-benciloxi-succinimida (9c)
Durante 30 minutos se calienta hasta 180°C 1,0 g de benciloxiamina con 1,0 equivalente de 9b en el autoclave de vidrio. Después del enfriamiento se concentra el aceite a presión reducida, observándose un rendimiento escaso de producto bruto, y se sigue transformando 9c sin purificación.
3-[(2-dimetilfosfono)metil]-N-hidroxi-succinimida (9d)
Se mezclan 9,28 mmol del compuesto benciloxi 9c disueltos en 60 ml de etanol con 700 mg de Pd/C y se someten a hidrogenación a presión normal y temperatura ambiental durante 4 horas. Cuando deja de absorberse hidrógeno, se filtra el catalizador, se concentra a presión reducida y se recristaliza desde éter acético/hexano, con lo cual se obtiene 9d con buen rendimiento.
3-[(2-fosfonometil]-N-hidroxi-succinimida (9e)
A una solución de 30 mmol de 9d en 70 ml de nitrilo de acetona seco enfriada hasta 0°C se añaden gota a gota 110 mmol de trimetilbromosilano. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiental, se extrae el disolvente al vacío, se diluye con 80 ml de agua helada, se agita durante 1 hora a temperatura ambiental, se extrae tres veces con 50 ml de éter cada vez, se establece con NaHCO_{3} un valor pH de entre 5,5 y 6,0 y posteriormente se extrae el agua a presión reducida en el Rotavapor a una temperatura máxima de 45°C. El residuo sólido se cristaliza desde metanol/actona. Se obtiene 9e en forma de agujas beige con buen rendimiento.
Ejemplo 10 1-N-(2-fosfonoetil)-3-hidroxi-7-metilxantina (10) 1-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina (10a)
Se disuelven 50 g de 7-metilxantina (2,6-dihidroxi-7-metilpurina) en 1 1 de etanol en ebullición y se añaden 38 g de potasa cáustica al 50%. Después del enfriamiento hasta entre 15 y 20°C se obtiene la sal potásica de 7-metilxantina, la cual se filtra y se extrae por ebullición con acetona hirviendo y etanol absoluto hirviendo.
Se mezcla una solución de 20 mmol de dimetiléster de ácido 2-bromoetilfosfónico y 2 mmol de bromuro de hexadecil tributil fosfonio en 10 ml de tolueno con 25 mmol de la sal potásica de 7-metilxantina y se calienta durante 2 horas hasta 100°C. Una vez enfriada la mezcla de reacción, se filtran las substancias no disueltas y se cromatografía la fase orgánica concentrada sobre gel de sílice con éter/cloroformo como eluyente. De este modo se obtiene tanto la deseada 1-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina (10a) como, con menor rendimiento, 3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina (10a').
1-N-(2-dimetilfosfonoetil)-3-hidroxi-7-metilxantina (10b)
A una solución de 25 mmol de 10a en 50 ml de acetona seca enfriada hasta 0°C se añade gota a gota una solución de 60 mmol de dimetildioxirano en 120 ml de acetona seca. Se agita durante 30 minutos a 0°C y a continuación se extrae el disolvente a presión reducida. El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice, con lo que se obtiene con rendimiento pobre 1-N-(2-dimetilfosfonoetil)-3-hidroxi-7-metilxantina (10b).
De forma análoga, se puede transformar 3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina (10a') en 3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-1-hidroxi-7-metilxantina (10b').
1-N-(2-fosfonoetil)-3-hidroxi-7-metilxantina (10c)
A 25 mmol de 10b en 50 ml de nitrilo de acetona absolutizado se añaden gota a gota, bajo refrigeración, 4 equivalentes (100 mmol) de trimetilbromosilano, se agita durante 15 minutos a la misma temperatura, a continuación durante 2 horas a temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite, se diluye en 100 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a temperatura ambiental. Para eliminar el hexametildisiloxano, se extrae esta solución dos veces con CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las fases acuosas unidas a presión reducida a 45°C. El aceite beige resultante se diluye en agua y se establece un pH de entre 6,5 y 7,0. Tras el lavado con agua helada, se obtiene 10c en forma de sal de sodio prácticamente incolora con un rendimiento del 55%.
De forma análoga, se transforma 3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-1-hidroxi-7 metilxantina (10b') con trimetilbromosilano en 3-N-(2-fosfonoetil)-1-hidroxi-7-metilxantina (10c').
