ES2204572T3 - Preparaciones combinadas que incluyen derivados de antraciclina y derivados de platino. - Google Patents
Preparaciones combinadas que incluyen derivados de antraciclina y derivados de platino.Info
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Abstract
Una preparación combinada que consta de una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II) y un agente anticancerígeno elegido de un derivado de platino.
Description
Preparaciones combinadas que incluyen derivados
de antraciclina y derivados de platino.
La presente invención tiene que ver con el campo
de la terapia para enfermedades neoplásicas. En particular, la
presente invención se refiere al efecto sinérgico anticancerígeno
mostrado por un derivado de antraciclina administrado en
combinación con un derivado de platino.
Los cánceres son una causa importante de muerte
en animales y humanos; la cirugía, la radiación y la quimioterapia
son los medios útiles para luchar contra los cánceres. En
particular, la quimioterapia combinada, diseñada para tratar el
cáncer utilizando más de un fármaco en combinación asociación, es
una modalidad de tratamiento bien aceptada de las enfermedades
neoplásicas. Se han emprendido varios esfuerzos, y todavía se
siguen emprendiendo, para seleccionar combinaciones antitumorales
cada vez más activas y seguras para ser administradas a un paciente
que padezca un cáncer. El aumento de la eficacia antitumoral de un
conocido compuesto antitumoral, administrando el mismo en
combinación con uno o más compuestos antitumorales diferentes para
obtener una sinergia terapéutica, es una necesidad fuertemente
sentida en el campo de la terapia anticáncer. La presente invención
satisface tal necesidad proporcionando un derivado de antraciclina,
que es una morfolinil antraciclina, administrado en combinación con
otra substancia farmacéutica eficaz en la terapia anticancerígena,
a saber, un derivado de platino.
Por lo tanto, un primer objeto de la presente
invención son preparaciones combinadas constando de una morfolinil
antraciclina administrada en combinación con un derivado de
platino.
Los derivados de antraciclina según esta
invención son morfolinil antraciclinas que tienen la fórmula (I) y
(II)
Los nombres químicos de las morfolinil
antraciclinas de fórmula (I) y (II) son
3'-deamino-3'-(2-metoxi-4-morfolinil)doxorrubicina.HCl
(I), también conocida como metoximorfolino doxorrubicina (MMDX,
código interno PNU 152243), y
3'-deamino-3'-(4-morfolinil)-13-desoxo-10-hidroxi-carminomicina
(II), también conocida como MX2.
El MMDX es un derivado de doxorrubicina obtenido
con la sustitución del -NH_{2}, en la posición 3' de la porción
azúcar, con un grupo metoximorfolino. Este compuesto, sintetizado
durante un programa de investigación dirigido a identificar nuevas
antraciclinas con al menos modalidades de acción parcialmente
nuevas y poseyendo un amplio espectro de actividad, fue revelado y
reivindicado en Bargiotti y col., Patente U.S. Nº 4.672.057. El
MMDX es activo in vitro e in vivo en células
tumorales resistentes a las antraciclinas y presentando el fenotipo
MDR, este último mecanismo estando identificado por ocurrir también
en el hombre. No se observó resistencia cruzada en las células
tumorales resistentes al L-PAM o cisplatino (cDDP),
o en células resistentes a los inhibidores de la topoisomerasa II
(resistentes a multidrogas atípicas). El MMDX es activo después de
administración i.p., i.v. u oral, con buena actividad antitumoral
en leucemias murinas, y en modelos tumorales murinos y humanos
sólidos. El compuesto difiere de la mayoría de las antraciclinas por
ser sumamente potente cuando se administra in vivo, la dosis
i.v. óptima siendo como mínimo 80 veces menor que la de la
doxorrubicina. La alta lipofilia de la molécula, la cual confiere al
compuesto la capacidad de alcanzar altas concentraciones
intracelulares, y es, lo más probable, una de las razones de su
eficacia en modelos resistentes, la hace eficaz también después de
administración oral.
