ES2204673T3 - Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5ht2a. - Google Patents

Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5ht2a.

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ES2204673T3
ES2204673T3 ES00954447T ES00954447T ES2204673T3 ES 2204673 T3 ES2204673 T3 ES 2204673T3 ES 00954447 T ES00954447 T ES 00954447T ES 00954447 T ES00954447 T ES 00954447T ES 2204673 T3 ES2204673 T3 ES 2204673T3
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Joachim Marz
Hartmut Greiner
Jurgen Harting
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la que R1 significa un resto fenilo insubstituidos o substituidos por R2 y/o R4, o Het1, R2, R4 R5, R6 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, A, OA, OH o CN o acilo, R3 significa un resto fenilo insubstituido o substituido por R5 y/o R6, o Het2, Het1 significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, mononuclear o dinuclear insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, Het2 significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5HT_{2A}.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en la que
R^{1} significa un resto fenilo insubstituidos o substituidos por R^{2} y/o R^{4}, o Het^{1},
R^{2}, R^{4}
R^{5}, R^{6} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, A, OA, OH o CN o acilo,
R^{3} significa un resto fenilo insubstituido o substituido por R^{5} y/o R^{6}, o Het^{2},
Het^{1} significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, mononuclear o dinuclear insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
Het^{2} significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables tienen, con una buena compatibilidad, valiosas propiedades farmacológicas, puesto que tienen una acción sobre el sistema nervioso central. Los compuestos presentan una potente afinidad para el receptor 5-HT_{2A}, además, muestran propiedades antagonistas del receptor 5-HT_{2A}.
Para demostrar in-vitro la afinidad para el receptor 5-HT_{2A} puede aplicarse, por ejemplo, el ensayo siguiente (ejemplo A1). El receptor 5-HT_{2A} se somete tanto a la [^{3}H]Ketanserina (una substancia conocida por su afinidad para con el receptor) como también al compuesto de ensayo. La disminución de la afinidad de la [^{3}H]Ketanserina para con el receptor es una indicación de la afinidad de la substancia de ensayo para con el receptor 5-HT_{2A}. La demostración se lleva a cabo de manera análoga a la de la descripción de J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 o como se ha descritro también, por ejemplo, en la EP 0320983.
La actividad de los compuestos según la invención a modo de antagonistas del receptor 5-HT_{2A} puede medirse in vitro de manera análoga a la de W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. De este modo se determina la contractilidad de la arteria de la cola de rata, provocada por la 5-hidroxitriptamina, mediante el receptor 5-HT_{2A}. Para el sistema de ensayo se someten anillos vasculares, preparados a partir de la arteria ventral de la cola de rata, en un baño para órganos con una solución saturada con oxígeno de una perfusión. Mediante la incorporación de concentraciones crecientes de 5-hidroxitriptamina en la solución se obtiene una respuesta sobre ña concentración acumulativa de 5-HT. A continuación se añade el compuesto de ensayo en concentraciones adecuadas al baño para órganos y se mide una segunda curva de concentraciones para 5-HT. La intensidad del compuesto de ensayo sobre el desplazamiento de la curva de concentración inducida por 5-HT hacia concentraciones mayores de 5-HT es una medida de las propiedades antagonistas del receptor 5-HT_{2A} in vitro.
La propiedad antagonista de 5-HT_{2A} puede determinarse de manera análoga a la de M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Otros compuestos, que igualmente muestran efectos antagonistas de 5-HT2, han sido descritos, por ejemplo, en la EP 0320983.
Se han divulgado derivados de piperazina similares con propiedades antiarrítmicas, por ejemplo, en la EP 0431945. Se han descrito otros derivados de indolcarbonilo con propiedades analgésicas en la EP 0599240. Rn la EP 0624584 se han descrito derivados de piperazina como inhibidores de calmodolina. Los compuestos según la invención deben considerarse, en relación con el documento citado en último lugar, como invención de selección. En la WO 99/11641 se han descrito derivados de fenilindol con propiedades antagonistas de 5-HT2.