Ejemplo 11 N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-[2-fosfonoetil]-isoquinolina (11) 3-fenil-2-aminopropanol (11a)
En un matraz de tres cuellos caldeado e inundado con argón con agitador KPG y enfriador metálico se suspenden 3,0 mol de LiAlH_{4} en 900 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añaden, bajo refrigeración y por porciones, 1,5 mol de fenilalanina. A continuación se calienta durante 6 horas a reflujo, se deja enfriar y se hidroliza con hielo triturado. Se filtra y se elimina el disolvente al vacío. El filtrado se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución de NaCl saturada y se seca con Na_{2}SO_{4}. A continuación se destila al vacío. Se obtiene 3-fenil-2-aminopropanol 11a con un rendimiento del 76%.
1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-aminopropano (11b)
Se añaden 2,5 mol de dihidropirano y 5,3 g de ácido p-toluolsulfónico a 1,4 mol de 3-fenil-2-aminopropanol 11a y a continuación se agita durante 20 horas a temperatura ambiental. Acto seguido se elimina al vacío el exceso de dihidropirano, se diluye el residuo con 700 ml de acetato de etilo y se lava con 300 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl. A continuación se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. Se obtiene 1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi) -2-aminopropano (11b) con un rendimiento del 63%.
1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-isocianopropano (11c)
A una solución de 3,52 mol de fosgeno en 1,5 1 de tolueno se añaden gota a gota a temperatura ambiental 0,88 mol de 1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi) -2-aminopropano 11b y a continuación se hierve durante 3 horas a 80°C. Acto seguido se elimina el disolvente al vacío. Se obtiene con un rendimiento del 83% el producto deseado 1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-isocianopropano 11c, que se sigue utilizando sin purificación posterior.
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-hidroximetil-isoquinolina (11d)
Una solución de 0,72 mol de 1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi) -2-isocianopropano 11c en 80 ml de acetona anhidra se añade gota a gota a 100 ml de ácido fosfórico helado y se agita durante 3 horas a temperatura ambiental. A continuación se añade agua helada, se agita durante 0,5 horas y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con agua, solución saturada de Na_{2}CO_{3}, nuevamente con agua y con solución saturada de NaCl y se seca mediante MgSO_{4}. Después de la filtración y la eliminación del disolvente al vacío, se recristaliza desde hexano/benceno para obtener 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-hidroximetil-isoquinolina (11d) con un rendimiento del 28%.
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-bromometil-isoquinolina (11e)
Se añade una solución de 180 mmol de PPh_{3} en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} a una solución de 150 mmol de 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-hidroximetil-isoquinolina 11d y 210 mmol de CBr_{4} en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 20 horas a temperatura ambiental. A continuación se elimina el disolvente al vacío y se recristaliza repetidamente el residuo desde benceno. Se obtiene el producto 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-bromometil-isoquinolina 11e con un rendimiento del 31%.
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina (11f)
A una solución de 75 mmol de dimetilmetilfosfonato en 120 ml de THF absoluto bajo argón se añaden gota a gota, a -78°C, 66,2 mmol de una solución de n-butillitio (1,15 M) en hexano y se agita durante 1,5 horas a esta temperatura. A esta solución se añaden gota a gota,a -78°C, 46,5 mmol de 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-bromometil-isoquinolina 11e en 50 ml de THF absoluto, se agita durante 1 hora a -78°C y se deja alcanzar la temperatura ambiental durante la noche. A continuación se añaden 100 ml de agua, se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con 50 ml de acetato etílico cada vez. Se secan con MgSO_{4} las fases orgánicas unidas, se filtran y se elimina el disolvente al vacío. Se purifica el residuo cromatográficamente (gel de sílice, hexano/acetato etílico 5 : 1). Se obtiene el producto deseado 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina 11f con un rendimiento del 24%.
N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina (11g)
Se disuelven 5,36 mol de 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil) -isoquinolina 11f en 30 ml de acetona absoluta y se enfría hasta 0°C. A continuación se añade gota a gota una solución de 17,15 mmol de dimetildioxirano y se agita durante 30 minutos a 0°C. Se elimina el disolvente al vacío y se purifica el residuo cromatográficamente (gel de sílice, hexano/acetato etílico 4 : 1). Se obtiene el producto deseado N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina 11g con un rendimiento del 33%.