El MX2, una morfolinil antraciclina perteneciente
a la familia de los derivados
3'-deamina-3'-(4-morfolinilo)
de la
10-hidroxi-13-desoxocarminomicina,
fue descrito y reivindicado en Otake y col., Patente U.S. Nº
4.710.564. El MX2 es activo in vitro e in vivo en
células tumorales resistentes a las antraciclinas y presentando
fenotipo MDR. No se observó resistencia cruzada en células
tumorales resistentes a CTX, L-PAM y cDDP. El MX2 es
activo in vivo después de administración i.p., i.v. y oral,
con buena actividad antileucémica y antitumoral en modelos tumorales
murinos y humanos. El MX2 es sumamente lipófilo y menos cardiotóxico
que la doxorrubicina. El principal factor limitante de la dosis de
MX2 es la mielosupresión.
Substancias farmacéuticas eficaces en terapia
anticáncer, que son utilizadas en asociación o en combinación con
una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como se definió
antes, son los derivados de platino tales como, por ejemplo,
cisplatino, oxaliplatino, espiroplatino, o carboplatino.
Como se utiliza aquí, "terapia anticáncer"
se refiere a todos los tipos de terapias para tratar cánceres o
neoplasmas, o tumores malignos encontrados en mamíferos
comprendiendo humanos, incluyendo leucemias, melanoma, tumores de
hígado, mama, ovarios, próstata, estómago, páncreas, pulmón, riñón,
colon y sistema nervioso central.
La administración de los constituyentes de las
preparaciones combinadas de la presente invención puede ser hecha
simultáneamente, por separado o secuencialmente. Como ejemplo, una
morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como se definió
antes, puede ser administrada antes del otro fármaco
anticancerígeno; un ejemplo concreto tiene que ver con la morfolinil
antraciclina de fórmula (I) administrada en los días 1 y 2, seguido
por cisplatino en el día 3.
La preparación combinada según la invención
consta de una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como
se definió antes, y un derivado de platino, en concreto cisplatino.
Una preparación combinada más preferida según la invención consta
de una morfolinil antraciclina de fórmula (I) y cisplatino.
Como ya se dijo, las preparaciones combinadas
según la invención pueden ser utilizadas en la terapia anticáncer.
En una forma de realización preferida, las preparaciones combinadas
según la invención pueden ser útiles para tratar un cáncer de
hígado, por ejemplo, un cáncer de hígado confinado principalmente en
el hígado, tal como, por ejemplo, un carcinoma hepatocelular o un
colangiocarcinoma, o metástasis de hígado.
Los constituyentes de las preparaciones
combinadas según la invención pueden ser administradas a un
paciente de cualquier manera aceptable qque sea médicamente
admisible incluyendo oralmente, parenteralmente, o con enfoques
terapéuticos locorregionales tales como, por ejemplo, implantes. La
administración oral incluye el administrar los constituyentes de la
preparación combinada en una formma oral adecuada tal como, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, pastillas, suspensiones,
soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y otras. La administración
parenteral incluye el administrar los constituyentes de la
preparación combinada mediante inyecciones subcutánea, intravenosa
o intramuscular. Los implantes incluyen implantes intraarteriales,
por ejemplo, un implante intrahepático en la arteria. Las
inyecciones e implantes son las vías de administración preferidas
porque permiten el control exacto de los niveles de cadencia y
dosificación utilizados para la administración. Por ejemplo, para
tratar a un paciente que padece de un cáncer de hígado como se
definió antes, se puede realizar una administración intrahepática
simultánea, independiente, o secuencial de los constituyentes de la
preparación combinada, vía la arteria hepática. Más precisamente,
los constituyentes de la preparación combinada pueden ser
administrados a un paciente con un cáncer hepático metastático, o
con carcinoma primario de hígado no tratado anteriormente, vía la
arteria hepática directamente dentro de la entrada lateral de una
línea i.v. insertada dentro del tapón de un portacatéter
intrahepático, o vía un catéter insertado dentro de la arteria
hepática.
