ES2204909T3 - Composicion farmaceutica que comprende diclofenaco y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende diclofenaco y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.Info
- Publication number
- ES2204909T3 ES2204909T3 ES94308690T ES94308690T ES2204909T3 ES 2204909 T3 ES2204909 T3 ES 2204909T3 ES 94308690 T ES94308690 T ES 94308690T ES 94308690 T ES94308690 T ES 94308690T ES 2204909 T3 ES2204909 T3 ES 2204909T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- diclofenac
- cyclodextrin
- beta
- hydroxypropyl
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
UN METODO DE PREPARAR UNA COMPOSICION INYECTABLE FARMACEUTICA O VETERINARIA, QUE COMPRENDE DICLOFENOC O UNA SAL DEL MISMO Y 2 HIDROXIPROPILO - BETA - CICLODEXTRINA, O UN COMPLEJO DE INCLUSION DE DICLOFENAC O UNA SAL DEL MISMO, Y 2 - HIDROXIPROPILO - BETA CICLODEXTRINA, INCLUYE LA FASE DE DISOLVER EL DICLOFENAC O UNA SAL DEL MISMO, Y EL 2 - HIDROXIPROPILO - BETA - CICLODEXTRINA, O EL COMPLEJO DE INCLUSION, EN AGUA, PARA FORAR UNA SOLUCION, HABIENDO SIDO ACIDIFICADA EL AGUA A UN PH TAL QUE EL PH DE LA SOLUCION QUEDE ENTRE 6''0 Y 8''5 INCLUSIVE, EN AUSENCIA DE UN REACTIVO COMPENSADOR DE FOSFATO. LA COMPOSICION ASI OBTENIDA TIENE BUENA ESTABILIDAD EN ALMACENAMIENTO.
Description
Composición farmacéutica que comprende
diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
preparar una composición inyectable farmacéutica o veterinaria que
comprende o bien una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable
y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
o bien un complejo de inclusión de una sal de diclofenaco
farmacéuticamente aceptable y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina;
y a una composición inyectable así formada.
El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no
esteroideo que inhibe la síntesis de prostaglandinas mediante la
acetilación de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas que se
liberan por un trauma y otros estímulos diversos no causan dolor
directamente pero, causan hiperalgesia al aumentar la sensibilidad
de las terminaciones nerviosas a los efectos de las substancias que
producen dolor.
Para que un fármaco consiga un alivio máximo del
dolor agudo o prevenga el dolor postoperatorio, el fármaco debe
alcanzar la circulación sistémica tan pronto como sea posible tras
la administración. Esto se logra mediante la administración
intravenosa.
Además, en ciertas circunstancias, no es posible
o no se desea la administración oral de los fármacos. Por ejemplo,
estados de dolor agudo, por ejemplo, migraña, traumatismos,
dismenorrea y cólicos renales o biliares están acompañados
frecuentemente por náuseas y vómitos, que hacen ineficaz la ruta de
administración oral. También en estos estados el vaciado gástrico
podría estar retrasado. Además, los pacientes quirúrgicos
normalmente están en ayunas en el periodo preoperatorio y la ruta
parenteral es la indicada para la administración de fármacos
analgésicos en este momento.
Por tanto hay una necesidad de una composición
inyectable que contenga diclofenaco o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para el tratamiento tanto de estados de dolor
agudo como de los pacientes postquirúrgicos.
Sin embargo, la solubilidad del diclofenaco y su
sal sódica están muy limitadas en las soluciones acuosas cercanas al
pH fisiológico. Las formulaciones parenterales o inyectables de
diclofenaco o de diclofenaco sódico han necesitado por lo tanto el
uso de aditivos solubilizantes como por ejemplo el propilenglicol.
Las formulaciones comerciales están sometidas a una limitación
estricta para la inyección intramuscular profunda.
En una publicación en International Journal of
Pharmaceutics, 74 (1991) 85-93, titulada
"Interacción de los antiinflamatorios no esteroideos con las
ciclodextrinas y los derivados de
hidroxipropil-ciclodextrina" de Backensfeld,
Müller y Kolter, se describe un estudio para incrementar la
solubilidad y estabilidad acuosa de los antiinflamatorios no
esteroideos indometacina, diclofenaco y piroxicam con derivados
hidroxialquilados de ciclodextrina. Se prepararon disoluciones de
diclofenaco con y sin oxígeno para los ensayos de estabilidad de
diclofenaco. Las disoluciones se prepararon mezclando diclofenaco
sódico (6,3 x 10^{-3}M, que corresponde a 2,0 mg de diclofenaco
sódico por mililitro) con tampón fosfato, pH 7,4 Ph.Eur. y se
disolvió en una cantidad doble (12,6 x 10^{-3}M) de
beta-ciclodextrina (\beta-CD) o
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(HP-\beta-CD) MS 0,39, la cual es
equivalente a un grado medio de sustitución (DS) de 2,73 de los
grupos hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina. Se filtró cada
lote a través de un filtro de membrana de 0,22 \mum y se
rellenaron ampollas de cristal estériles de 5 ml. Aunque el estudió
concluyó que el derivado ciclodextrina tenía el efecto más
estabilizador sobre las disoluciones de diclofenaco, también se
observó que las disoluciones que carecen de aditivos demostraron ser
físicamente inestables, debido a la precipitación de cristales de
diclofenaco observada durante un corto periodo de almacenamiento.
Esto representaría que las disoluciones no son aptas para la
preparación de composiciones inyectables.
La técnica anterior adicional que sigue se conoce
en relación a los complejos de inclusión de ciclodextrinas y
diclofenaco.