N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-fosfonoetil)-isoquinolina (11h)
En 15 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto se disuelven bajo argón 1,77 mmol de N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina 11g y se enfría hasta 0°C. Acto seguido se añaden gota a gota desde una jeringa 10 mmol de trimetilbromosilano, se agita durante 1 hora a 0°C y luego durante la noche a temperatura ambiental. A continuación se elimina el disolvente al vacío, se diluye el residuo en 20 ml de agua y se agita durante 1 hora a temperatura ambiental. Acto seguido se añaden 15 ml de CHCl_{3} y se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa dos veces con 10 ml de CHCl_{3} cada vez y luego se evapora al vacío. Se purifica el residuo cromatográficamente (gel de sílice, H_{2}O/metanol 1:1). Se obtiene el producto deseado con un rendimiento del 54%.
Ejemplo 12
En cultivos in vitro del agente causante de la malaria Plasmodium falciparum, se determinó la eficacia antimalaria de las substancias recogidas en la Tabla 1. Los datos en cifras romanas se refieren a los compuestos preferentes indicados en las páginas ... hasta la .... En cada una de las cavidades de una placa de microtitulación de 96 pocillos se depositaron 200 \mul de un cultivo asincrónico de Plasmodium falciparum con un 0,4% de parasitemia y un 2% de hematocrito. A continuación se confeccionó una hilera de dilución serial de los compuestos en grupos de tres en concentraciones de entre 100 y 1 \mumol l^{-1}. Se incubaron las placas a 37°C, 3% CO_{2} y 5% O_{2} durante un periodo de 48 horas. Acto seguido se añadieron a cada pocillo 30 \mul de medio suplementados con 27 \muCi ml^{-1} [^{3}H)-hipoxantina. Después de 24 horas de incubación se recolectaron los parásitos mediante filtración sobre filtro de fibra de vidrio y se midió la radioactividad incorporada. La inhibición del crecimiento parasitario se expresó como inhibición porcentual de la corporación de tritio referida a una comparación sin substancia. Los resultados para las tres concentraciones distintas se recogen en la Tabla I.
TABLA I
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Ejemplo 13
Se determinó la acción antibacteriana de las substancias recogidas en la Tabla II. Los datos en cifras romanas se refieren a los compuestos preferentes indicados en las páginas 5 hasta la 8.
En 5 tubos de cultivo se preparó una serie de dilución con las concentraciones 500, 100, 50, 10 y 0 \mumol l^{-1} de los distintos compuestos en medio LB en un volumen de 0,5 ml. Se inocularon en cada tubo 10 \mul del cultivo durante la noche de E- coli K12 y se agitaron durante la noche a 37°C. El crecimiento de las bacterias se evaluó por el enturbiamiento del medio. Se determinó la concentración mínima a la que se inhibió el crecimiento bacteriano (concentración mínima de inhibición CMI).
Se determinó de idéntica forma la eficacia antibacteriana de P. aeruginosa. Los resultados se recogen en la Tabla II.
TABLA II
10

Claims (12)

1. Compuestos fosforoorgánicos de la fórmula general (I)
(I)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{\delm{R _{4} }{}}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{3}
donde A se ha escogido del grupo formdo por un resto de (C_{1-9})-alquilo que puede presentar uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos u oxo con grupos C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C_{1-9}-alquilos y los grupos C_{2-9}-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de -C-O-C- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos,
o en la que A se corresponde con la siguiente fórmula (II):
(II)---
\melm{\delm{\para}{B _{2} }}{C _{1} }{\uelm{\para}{B _{1} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{B _{4} }}{C _{2} }{\uelm{\para}{B _{3} }}
---
\melm{\delm{\para}{B _{6} }}{C _{3} }{\uelm{\para}{B _{5} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{B _{8} }}{C _{4} }{\uelm{\para}{B _{7} }}
---
\melm{\delm{\para}{B _{10} }}{C _{5} }{\uelm{\para}{B _{9} }}
---
donde uno o varios de los átomos de carbono, escogidos del grupo C_{3}, C_{4}, C_{5}, también pueden ser suprimidos junto con sus sustituyentes, y al menos un sustituyente presente desde B_{1} hasta B_{10} es un grupo C_{3-8}-cicloalquilo-(C_{0-9})-alquilo, donde tanto el grupo C_{3-9}-cicloalquilo como el grupo C_{0-9}-alquilo pueden presentar uno o vanos dobles enlaces y uno o dos átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos pro átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde tanto el grupo cicloalquilo como el grupo alquilo pueden ser sustituidos por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo con grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, y los restantes sustituyentes presentes B_{1} hasta B_{10} están escogidos del grupo formado por grupos hidrógenos, hidroxilos, halógenos y aminos, restos de C_{1-26}-alquilo, restos de C_{1-26}-alcoxi, restos de C_{1-26}-alcoxi-C_{1-26}-alquilo o ambos sustituyentes de un átomo C conforman un grupo oxo, donde cada resto de C_{1-26}-alquilo y cada resto de C_{1-26}-alcoxi puede estar ramificado o no ramificado y saturados o insaturado con uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, en