Así pues, los compuestos de la fórmula I son adecuados tanto en la medicina veterinaria como humana para el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central así como de inflamaciones. Pueden emplearse para la profilaxis y para combatir las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplexia cerebri) tal como apoplejía e isquemia cerebral así como para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidal-motores de los neurolépticos así como del Morbus Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Del mismo modo son adecuados como terapéuticos para el tratamiento de traumatismos cerebrales y medulares. Especialmente son adecuados, sin embargo, como productos activos para medicamentos para anxiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertonicos y/o para influir positivamente sobre los comportamientos forzados (desorden obsesivo-compulsivo, OCD; por ejemplo WO 9524194), estados de terror así como modificaciones fisiológicas, relacionadas con los estados de terror por ejemplo taquicardias, temblor o sudoración (por ejemplo EP 319962), ataques de pánico, psicosis, esquizofrenia, anorexia, obsesiones delirantes, agorafobia, migrañas, de la enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño así como también apnea del sueño, disquinesia tardía, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria debidos a la edad, trastornos de la ingesta tales como bulimia, abuso de drogas tales como, por ejemplo, de alcohol, opiáceos, nicotina, psicoestimulantes tales como, por ejemplo, cocaína o anfetaminas (por ejemplo US 6004980), trastornos de la función sexual, estados de dolor de cualquier tipo y fibromialgias (por ejemplo WO 9946245).
Los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales (extrapyramidal side effects EPS) en el caso de la drogoterapia neuroléptica. Los EPS se caracterizan por síndromes similares al Parkinson, acatisia y reacciones distónicas (por ejemplo EP 337136). Además, son adecuados para el tratamiento de anorexia nerviosa, angina, fenómenos de Reinaud, vasoespasmos coronarios, en la profilaxis de migrañas (por ejemplo EP 208235), dolores y neuralgias (por ejemplo EP 320983), para el tratamiento del síndrome de Ret con tendencias características de autismo, del síndrome de Asperger, del autismo y de los trastornos autistas, en el caso de los estados de defecto de concentración, trastornos del desarrollo, estados de hiperactividad con subdesarrollo mental y estados de comportamiento estereotipos (por ejemplo WO 9524194).
Además, son adecuados para el tratamiento de enfermedades endocrinas tal como hiperprolactinemia, además, en los vasoespasmos, enfermedades trombóticas (por ejemplo WO 9946245), hipertensión y enfermedades gastrointestinales.
Además, son adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares así como síntomas extrapiramidales como se han descrito en la WO 99/11641 en la página 2, líneas 24-30.
Los compuestos según la invención son adecuados, además, para reducir la presión interna ocular y para el tratamiento del glaucoma.
También son adecuados para la profilaxis y el tratamiento de cuadros de envenenamiento con ocasión de la administración de ergovalina a los animales.
Los compuestos son adecuados, además, para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatoria cardiaco (WO 99/11641, página 3, líneas 14-15). Los compuestos según la invención pueden emplearse también junto con otros productos activos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como otros productos activos entran en consideración los compuestos citados en la WO 99/11641 en la página 13, líneas 20-26.
Además, pueden emplearse como productos intermedios para la fabricación de otros productos activos para medicamentos.
El objeto de la invención son los derivados de N-(indolcarbonil-)piperazina de la fórmula I así como sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables. El objeto de la invención está constituido, también, por los solvatos, por ejemplo los hidratos o los alcoholatos, de estos compuestos.
El objeto de la invención esta constituido, por lo tanto, por los compuestos de la fórmula I así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.
\newpage
El procedimiento para obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, se caracteriza porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
L significa Cl, Br, I, alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono, triclorometoxi, alcoxi o fenoxi y
R^{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
3
en la que
R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
4
en la que
R^{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
VL-CH_{2}-CH_{2}-R^{1}
en la que
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo, y
R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o
c) en caso dado se transforma uno de los restos R^{1} y/o R^{3} en otro resto R^{1} y/o R^{3}, disociándose, por ejemplo, un grupo OA con formación de un grupo OH y/o transformándose un grupo CHO en un grupo CN,
y/o se transforma una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
El objeto de la invención está constituido, también por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
El objeto de la invención está constituido, especialmente, por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, como medicamentos con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I así como sus enantiómeros y diastereómeros y sus sales.
