ES2204955T3 - Derivados de esterol utilizados para regular la meiosis. - Google Patents
Derivados de esterol utilizados para regular la meiosis.Info
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Abstract
CIERTOS ESTEROLES QUE PUEDEN SER EXTRAIDOS DE TESTICULOS DE TORO Y DE FLUIDO FOLICULAR HUMANO Y ESTEROLES QUIMICAMENTE RELACIONADOS PUEDEN SER UTILIZADOS PARA REGULAR LA MEIOSIS EN OOCITOS Y EN CELULAS GERMINALES MASCULINAS.
Description
Derivados de esterol utilizados para regular la
meiosis.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de esterol y a su uso como medicamentos. Particularmente,
se ha descubierto que algunos derivados de esterol pueden ser
utilizados en la regulación de la meiosis.
La meiosis es el suceso único y definitivo de las
células germinales en el que se basa la reproducción sexual. La
meiosis comprende dos divisiones meióticas. Durante la primera
división, se produce el intercambio de genes maternos y paternos
antes de que los pares de cromosomas se separen en dos células
hijas. Estas contienen sólo la mitad del número (1n) de cromosomas y
ADN de 2c. La segunda división meiótica se produce sin síntesis de
ADN. Esta división, en consecuencia, provoca la formación de las
células germinales haploides con ADN de sólo 1c.
Los sucesos meióticos son similares en las
células germinales masculinas y femeninas, sin embargo, el periodo
de tiempo y los procesos de diferenciación que conducen a los
óvulos y espermatozoides difieren profundamente. Todas las células
germinales femeninas entran en la profase de la primera división
meiótica en una edad temprana, a menudo antes del nacimiento, pero
todas se estancan posteriormente en forma de oocitos en la profase
(estado de dictiato) hasta la ovulación tras la pubertad. Por lo
tanto, desde una edad temprana, la hembra tiene una reserva de
oocitos que se suceden hasta que se agota la reserva. La meiosis en
la hembra no se completa hasta después de la fertilización, y
produce sólo un óvulo y dos corpúsculos polares abortivos por
célula germinal. Por el contrario, sólo algunas células germinales
masculinas entran en la meiosis a partir de la pubertad y dejan una
población troncal de células germinales para toda la vida. Una vez
iniciada la meiosis en la célula masculina, se produce sin retraso
significativo y produce 4 espermatozoides.
Se sabe muy poco sobre los mecanismos que
controlan el inicio de la meiosis masculina y femenina. Estudios
recientes indican que en el oocito las purinas foliculares,
hipoxantina o adenosina, podrían ser las responsables del
estancamiento meiótico (Downs, S.M. et al. Dev. Biol. 82
(1985) 454-458; Eppig, J.J. et al. Dev.
Biol. 119 (1986) 313-321; y Downs, S.M. Mol.
Reprod. Dev. 35 (1993) 82-94). La presencia de
una sustancia de regulación de la meiosis difusible fue descrita
por primera vez por Byskov et al. en un sistema de cultivo de
gónadas de ratones fetales (Byskov, A.G. et al. Dev. Biol. 52
(1976) 193-200). Una sustancia inductora de la
meiosis (MIS) fue segregada por el ovario de ratón fetal en el cual
se estaba desarrollando la meiosis, y una sustancia que evita la
meiosis (MPS) fue liberada del testículo morfológicamente
diferenciado con células germinales no meióticas en reposo. Se
sugirió que las concentraciones relativas de MIS y MPS regulaban el
inicio, estancamiento y reanudación de la meiosis en las células
germinales femeninas y masculinas (Byskov, A.G. et al. en The
Physiology of Reproduction (eds. Knobil, E. and Neill, J.D., Raven
Press, Nueva York (1994)). Obviamente, si se puede regular la
meiosis, se puede controlar la reproducción. Desafortunadamente,
hasta ahora no había sido posible identificar una sustancia
inductora de la meiosis.