(1) La beta-ciclodextrina y
particularmente los derivados éter hidroxialquilo se han descrito
que incrementan la solubilidad acuosa del diclofenaco
["Solubilización y estabilización de antirreumáticos no
esteroideos con ciclodextrinas y éteres de ciclodextrina";
Backensfeld, T. y Mueller, B.W; Arch. Pharm. 1990, 323,
690]
(2) Se ha descrito la interacción del diclofenaco
con la beta-ciclodextrina como una función de la
temperatura y el pH ["Complejos de inclusión entre fármacos
antiinflamatorios no esteroideos y
beta-ciclodextrina"; Orienti, I., Fini, A.,
Bertasi, V. Y Zecchi, V; Eur. J. Pharm. Biopharm. 1991, 37,
110-112]
Los estudios anteriores (1 y 2) se basan en un
análisis de la solubilidad de fase, el cual implica la determinación
del efecto de aumentar las concentraciones de ciclodextrina sobre la
solubilidad de un exceso de diclofenaco sódico en diversidad de
condiciones. No se menciona la preparación o aislamiento de un
complejo de inclusión sólido.
(3) Se ha descrito el grado de difusión de un
complejo (ácido) de diclofenaco con beta ciclodextrina
["Disponibilidad de los complejos de inclusión
\beta-ciclodextrina-NSAIDH";
Orienti, I., Cavallari, C. y Zecchi, V; Arch. Pharm (Weinheim) 1989,
322, 207-211]. El complejo se preparó según
un método de coprecipitación descrito anteriormente que implica la
adición del fármaco, disuelto en éter etílico, a una disolución de
ciclodextrina en agua, agitar durante 24 horas, enfriar, aislar,
lavar con éter etílico y secar. El complejo no se caracterizó y sólo
se asumió que era 1:1.
(4) Se ha preparado un complejo de inclusión de
diclofenaco sódico y beta-ciclodextrina mediante
cristalización concurrente en sistemas
orgánico-acuosos. ["Preparación de compuestos de
inclusión de ortofeno e indometacina con
beta-ciclodextrina y su análisis
derivatográfico";, Nekroshus, E.S. y Reshetnyak, V.Y.; Farmatsiya
Moscow 1989, 38, 29-34]. Los hallazgos del
análisis derivatográfico y de la cromatografía en capa fina
proporcionan evidencia de una inclusión de
fármaco-ciclodextrina en una proporción molar de
1:2.
(5) Se formuló un complejo de inclusión de
diclofenaco sódico y beta-ciclodextrina como
microesferas utilizando albúmina de huevo e
hidroxipropilmetilcelulosa reticuladas ["Microesferas de albúmina
y complejos de inclusión de beta-ciclodextrina que
contienen diclofenaco sódico"; Devi, S.G. et al.; Ind. J.
Pharm. Sci. 1992, 54, 259-261]. En relación
al diclofenaco sódico libre, se obtuvo una liberación total pobre
para el complejo según se midió mediante difusión del fármaco a
través de una membrana de diálisis. Los detalles de la preparación
del complejo no se describen, ni tampoco hay métodos analíticos
descritos para proporcionar una evidencia de la formación del
complejo.
En los estudios anteriores (3 y 4) se describe el
así llamado procedimiento de formación de complejo por
coprecipitación. Se conoce generalmente que el procedimiento de
coprecipitación produce bajos rendimientos de complejo
["Compuestos de inclusión de antiinflamatorios no esteroideos y
otros fármacos poco solubles en agua con \alpha- y
\beta-ciclodextrinas en forma de polvo";
Kurozumi, M et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23,
3062-3068].
(6) El documento PCT WO90/02141 de Australian
Comercial Research and Development Limited describe complejos de
inclusión que comprenden un derivado amíno de ciclodextrina en el
que por lo menos un hidroxilo del carbono 2, 3 ó 6 está
sustituido con NH_{2}, y complejos de inclusión que comprenden una
ciclodextrina que tiene por lo menos una sustitución en la que un
hidroxilo del carbono 2, 3 ó 6 está sustituido con un grupo
seleccionado de una lista particular, siendo el compuesto activo del
complejo por ejemplo el diclofenaco. Además, esta referencia abarca
una composición farmacéutica para la administración oral que
contiene tal complejo de inclusión.
(7) La solicitud de patente europea Nº 519.428
Takeda Chemical Industries Limited describe una composición
farmacéutica que comprende un fármaco escasamente soluble en agua,
por ejemplo diclofenaco, una ciclodextrina y un disolvente orgánico
soluble en agua, particularmente para inyección. Se menciona que en
muchos casos la composición forma un compuesto de inclusión con la
ciclodextrina. También se menciona que la ciclodextrina puede ser
una betaciclodextrina.
(8) La solicitud de patente japonesa Nº
JP59084821 de Teikoku Chemical Industries Limited muestra una
preparación de liberación sostenida de diclofenaco que contiene
ciclodextrina. La relación molar de ciclodextrina a diclofenaco es
de 0.05-1.0. Se puede usar una
alfa-ciclodextrina,
beta-ciclodextrina o
gamma-ciclodextrina. En la preparación de este
producto se mezcla el diclofenaco con ciclodextrina. Después de la
adición de agua se amasa la mezcla y se seca. De forma alternativa,
se añaden diclofenaco y ciclodextrina a agua y se agita bien.
Después de la filtración se seca por pulverización el filtrado o se
liofiliza.
(9) La solicitud de patente japonesa Nº JP6016547
de Wakamoto Pharmaceutical Company Limited muestra un colirio
antiflogístico que comprende una sal sódica de diclofenaco y al
menos una ciclodextrina soluble en agua, siendo una ciclodextrina
sustituida.
