ES2204711T3 - Acrilamidas de quinuclidina. - Google Patents

Acrilamidas de quinuclidina.

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ES2204711T3 ES00971959T ES00971959T ES2204711T3 ES 2204711 T3 ES2204711 T3 ES 2204711T3 ES 00971959 T ES00971959 T ES 00971959T ES 00971959 T ES00971959 T ES 00971959T ES 2204711 T3 ES2204711 T3 ES 2204711T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que: R representa hidrógeno o metilo; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o SAr, con la condición de que al menos uno de R3 y R4 representen SAr; Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 átomos de nitrógeno, 0 a 1 átomo de oxígeno, y 0 a 1 átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado de 8, 9 ó 10 miembros que contiene 0 a 4 átomos de nitrógeno, 0 a 1 átomo de oxígeno, y 0 a 1 átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, arilo, heteroarilo, -CO2R5, -CN, -NO2, -NR6R7; -CF3, -OR8; R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, -C(O)R9, - C(O)NHR10, -C(O)R11, -SO2R12, o, R6 y R7 pueden ser juntos (CH2)jQ(CH2)k en la que Q es O, S, NR13, oun enlace; j es 2 a 7; k es 0 a 2; R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente alquilo C1-C4, arilo, o heteroarilo; o uno de sus enantiómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Acrilamidas de quinuclidina.
Campo Técnico
Esta invención se refiere a nuevas acrilamidas de quinuclidina o a sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia. Un objeto adicional es proporcionar compuestos activos que son ligandos potentes para receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR).
Antecedentes de la invención
En McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc. San Diego, CA; y en Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223, se ha explicado el uso de compuestos que se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina en el tratamiento de un intervalo de trastornos que implican función colinérgica reducida tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson.
Los derivados de acrilamida de quinuclidina como agentes antitusivos potenciales son conocidos en la técnica, en el documento EP-A2-581.165. Los derivados indólicos son conocidos en la técnica, por ejemplo, en el documento WO94/20465.
Descripción de la invención
Según la invención se ha encontrado que los compuestos de fórmula I,
1
en la que:
A representa:
2
R representa hidrógeno o metilo;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o SAr, con la condición de que al menos uno de R^{3} y R^{4} representen SAr;
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 átomos de nitrógeno, 0 a 1 átomo de oxígeno, y 0 a 1 átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado de 8, 9 ó 10 miembros que contiene 0 a 4 átomos de nitrógeno, 0 a 1 átomo de oxígeno, y 0 a 1 átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -CO_{2}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -NR^{6}R^{7}; -CF_{3}, -OR^{8};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{9}, -C(O)NHR^{10}, -C(O)R^{11}, -SO_{2}R^{12}, o,
R^{6} y R^{7} pueden ser juntos (CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en la que Q es O, S, NR^{13}, o un enlace;
j es 2 a 7;
k es 0 a 2;
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, o heteroarilo; o uno de sus enantiómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ligandos potentes para receptores nicotínicos de acetilcolina.
Excepto que se indique de otro modo, los grupos alquilo C_{1}-C_{4} citados aquí, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, ya sea solos o parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo C_{3}-C_{4} también pueden ser cíclicos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo.
Excepto que se indique de otro modo, arilo se refiere a un anillo fenílico que puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes escogidos entre los siguientes: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}.
Excepto que se indique de otro modo, heteroarilo se refiere a un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 átomos de nitrógeno, 0 a 1 átomo de oxígeno, y 0 a 1 átomo de azufre, con la condición de que el anillo contenga al menos 1 átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos entre los siguientes: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, CO_{2}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -NR^{6}R^{7}, -CF_{3}, -OR^{8}.
Excepto que se indique de otro modo, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, es el compuesto según la fórmula I, en la que A representa:
3
o uno de sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, y uno de R^{3} o R^{4} son hidrógeno.
Compuestos preferidos de la invención comprenden además compuestos de fórmula I en la que Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, incluyendo fenilo, 2-piridilo, o 2-pirimidinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos entre los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -CO_{2}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -NR^{6}R^{7}, -CF_{3}, -OR^{8}.
