ES2204732T3 - Sistemas terapeuticos transdermicos con estabilidad mejorada y un procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Sistemas terapeuticos transdermicos con estabilidad mejorada y un procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico (TTS), en el que se disminuye la formación de productos de descomposición por oxidación de por lo menos una sustancia activa contenida en este sistema y oxidable por hidroperóxidos durante el almacenamiento del TTS, caracterizado porque la suma de los índices de peróxido (POZ) de los ingredientes de formulación, que están en contacto con la o las sustancia(s) activa(s) en la ponderación proporcional establecida por la receta para el TTS, es de como máximo 20.
Description
Sistema terapéuticos transdérmicos con
estabilidad mejorada y un procedimiento para su preparación.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS, de
Transdermale Therapeutische Systeme) se pueden diferenciar, dejando
de lado algunas formas especiales poco usuales, en dos grupos
fundamentales, a saber los denominados sistemas de matriz y los
denominados sistemas de depósito. En los denominados sistemas de
matriz la sustancia activa, en el caso más simple, está disuelta en
una capa autoadhesiva o bien también solamente suspendida
parcialmente en forma de cristales. Los sistemas de depósito
consisten en una especie de bolsita a base de una capa de respaldo
inerte y una membrana permeable a la sustancia activa,
encontrándose la sustancia activa en una formulación líquida dentro
de esta bolsita. En la mayoría de los casos, la membrana esta
provista de una capa de adhesivo, que sirve para la fijación del
sistema sobre la piel.
Independientemente de formas de realización
especiales del sistema transdérmico, la sustancia activa se entrega
a la piel mediante difusión durante el uso y debe por lo tanto
estar presente, por lo menos parcialmente, en una forma
disuelta.
En esta forma, la sustancia activa es
particularmente sensible a reacciones con ingredientes de la
formulación, que pueden conducir a un perjuicio de la estabilidad.
Tales reacciones son p.ej.
- a)
- la unión de la sustancia activa a través de un enlace de amida o éster a grupos carboxilo o éster de los polímeros o intensificadores de la penetración que se utilizan;
- b)
- la reacción de un grupo carboxilo o éster de la sustancia activa con grupos alcohólicos de resinas conferidoras de pegajosidad o de intensificadores de la penetración;
- c)
- la hidrólisis o bien la alcoholisis de grupos éster por medio de agua o bien de alcoholes.
Tales reacciones, que se pueden deducir
directamente a partir de los grupos funcionales de la sustancia
activa y de las sustancias auxiliares, no constituyen ninguna
sorpresa para un experto en la especialidad. Los correspondientes
riesgos para la estabilidad se ponen de manifiesto por lo tanto
habitualmente de una manera muy rápida mediante correspondientes
investigaciones de compatibilidad a una temperatura elevada, y
pueden evitarse entonces mediante correspondientes reformulaciones
de combinaciones desfavorables de la sustancia activa y las
sustancias auxiliares.
Por otra parte, la estabilidad de la sustancia
activa y de las sustancias auxiliares puede ser amenazada por la
reacción con oxígeno activo.
Tal oxígeno activo es naturalmente el oxígeno del
aire. Un medio, efectivo para proteger a la sustancia activa
contenida en el TTS frente a este oxígeno, consiste en envasar el
TTS bajo una atmósfera de nitrógeno y/o en introducir adicionalmente
antioxidantes en el envase.
A pesar de estas medidas precautorias debía
aceptarse hasta ahora, sin embargo, en el caso de un almacenamiento
prolongado de un TTS con sustancias activas sensibles a la
oxidación, a menudo una disminución más o menos grande del contenido
de sustancia activa. Las causas de ello no se conocían hasta
ahora.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que
las materias primas, que se usan para la fabricación de un TTS,
pueden contener en medida considerable oxígeno activo en otra forma
distinta, a saber en forma de hidroperóxidos.