(10) La solicitud de patente alemana Nº 4.207.922
de Pharmatech GmbH describe complejos de inclusión solubles en agua
de diclofenaco sódico y bien
metil-beta-ciclodextrina con un
grado de sustitución de 0,4,
metil-beta-ciclodextrina con un
grado de sustitución de 0,6 o bien
hidroxipropil-beta-ciclodextrina con
un grado de sustitución de 0,42 por unidad de glucosa que equivale a
un grado medio de sustitución de 2,94 grupos hidroxipropilo por
molécula de ciclodextrina.
Se hace referencia a "Topics in Pharmaceutical
Sciences", eds, D.D. Breimer y P. Speiser, 1987, Elsevier Science
Publishers B.V (división biomédica), PÁGINAS
181-194. K. Uekama: "COMPUESTOS DE INCLUSIÓN DE
CICLODEXTRINA: EFECTOS SOBRE LA ESTABILIDAD Y LAS PROPIEDADES
BIOFARMACÉUTICAS". Este documento describe ciertas comparaciones
entre el uso de
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
y una beta-ciclodextrina natural como excipiente de
un fármaco parenteral.
El documento JP 6016547, publicado después de la
fecha de prioridad de la presente invención, también describe las
composiciones de diclofenaco y ciclodextrina.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para preparar una composición
inyectable farmacéutica o veterinaria según se define en la
reivindicación 1.
En esta memoria descriptiva la expresión sal o
agente "farmacéuticamente aceptable" significa una sal o agente
que es aceptable para uso humano o veterinario.
Se ha encontrado que preparando la disolución en
ausencia de un tampón fosfato y, preferible, también con pocos o
ningún ión sódico presente, se elabora una disolución en la que la
sal de diclofenaco no cristaliza y, por consiguiente, es adecuada
para uso como composición inyectable.
El procedimiento de la invención puede incluir
una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales:
(ii) Ajustar la osmolalidad de la disolución
añadiendo un agente orgánico modificador de osmolalidad
farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, manitol, dextrosa
o sorbitol;
(iii) Desgasificar la disolución con
nitrógeno;
(iv) Esterilizar la disolución mediante
filtración;
(v) Envasar la disolución en ampollas o viales;
o
(vi) Liofilizar la disolución para proporcionar
un producto liofilizado para reconstitución.
Cuando la composición contiene una mezcla de una
sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(opción (a)) entonces la relación molar de los dos es
preferiblemente 1:1 a 1:10, más preferiblemente 1:1,5 a 1:2,5
Un complejo de inclusión de una sal de
diclofenaco farmacéuticamente aceptable e
hidroxipropil-beta-ciclodextrina se
puede preparar mezclando conjuntamente con amasamiento o molienda, o
similares, una cantidad de diclofenaco o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y una cantidad de
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
en una relación molar de 1:1 a 1:10, preferiblemente 1:1,5 a
1:2,5.
Es preferible llevar a cabo la mezcla en
presencia de una pequeña cantidad de agua o de una disolución
alcohólica acuosa.
El grado medio de sustitución de la
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
está preferible entre 3,9 y 5,1 grupos
2-hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.
Según un segundo aspecto de la invención se
proporciona una composición inyectable farmacéuticamente o
veterinaria según se define en la reivindicación 13.
(a) Una sal de diclofenaco farmacéuticamente
aceptable y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
o (b) un complejo de inclusión de una sal de diclofenaco
farmacéuticamente aceptable y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
o una mezcla de (a) y (b) en un excipiente acuoso en una forma de
disolución o adaptada para ser reconstituida con un excipiente
acuoso para producir una disolución, teniendo la solución un pH de
6,0 a 8,5 inclusive, siendo la disolución carente de cualquier
tampón.
La composición tiene preferiblemente una
concentración de diclofenaco de 10 mg por mililitro o más,
preferiblemente 25 mg por mililitro.
La composición se puede formular en una forma de
dosificación unitaria, conteniendo cada dosis unitaria de 10 mg a
150 mg inclusive de diclofenaco.
La figura 1 es una gráfica que muestra el efecto
de una concentración creciente de
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
sobre la solubilidad del diclofenaco sódico en solución acuosa a
25ºC y varios valores de pH;
La figura 2 es un análisis térmico DSC de
diclofenaco sódico y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina;
La figura 3 es un análisis FTIR de diclofenaco
sódico e
hidroxipropil-beta-ciclodextrina;
La figura 4 ilustra las estructuras y anotaciones
utilizadas en la descripción de los datos de RMN;
La figura 5 es una sección del espectro
2-D ROESY del complejo de diclofenaco sódico y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
en una disolución de D_{2}O que muestra las correlaciones
espaciales de los protones de diclofenaco sódico y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina;
La figura 6a es una resonancia magnética de
protones basada en un modelo molecular de un complejo de inclusión
acuoso formado entre diclofenaco e
hidroxipropil-beta-ciclodextrina, en
la que se muestran las dos perspectivas y el diclofenaco en
negrita, y los grupos hidroxipropilo se omiten para mayor
claridad;
La figura 6b es un modelo espacial relleno de la
figura 6a, en el que el eje z está parcialmente cortado para revelar
la interacción entre los anillos aromáticos del diclofenaco y la
cavidad hidrófoba de la ciclodextrina; y
La figura 7 es una gráfica de la concentración
plasmática media de diclofenaco o frente a la curva de tiempo del
diclofenaco sódico comercial (i.m.) y el diclofenaco sódico - HPB
(i.m.) e (i.v) después de una administración cruzada a seis
voluntarios humanos sanos.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
preparar una composición inyectable farmacéutica o veterinaria que
comprende o bien (a) una sal de diclofenaco farmacéuticamente
aceptable tal como el diclofenaco sódico (II) y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrin
(III), o bien (b) un complejo de inclusión de una sal de diclofenaco
tal como (II) y (III), o una mezcla de (a) y (b).