Se ha descubierto que, sorprendentemente, ciertos
esteroles conocidos como intermediarios en la biosíntesis del
colesterol y algunos esteroles sintéticos nuevos relacionados
estructuralmente pueden ser empleados en la regulación de la
meiosis.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un compuesto de fórmula general (I)
donde R^{1} y R^{2}, independientemente,
están seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, el
cual puede ser sustituido por halógeno o hidroxi, o donde R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman
un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano; R^{3} y
R^{4} designan ambos un enlace adicional entre los átomos de
carbono a los cuales están unidos, en cuyo caso R^{5} es hidrógeno
y R^{6} y R^{7} son hidrógeno o bien designan ambos un enlace
doble adicional entre los átomos de carbono a los cuales están
unidos; o R^{5} y R^{4} designan ambos un enlace adicional
entre los átomos de carbono a los cuales están unidos, en cuyo caso
R^{3} es hidrógeno y R^{6} y R^{7} son hidrógeno o bien
designan ambos un enlace adicional entre los átomos de carbono a
los cuales están unidos; o R^{6} y R^{4} designan ambos un
enlace adicional entre los átomos de carbono a los cuales están
unidos, en cuyo caso R^{3}, R^{5} y R^{7} son todos hidrógeno;
R^{8} y R^{9} son hidrógeno o bien designan ambos un enlace
adicional entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; y
R^{10} es hidrógeno o bien un grupo acilo que incluye un grupo
fosfono o un grupo sulfo, o R^{10} es un grupo que junto con la
parte restante de la molécula forma un éter, para su uso como
medicamento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a nuevos compuestos de la fórmula general (I).
En este contexto se entiende que la expresión
"regulación de la meiosis" indica que los compuestos pueden
ser utilizados para estimular la meiosis in vitro, in vivo y
ex vivo.
En consecuencia, en un aspecto más específico, la
presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de
la fórmula general (I) anterior en la regulación de la
meiosis.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a un método para regular la meiosis en una célula germinal
mamífera, método el cual consiste en la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la anterior fórmula general (I)
a una célula germinal que precisa dicho tratamiento.
Se ha descubierto que las sustancias inductoras
de la meiosis extraídas de testículo de toro y del fluido folicular
humano son ambas capaces de producir la reanudación de la meiosis
en oocitos de ratón en cultivo (prueba del oocito) y también de
estimular la meiosis en células germinales masculinas de testículos
de ratón fetal en cultivo (prueba de las gónadas). Una sustancia
inductora de la meiosis es producida por testículos adultos de
varios mamíferos, incluido el hombre, y también se ha encontrado en
folículos ováricos maduros de varias especies de mamíferos,
incluidas las mujeres. Como se puede deducir de los Ejemplos 1 y 2,
la sustancia inductora de la meiosis encontrada el testículo del
toro es 4,4-dimetilzimosterol, mientras que la
sustancia inductora de la meiosis encontrada en el fluido folicular
humano es
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta
-ol.
La existencia de sustancias inductoras de la
meiosis se conoce desde hace algún tiempo. No obstante, hasta
ahora, la identidad de la sustancia o sustancias inductoras de la
meiosis era desconocida. Según la opinión de los presentes
inventores, hasta el momento no se ha hecho en medicina ningún uso
práctico de los compuestos de la fórmula general (I). En particular,
todavía no se ha usado ningún compuesto de la fórmula general (I)
como medicamento para regular la meiosis.