Estos hidroperóxidos se pueden formar según las
reacciones de autooxidación descritas en la bibliografía de acuerdo
con los siguientes mecanismos:
\newpage
En el primer paso, la denominada fase de
inducción, se forman radicales libres por acción del calor o de la
luz mediando activación con trazas de metales pesados y mediando
pérdida de un átomo de hidrógeno.
En el segundo paso, la denominada fase de
propagación, estos radicales reaccionan con oxígeno mediando
formación de radicales de peróxidos.
Estos radicales de peróxidos atacan entonces a
otras moléculas mediando formación de hidroperóxidos y de un nuevo
radical libre. De este modo se ha iniciado una reacción en cadena,
que prosigue hasta tanto que esta cadena se interrumpa por medio de
la reacción de dos radicales entre sí, tal como p.ej. se representa
en la ecuación siguiente.
El radical de peróxido que actúa como agente
transferidor de cadena, a causa de su reactividad relativamente
escasa, ataca especialmente a los lugares, que conducen a un
radical pobre en energía en el substrato. Tales lugares preferidos
son enlaces C-H en una posición de bencilo o alilo,
enlaces C-H terciarios y enlaces C-H
en la vecindad de oxígenos de éter. De este modo son
particularmente susceptibles para la formación de hidroperóxidos
los materiales de partida, que disponen de tales grupos.
Los antioxidantes o estabilizadores empleados
para la protección de sustancias activas sensibles a la oxidación
pueden intervenir en esta cadena de reacción. Los antioxidantes
pueden diferenciarse en los denominados captadores de radicales y
en los denominados captadores de oxígeno. Los captadores de
radicales, tales como p.ej. tocoferol y sus derivados, eliminan o
inactivan a los radicales, e interrumpen con ello el mecanismo de
cadena de la autooxidación. Los captadores de oxígeno, tales como
p.ej. palmitato de ascorbilo, reaccionan directamente con el agente
oxidante y evitan así el comienzo de la reacción en cadena.
La adición de antioxidantes y/o estabilizadores
solo es oportuna sin embargo cuando los materiales de partida no
contienen ya hidroperóxidos que actúan oxidando, y la forma
medicamentosa está protegida mediante el envase con respecto de la
entrada de oxígeno.
Sorprendentemente, se pudo comprobar que en todas
las clases de materias primas utilizadas para la fabricación de
sistemas terapéuticos transdérmicos, con excepción de materiales en
forma laminar, hay representantes, que ya al ser suministrados o
almacenados durante un corto tiempo se cargan con cantidades
considerables de hidroperóxidos. Concretamente, esto quiere decir
que los polímeros, las resinas conferidoras de pegajosidad, los
intensificadores de la penetración y los disolventes o
solubilizantes pueden tener un cierto contenido de hidroperóxidos,
que puede perjudicar de una manera considerable a la estabilidad de
una sustancia activa sensible a la oxidación.
Habitualmente, el contenido de peróxidos se
expresa mediante el denominado índice de peróxido POZ, que indica
la cantidad de miliequivalentes de oxígeno activo por kg de
sustancia. Para la determinación del índice de peróxido existen
diferentes métodos. El más usual es la reacción de una cantidad
definida de una sustancia en una solución de cloroformo y ácido
acético glacial con un exceso de iones de yoduro y subsiguiente
retrovaloración del yodo formado con tiosulfato de sodio. Menos
usual y limitada a soluciones acuosas es la reacción de la
sustancia con iones de titanio (IV) y la medición fotométrica del
peroxo-complejo que se forma.
Especialmente fácil de llevar a cabo es un ensayo
semicuantitativo para determinar peróxidos con varillas de ensayo
adquiribles en el comercio.