La etapa principal del procedimiento es disolver
una sal de éste tal como II y III, o un complejo de inclusión de la
sal de éste tal como II y III, o una mezcla de los mismos, en agua
para formar una disolución, habiéndose previamente acidulado el agua
a un pH tal que el pH de la disolución está entre 6,0 y 8,5
inclusive, en ausencia de un tampón fosfato.
Cuando la composición contiene una mezcla de una
sal (tal como II) y III, entonces la relación molar de sal (tal como
II) y III es 1:1 a 1:10, preferiblemente 1:1,5 a 1:12,5.
La masa molar de III se calcula a partir del
grado medio de substitución (D.S.) mediante la fórmula:
MW = (1135 - D.S.) + (D.S. x
59)
Se puede preparar un complejo de inclusión sólido
de una sal de diclofenaco, tal como II y III mediante amasamiento o
molienda vigorosos de los sólidos en presencia de una cantidad
pequeña de agua o de disolución alcohólica acuosa. La relación molar
de la sal de diclofenaco, tal como II y III puede variar entre 1:1 y
1:10. Una relación preferida está entre 1:1,5 y 1:2,5.
Preferiblemente se lleva a cabo el procedimiento de mezcla durante
30 a 60 minutos, después de lo cual se seca el producto
preferentemente en un horno a 40ºC. El producto obtenido se muele
de nuevo, se hace pasar a través de un filtro de malla 60 y se
homogeniza. El producto se caracteriza por un tamaño de partícula
fino y buena solubilidad en agua. Éste consiste en un complejo
molecular de inclusión de una a sal de diclofenaco/III según se
demostró mediante espectroscopia IR y análisis DSC (calorimetría de
barrido diferencial).
Preferiblemente la sal de diclofenaco y III, o el
complejo de inclusión sólido de la sal de diclofenaco y III o las
mezclas de los mismos, se disuelven en agua templada previamente
acidulada con ácido clorhídrico 0,1 N hasta un pH determinado
empíricamente tal que el pH de la disolución resultante está entre
6,0 y 8,5. Esto se tiene que hacer en ausencia de un tampón fosfato
y preferiblemente en una disolución que contenga pocos o ningún ión
sodio o potasio.
Si se desea, se puede ajustar la osmolalidad de
la disolución añadiendo un agente orgánico modificador de
osmolalidad farmacéuticamente aceptable tal como manitol, dextrosa o
sorbitol.
La disolución puede contener otros compuestos
compatibles fisiológicamente tales como nitrato potásico,
metabisulfito sódico, cloruro de benzalconio, clorobutanol, xilitol
o glucosa.
La disolución final se desgasifica
preferiblemente con nitrógeno y se esteriliza mediante filtración.
Después se puede transferir la disolución de forma aséptica a viales
o ampollas en una atmósfera de nitrógeno. Alternativamente, puede
liofilizarse la disolución para proporcionar un producto liofilizado
para reconstitución.
La composición inyectable de la invención tiene,
preferiblemente, una concentración de I de 10 mg por mililitro, más
preferiblemente 25 mg por mililitro.
La composición inyectable de la invención puede
formularse en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis
unitaria de 10 mg a 150 mg inclusive de diclofenaco.
La composición inyectable elaborada por el
procedimiento de la invención se puede usar en el tratamiento de
estados inflamatorios de dolor agudo en los seres humanos y animales
tales como migraña, traumatismos, dismenorrea, cólicos biliares o
renales, dolor postoperatorio, gota y artritis. Además, la
composición inyectable de la invención se puede usar de forma
profiláctica para prevenir la formación de prostaglandinas durante y
después de una cirugía, con la reducción ulterior del dolor
postoperatorio inmediato.
La composición inyectable puede usarse también
con fines veterinarios.
La composición inyectable es adecuada para la
inyección intravenosa o intramuscular.
La composición inyectable también es adecuada
para administración en la zona Y.
Los siguientes ejemplos relativos a la
preparación de los complejos de inclusión entre II y III, su
caracterización, y las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Los tampones mencionados en los ejemplos
corresponden al tampón de fosfato sódico Sorenson (Flynn, G.L.
(1980) J. Parent. Drug Ass. 34(2), 139-162) y
al tampón de fosfato potásico de la farmacopea europea.
El efecto solubilizante de III sobre II puede
demostrarse directamente mediante isotermas de solubilidad (hechas
según Higuchi, T. & Connors, K.A. (1965) Adv. Anal. Chem. Instr.
4, 117) mostradas en la figura 1. Brevemente, a un exceso de II se
añadieron concentraciones variables de III en disoluciones tanto de
NaH_{2}PO_{4} a pH 6,0 como de agua desionizada acidulada a pH
5,0 con HCl 0,1 N. Se dejaron en agitación las mezclas durante 24
horas a temperatura ambiente y equilibradas durante otras 24 horas.
Se filtraron las muestras a través de un filtro de 0,22 \mum y se
analizaron mediante espectrofotometría ultravioletapara II. El
fundamento para el incremento de la solubilidad acuosa es la
formación de un complejo de inclusión entre el hospedador (III) y el
huésped (II). A partir de la pendiente inicial de las isotermas de
solubilidad se puede asumir una relación estequiométrica de 1:1. La
estabilidad en disolución del complejo de inclusión puede mejorarse
favoreciendo la forma no ionizada (es decir, diclofenaco) aunque se
consigue una mayor solubilidad del complejo por encima de pH 6,0,
particularmente a pH 7,7 en ausencia de tampón. Los valores entre
paréntesis reflejan el pH final en el equilibrio.