Compuestos preferidos de la invención comprenden adicionalmente compuestos de fórmula I en la que Ar es un anillo heteroaromático.
Compuestos preferidos de la invención comprenden además compuestos de fórmula I en la que Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros, que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes:
Hidrocloruro de N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-pirimidiniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-pirimidiniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-imidazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)-3-(metil)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzotiazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzotiazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida);
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-clorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tieniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tieniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzoxazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzoxazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-trifluorometil-2-pirimidiniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-fluorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-fluorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofeniltio)-propenamida];
o sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los siguientes:
Hidrocloruro (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metoxifeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metoxifeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2,2loct-3-il)[Z-3-(2-pirimidiniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-pirimidiniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-imidazoliltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)-3-(metil)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzotiazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2,2]oct-3-il)[E-3-(2-benzotiazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-clorofeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazoliltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tieniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tieniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzoxazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzoxazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-trifluorometil-2-pirimidiniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2loct-3-il)[Z-3-(4-fluorofeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofeniltio-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-fluorofeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofeniltio)propenamida];
o sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos adicionales particularmente preferidos de la invención incluyen:
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-pirimidiniltio)propenamida];
o sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Métodos de Preparación
En los esquemas de reacción y en el texto que sigue, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, excepto que se indique de otro modo, son como se describen anteriormente para la fórmula VII. Los componentes de fórmula VII se pueden preparar según los métodos perfilados en el Esquema 1.
Esquema 1
4 
\newpage
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II por reacción con un compuesto de fórmula III, en la que X representa un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado.
Los grupos X salientes adecuados incluyen OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo, azida. Un procedimiento de acilación adecuado implica tratamiento de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando X = OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que transcurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina, N',N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados, cuando X = OH, incluyen carbodiimidas, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferible a una temperatura de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula II en la que R^{2} representa un grupo alquilo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II en la que R^{2} representa hidrógeno por un procedimiento de alquilación adecuado.
Procedimientos de alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo o éster de sulfonato apropiados y una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, o la alquilación reductora usando el aldehído o cetona apropiados junto con un agente reductor adecuado en un disolvente inerte. El método preferido es la alquilación reductora. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente reductor preferido es borohidruro de sodio. Los disolventes inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La reacción se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de 0ºC hasta 100ºC, preferiblemente de 20ºC hasta 65ºC.
Los compuestos de fórmula II y III están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, el compuesto III se puede preparar como se muestra en el Esquema 2 según el método descrito por G. Joshi, et al., Chemistry and Industry, (1991), 281.
Esquema 2
5
El uso de compuestos II y III como intermedios en una síntesis de un ligando para receptores nicotínicos de acetilcolina es otro aspecto de la invención.
Cuando sea necesario, se pueden proteger los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) por Greene y Wuts.
Las reacciones descritas anteriormente, excepto que se señale de otro modo, se realizan habitualmente a una presión de alrededor de 1 a 3 atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (alrededor de 1 atmósfera). Excepto que se establezca de otro modo, las reacciones anteriormente descritas se realizan en una atmósfera inerte, preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención y los intermedios se pueden aislar de sus mezclas de reacción mediante técnicas estándar.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo las sales de hidrocloruro e hidrobromuro; y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato, y fumarato.
Las sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula I se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente en el que la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o en una mezcla de disolventes, que se puede eliminar a vacío o mediante liofilización. La reacción puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula I existen en formas tautómeras o enantiómeras, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada, o HPLC quiral. Como alternativa, los enantiómeros individuales se pueden obtener por reacción de los materiales de partida apropiados ópticamente activos en condiciones de reacción que no provoquen racemización.
Composiciones farmacéuticas
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado o trastorno como se ejemplifica más abajo que surge de la disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, uno de sus enantiómeros y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o estado, y un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Para los usos anteriormente mencionados, la dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 20 mg por kg de peso corporal del mamífero, preferiblemente dada en dosis divididas de 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para un hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg de compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, o uno de sus enantiómeros y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar por sí mismos o en forma de preparaciones médicas apropiadas para administración entérica, parenteral, oral, rectal o nasal. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de diluyentes y vehículos adecuados son:
-
para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
-
para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites naturales o endurecidos o ceras.