En la tabla siguiente se enumeran los índices de
peróxido medidos de algunas sustancias ilustrativas usadas para la
fabricación de sistemas de depósito y de matriz después de un
almacenamiento durante aproximadamente 6 meses a la temperatura
ambiente. Los índices de peróxido se midieron según los dos métodos
mencionados en primer lugar.
| Materia prima | Función | POZ |
| Resina de hidrocarburo | Ingrediente de la matriz | 180 |
| Kollidon | Ingrediente de la matriz | 110 |
| Éster glicerólico de colofonia, parcialmente hidrogenada | Conferidor de pegajosidad | 190 |
| Éster glicerólico de colofonia, hidrogenada | Conferidor de pegajosidad | 80 |
| Poli-\beta-pineno | Conferidor de pegajosidad | 150 |
| Éter monoetílico de dietilenglicol | Disolvente/intesificador de la penetración | 120 |
| Alcohol oleílico | Disolvente/intesificador de la penetración | 50 |
| Limoneno | Intensificador de la penetración | 15 |
El índice de peróxido de los apósitos terminados
puede determinarse según el mismo método. No obstante, es algo
difícil disolver una suficiente cantidad de apósito en una cantidad
no demasiado grande de cloroformo.
Es más sencillo medir la carga con peróxidos de
los materiales individuales y calcular el índice de peróxido de la
parte del apósito que contiene la sustancia activa, según la
siguiente fórmula:
\sum\limits^{n}_{i=1} (N_{i}
\bullet
POZ/100)
en la
que
n : número de los ingredientes de la formulación
de la parte del sistema que contiene sustancia activa;
N: Contenido porcentual de los ingredientes de la
formulación en los ingredientes del sistema que contienen sustancia
activa (valor numérico);
POZ: Índice de peróxido de los ingredientes
individuales de la parte que contiene sustancia activa del
sistema.
Se ha encontrado experimentalmente que los
hidroperóxidos contenidos en las materias primas pueden reaccionar
de múltiples maneras y formas con la sustancia activa que se pone
en contacto con ellos. Se han mostrado como especialmente sensibles
en este caso sustancias activas que disponen de una de las
siguientes estructuras parciales:
\bullet grupos amino secundarios o
terciarios
\bullet dobles enlaces C=C,
\bullet grupos C-H en una
posición de alilo,
\bullet grupos C-H de
bencilo,
\bullet grupos C-H
terciarios,
\bullet grupos de sulfuro o sulfóxido.
Los productos de reacción correspondientes tienen
en este caso el aspecto que se indica a continuación:
R = radical orgánico
En muchos casos estas reacciones con los
respectivos grupos funcionales de las sustancias activas están
acompañadas por reacciones sucesivas.
Así, se encontró, p.ej., que en el caso del
17-\beta-estradiol tiene lugar
primeramente una hidroxilación en la posición de bencilo (C 9),
siendo luego el grupo hidroxilo eliminado como agua mediando
formación de \Delta9(11)
17-\beta-estradiol. Esta reacción
es favorecida, ya que con ella se origina un doble enlace
conjugado.
En el caso de una sustancia activa con un
fragmento de tetrahidronaftol sustituido con amino
(N-0923), se ha encontrado que en primer lugar se
forma un N-óxido, que luego reacciona ulteriormente en una reacción
de eliminación (eliminación de Cope) de acuerdo con el esquema de
reacción mostrado más abajo para dar un dihidronaftol y una
hidroxilamina.
En el caso de agentes antagonistas de calcio del
tipo de las dihidropiridinas se ha encontrado el siguiente
mecanismo de descomposición.
No está claro si el primer ataque tiene lugar en
el nitrógeno o en el enlace C-H terciario del anillo
de dihidropiridina. En cualquier caso, sigue también aquí una
separación de agua, que es favorecida energéticamente a causa de la
formación de un estado aromático. La reacción ulterior para dar el
N-óxido después de haberse efectuado la oxidación del anillo de
dihidropiridina se observa solamente en la reacción con
hidroperóxido de t-butilo según la ecuación 5b. En
sistemas de apósitos, la cantidad formada es demasiado pequeña,
como para ser observada en el caso de pequeños grados de
conversión.