Se prepara un complejo sólido 1:1 de II/III se
prepara disolviendo inicialmente 7,50 g de III en 10 ml de agua
desionizada a 35ºC. A esta disolución se añaden 1,68 g de II, al
lote con agitación vigorosa. Se agita la disolución durante otros
10-15 minutos y se deja enfriar. La disolución
permanece transparente. La liofilización proporciona un sólido
blanco amorfo que contiene 180 mg de II por gramo de complejo según
lo determinado mediante HPLC. El complejo es fácilmente soluble en
agua.
Se obtiene evidencia de la formación del complejo
en estado sólido mediante análisis DSC a partir de la ausencia de
transición térmica entre 260 y 290ºC característica de II y de las
mezclas físicas de II y III, como se ilustra en la figura 2 en la
que a) es diclofenaco sódico, b) es
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
c) es una mezcla física de a) y b), y d) es un complejo de inclusión
de a) y b) formado en disolución y liofilizado. Las curvas se
registraron en un aparato Perkin-Elmer DSC 7
calentando a 10ºC por minuto.
El complejo sólido se caracteriza posteriormente
mediante espectros de infrarrojos registrados a partir de los discos
de bromuro potásico. Los espectros mostrados en la figura 3 revelan
un descenso en la intensidad de las bandas del carboxilato C=O a
1558 y 1576 cm^{-1} del complejo en relación con los espectros de
II y de las mezclas físicas de II y III. Este patrón se puede
atribuir a una interacción intermolecular entre el grupo carboxilo
de II y las funcionalidades hidroxilo de la ciclodextrina como
consecuencia de la formación del complejo (Lin,
S-Z., Wouessidjewe, D., Poelman,
M-C., Duchène, D., 1991, Int. J. Pharm. 69,
211-219).
El complejo de inclusión formado entre II y III
en disolución acuosa se demuestra directamente mediante los
espectros de resonancia magnética de protones descritos más
adelante.
Caracterización del complejamiento de inclusión
en disolución acuosa mediante resonancia magnética de protones.
Muestras puras de 20 mg de II, III y del complejo
liofilizado, preparadas según se describe en el ejemplo 2, se
disolvieron cada una en D_{2}O (0,5 ml). Los experimentos de
resonancia magnética de protones se realizaron utilizando un
espectrómetro Bruker AMX 500 NMR con sondas térmicas controladas a
303K. Las estructuras y la notación protónica de II y III se
muestran en la figura 4.
Se podrían hacer asignaciones de resonancia de II
inequívocas a partir de las múltiples señales y mediante espectros-
copia de correlación bidimensional. Debido a la composición
heterogénea de III, no fue posible realizar asignaciones inequívocas
de todos los protones. No obstante, el carbono anomérico (C_{1}) y
los protones del 2-hidroxipropilo se asignaron
basándose en el desplazamiento químico y en la intensidad de señal.
Las resonancias de otros protones se asignaron basándose en la
correspondencia con los valores experimentales de la
beta-ciclodextrina no sustituida.
Es bien conocido que los protones 3 y 5 de las
beta ciclodextrinas están orientados hacia el centro de la cavidad,
mientras que los protones 1, 2, 4 y 6 están orientados hacia fuera
de la cavidad. La inclusión molecular puede demostrarse directamente
mediante la transferencia de magnetización dependiente de la
distancia entre los protones huésped y los protones 3, 5 de la
ciclodextrina. El espectro del complejo mediante espectroscopia de
aumento del marco rotacional bidimensional (ROESY) revela a través
del acoplamiento espacial entre los protones b, d, e, f, g y h de II
y los protones 3, 5 de III, como muestra la figura 5. El mismo
experimento se realizó utilizando una proporción 1:1,5 mol/mol de
complejo liofilizado de II y la beta-cilodextrina no
sustituida, el cual produjo un resultado similar y confirmó las
asignaciones del pico de cruce para los protones 3, 5, los cuales,
en este caso fueron los multipletes resueltos más claramente. La
intensidad de los picos de cruce está relacionada con la distancia
interprotónica intermolecular y así, la naturaleza de la interacción
de inclusión se puede dilucidar como muestran las figuras 6a y 6b.
Es evidente que ambos anillos aromáticos son capaces de la inclusión
a pesar de la presencia de una relación mol/mol de II:III de
1:1.
El resultado sugiere que la relación molar de
II:III 1:2 puede favorecer la inclusión simultánea de ambos anillos
aromáticos en disolución acuosa. Se obtuvieron más evidencias de la
interacción de ambos anillos aromáticos de II con la orientación
interna de los protones 3 y 5 de III orientados internamente a
partir de los desplazamientos significativos de los protones e, f y
h, oscilando entre 0,027 y 0,052 ppm respecto a los valores de II
puro, mientras que los protones del otro anillo aromático
experimentan desplazamientos menores que 0,010 ppm.
Se ajusta agua purificada mediante ósmosis
inversa (350 ml) a pH 5 con HCl 0,1 N y se calienta a 35ºC. Se añade
con agitación
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
con un grado de sustitución (DS) de 4,7 (75,00 g). La disolución se
agita durante 5 minutos y se añade lentamente diclofenaco sódico
(12,50 g) con agitación enérgica. La disolución se agita durante 30
minutos a 35ºC. Se retira una muestra, se deja enfriar y se mide la
osmolaridad. Si es necesario, se añade lentamente sorbitol con
agitación (en una cantidad calculada para llevar la osmolalidad de
la disolución a un volumen final de 500 ml entre
280-300 mOsm/l). Se elimina el calor y continúa la
agitación hasta que se llega a la temperatura ambiente. Se ajusta el
volumen final con agua y la disolución se agita durante 15 minutos.