Se cumple para todos los restos, que se presenten varias veces, tal como por ejemplo A o Hal, que sus significados son independientes entre sí.
El resto A significa alquilo y tiene de 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3 ó 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono. Así pues alquilo significa especialmente, por ejemplo, metilo, además, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.
Acilo tiene, preferentemente, 1 a 6 átomos de carbono y significa, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, además triflúoracetilo.
Alquileno es propileno, butileno o pentileno.
Preferentemente OA es metoxi, además también etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi o terc.-butoxi.
Hal significa flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor o cloro.
R^{1} es fenilo insubstituido, preferentemente monosubstituido -como se ha indicado-, en particular, preferentemente, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-triflúormetilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-(triflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(diflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o p-(flúormetoxi)-fenilo, además, preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-Metil-3-cloro-2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- ó 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,46-tri-terc.-butilfenilo, además, preferentemente 2-nitro-4-(triflúormetil)fenilo, 3,5-di-(triflúormetil)-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, 2-flúor-5- o 4-flúor-3-(triflúormetil)-fenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3-(triflúormetil)-, 2-cloro-4- o 2-cloro-5-(triflúormetil)-fenilo, 4-cromo-2- o 4-bromo-3-(triflúormetil)-fenilo, p-yododfenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2,4-dimetil-3-nitrofenilo, 4-flúor-3-clorofenilo, 4-flúor-3,5-dimetilfenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4-bromofenilo, 2,4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo 2,4,6-triisopropilfenil.
R^{1} es, también, Het^{1}.
Het^{1} es, preferentemente, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-yiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además, preferentemente, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o - 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4-H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazoiilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo.
R^{1} significa, de una manera muy especialmente preferente, fenilo, p-clorofenilo, p-flúorfenilo, tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-il y 2- o 3-furilo.
R^{3} es fenilo, preferentemente insubstituido, preferentemente fenilo monosubstituido -como se ha indicado-, en particular, preferentemente, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-. m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-triflúormetilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-(triflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(diflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o p-(flúormetoxi)-fenilo, además, preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-tri-terc.-butilfenilo, además, preferentemente 2-nitro-4-(triflúormetil)fenilo, 3,5-di-(triflúormetil)-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, 2-flúor-5- o 4-flúor-3-(triflúormetil)-fenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3-(triflúormetil)-, 2-cloro-4- o 2-cloro-5-(triflúormetil)-fenilo, 4-bromo-2- o 4-bromo-3-(triflúormetil)-fenilo, p-yodofenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2,4-dimetil-3-nitrofenilo, 4-flúor-3-clorofenilo, 4-flúor-3,5-dimetilfenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4-bromofenilo, 2,4-dicloro-5-metilpnenii, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenil o 2,4,6-triisopropilfenil.
R^{3} es, también, Het^{2}.
Het^{2} es, preferentemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo,
R^{3} significa, de forma muy especialmente preferente, fenilo, p-clorofenilo, p-flúorfenilo, tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-il y 2- o 3-furilo.
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} significa, respectivamente de manera independiente entre sí, preferentemente H, Hal, alquilo con 1-6 átomos de carbono, alcoxi con 1-6 átomos de carbono o hidroxi, de forma muy especialmente preferente H, Hal o alquilo con 1-4 átomos de carbono.