En una forma concreta de la presente invención,
se puede administrar el MMDX, vía la arteria hepática, como
infusión; la dosis apropiada de MMDX, preferentemente disuelto
previamente en una solución salina, puede ser mezclada con una
cantidad adecuada, por ejemplo una cantidad oscilando entre 1 ml y
100 ml de un agente, por ejemplo aceite yodado (LIPIODOL^{TM}),
el cual permanece selectivamente en un tumor de hígado después de
su inyección a través de la arteria hepática. El método preferido
verdadero y orden de administración de los constituyentes de la
preparación combinada de la invención puede variar según, entre
otros, la formulación farmacéutica concreta de la morfolinil
antraciclina (I) o (II) a utilizar, como se definió antes, la
formulación farmacéutica concreta del otro agente anticáncer a
utilizar, el cáncer concreto a tratar, la gravedad del estado de la
enfermedad a tratar, y el paciente concreto a tratar. Los
intervalos de dosificación para la administración de las
preparaciones combinadas según la invención pueden variar con la
edad, estado, sexo y extensión de la enfermedad en el paciente, y
pueden ser determinados por un especializado en la técnica. El
régimen de dosificación puede ser, por lo tanto, confeccionado para
las condiciones particulares del paciente, respuesta y tratamientos
asociados, de una manera que sea convencional para cualquier
terapia, y puede ser necesario que sea ajustado como respuesta a
cambios en las condiciones y/o a la luz de otras condiciones
clínicas.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona productos conteniendo una morfolinil antraciclina de
fórmula (I) o (II), como se definió antes, y al menos otro agente
anticancerígeno elegido de un derivado de platino, como preparación
combinada para su uso simultáneo, independiente o secuencial en
terapia anticáncer.
La presente invención también tiene que ver con
composiciones farmacéuticas constando, mezclados juntos, de dos o
más constituyentes activos de las preparaciones combinadas según la
invención, y de un soporte o excipiente farmacéuticamente
admisible.
Por lo tanto, es un objeto adicional de la
presente invención una composición farmacéutica constando de un
soporte o excipiente farmacéuticamente admisible y, como principio
activo, una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como se
definió antes, y un derivado de platino.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son útiles en la terapia anticáncer. En concreto, pueden
ser útiles para tratar un cáncer de hígado como se definió antes.
Los soportes o excipientes farmacéuticamente admisibles a utilizar
en la preparación de una composición farmacéutica, según la
invención, son bien conocidos por la gente especializada en la
técnica de formular compuestos en forma de composiciones
farmacéuticas. Por ejemplo, tales composiciones farmacéuticas
pueden contener rutinariamente, por ejemplo, sales, agentes
tamponadores, conservantes y/o soportes compatibles
farmacéuticamente admisibles. Como se utiliza aquí, "soporte
farmacéuticamente admisible" se refiere a una o más substancias
rellenantes, diluyentes o de encapsulación, sólidas o líquidas
compatibles, que son adecuadas para administración a mamíferos
incluyendo humanos.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
administración parenteral o intrahepática son formuladas en forma
estéril. De este modo, la composición estéril puede ser una
solución o suspensión estéril, en un diluyente o disolvente no
tóxico parenteralmente admisible. Las composiciones farmacéuticas
para administración intrahepática son formuladas, por ejemplo, en
una forma que permanezca selectivamente en un tumor de hígado
después de su inyección a través de la arteria hepática;
LIPIODOL^{TM} es un soporte apropiado para agentes
anticancerígenos que se puede utilizar para administración
intrahepática. La cantidad de principio activo contenida en la
composición farmacéutica, según la invención, puede variar bastante
ampliamente dependiendo de muchos factores tales como, por ejemplo,
la vía de administración y el vehículo. Como ejemplo, la
composición farmacéutica de la invención puede contener desde 0'1 mg
hasta 100 mg de MMDX, y desde 1 mg hasta 1.000 mg de un derivado de
platino tal como cisplatino.
La presente invención puede ser utilizada en un
método para tratar a un mamífero, incluyendo un humano, que padezca
de un cáncer, comprendiendo el administrar a dicho mamífero una
morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como se definió
antes, y al menos otro agente anticancerígeno elegido de un
derivado de platino, en cantidades eficaces para producir un efecto
sinérgico anticáncer.