El pH en equilibrio es 7,4 \pm 0,4. La disolución se filtra de
forma opcional primero a través de un filtro de 0,45 \mum y se
desoxigena con nitrógeno, o se desoxigena y finalmente se hace pasar
a través de un filtro de membrana de 0,22 \mum en ampollas de
ámbar previamente esterilizadas en atmósfera de nitrógeno y
condiciones asépticas. Las ampollas son selladas en atmósfera de
nitrógeno. La disolución contiene 25,0 \pm 0,8 mg/ml de
diclofenaco sódico según se determinó mediante HPLC validado.
Se ajusta agua purificada mediante ósmosis
inversa (500 ml) a pH 4,5 con HCl 0,1 N. Se calienta a 35ºC una
porción de 350 ml del agua acidulada y se añade con agitación
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
D.S. 4,69 (102 g). La disolución se agita durante 5 minutos y se
añade lentamente diclofenaco sódico (12,50 g) con agitación
enérgica. La disolución se agita durante 30 minutos a 35ºC. Se
retira el calor y la agitación continua hasta llegar a la
temperatura ambiente. El volumen se ajusta a 500 ml con el resto del
agua acidulada y se agita la disolución durante 15 minutos. El pH en
equilibrio es 7,4 \pm 0,6. La disolución se desoxigena con
nitrógeno y se hace pasar a través de un filtro de membrana de 0,22
\mum en ampollas de ámbar previamente esterilizadas, en atmósfera
de nitrógeno y condiciones asépticas. El volumen de llenado de las
ampollas es 3,3 ml. Las ampollas son selladas en atmósfera de
nitrógeno. La disolución contiene 25,0 \pm 0,7 mg/ml de
diclofenaco sódico según se determinó mediante HPLC validado. La
osmolaridad de la disolución corresponde a entre 280 y 320 mOsm/kg.
Las ampollas almacenadas durante 12 semanas a 45ºC y 12 meses a
temperatura ambiente (20-25ºC), respectivamente, no
mostraron signos visibles de cristalización o desviaciones
significativas en el pH o en la osmolaridad y contienen 100% \pm
5% del contenido de diclofenaco original según se determinó mediante
una HPLC indicadora de la estabilidad en ausencia de cualquier
compuesto de degradación según se evidenció utilizando una detección
de matriz diódica.
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, cruzado,
doble ciego para comparar la biodisponibilidad relativa del
diclofenaco sódico 75 mg/3ml formulado con
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(HPB) según el ejemplo 3, administrado por vía intramuscular (i.m.)
e intravenosa (i.v.), con un producto de referencia de inyección
comercial de diclofenaco sódico 75mg/3ml administrada i.m., en seis
personas voluntarias [FARMOVS 19/94, Instituto de farmacología
clínica y desarrollo farmacéutico, Universidad del Estado Libre de
Orange, Bloemfontein, Sudáfrica]. Los datos farmacocinéticos
principales obtenidos en dichos estudios se presentan en la tabla I.
En la figura 7 se muestra la concentración plasmática de diclofenaco
frente a las gráficas de tiempo para el diclofenaco
sódico-HPB (i.v. e i.m.) y el diclofenaco sódico
comercial.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados farmacocinéticos indican que los
dos productos son bioequivalentes con respecto al diclofenaco
absorbido después de la administración intramuscular. Sin embargo,
el diclofenaco sódico-HPB alcanzó la concentración
(C_{max}) más alta en un tiempo (t_{1/2}^{2}) más corto que el
diclofenaco sódico comercial intramuscular. La biodisponibilidad
absoluta del diclofenaco sódico-HPB i.m. es casi del
100% cuando se compara con el diclofenaco sódico-HPB
i.v. No se observaron efectos clínicos adversos significativos o
cambios en la química clínica durante el estudio, excepto por un
ligero, aunque reversible, incremento en la actividad de la
aspartato aminotransférica que se observó en 2 de los 6 sujetos al
final del periodo de tratamiento. Ambos voluntarios recibieron
diclofenaco sódico comercial intravenoso como última dosis. Es, por
consiguiente, muy probable que este hallazgo estuviese relacionado
con reacciones locales producidas por la inyección intramuscular
aplicada en el modelo cruzado, más que un efecto del diclofenaco
sódico-HPB. Por tanto, se pueden usar eficazmente
las preparaciones de diclofenaco según la invención tanto por las
vías de administración intramuscular como intravenosa.
Claims (21)
1. Un procedimiento para preparar una composición
inyectable farmacéutica o veterinaria que comprende (a) una sal
farmacéuticamente aceptable de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
o (b) un complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente
aceptable de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
o una mezcla de (a) y (b), teniendo una relación molar de la sal
farmacéuticamente aceptable de diclofenaco a
2-hidroxipropil-beta-cilodextrina
de 1:1 a 1:10, que incluye la etapa de:
(i) Disolver o bien (a) la sal farmacéuticamente
aceptable de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
o bien (b) un complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente
aceptable de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
o la mezcla de (a) y (b), en agua para formar una disolución,
habiendo acidulado el agua a un pH tal que el pH de la disolución
está entre 6,0 y 8,5 inclusive, en ausencia de un tampón
fosfato.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, el
cual incluye la etapa de:
(ii) Ajustar la osmolalidad de la disolución
añadiendo un agente orgánico modificador de osmolalidad
farmacéuticamente aceptable.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el agente modificador de osmolalidad se selecciona entre
manitol, dextrosa y sorbitol.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, el cual incluye la etapa de:
(iii) Desgasificar la disolución con
nitrógeno.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, el cual incluye la etapa de:
(iv) esterilizar la disolución mediante
filtración.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, el cual incluye la etapa de:
(v) Envasar la disolución en ampollas o
viales.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, el cual incluye la etapa de:
(vi) Liofilizar la disolución para proporcionar
un producto liofilizado para reconstitución.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la composición comprende (a) una
sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la composición comprende (b) un
complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable de
diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 y 9,en el que la composición comprende (b) un
complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable de
diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
preparándose el complejo mezclando conjuntamente con amasamiento y
molienda una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable de
diclofenaco y una cantidad de
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en el que el grado medio de sustitución de
la
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
está entre 3,9 y 5,1, inclusive, de grupos
2-hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que la disolución tiene una
concentración de diclofenaco de 10 mg por mililitro o más.