Por lo tanto constituyen el objeto de la invención preferentemente aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los restos citados tienen, al menos, uno de los significados preferentes anteriormente indicados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales siguientes Ia bis Ii, que corresponde a la fórmula I y donde los restos, que no han sido designados con mayor detalle, tienen el significado indicado en la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia R^{1} significa fenilo;
en Ib R^{1} significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal;
en Ic R^{1} significa fenilo monosubstituido por Hal o Het^{1};
en Id R^{1} significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1};
en Ie R^{1} significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1};
Het^{1} significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido o mono o disubstituido por
Hal o A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno,
oxígeno y azufre;
en If R^{1} significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1},
Het^{1} significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido o mono o disubstituido por
Hal o A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{3} significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{2}
en Ig R^{1} significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1},
Het^{1} significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido o mono o disubstituido por
Hal o A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{3} significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{2}
Het^{2} significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido mono o disubstituido por
Hal o A, que contiene un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno y azufre;
Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida y su obtención se preparan, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;), y concretamente bajo condiciones de reacción, como las que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido citados aquí con mayor detalle.
Los productos de partida para el procedimiento reivindicado pueden formarse también, en caso deseado, in situ, de tal manera que no se aíslen de la mezcla de la reacción, sino que se hagan reaccionar inmediatamente después para dar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
En los compuestos de las fórmulas II y V, el resto L es, preferentemente, Cl o Br; sin embargo, también significar I, OH o también preferentemente un grupo OH funcionalmente modificado, reactivo, especialmente alquilsulfoniloxi con 1 a 6 (por ejemplo metanosulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo bencenolsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 1- o 2-naftalinsulfoniloxi) o también triclorometoxi, alcoxi, tal como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, además, también fenoxi.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los productos de partida de las fórmulas II y III son conocidos, por regla general; los compuestos de las fórmulas II y III no conocidos pueden prepararse fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos II y III transcurre según métodos como los que son conocidos para la alquilación o bien la acilación de aminas conocidos por la literatura. No obstante es posible, también, hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno; cetonas tales como acetona, butanona; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metil-pirrolidona; nitrilos tal como acetonitrilo, en caso dado también mezclas de estos disolventes entre sí p mezclas con agua. Puede ser conveniente la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio o del calcio o la adición de una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina o de un exceso del derivado de piperazina de la fórmula II. El tiempo de reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas en cada caso, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre 0 y 150ºC, normalmente entre 20 y 130ºC.
Además, pueden prepararse los compuestos de la fórmula I si se hacen reaccionar aminas de la fórmula IV con un componente de la fórmula V que contenga el resto R^{1}.
Los componentes correspondientes son conocidos por regla general o pueden prepararse según procedimientos conocidos, como ya se ha descrito.
Puede transformarse una base obtenida, de la fórmula I, con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido. Para la reacción son adecuados ácidos que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y -disulfónico, ácido laurilsulfúrico.
Las bases libres de la fórmula I pueden, en caso deseado, liberarse a partir de sus sales mediante tratamiento con bases fuertes tales como hidróxido de sodio o de potasio, carbonato de sodio o de potasio, en tanto en cuanto no esté presente en la molécula ningún otro grupo ácido. En cualquier caso, cuando los compuestos de la fórmula I dispongan de grupos ácido libres, podrá conseguirse igualmente, mediante tratamiento con bases, una formación de sales. Como bases son adecuadas los hidróxidos de los metales alcalinos, los hidróxidos de los metales alcalinotérreos o las bases orgánicas en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
El objeto de la invención está constituido, además, por los medicamentos según la invención con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden obsesivo-compulsivo, OCD).
El objeto de la invención es una preparación farmacéutica, que contiene al menos un medicamento según la invención así como, en caso dado excipientes y/o productos auxiliares y, en caso dado otros productos activos.
En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada los medicamentos junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos adicionales.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
El objeto de la invención es también el empleo de los compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden obsesivo-compulsivo, OCD).
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección.
Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para dar sabor y/o otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
En este caso se administraran las substancias según la invención, por regla general, en analogía con los preparados conocidos, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra, preferentemente, comprendida entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg, especialmente entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
En este caso se administrarán preferentemente, por regla general, las substancias según la invención en dosis comprendidas entre aproximadamente, 1 y 500 mg, especialmente comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra, preferentemente, comprendida entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente determinado depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración habitual" significa: en caso necesario se elimina el disolvente, se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Ejemplo A1 Obtención de una suspensión de receptor de 5-HT_{2A}
Se homogeneiza cortex de rata frontal en tampón refrigerado con hielo. El homogenato se centrifuga durante 10 minutos a 4ºC y a 50000 X. El culote se suspende de nuevo en 2,5 ml de tampón tris, refrigerado con hielo, se completa con 10 ml de tampón adicional y se centrifuga como se ha indicado. A continuación se suspende el culote en tampón y se diluye para dar un homogenato, que contiene 60 mg de material/m.
Se añaden a los tubitos de incubación 0,1 ml de la suspensión, 100 \mul de una solución 5 nM de [^{3}H]Ketanserina, 100 \mul de una solución del compuesto de ensayo (concentración en el intervalo desde 10^{-5} hasta 10^{-10} moles por litro) y se completa con tampón hasta 1 ml. Los tubitos se incuban durante 15 minutos a 37ºC. Una vez interrumpida la incubación mediante inmersión de los tubitos en un baño de hielo, se filtra la suspensión refrigerada a través de una frita de vidrio bajo vacío. Los filtros se lavan 3x con 5 ml de tampón frío y, seguidamente, se transfieren a tubitos de escintilación. Los filtros se analizan por medio de espectrometría de escintilación de líquidos en 8 ml de líquido para escintilador Triton-X.
Ejemplo 1
Se combina una solución de 4-carboxi-3-(4-clorobenzoil)-indol y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinium en N-metilpirrolidona (NMP) con una solución de 4-fenetil-piperazina y etil-diisopropilamina (EDIPA) en NMP y se agita durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Se elabora de manera usual y se obtiene el producto en bruto. Este se disuelve en acetona y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico acuoso. Tras secado se obtiene la [3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il) -metanona, hidrocloruro, hidrato, punto de fusión. 187,4º
5
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro, punto de fusión: 139-141º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro, punto de fusión:
232º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro, punto de fusión: 139-141º;
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona, punto de fusión: 168,5º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro, punto de fusión: 198-200º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1Hindol-5-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro, F. 268-269º;
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro, punto de fusión: 191-192º;
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
Ejemplo 2
Mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno y Pd/C en metanol se obtienen, a partir de la [3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil) -piperazin-1-il]-metanona, el compuesto [3-benzoil-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il] -metanona, hidrocloruro, punto de fusión: 257º.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x 2H_{2}O, 28,48 g de NaH_{2}PO_{4} x 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims (8)

1. Compuestos de la fórmula I
6
en la que
R^{1} significa un resto fenilo insubstituidos o substituidos por R^{2} y/o R^{4}, o Het^{1},
R^{2}, R^{4}
R^{5}, R^{6} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, A, OA, OH o CN o acilo,
R^{3} significa un resto fenilo insubstituido o substituido por R^{5} y/o R^{6}, o Het^{2},
Het^{1} significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, mononuclear o dinuclear insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
Het^{2} significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
2. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
7
en la que
L significa Cl, Br, I, alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono, triclorometoxi, alcoxi o fenoxi y
R^{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
8
en la que
R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
9
en la que
R^{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
VL-CH_{2}-CH_{2}-R^{1}
en la que
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo, y
R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o
c) en caso dado se transforma uno de los restos R^{1} y/o R^{3} en otro resto R^{1} y/o R^{3}, disociándose, por ejemplo, un grupo OA con formación de un grupo OH y/o transformándose un grupo CHO en un grupo CN,
y/o se transforma una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.
4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
5. Medicamentos según la reivindicación 5 para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, del síndrome premenstrual, para influir positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden obsesivo-compulsivo, OCD).
6. Preparación farmacéutica, que contiene al menos un medicamento según la reivindicación 5 así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares y, en caso dado, otros productos activos.
7. Empleo de los compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
8. Empleo según la reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, del síndrome premenstrual, para la profilaxis y para influir positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden obsesivo-compulsivo, OCD).
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