Las perspectivas de poder influir en la meiosis
son varias. Según una forma de realización preferida de la presente
invención, los compuestos de la fórmula general (I) se utilizan
para estimular la meiosis. Según otra forma de realización
preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula
general (I) se utilizan para estimular la meiosis en los seres
humanos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) son
prometedores como nuevos agentes de regulación de la fertilidad sin
los habituales efectos secundarios en las células somáticas
conocidos por los anticonceptivos hormonales usados hasta el
momento, los cuales se basan en estrógenos y/o gestágenos. Para el
empleo como agente anticonceptivo femenino, se puede administrar una
sustancia inductora de la meiosis de manera que produzca de forma
prematura la reanudación de la meiosis en los oocitos mientras
éstos se encuentran aún en el folículo en crecimiento, antes del
punto máximo en la ovulación de las gonadotropinas. En las mujeres,
la reanudación de la meiosis puede, por ejemplo, producirse una
semana después de que haya cesado la menstruación precedente. Una
vez ovulados, lo más probable es que los oocitos excesivamente
maduros resultantes no sean fertilizados. El ciclo menstrual normal
probablemente no se verá afectado. En este contexto es importante
observar que la biosíntesis de la progesterona en células de
granulosa humanas en cultivo (células somáticas del folículo) no se
ve afectada por la presencia de una sustancia inductora de la
meiosis, mientras que los estrógenos y gestágenos usados hasta el
momento en los anticonceptivos hormonales tienen un efecto negativo
en la biosíntesis de la progesterona.
Según otro aspecto de esta invención, una
sustancia inductora de la meiosis de la fórmula general (I) puede
ser usada en el tratamiento de ciertos casos de infertilidad en
hembras, incluidas las mujeres, administrándola a hembras que,
debido a una insuficiente producción propia de MIS, son incapaces
de producir oocitos maduros. También, cuando se realiza la
fertilización in vitro, se consiguen mejores resultados
añadiendo una sustancia inductora de la meiosis de la fórmula
general (I) al medio en el que se guardan los oocitos.
También, cuando la infertilidad en machos,
incluidos los hombres, está provocada por una insuficiente
producción propia, la administración de una sustancia inductora de
la meiosis de la fórmula general (I) puede solventar el
problema.
La vía de administración de las composiciones que
contienen un compuesto de la fórmula (I) puede ser cualquier vía
que transporte eficazmente el compuesto activo a su lugar de
acción.
Por lo tanto, cuando se van a administrar los
compuestos de esta invención a un mamífero, éstos se proporcionan
convenientemente en forma de una composición farmacéutica que
comprende al menos un compuesto de fórmula (I) asociado a un
soporte farmacéuticamente aceptable. Para uso oral, estas
composiciones son preferiblemente en forma de cápsulas o
comprimidos.
A partir de lo anterior, se entenderá que el
régimen administrativo aplicado dependerá de la condición que vaya
a ser tratada. Así, cuando se utilice para el tratamiento de la
infertilidad, la administración puede hacerse de una sola vez, o
durante un período limitado, p. ej. hasta que se consiga el
embarazo. Cuando se utilice como anticonceptivo, la sustancia
inductora de la meiosis de la fórmula general (I) deberá tomarse de
forma continuada o bien cíclicamente. Cuando se utilice en mujeres
como anticonceptivo y no se tome de forma continuada, la regulación
del período del ciclo menstrual será importante.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender
soportes, diluyentes, intensificadores de absorción, conservantes,
tampones, agentes reguladores de la presión osmótica, agentes
desintegrantes de comprimidos y otros ingredientes que se usan de
forma convencional en la técnica. Algunos ejemplos de soportes
sólidos son carbonato magnésico, estearato magnésico, dextrina,
lactosa, azúcar, talco, gelatina, pectina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ceras de bajo punto
de fusión y manteca de cacao.
Las composiciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones estériles. Tales composiciones líquidas
pueden ser adecuadas para inyectar o para usar en relación a la
fertilización ex vivo e in vitro. Las composiciones
líquidas pueden contener otros ingredientes usados de forma
convencional en la técnica, algunos de los cuales están mencionados
en la lista anterior.
Además, se puede proporcionar una composición de
un compuesto de esta invención en forma de parche para una
administración transdérmica y se puede proporcionar una composición
para la administración nasal en forma de spray nasal líquido
o en polvo.
La dosis de un compuesto de la invención
utilizada será determinada por el médico y dependerá, entre otras
cosas, del compuesto particular empleado, de la forma de
administración y del propósito de utilización.
Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son
los siguientes:
Colest-7-en-3\beta-ol;
4-Metilcolest-7-en-3\beta-ol;
4-Etilcolest-7-en-3\beta-ol;
4,4-Dimetilcolest-7-en-3\beta-ol;
4\alpha
-metilo-4\beta-etilcolest-7-en-3\beta-ol;
4\alpha
-etilo-4\beta-metilcolest-7-en-3\beta-ol;
4,4-Dietilcolest-7-en-3\beta-ol;
4-Propilcolest-7-en-3\beta-ol;
4-Butilcolest-7-en-3\beta-ol;
4-Isobutilcolest-7-en-3\beta-ol;
4,4-Tetrametilenocolest-7-en-3\beta-ol;
4,4-Pentametilenocolest-7-en-3\beta-ol;
Colest-8-en-3\beta-ol;
4-Metilcolest-8-en-3\beta-ol;
4-Etilcolest-8-en-3\beta-ol;
4,4-Dimetilcolest-8-en-3\beta-ol;
4\alpha-metil-4\beta-etilcolest-8-en-3\beta-ol;
4\alpha-etil-4\beta-metilcolest-8-en-3\beta-ol;
4,4-Dietilcolest-8-en-3\beta-ol;
4-Propilcolest-8-en-3\beta-ol;
4-Butilcolest-8-en-3\beta-ol;
4-Isobutilcolest-8-en-3\beta-ol;
4,4-Tetrametilenecolest-8-en-3\beta-ol;
4,4-Pentametilencolest-8-en-3\beta-ol;
Colest-8(14)-en-3\beta-ol;
4-Metilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4-Etilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4,4-Dimetilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4\alpha-metil-4\beta-etilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4\alpha-etil-4\beta-metilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4,4-Dietilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4-Propilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4-Butilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4-Isobutilcolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4,4-Tetrametilencolest-8(14)-en-3\beta-ol;
4,4-Pentametilencolest-8(14)-en-3\beta-ol;
Colesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4-Metilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4-Etilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4,4-Dimetilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4\alpha-metil-4\beta-etilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4\alpha-etil-4\beta-metilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4,4-Dietilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4-Propilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4-Butilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4-Isobutilcolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4,4-Tetrametilencolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
4,4-Pentametilencolesta-8,14-dien-3\beta-ol;
Colesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4-Metilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4-Etilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4,4-Dimetilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4\alpha-metil-4\beta-etilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4\alpha-etil-4\beta-metilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4,4-Dietilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4-Propilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4-Butilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4-Isobutilcolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4,4-Tetrametileocolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
4,4-Pentametilencolesta-8,24-dien-3\beta-ol;
Colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4-Metilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4-Etilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4,4-Dimetilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4\alpha-Metil-4\beta-etilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4\alpha-Etil-4\beta-metilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4,4-Dietilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4-Propilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4-Butilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4-Isobutilcolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
4,4-Tetrametilencolesta-8,14,24-trien-3\beta-ol;
y ésteres y éteres derivados.
Los ésteres preferidos de la fórmula (I) son
aquellos en los que R^{10} es el grupo acilo de un ácido
carboxílico que puede ser ramificado o de cadena recta o cíclico y
puede comprender un grupo amino opcionalmente sustituido y/o 1 ó 2
átomos de oxígeno además del carbonilo de oxígeno del grupo éster
que enlaza R^{10} a la estructura del esterol. Cuando R^{10}
designa un grupo acilo, comprende preferiblemente de 1 a 20 átomos
de carbono, más preferiblemente entre 1 y 12 átomos de carbono, aún
más preferiblemente entre 1 y 10 átomos de carbono, y todavía más
preferiblemente entre 1 y 7 átomos de carbono. El ácido del cual
deriva el R^{10} puede ser un ácido dicarboxílico. Ejemplos de
R^{10} son: acetilo, benzoilo, pivaloilo, butirilo, nicotinoilo,
isonicotinoilo, hemi succinoilo, hemi glutaroilo, hemi maloilo,
hemi ftaloilo, butilcarbamoilo, fenilcarbamoilo, butoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
4-dimetilaminometilbenzoilo,
4-dietilaminometilbenzoilo,
4-dipropil-aminometilbenzoilo,
4-(morfolinometil)-benzoilo,
4-(4-metil-1-piperazinilmetilo)-benzoilo,
3-dimetilamino-metilbenzoilo,
3-dietilaminometilbenzoilo,
3-di-propilaminometilbenzoilo,
3-morfolinometil)benzoilo,
3-(4-metil-1-piperazinilmetil)benzoilo,
sulfo (en cuyo caso (I) designa un éster sulfato o una sal
derivada) o fosfono (en cuyo caso (I) designa un éster fosfato o una
sal derivada).