La presente invención puede ser utilizada en un
método para reducir los efectos secundarios causados por la terapia
anticáncer con un agente anticancerígeno en mamíferos, incluyendo
humanos, necesitados de la misma, el método comprendiendo el
administrar a dicho mamífero una preparación combinada constando de
una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como se definió
antes, y al menos otro agente anticáncer elegido de un agente
alquilante, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa II,
un inhibidor de la topoisomerasa I, un fármaco antimitótico y un
derivado de platino, en cantidades eficaces para producir un efecto
sinérgico anticáncer.
La presente invención puede ser utilizada en un
método para tratar pacientes que padezcan de un cáncer primario o
metastático hepático.
Mediante el término "un efecto sinérgico
anticáncer", como se utiliza aquí, se quiere decir la inhibición
del crecimiento tumoral, preferentemente la regresión completa del
tumor, administrando una cantidad eficaz de la combinación de una
morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como se definió
antes, y un derivado de platino, en cantidades eficaces para
producir un efecto sinérgico anticáncer en mamíferos, incluyendo
humanos.
Mediante el término "administrado" o
"administrando", como se utiliza aquí, se quiere decir
administración parenteral y/u oral, y/o locorregional, como se
definió antes. En el método mencionado anteriormente, la morfolinil
antracciclina puede ser administrada simultáneamente con un derivado
de platino, o los compuestos pueden ser administrados
secuencialmente en cualquier orden. Se apreciará que el orden real
preferido de administración variará según, entre otros, la
formulación concreta de la morfolinil antraciclina de fórmula (I) o
(II) a utilizar, la formulación concreta del derivado de platino a
utilizar, el modelo tumoral concreto a tratar, y el huésped concreto
a tratar.
Para la administración de la morfolinil
antraciclina de fórmula (I) o (II), el desarrollo de la terapia
generalmente empleada es desde aproximadamente 0'1 mg/m^{2} hasta
unos 100 mg/m^{2} de área superficial corporal. Más
preferentemente, el desarrollo de la terapia empleada es desde
aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta unos 1.000 mg/m^{2} de área
superficial corporal.
Para la administración del derivado de platino,
el desarrollo de la terapia generalmente empleada es desde
aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta unos 1.000 mg/m^{2} de área
superficial corporal. Más preferentemente, el desarrollo de la
terapia empleada es desde unos 10 mg/m^{2} hasta unos 500
mg/m^{2} de área superficial corporal.
Como ya se dijo, la terapia anticáncer de la
presente invención es apropiada para tratar, por ejemplo, tumores
de mama, ovarios, próstata, pulmón, colon, riñón, estómago,
páncreas, hígado, melanoma, leucemias del y sistema nervioso
central en mamíferos, incluyendo humanos; en concreto, es apropiada
para tratar un cáncer de hígado.
La presente invención también proporciona un
juego terapéutico que consta, en un medio recipiente apropiado, de
una formulación farmacéutica de una morfolinil antraciclina de
fórmula (I) o (II), como se definió antes, y de una formulación
farmacéutica de un derivado de platino. Por ejemplo, en un juego
según la invención están presentes la morfolinil antraciclina y un
derivado de platino dentro de un único medio recipiente, o dentro
de distintos medios recipientes. Como ejemplo particular, un juego
consta de una formulación farmacéutica de la morfolinil antraciclina
de fórmula (I), como se definió antes, y una formulación
farmacéutica de cisplatino, dentro de medios recipientes distintos.
Los juegos según la invención son pretendidos para su uso en la
terapia anticáncer como se definió antes, en particular para el
tratamiento de un cáncer de hígado.