el que R_{1} está escogido del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo hidrocarburos policíclicos que contengan al menos uno de estos heterociclos, perteneciendo al menos uno de estos átomos de nitrógeno a un grupo de ácido hidroxámico o a un grupo de éster de ácido hidroxámico, y pudiendo estar saturado o insaturado con uno o varios enlaces dobles o triples, con lo cual puede ser también aromático y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo y con grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C_{1-9}-alquilos y grupos C_{2-9}-alquenilos pueden estar saturados o insaturados con uno o varios enlaces dobles o triples y pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, donde el átomo de nitrógeno del grupo de ácido hidroxámico o del grupo de éster de ácido hidroxámico está sustituido por OR_{5} y R_{5} está escogido del grupo formado por hidrógeno, C_{1-9}-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C_{1-9}-alquilo sustituido y no sustituido, C_{2-9}-alquenilo sustituido y no sustituido, C_{2-9}-alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, en el que R_{3} y R_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C_{1-26}-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C_{1-26}-alquilo, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquenilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX_{3} y OX_{4}, donde X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C_{1-26}-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C_{1-26}-alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquenilo sustituido y no sustituido, C_{2-26}-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, un sililo, un catión de una base orgánica y anorgánica, en especial de un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico, amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio derivados de la etilendiamina o de aminoácidos, y sus sales, ésteres y amidos y sales de los ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto conforme a la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que los compuestos fosforoorgánicos obedecen a la fórmula (III)
(III)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{3}
donde R_{3} es preferentemente hidrógeno, metilo, etilo o un resto amido y X_{4} está escogido del grupo formado por hidrógeno, sodio, potasio, metilo y etilo.
3. Compuesto conforme a la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que los compuestos fosforoorgánicos obedecen a la fórmula (IV)
(IV)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---OX_{3}
donde X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, un (C_{1-3})-alquilo, un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico, amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de la etilendiamina o de aminoácidos.
4. Compuesto conforme a la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, sodio, potasio, metilo y etilo.
5. Compuesto conforme a una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que A se escoge del grupo formado por alquileno, alquenileno, hidroxialquileno y oxoalquileno.
6. Compuesto conforme a la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que A está escogido tal forma que entre el átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico y el átomo de fósforo existan tres átomos, siendo A preferentemente un metileno, hidroximetileno, etileno, etenileno o hidroxietileno.
7. Compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta la 3, caracterizado por el hecho de que el compuesto se escoge del grupo formado por
11
12
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14
15
16
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18
y los correspondientes derivados del ácido fosfínico y del fosfinoilo, donde R_{5} está definido como en la reivindicación 1.
8. Utilización de un compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta la 7 como funguicida, bactericida o herbicida en plantas.
9. Utilización de un compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta la 7 para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos monocelulares o pluricelulares.
10. Utilización de un compuesto conforme a la reivindicación 9, para la prevención y el tratamiento de infecciones causadas por parásitos monocelulares, concretamente los agentes causantes de la malaria, la enfermedad del sueño, la tripanosomiasis sudamericana (enfermedad de Chagas), la toxoplasmosis, la disentería amebiana, las leismaniasis, la tricomoniasis, la neumocistosis, la balantidiosis, la criptosporidiosis, la sarcocistosis, la acanthamebosis, la naeglerosis, la coccidiosis, la gíardiosis y la lambliasis.
11. Preparado farmacéutico para el tratamiento terapéutico y profiláctico de procesos infecciosos, caracterizado por el hecho de que el preparado contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto fosforoorgánico conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta la 7, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Preparado farmacéutico conforme a la reivindicación 11, caracterizado por el echo de que el preparado contiene un principio activo farmacéutico adicional.
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