Los éteres preferidos de fórmula (I) son aquellos
en los que R^{10} es un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un
grupo bencilo o un grupo pivaloiloximetilo.
Los compuestos de origen natural según la
presente invención pueden obtenerse a partir de fuentes naturales
mediante métodos conocidos per se. De forma alternativa,
pueden obtenerse por síntesis, al igual que los esteroles
sintéticos estructuralmente relacionados de la presente invención,
mediante métodos conocidos per se.
La presente invención se ilustra con mayor
detalle en los ejemplos siguientes los cuales, no obstante, no
deben interpretarse como limitadores del ámbito de protección. Las
características descritas en la descripción precedente y en los
ejemplos siguientes pueden, por separado o en combinación, ser
material para realizar la invención de distintas formas
derivadas.
Los testículos de un toro de seis años (Danish
Landrace) fueron eliminados inmediatamente después de la
matanza. La túnica albugínea fue eliminada y el tejido testicular
fue colocado sobre hielo seco y almacenado a -80°C. Se desmenuzó el
tejido testicular congelado (92 g) en pedazos inferiores a 1
mm^{3} y se liofilizó en la oscuridad hasta secarse completamente,
unas 90 h. El tejido liofilizado fue extraído con 400 ml de
n-heptano (LiChrosolv, Merck 4390, Alemania) en
nitrógeno y con agitación durante 24 h a 20°C. La suspensión fue
filtrada y el material sólido fue extraído otra vez siguiendo el
mismo procedimiento. Las fases orgánicas agrupadas fueron evaporadas
hasta la desecación en un evaporador rotativo a temperatura
ambiente produciendo 981 mg del material extraído. Este material
fue disuelto en n-heptano y repartido en 15
viales, de los cuales se evaporó el n-heptano. Los
viales fueron almacenados con nitrógeno a 4°C en la oscuridad.
Se empleó una purificación HPLC de tres fases
para los extractos:
En la primera fase, el contenido de un vial fue
disuelto en 50 \mul de tetrahidrofurano (THF) (v/v) al 50% en
agua y fue aplicado a la columna de HPLC de fase inversa
(LiChroSpher 100 RP-8 cubierto 5 \mum, 250x4 mm de
diámetro interno, Merck). La elución fue realizada a 40°C usando un
gradiente lineal de THF desde el 50% hasta el 100% en 15 minutos
(flujo: 1 ml/min.). Se recogieron 18 fracciones de 1 ml y se
evaluaron por su actividad MIS.
En la segunda fase, las fracciones de la primera
fase que se encontraron activas en la prueba de oocitos fueron
disueltas en 50-100 \mul de THF al 70% y
aplicadas a una columna similar a la utilizada en la primera fase.
La elución fue realizada a 40°C usando un gradiente lineal de THF
del 60% al 78% en 16 minutos (flujo: 1 ml/min). Se recogieron 8
fracciones de 1 ml y se evaluaron por la actividad MIS.
En la tercera fase, las fracciones de la segunda
fase que se encontraron activas en la prueba de oocitos fueron
disueltas en 100 \mul de
n-heptano:2-propanol (98:2) (v/v) y
aplicadas a una columna de HPLC semipreparativa (ChromSpher Si 5
\mum, 250x10 mm de diámetro interno, Chrompack). La elución fue
realizada a temperatura ambiente usando una fase móvil consistente
en n-heptano:2-propanol, 98:2 (v/v)
(flujo: 5 ml/min.). Se recogieron cinco fracciones de 2.5 ml y se
evaluaron por su actividad MIS.