Como se expuso antes, el efecto de la
administración combinada de una morfolinil antraciclina de fórmula
(I) o (II), como se definió anteriormente, y un derivado de
platino, aumenta significativamente (efecto sinérgico) sin una
toxicidad paralela incrementada. En otras palabras, la terapia
combinada de la presente invención intensifica los efectos
anticáncer de la morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II),
como se definió antes, y de la otra substancia anticáncer y, de este
modo, produce el tratamiento más eficaz y menos tóxico para
cánceres. Las acciones superaditivas de las preparaciones
combinadas de la presente invención se demuestran, por ejemplo,
mediante los siguientes ensayos in vivo, los cuales son
ilustrativos pero no limitantes de las preparaciones combinadas de
la presente invención. Dentro del campo de aplicación de esta
invención están otras modificaciones y adaptaciones apropiadas de
una diversidad de condiciones y parámetros encontrados normalmente
en la terapia clínica, los cuales son obvios para aquellos
especializados en la técnica.
La Tabla 1 muestra la actividad antileucémica en
leucemia murina L1210 diseminada (originalmente obtenida de NCI),
obtenida combinando la morfolinil antraciclina de fórmula (I)
(PNU-152243) con cisplatino (cDDP), un derivado de
platino, el cual es una substancia farmacéutica representativa
eficaz en la terapia anticáncer.
Los anteriores datos reportados muestran que, a
dosis de 5'9 y 7'7 mg/kg de cDDP administrado únicamente en el día
3, y a la dosis de 0'05 mg/kg de PNU- 152243 administrado únicamente
en los días 1 y 2, estaban asociados valores ILS% de 33, 33 y 50
respectivamente, sin toxicidad.
Los datos obtenidos combinando la administración
de 0'05 mg/kg de PNU- 152243 en los días 1 y 2, y 5'9 ó 7'7 mg/kg de
cDDP en el día 3, indican claramente un aumento significativo
(efecto sinérgico) en ILS% (83 y 100 respectivamente), demostrando
una ventaja terapéutica real de la combinación en comparación con
cada fármaco administrado solo.
Claims (40)
1. Una preparación combinada que consta de una
morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II)
y un agente anticancerígeno elegido de un
derivado de
platino.
2. Una preparación según la Reivindicación 1, en
donde el derivado de platino es elegido de cisplatino,
oxaliplatino, espiroplatino y carboplatino.
3. Una preparación según la Reivindicación 2, en
donde el derivado de platino es cisplatino.
4. Una preparación según la Reivindicación 1, la
cual consta de una morfolinil antraciclina de fórmula (I) y
cisplatino.
5. Una preparación según las Reivindicaciones 1 a
4, la cual está formulada como una composición farmacéutica
constando, además, de un soporte o excipiente farmacéuticamente
admisible.
6. Una preparación como se define en una de las
Reivindicaciones 1 a 5, para su uso en terapia anticáncer.
7. Una preparación según la Reivindicación 6, en
donde la terapia anticáncer es una terapia para el cáncer de
hígado.
8. Una preparación según la Reivindicación 7, en
donde el cáncer de hígado es un cáncer confinado principalmente en
el hígado, o es una metástasis de hígado.
9. Una preparación según la Reivindicación 8, en
donde el cáncer confinado principalmente en el hígado es un
carcinoma hepatocelular o un colangiocarcinoma.
10. Productos conteniendo una morfolinil
antraciclina de fórmula (I) o (II), como se define en la
Reivindicación 1, y un agente anticáncer elegido de un derivado de
platino, como preparación combinada para su uso simultáneo, por
separado, o secuencial en terapia anticáncer.
11. Productos según la Reivindicación 10, en
donde la terapia anticáncer es una terapia para el cáncer de
hígado.
12. Productos según la Reivindicación 11, en
donde el cáncer de hígado es un cáncer confinado principalmente en
el hígado, o es una metástasis de hígado.
13. Productos según la Reivindicación 12, en
donde el cáncer confinado principalmente en el hígado es un
carcinoma hepatocelular o un colangiocarcinoma.
14. Productos según alguna de las
Reivindicaciones 10 a 13, en donde la morfolinil antraciclina y
dicho agente anticáncer son para su uso por separado o
secuencial.
15. Productos según la Reivindicación 14, en
donde la morfolinil antraciclina es para administración antes de
dicho agente anticáncer.