Los ejemplos descritos con anterioridad muestran,
que a menudo no es reconocible en los productos de reacción que en
la reacción de descomposición participan directamente
hidroperóxidos. Para la determinación de la sensibilidad de la
sustancia activa para reacciones de oxidación con hidroperóxidos se
desarrolló una reacción de ensayó que es simple de realizar. Para
ello, la sustancia activa se hace reaccionar a reflujo en
cloroformo o en otro disolvente adecuado con hidroperóxido de
t-butilo. Si se encuentran en esta mezcla de
reacción productos de descomposición por oxidación de la sustancia
activa, éstos deben ser atribuidos a la reacción con el
hidroperóxido. Frecuentemente se reconoce una descomposición de la
sustancia activa también de una manera muy simple en una coloración
de la solución de ensayo. A partir de un desenlace positivo de la
reacción de ensayo se debe sacar la conclusión práctica de que en el
caso de la formulación de un sistema transdérmico con esta
sustancia activa solamente se deben emplear las sustancias
auxiliares que están ampliamente exentas de hidroperóxidos.
El problema en el que se basa la presente
invención consiste en poner a disposición un sistema terapéutico
transdérmico (TTS), en el que se disminuya la formación de
productos de descomposición por oxidación de las sustancias activas
sensibles a la oxidación, contenidas en este TTS, durante el
almacenamiento del TTS. La solución de este problema radica, como
ya se ha mencionado precedentemente, en utilizar, en la fabricación
de un TTS, que contiene una o más sustancias activas sensibles a la
oxidación, solamente los ingredientes de formulación que están
ampliamente exentos de hidroperóxidos. De acuerdo con la invención,
son de esta índole los ingredientes de formulación que en común en
las proporciones establecidas por la receta para el TTS presentan un
índice de peróxido (POZ) de como máximo 20, preferentemente de como
máximo 10, de modo particularmente preferido de como máximo 5.
Por el concepto de ingredientes de formulación se
deben entender todas las sustancias del TTS - excepto la o las
sustancia(s) activa(s) farmacéutica(s) - en las
que están contenidas la o las sustancia(s) activa(s)
farmacéutica(s).
A ellas pertenecen: Como partes constitutivas del
sistema de matriz o de depósito de una o varias capas: p.ej.
polímeros de hidrocarburos tales como polietilenos, polipropilenos,
poliacrilatos, polimetacrilatos, poliuretanos, poliisobutilenos,
poli(vinil-pirrolidonas); resinas de
hidrocarburos; siliconas; un caucho; copolímeros de
vinil-pirrolidona con ácidos acrílicos, derivados
de ácidos acrílicos, etileno y/o acetato de vinilo; resinas a base
de derivados de colofonia y/o politerpenos.
Como aditivos funcionales o sustancias
auxiliares: p.ej., plastificantes o agentes conferidores de
pegajosidad
\hbox{tales} como ésteres de colofonia, por
ejemplo ésteres glicerólicos de colofonia, hidrogenada o
parcialmente hidrogenada, politerpenos; intensificadores de la
penetración, tales como p.ej. terpenos o derivados de terpenos,
ácidos grasos insaturados o sus derivados, ésteres de ácidos grasos
de cadena larga, dietilenglicol o sus derivados;
alquil-metil-sulfóxidos, azonas y
limonenos; inhibidores de la cristalización tales como p.ej.
poli(vinil-pirrolidona); un poli(ácido
acrílico) o derivados de celulosa; disolventes tales como p.ej.
polietilenglicol, dietilenglicol y/o sus derivados, propanodiol o
alcohol oleílico.
En el caso de ingredientes de formulación, que
están destinados a la fabricación de sistemas terapéuticos
transdérmicos con sustancias activas sensibles a la oxidación, que
ya en su suministro están cargados con cantidades considerables de
hidroperóxidos, estas sustancias, antes de su utilización, deben
liberarse ampliamente de hidroperóxidos. Esto se puede realizar
destruyendo los hidroperóxidos mediante sustancias fuertemente
reductoras. Un agente reductor muy apropiado y una sustancia
auxiliar farmacéuticamente permitida son p.ej. bisulfito de sodio o
bien hidrógeno-sulfito de sodio. En una solución
acuosa o predominantemente acuosa los peróxidos pueden eliminarse
sin problemas con esta sustancia en una rápida reacción.