13. Una composición inyectable farmacéutica o
veterinaria que comprende o bien (a) una sal farmacéuticamente
aceptable de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
o bien (b) un complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente
aceptable de diclofenaco
2-hidroxipropil-beta-cilodextrina
o bien una mezcla de (a) y (b), teniendo una relación molar de la
sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco a
2-hidroxipropil-beta-cilodextrina
de 1:1 a 1:10, en un excipiente acuoso en forma de disolución o
adaptada para ser reconstituida con un excipiente acuoso para
producir una disolución, teniendo la solución un pH entre 6,0 y 8,5
inclusive, siendo la disolución carente de cualquier tampón.
14. Una composición según la reivindicación 13,
comprendiendo la composición (a) una sal farmacéuticamente aceptable
de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
\newpage
15. Una composición según la reivindicación 13,
comprendiendo la composición (b) un complejo de inclusión de una sal
farmacéuticamente aceptable de diclofenaco y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
16. Un procedimiento según la reivindicación 14 ó
15 en el que la relación molar es de 1:1,5 a 1:2,5.
17. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16 en la que el grado medio de sustitución de
la
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
está entre 3,9 y 5,1 inclusive, de grupos
2-hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.
18. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17, teniendo la composición una concentración
de diclofenaco de 10 mg por mililitro o más.
19. Una composición según la reivindicación 18,
teniendo la composición concentración de diclofenaco de 25 mg por
mililitro.
20. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 19, formulada en una forma de dosis unitaria,
conteniendo cada dosis unitaria de 10 mg a 150 mg inclusive de
diclofenaco.
21. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 al 20, la cual contiene uno o más de otros
compuestos compatibles fisiológicamente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA939031 | 1993-12-02 | ||
| ZA939031 | 1993-12-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2204909T3 true ES2204909T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=66648427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES94308690T Expired - Lifetime ES2204909T3 (es) | 1993-12-02 | 1994-11-24 | Composicion farmaceutica que comprende diclofenaco y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5679660A (es) |
| EP (1) | EP0658347B1 (es) |
| JP (1) | JP3877787B2 (es) |
| KR (1) | KR100349754B1 (es) |
| CN (1) | CN1094349C (es) |
| AT (1) | ATE247486T1 (es) |
| AU (1) | AU687903B2 (es) |
| CA (1) | CA2136492C (es) |
| DE (1) | DE69433052T2 (es) |
| DK (1) | DK0658347T3 (es) |
| ES (1) | ES2204909T3 (es) |
| IL (1) | IL111755A (es) |
| MY (1) | MY113981A (es) |
| ZA (1) | ZA949182B (es) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735136B1 (fr) * | 1995-06-08 | 1997-08-14 | Roquette Freres | Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation. |
| HUP9600758A2 (en) * | 1996-03-27 | 1998-03-02 | Cyclolab Ciklodextrin Kutato F | Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption |
| DE19903275A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit |
| US8173164B2 (en) * | 1999-06-17 | 2012-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination |
| US6303157B1 (en) | 2000-05-31 | 2001-10-16 | Kava Pharmaceuticals, Inc. | Extracts of kava-kava |
| US20040029831A1 (en) * | 2000-05-31 | 2004-02-12 | Kava Pharmaceuticals, Inc. | Extracts of kava-kava |
| KR100473716B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2005-03-08 | 주식회사 참 존 | 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법 |
| DE60332385D1 (de) * | 2002-12-02 | 2010-06-10 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | Ifosfamid-zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und verfahren für ihre herstellung |
| DE602004025151D1 (de) * | 2004-03-10 | 2010-03-04 | Shimoda Biotech Pty Ltd | Stabile injizierbare Diclofenac- Zubereitungen |
| AU2011221386B2 (en) * | 2004-03-10 | 2013-02-07 | Shimoda Biotech (Pty) Ltd | Stable injectable diclofenac compositions |
| ITMI20041245A1 (it) * | 2004-06-22 | 2004-09-22 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina |
| EA013616B1 (ru) * | 2005-02-01 | 2010-06-30 | Троикаа Фармасьютикалз Лтд. | Инъекционные препараты диклофенака и его фармацевтически приемлемых солей |
| EP2522343A1 (en) * | 2006-03-28 | 2012-11-14 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of Low Dose Diclofenac and Beta-Cyclodextrin |
| MX2008012496A (es) * | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de farmacos anti-inflamatorios no esteroidales de baja dosis y beta-ciclodextrina. |
| AU2012209035B9 (en) * | 2006-03-28 | 2014-05-22 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin |
| WO2010114768A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
| WO2010114770A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
| BRPI1014854A2 (pt) * | 2009-03-30 | 2016-05-03 | Cerulean Pharma Inc | "conjugados polímero-agente, partículas, composições, e métodos de uso relacionados" |
| MY166036A (en) | 2011-07-20 | 2018-05-21 | Hospira Inc | Methods of treating pain |
| US20140187635A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Themis Medicare Limited | Diclofenac compositions |
| US20140275261A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
| EP3216443A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-13 | Athenion AG | Beverage preparation capsule for delivery of a solubilisate |
| IT201600075246A1 (it) * | 2016-07-19 | 2018-01-19 | Jointherapeutics S R L | Composizioni comprendenti una matrice polisaccaridica per il rilascio controllato di principi attivi. |
| US11110073B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-09-07 | Cadila Healthcare Limited | Storage stable aqueous injectable solution comprising diclofenac |