16. Productos según alguna de las
Reivindicaciones 10 a 15, en donde la morfolinil antraciclina es
para administración en los días 1 y 2, y el agente anticáncer es
para administración en el día 3.
\newpage
17. Productos según alguna de las
Reivindicaciones 10 a 15, en donde la morfolinil antraciclina es de
fórmula (I) y dicho agente anticáncer es cisplatino.
18. Productos según las Reivindicaciones 10 a 17,
formulados para administración intrahepática.
19. Productos según alguna de las
Reivindicaciones 10 a 18, en donde el derivado de platino es
elegido de cisplatino, oxaliplatino, espiroplatino y
carboplatino.
20. Productos según la Reivindicación 19, en
donde el derivado de platino es cisplatino.
21. Productos conteniendo una morfolinil
antraciclina de fórmula (I), como se define en la Reivindicación 1,
y cisplatino como preparación combinada para su uso simultáneo, por
separado, o secuencial en terapia anticáncer.
22. Productos como se definen en una de las
Reivindicaciones 10 a 21, formulados para administración
intrahepática.
23. El empleo de una morfolinil antraciclina de
fórmula (I) o (II), como se define en la Reivindicación 1, y un
agente anticáncer elegido de un derivado de platino en la
preparación de un medicamento para su uso en terapia anticáncer, en
donde la morfolinil antraciclina y dicho agente anticáncer son
administrados simultáneamente, por separado, o secuencialmente.
24. El empleo según la Reivindicación 23, en
donde el derivado de platino es elegido de cisplatino,
oxaliplatino, espiroplatino y carboplatino.
25. El empleo según las Reivindicaciones 23 ó 24,
en donde la morfolinil antraciclina es de fórmula (I) y el agente
anticáncer es cisplatino.
26. El empleo según alguna de las
Reivindicaciones 23 a 25, en donde la terapia anticáncer es terapia
para el cáncer de hígado.
27. El empleo según la Reivindicación 26, en
donde el cáncer de hígado es un cáncer confinado principalmente en
el hígado, o es una metástasis de hígado.
28. El empleo según la Reivindicación 27, en
donde el cáncer confinado principalmente en el hígado es un
carcinoma hepatocelular o un colangiocarcinoma.
29. El empleo según alguna de las
Reivindicaciones 23 a 28, en donde el medicamento es formulado para
administración intrahepática.
30. El empleo según alguna de las
Reivindicaciones 23 a 29, en donde la morfolinil antraciclina es
administrada antes de dicho agente anticáncer.
31. El empleo según alguna de las
Reivindicaciones 23 a 30, en donde la morfolinil antraciclina es
administrada en los días 1 y 2, y dicho agente anticáncer es
administrado en el día 3.
32. Un juego terapéutico constando, en un medio
recipiente apropiado, de una formulación farmacéutica de una
morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II), como se definió en
la Reivindicación 1, y una formulación farmacéutica de un agente
anticáncer elegido de un derivado de platino.
33. Un juego según la Reivindicación 32, en donde
la morfolinil antraciclina y el agente anticáncer están presentes
dentro de un único medio recipiente.
34. Un juego según la Reivindicación 32, en donde
la morfolinil antraciclina y el agente anticáncer están presentes
dentro de distintos medios recipientes.
35. Un juego según alguna de las Reivindicaciones
32 a 34, en donde la morfolinil antraciclina es de fórmula (I) y
dicho agente anticáncer es cisplatino.
36. Un juego según alguna de las Reivindicaciones
32 a 35, para su uso en terapia anticáncer.
37. Un juego según la Reivindicación 36, en donde
la terapia anticáncer es terapia para el cáncer de hígado.
38. Un juego según la Reivindicación 37, en donde
el cáncer de hígado es un cáncer confinado principalmente en el
hígado, o es una metástasis de hígado.
39. Un juego según la Reivindicación 38, en donde
el cáncer confinado principalmente en el hígado es un carcinoma
hepatocelular o un colangiocarcinoma.
40. Un juego según alguna de las Reivindicaciones
32 a 39, en el que los componentes están formulados para
administración intrahepática.
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