Desafortunadamente, sin embargo, la mayoría de los polímeros y de
las sustancias auxiliares que se emplean para sistemas
transdérmicos o bien no son solubles en agua o bien el agua no es
compatible con las otras sustancias auxiliares utilizadas.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora además que la destrucción
de hidroperóxidos es también posible, cuando la sustancia sólida se
disuelve en un disolvente miscible con agua, preferentemente etanol
o metanol, y se mezcla lentamente mediando agitación con una
solución acuosa de un sulfito inorgánico, por ejemplo,
hidrógeno-sulfito de sodio. Si bien en el caso de la
adición a la solución de la sustancia auxiliar se llega muy
rápidamente a precipitaciones, los sulfitos tienen suficiente
tiempo como para destruir a los hidroperóxidos por reducción.
Si la solución del
hidrógeno-sulfito está suficientemente concentrada,
la pequeña incorporación de agua puede ser tolerada sin problemas
en la mayoría de los casos. Esto es válido, especialmente, cuando
durante el recubrimiento y la desecación se elimina el agua
conjuntamente con otros disolventes.
Las sustancias auxiliares líquidas pueden hacerse
reaccionar también sin ningún disolvente adicional con una solución
acuosa de hidrógeno-sulfito de sodio.
Después de este tratamiento, los materiales están
prácticamente libres de peróxidos y pueden utilizarse sin reparos
incluso en el caso de una carga previa considerable. Un
mejoramiento adicional de la estabilidad puede lograrse entonces
todavía mediante la adición de antioxidantes, que reprimen o
retardan la formación de nuevos peróxidos durante el almacenamiento
de los sistemas.
Con respecto a los límites superiores tolerables
del contenido de peróxidos, de los ingredientes que se encuentran
en contacto con la sustancia activa, no debería sobrepasarse un
límite superior del índice de peróxido de 20, mejor aún de 10,
preferentemente de 5.
El límite de 10 resulta a partir del siguiente
cálculo dado a título de ejemplo en un típico sistema terapéutico
transdérmico de matriz con un tamaño de 20 cm^{2} y un peso de
recubrimiento de 100 g/m^{2} así como una concentración de
sustancia activa de 10% g/g.
Para un peso molecular supuesto de la sustancia
activa de 200 Dalton, el sistema contiene por consiguiente 20 mg o
0,1 mmol de la sustancia activa y para un índice de peróxido de 10
contiene en total 0,2 \cdot 10^{-2} mmol de oxígeno activo.
Esto significa que puede oxidarse como máximo un 2% de la sustancia
activa que se encuentra en el sistema. En consideración al hecho de
que esta reacción requiere tiempo y se retarda por el consumo de
oxígeno activo, con un índice de peróxido de 10, y en ocasiones en
el caso de un límite superior de 20, resulta una buena posibilidad
de que el sistema sea suficientemente estable durante más de 2
años.
Se logra una mejor estabilidad, naturalmente,
mediante el recurso de que se disminuye adicionalmente la carga con
peróxidos (preferentemente a un POZ de 5 o inferior); mediante un
tratamiento con sulfitos de las sustancias auxiliares cargadas con
peróxidos según el procedimiento descrito, o bien mediante la
elección de sustancias auxiliares que no tengan tendencia a la
formación de peróxidos.
A 0,5 g de sustancia activa se les añaden 80 ml
de cloroformo y 1 g de hidroperóxido de t-butilo y
se calienta a reflujo con agitación durante 6 horas. Después de
esto, la mezcla de reacción se evalúa con respecto a su color, o
bien se investiga con un método cromatográfico adecuado en cuanto a
la presencia de productos de descomposición formados.