En las tres fases, la elución fue controlada por
detección UV a 220 nm.
El material, anteriormente descrito a través del
procedimiento de purificación de tres fases, fue usado para
estudiar la estructura molecular del compuesto activo por
espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) y por
espectrometría de masas.
Para los espectros de la RMN, se disolvió
aproximadamente 1 mg de material purificado en 0.6 ml de
deuterocloroformo. Un espectro de ^{13}C de RMN desacoplado de
protones, un espectro de ^{1}H-RMN (con y sin
intensificación de la resolución) y un espectro 2D TOCSY fueron
registrados en un espectrómetro de RMN Bruker AMX2 400 equipado con
una sonda inversa de 5 mm de ancho de banda encabezada con una
bobina de gradiente. Los cambios químicos de
^{13}C-RMN en partes por millón (\delta) para la
MIS aislada se dan en la tabla 1, para ser comparados con los
datos correspondientes del zimosterol (Taylor, U.F. et al. J.
Lipid Res. 22 (1981) 171) y del lanosterol (Emmons, G.T. et al.
Magn. Res. Chem. 27 (1989) 1012).
(Tabla 1 pasa a página
siguiente)
Se realizó la espectrometría de masas usando un
instrumento VG Trio 1000 LC/MS con interfase de haces de partículas
LINC y software LAB-BASE 2.1 (Fisons Instruments)
con un sistema de HPLC que comprende una columna ChromSpher Si, 3
\mum, 100x4.6mm (Chrompack). La HPLC fue realizada a temperatura
ambiente y se usó como fase móvil
n-heptano:2-propanol, 98:2 (v/v)
(flujo: 0.6 ml/min.). La muestra de MIS para inyectar fue disuelta
en n-heptano. El espectrómetro de masas funcionó en
el modo de impacto electrónico. Los resultados se dan en la tabla
2, en la cual los valores máximos relativos al producto aislado se
comparan con los datos para el
4,4-dimetilzimosterol de la Ref. 1. En la Ref. 2, «
+ » significa que el valor máximo correspondiente fue también
recogido en este estudio. El símbolo «-» en las Ref. 1 ó 2
significa que el valor máximo correspondiente no fue recogido en
estos estudios.
SC = cadena lateral, C_{2}H_{3} = posiciones
16 y 17, C_{3}H_{6} = posiciones 15, 16 y 17.
Ref. 1: Baloch et al. Phvtochemistry 23
(1984) 2219.
Ref. 2: Morimoto et al. Liebigs Ann. Chem.
708 (1967) 230.
Basándose en el espectro
^{13}C-RMN y en su peso molecular de 412
determinado por la espectroscopia de masas (MS), se propuso que la
estructura de la MIS aislada de testículos de toro era
4,4-dimetil-5\alpha-coleste-8,24-dien-3\beta-ol,
también denominado 4,4-dimetilzimosterol (DMZ). Los
cambios químicos de los átomos de carbono individuales del material
activo de la MIS de la tercera fase de la purificación por HPLC se
compararon con los cambios químicos de los compuestos de lanosterol
y zimosterol muy relacionados estructuralmente. Los cambios
químicos de protones observados, las constantes de acoplamiento y
las correlaciones de TOCSY demuestran sin lugar a dudas que el
compuesto aislado es 4,4-dimetilzimosterol.
El fluido folicular (FF) humano se obtuvo a
partir de folículos aspirados en la recogida de oocitos durante el
tratamiento de la infertilidad por fertilización in vitro.
El fluido fue liofilizado y extraído con n-heptano y
el extracto fue purificado usando los mismos procedimientos
descritos en el ejemplo 1. El compuesto del valor máximo activo
tiene un ion molecular de m/z = 410 y el espectro de masas reveló
que la estructura química de la molécula de la MIS del FF era
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol.