| EP3388054A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-17 | Athenion AG | Dispensing cap containing a solubilisate of a pharmaceutically active agent or dietary supplement |
| US11628179B2 (en) * | 2017-12-15 | 2023-04-18 | The Australian National University | Compounds for treating and preventing extracellular histone mediated pathologies |
| US11707443B2 (en) | 2019-09-26 | 2023-07-25 | Rk Pharma Inc. | Storage stable aqueous parenteral solutions comprising diclofenac |
| WO2026104970A1 (en) | 2024-11-12 | 2026-05-21 | Ibsa Institut Biochimique Sa | Compositions for the prevention treatment of urinary tract infections comprising hyaluronic acid and diclofenac complexes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1012075B (zh) * | 1986-02-19 | 1991-03-20 | 坦尼科有限公司 | 金属表面防锈油及其设备方法 |
| CH673395A5 (es) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| EP0335545B2 (en) * | 1988-03-29 | 1998-09-23 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| IE62095B1 (en) * | 1988-03-29 | 1994-12-14 | Univ Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| MY106598A (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
| AU7453191A (en) * | 1990-03-02 | 1991-09-18 | Australian Commercial Research & Development Limited | Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1243342B (it) * | 1990-07-13 | 1994-06-10 | Farcon Ag | Composizioni farmaceutiche orali liquide ad attivita' antiinfiammatoria |
| EP1004318A3 (en) * | 1991-06-21 | 2002-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclodextrin composition |
| DE4207922A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-23 | Pharmatech Gmbh | Wasserloesliche einschlussverbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| JPH0616547A (ja) * | 1992-07-01 | 1994-01-25 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 消炎点眼剤 |
-
1994
- 1994-11-18 ZA ZA949182A patent/ZA949182B/xx unknown
- 1994-11-21 AU AU78936/94A patent/AU687903B2/en not_active Expired
- 1994-11-22 MY MYPI94003105A patent/MY113981A/en unknown
- 1994-11-23 CA CA002136492A patent/CA2136492C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-24 IL IL11175594A patent/IL111755A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-24 DK DK94308690T patent/DK0658347T3/da active
- 1994-11-24 ES ES94308690T patent/ES2204909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-24 AT AT94308690T patent/ATE247486T1/de active IP Right Revival
- 1994-11-24 EP EP94308690A patent/EP0658347B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-24 DE DE69433052T patent/DE69433052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-30 KR KR1019940032065A patent/KR100349754B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 CN CN94118042A patent/CN1094349C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 JP JP29978894A patent/JP3877787B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 US US08/352,866 patent/US5679660A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL111755A0 (en) | 1995-06-29 |
| EP0658347A2 (en) | 1995-06-21 |
| DE69433052D1 (de) | 2003-09-25 |
| JP3877787B2 (ja) | 2007-02-07 |
| JPH07252144A (ja) | 1995-10-03 |
| ZA949182B (en) | 1995-07-26 |
| US5679660A (en) | 1997-10-21 |
| IL111755A (en) | 2002-08-14 |
| MY113981A (en) | 2002-07-31 |
| DK0658347T3 (da) | 2003-11-17 |
| CN1094349C (zh) | 2002-11-20 |
| AU687903B2 (en) | 1998-03-05 |
| AU7893694A (en) | 1995-06-08 |
| EP0658347B1 (en) | 2003-08-20 |
| CA2136492A1 (en) | 1995-06-03 |
| CN1110913A (zh) | 1995-11-01 |
| CA2136492C (en) | 2009-05-12 |
| KR950016717A (ko) | 1995-07-20 |
| ATE247486T1 (de) | 2003-09-15 |
| EP0658347A3 (en) | 1995-11-29 |
| KR100349754B1 (ko) | 2002-12-18 |
| DE69433052T2 (de) | 2004-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0658347B1 (en) | Pharmaceutical composition, containing diclofenac and 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin | |
| CN101023119B (zh) | 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂 | |
| ES2224205T3 (es) | Metodo de seleccionar una sal para la fabricacion de un complejo de ionclusion. | |
| ES2536177T3 (es) | Formulaciones para la inyección de butanos catecólicos, incluyendo compuestos de NDGA, en animales | |
| JP4757633B2 (ja) | 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 | |
| BR122020021551B1 (pt) | Composição farmacêutica antimicrobiana e seu uso | |
| WO2002055076A1 (en) | Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation | |
| US20100093872A1 (en) | Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs | |
| AU2003205930B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| US4952565A (en) | Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| AU2003205930A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Ramos-Martínez et al. | Use of cyclodextrins as excipients in pharmaceutical products: why not in extemporaneous preparations? | |
| PT1608344E (pt) | Formulações orais de cladribina | |
| WO2008110080A1 (en) | Medical composition containing cyclodextrin inclusion compound of cefixime and its preparation method | |
| ES2638113T3 (es) | Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas | |
| US20130203647A1 (en) | Delivery of hydrophilic peptides | |
| US7259153B2 (en) | Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins | |
| Lemesle-Lamache et al. | Study of β-cyclodextrin and ethylated β-cyclodextrin salbutamol complexes, in vitro evaluation of sustained-release behaviour of salbutamol | |
| ES2277397T3 (es) | Formas liquidas de administracion de productos farmaceuticos que contienen oxazafosforina. | |
| JP2003321364A (ja) | シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物 | |
| WO1996041646A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin | |
| ES3042376T3 (en) | Stable formulations of indocyanine green | |
| US20170368055A1 (en) | Methods for treating infections | |
| ES2349136T3 (es) | Formulaciones orales de cladribina. |