\newpage
Descomposición según la ecuación 4, producto de
descomposición por oxidación identificado:
\hbox{ 1,2-dihidro-naft-8-ol }
| Matriz 2a: índice de peróxido 38 | |
| Copolímero en bloques de estireno / poliisobutileno / estireno | 16% |
| Alcohol oleílico | 10% |
| Resina de hidrocarburo | 22% |
| Éster glicerólico de colofonia parcialmente hidrogenada | 22% |
| Poliisobutileno | 7% |
| Parafina, líquida | 3% |
| N-0923 base | 20% |
| Matriz 2b: índice de peróxido 2,6 | |
| Adhesivo de poliacrilato | 60% |
| Alcohol oleílico | 10% |
| N-0923 base | 30% |
Contenido de sustancia activa después de 3 meses,
referido al contenido inicial de 100 %
| Matriz 2a | Matriz 2b | |
| 25ºC | 85% | 99,5% |
| 40ºC | 44% | 89,9% |
Producto de descomposición por oxidación,
1,2-dihidro-naft-8-ol
en porcentajes de área de superficie en el cromatograma de HPLC
| Matriz 2a | Matriz 2b | |
| 25ºC | 8,1% | no cuantificable |
| 40ºC | 34,1% | 0,4% |
Producto de descomposición identificado,
encontrado en una reacción con hidroperóxido de
t-butilo según el Ejemplo 1:
1,2-dihidro-naft-8-ol
| Matriz 3a: índice de peróxido 35 | |
| Adhesivo de poliacrilato | 16% |
| Glicerol | 10% |
| Éster glicerólico de colofonia parcialmente hidrogenada | 22% |
| Estradiol | 20% |
Matriz
3b
Corresponde a la matriz 3a, pero se emplea un
éster glicerólico de colofonia parcialmente hidrogenada, tratado
con una solución de bisulfito de sodio.
Contenido de \Delta9(11)
17-\beta-estradiol en matrices
después de 6 meses, en unos porcentajes de áreas de superficies en
cromatogramas de HPLC.
| Matriz 3a | Matriz 3b | |
| 25ºC | 0,43% | no detectable |
| 40ºC | 0,75% | no detectable |
| Composición de la matriz: | |
| Bopindolol | 15% |
| Adhesivo de poliacrilato | 65% |
| Éster glicerólico de colofonia parcialmente hidrogenada | 20% |
Matriz
4a
Preparada con un éster glicerólico de colofonia
parcialmente hidrogenada con un POZ de 160.
Matriz
4b
Preparada con un éster glicerólico de colofonia
parcialmente hidrogenada, tratado con solución de bisulfito de
sodio.
| Matriz 4a | Matriz 4b | |
| 30 días a 40ºC | coloración parda | sin coloración |
La reacción con hidroperóxido de
t-butilo de acuerdo con el Ejemplo 1 proporciona
muy rápidamente una coloración amarillenta, que se convierte luego
en una coloración intensamente parda.
La estructura de los productos de descomposición
no pudo ser dilucidada.
Productos de descomposición después de una
oxidación con hidroperóxido de t-butilo:
- I) Aromatización del anillo de dihidropiridina según la ecuación 5a,
- II) Formación de N-óxido según la ecuación 5b
| Nifedipina | 10% |
| Éter monoetílico de dietilenglicol | 90% |
Depósito
5a
Preparado con éter monoetílico de dietilenglicol
con un POZ de 150.
POZ del depósito: 90.
Depósito
5b
Preparado con éter monoetílico de dietilenglicol
y tratado con una solución de bisulfito de sodio.
| 30 días | Depósito 5a | Depósito 5b |
| Producto de descomposición I | Producto de descomposición II | |
| 25ºC | 1,6% | no cuantificable |
| 40ºC | 4,5% | 0,3% |
El producto de descomposición II, de acuerdo con
la ecuación 5b, no se encontró a causa de su pequeña concentración
en los sistemas.