También se proporciona un procedimiento para la preparación de tal composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes simultánea o secuencialmente.
Utilidad
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto según la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o estados mencionados a continuación; y un método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o estados mencionados a continuación, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención, o uno de sus enantiómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente.
Los compuestos según la invención son agonistas de receptores nicotínicos de acetilcolina. Aunque no se está limitado por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina) \alpha7 deben ser útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos del deterioro intelectual, y tienen ventajas sobre compuestos que son, o también son, agonistas del subtipo nAChR \alpha4. Por lo tanto, se prefieren los compuestos que son selectivos para el subtipo nAChR \alpha7. Los compuestos de la invención son selectivos por el subtipo nAChR \alpha7. Los compuestos de la invención están destinados como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos del deterioro intelectual. Ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca, y ansiedad. Ejemplos de trastornos del deterioro intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia corporal de Lewy y trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento del dolor (incluyendo dolor crónico), y en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad del Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos pueden estar indicados además para el tratamiento o profilaxis de la desacomodación horaria, para uso en la inducción del abandono del tabaquismo, y para el tratamiento o profilaxis de la adición a la nicotina (incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina).
También se cree que los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa.
Farmacología
La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se puede medir en los ensayos expuestos a continuación:
Ensayo A Ensayo para determinar la afinidad en el subtipo de nAChR \alpha7 ^{125}I-\alpha-Bungarotoxina (BTX) que se une a membranas del hipocampo de rata
Se homogeneizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB: concentraciones de constituyentes (mM): tris(hidroximetil)amino-metano 50; MgCl_{2} 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). El homogeneizado se centrifugó durante 5 minutos a 1000 g, se guardó el sobrenadante y se reextrajo el pelete. Los sobrenadantes reunidos se centrifugaron durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavaron, y se resuspendieron en HB. Se incubaron membranas (30-80 \mug) con 5 nM [^{125}I]\alpha-BTX, 1 mg/ml de BSA (albúmina de suero bovino), fármaco de ensayo, y 2 mM de CaCl_{2} ó 0,5 mM de EGTA [etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)] durante 2 horas a 21ºC, y entonces se filtraron y se lavaron 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un cosechador de células Brandel. El pretratamiento de los filtros durante 3 horas con 1% de (BSA/0,01% PEI (polietilenimina)) en agua fue crítico para blancos de filtros pobres (0,07% de recuentos totales por minuto). La unión no específica se describió mediante 100 \muM de (-)-nicotina, y la unión específica fue típicamente 75%.
Ensayo B Ensayo para determinar la afinidad por el subtipo nAChR \alpha4 Unión de [^{3}H]-(-)-nicotina
Usando un procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol Pham (1987) 31: 169-174), se homogeneizó cerebro de rata (córtex e hipocampo) como en el ensayo de unión de [^{125}I]\alpha-BTX, se centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces, y entonces se resuspendió en HB que contiene 100 \muM de fluorofosfato de diisopropilo. Tras 20 minutos a 4ºC, se incubaron membranas (aproximadamente 0,5 mg) con 3 nM de [^{3}H]-(-)-nicotina, fármaco de ensayo, 1 \muM de atropina, y 2 mM de CaCl_{2} o 0,5 mM de EGTA durante 1 hora a 4ºC, y entonces se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) (pretratados durante 1 hora con 0,5% de PEI) usando un cosechador de células Brandel. La unión no específica se describió mediante 100 \muM de carbacol, y la unión específica fue típicamente 84%.
Análisis de los datos de unión para los Ensayos A y B
Los valores de IC50 y de los coeficientes de pseudo Hill (n_{H}) se calcularon usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P J y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de un sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), produciendo valores de K_{D} de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos ^{125}I-\alpha-BTX y [^{3}H]-(-)-nicotina, respectivamente. Los valores de K_{i} se estimaron usando la ecuación general de Cheng-Prusoff:
Ki=[IC_{50}]/((2+([ligando]/K_{D}])^{n})^{1/n}-1)
en la que se usó un valor de n = 1 siempre que n_{H} < 1,5, y se usó un valor de n = 2 cuando n_{H} \geq 1,5. Las muestras se analizaron por triplicado, y fueron típicamente \pm5%. Los valores de K_{i} se determinaron usando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de unión (K_{i}) menores que 1000 nM en el Ensayo A o en el Ensayo B, indicando que se espera que tengan actividad terapéutica útil.