Producto de descomposición identificado después
de una oxidación con hidroperóxido de t-butilo:
Oxidación del azufre de sulfuro para formar el
sulfóxido.
| Matriz 6a POZ: aproximadamente 32 | |
| Pergolida | 10% |
| Adhesivo de poliacrilato | 70% |
| Éster glicerólico de colofonia parcialmente hidrogenada | 20% |
| Matriz 6b POZ: aproximadamente 2-3 | |
| Pergolida | 10% |
| Adhesivo de poliacrilato | 90% |
| 30 días | Matriz 6a | Matriz 6b |
| Sulfóxido | Sulfóxido | |
| 25ºC | 0,8% | no cuantificable |
| 40ºC | 4,2% | no cuantificable |
La materia prima que se ha de tratar se disuelve
en un disolvente miscible con agua, preferentemente en metanol o
etanol, y se mezcla mediante agitación con una solución
aproximadamente al 10-30 por ciento de bisulfito de
sodio (hidrógeno-sulfito de sodio). La cantidad de
la solución de bisulfito de sodio se mide de modo tal que
estequiométricamente se destruyan todos los peróxidos, o bien en un
grado suficiente todos los peróxidos.
El producto de reacción de
hidrógeno-sulfito de sodio que precipita,
hidrógeno-sulfato de sodio, puede, si se desea o es
necesario, separarse por centrifugación o por sedimentación o
filtración.
Claims (11)
1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS), en el
que se disminuye la formación de productos de descomposición por
oxidación de por lo menos una sustancia activa contenida en este
sistema y oxidable por hidroperóxidos durante el almacenamiento del
TTS, caracterizado porque la suma de los índices de peróxido
(POZ) de los ingredientes de formulación, que están en contacto con
la o las sustancia(s) activa(s) en la ponderación
proporcional establecida por la receta para el TTS, es de como
máximo 20.
2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque la suma de los
índices de peróxido es de como máximo 10, preferentemente de como
máximo 5.
3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1-2,
caracterizado porque la o las sustancia(s)
activa(s) dispone(n) en cada caso de por lo menos un
grupo amino secundario o terciario, un doble enlace, un enlace
C-H en posición de alilo, un enlace
C-H en posición de bencilo, un grupo
C-H terciario y/o un grupo sulfuro.
4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1-3,
caracterizado porque es un sistema de matriz de una o
múltiples capa(s) y porque la matriz que contiene la o las
sustancia(s) activa(s) incluye resinas de
hidrocarburos, una poli(vinil-pirrolidona) o
copolímeros de vinil-pirrolidona con ácidos
acrílicos, derivados de ácidos acrílicos, etileno y/o acetato de
vinilo.
5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1-4,
caracterizado porque consiste en una o varias capas
autoadhesivas, que contienen una sustancia activa, con resinas
conferidotas de pegajosidad a base de derivados de colofonia y/o
politerpenos.
6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1-5,
caracterizado porque a los ingredientes de la formulación
pertenecen intensificadores de la penetración y/o inhibidores de
cristalización.
7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1-4,
caracterizado porque es un sistema de depósito y la
sustancia activa oxidable esta disuelta en un disolvente o una
mezcla de disolventes, que incluye por lo menos un oxígeno de éter,
un átomo de carbono terciario y/o un grupo C-H en
posición de alilo.
8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1-7,
caracterizado porque como intensificadores de la penetración
se emplean terpenos o derivados de terpenos, ácidos grasos
insaturados o sus derivados, alcoholes grasos o sus derivados, o
dietilenglicol o sus derivados.
9. Procedimiento para la preparación de un
sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque o bien
- a)
- se escogen ingredientes de formulación cuyas proporciones establecidas por la receta para el TTS presentan unos índices de peróxido, que en la suma dan un número de como máximo 20, o bien
- b)
- los ingredientes de formulación que contienen hidroperóxidos se tratan en una solución alcanólica inferior con la solución acuosa de un sulfito o hidrógeno-sulfito inorgánico, eventualmente se separan los productos de reacción precipitados, y a partir de los ingredientes de la formulación según a) o de los ingredientes de la formulación tratados según b), conjuntamente con por lo menos una sustancia activa, se produce el sistema terapéutico transdérmico por una vía usual.
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque los ingredientes de
la formulación, sólidos o líquidos, se tratan en una solución
alcanólica inferior con sulfito de sodio o
hidrógeno-sulfito de sodio en una solución
acuosa.
11. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 y 10, caracterizado porque los ingredientes
de la formulación se tratan en una solución metanólica o
etanólica.
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