Procedimientos experimentales generales
Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Los espectros de masas se registraron usando un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5988A o un MicroMass Quattro-1, y serán como m/z para el ion molecular progenitor. La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son ejemplos no limitantes preferidos que realizan aspectos preferidos de la invención.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) [Z-3-(feniltio)propenamida]
A una disolución agitada de dihidrocloruro de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (25 g, 0,125 moles), ácido 3-(feniltio)-acrílico (23,5 g, 0,13 moles), y diisopropiletilamina (90 ml) en DMF seca (600 ml) a temperatura ambiente se añadió sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol hidratado (17 g, 0,126 moles) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (40 g, 0,124 moles). La disolución de color ámbar resultante se agitó toda la noche, se diluyó con agua (1 vol), y se extrajo con éter (2 x 700 ml). La fase acuosa se puso básica (pH 10) con hidróxido sódico acuoso al 50%, y se extrajo con cloroformo (3 x 700 ml). Los extractos de cloroformo se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta sequedad para dar un producto bruto como un sirope (40 g). El sirope se recogió en isopropanol (1 l), se puso ácido con HCl gaseoso, y se dejó reposar. El sólido resultante se recogió por filtración, se recristalizó en isopropanol (2x), y se secó a vacío para dar el compuesto del título (8 g) como un sólido blanco. MS (ES^{+}) 289 (MH^{+}).
La purificación de los licores madre a partir de lo anterior mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol/cloroformo amoniacales como el eluyente dio (R) -N- (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(feniltio)-propenamida]; MS (ES^{+}) 289. (MH^{+}).
Ejemplo 2 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metilfeniltio)-propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metilfeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(4-metilfenil-tio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 303. (MH^{+}).
Ejemplo 3 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metilfeniltio)-propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metilfeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(3-metilfeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 303. (MH^{+}).
Ejemplo 4 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metilfenil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-metilfeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 303. (MH^{+}).
Ejemplo 5 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metoxifenil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(4-metoxifeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 319. (MH^{+}).
Ejemplo 6 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metoxifenil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(3-metoxifeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 319. (MH^{+}).
Ejemplo 7 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-metoxifeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 319. (MH^{+}).
Ejemplo 8 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-piridiltio)-propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridiltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-piridiltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 290. (MH^{+}).
Ejemplo 9 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-piridiltio)-propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridiltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(4-piridiltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 290. (MH^{+}).
Ejemplo 10 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-pirimidinil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-pirimidiniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-pirimidiniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 291. (MH^{+}).
Ejemplo 11 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-metil-3-furaniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 293. (MH^{+}).
Ejemplo 12 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-imidazoliltio)-propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-imidazoliltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación del compuesto del título; MS (ES^{+}) 279. (MH^{+}).
Ejemplo 13 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)-3-(metil)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(feniltio)-3-(metil)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 303. (MH^{+}).
Ejemplo 14 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzotiazolil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzotiazoliltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-benzotiazoliltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 346. (MH^{+}).
Ejemplo 15 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]-oct-3-il)[E-3-(1-metil-2- imidazoliltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(1-metil-2-imidazoliltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 293. (MH^{+}).
Ejemplo 16 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 311. (MH^{+}).
Ejemplo 17 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-clorofeniltio)-propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(4-clorofeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación del compuesto del título; MS (ES^{+}) 324, 326. (MH^{+}).
Ejemplo 18 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazoliltio)-propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-tiazoliltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación del compuesto del título; MS (ES^{+}) 296. (MH^{+}).
Ejemplo 19 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tieniltio)-propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tieniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-tieniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 295. (MH^{+}).
Ejemplo 20 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzoxazolil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzoxazoliltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-benzoxazoliltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 330. (MH^{+}).
Ejemplo 21 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-trifluorometil-2-pirimidiniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(4-trifluorometil-2-pirimidiniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación del compuesto del título; MS (ES^{+}) 359. (MH^{+}).
Ejemplo 22 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-fluorofenil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(4-fluorofeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 307. (MH^{+}).
Ejemplo 23 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 347. (MH^{+}).
Ejemplo 24 (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-fluorofenil-tio)propenamida] y (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]-oct-3-il)[E-3-(3-fluorofeniltio)propenamida]
Empleando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo el ácido 3-(feniltio)acrílico por el ácido 3-(3-fluorofeniltio)acrílico, y purificando por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como los eluyentes, dio como resultado la formación de los compuestos del título; MS (ES^{+}) 307. (MH^{+}).

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula I,
6
en la que:
A representa:
7
R representa hidrógeno o metilo;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o SAr, con la condición de que al menos uno de R^{3} y R^{4} representen SAr;
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 átomos de nitrógeno, 0 a 1 átomo de oxígeno, y 0 a 1 átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado de 8, 9 ó 10 miembros que contiene 0 a 4 átomos de nitrógeno, 0 a 1 átomo de oxígeno, y 0 a 1 átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -CO_{2}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -NR^{6}R^{7}; -CF_{3}, -OR^{8};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{9}, -C(O)NHR^{10}, -C(O)R^{11}, -SO_{2}R^{12}, o,
R^{6} y R^{7} pueden ser juntos (CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en la que Q es O, S, NR^{13}, o un enlace;
j es 2 a 7;
k es 0 a 2;
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, o heteroarilo;
o uno de sus enantiómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
A representa:
8
o uno de sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1}, R^{2}, y uno de R^{3}, R^{4} son hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, incluyendo fenilo, 2-piridilo, o 2-pirimidinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos entre los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, -CO_{2}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -NR^{6}R^{7}, -CF_{3}, -OR^{8}.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar es un anillo heteroaromático.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros, que contiene cero a dos átomos de nitrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, siendo dicho compuesto:
Hidrocloruro de N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridiltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-pirimidiniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-pirimidiniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-imidazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)-3-(metil)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzotiazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzotiazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida);
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-clorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tieniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tieniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzoxazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzoxazoliltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-trifluorometil-2-pirimidiniltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-fluorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-fluorofeniltio)-propenamida];
N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofeniltio)-propenamida];
o sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, siendo dicho compuesto:
Hidrocloruro (R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-metoxifenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-metoxifenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2,2]oct-3-il)[Z-3-(2-pirimidinil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-pirimidinil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metil-3-furaniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-imidazoliltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(feniltio)-3-(metil)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzotiazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2,2]oct-3-il)[E-3-(2-benzotiazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(1-metil-2-imidazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-clorofeniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazoliltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tieniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tieniltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-benzoxazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-benzoxazoliltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-trifIuorometil-2-pirimidiniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(4-fluorofeniltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofeniltio-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-tiazolo[4,5-b]piridiltio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(3-fluorofenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofenil-tio)propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofenil-tio)propenamida];
o sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, siendo dicho compuesto:
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridiltio)-propenamida];
(R)-N-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-pirimidinil-tio)propenamida];
o sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
11. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados de seres humanos en los que es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, demencia corporal de Lewy, ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca, enfermedad del Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desacomodación horaria, abandono del tabaquismo, adición a la nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerativa.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, demencia corporal de Lewy, pérdida de memoria, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
16. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
17. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad del Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica.
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de desacomodación horaria, adición a la nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerativa.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
20. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual.
21. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados de seres humanos en los que es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.
22. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, demencia corporal de Lewy, ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca, enfermedad del Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desacomodación horaria, abandono del tabaquismo, adición a la nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerativa.
23. El uso según la reivindicación 22, en el que el estado o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia corporal de Lewy, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
24. El uso según la reivindicación 22, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
25. El uso según la reivindicación 22, en el que el estado o trastorno es desacomodación horaria, adición a la nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o para colitis ulcerativa.
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