La espectrometría de masas fue realizada usando
un VG Trio 1000 LC/MS con interfase de haces de partículas de LINC
y software LAB-BASE 2.1 (Fisons Instruments)
conectados a un sistema de HPLC de fase recta consistente en una
columna ChromSpher Si, 3 \mum, (Chrompack) 100x4 mm de diámetro
interno y
n-heptano:2-propanol:metanol:amoniaco
(68:30:2:0.2) como fase móvil (flujo: 0.5 ml/min) a temperatura
ambiente. La muestra de MIS para inyectar fue disuelta en
n-heptano. El espectrómetro de masas funcionó en el
modo de impacto electrónico. Los resultados se dan en la tabla
3.
Fase
A
La cepa de levadura Kluyveromyces
bulgaricus A3410 fue inoculada en un tubo inclinado de agar YPG
y cultivada durante 3 días a 30°C en un incubador con termostato.
Se añadieron 5 ml de un medio YE estéril al tubo inclinado y las
colonias de levadura fueron suspendidas en el medio líquido
agitando el tubo en un mezclador Whirlimixer. Después, se preparó la
suspensión de células en una jeringuilla de 5 ml estéril y se añadió
a un frasco de agitación de 500 ml con dos intrusiones de
separación en el fondo. El matraz tenía un contenido de 200 ml de
un medio de zimosterol. El matraz se fijó a una mesa giratoria y se
propagó durante 24 horas a 250 rpm, 30°C. A continuación, se
añadieron 0.4 ml de una solución filtrada estéril de anfotericina B
al matraz y la propagación continuó durante 25 horas más. Las
células de levadura fueron recogidas por centrifugado (modelo
Beckman J6, 5°C, 10 minutos, 4000 rpm) y lavadas una vez en agua.
La pasta celular fue aislada en un recipiente de plástico pequeño y
almacenada a -18°C antes de la extracción final de los
esteroles.
Los medios de los nutrientes y la solución de
anfotericina B anteriormente mencionados tienen la siguiente
composición:
| Agar YPG | |
| Extracto de levadura, Difco | 4 g |
| KH_{2}PO_{4} | 1 g |
| MgSO_{4}.7H_{2}O | 0.5 g |
| Glucosa | 15 g |
| Agar | 20 g |
| Agua desionizada | 1000 ml |
pH ajustado a 5.8 antes de sometimiento a
autoclave a 121°C, 20 minutos.
| Medio YE | |
| extracto de levadura, Difco | 10 g |
| Agua desionizada | 1000 ml |
Autoclave a 121°C, 20 minutos.
| Medio ZYM | |
| Extracto de levadura, Difco | 20 g |
| Peptona, Bacto | 10 g |
| Agua corriente | 1000 ml |
pH ajustado a 6.5-6.6 antes del
sometimiento a autoclave a 121°C, 20 minutos.
| Glucosa (añadida por separado | 60 g |
| después del sometimiento a autoclave) |
1 mg de Fungizone® (pastel liofilizado de 50 mg
de anfotericina B, 41 mg de deoxicolato de sodio y 20.2 mg de
fosfato sódico de Squibb) disuelto en 1 ml de agua desionizada.
Fase
B
Las células en cultivo de la fase A fueron
suspendidas en 10 ml de agua y se añadieron 10 ml de KOH al 40% en
metanol. La mezcla fue calentada a reflujo durante 4 horas, se dejó
durante la noche a temperatura ambiente y luego se extrajo dos
veces con 20 ml de n-heptano. Los extractos
combinados fueron lavados con una solución de cloruro sódico al 10%
y luego con agua hasta neutralizarse (cinco veces) y secarse. La
evaporación del solvente dejó 40 mg de esteroles en bruto.
Fase
C
Los esteroles en bruto de la fase B fueron
disueltos en 1 ml de
n-heptano:2-propanol (98:2) y
agitados en un agitador Vortex, centrifugados a 5000 rpm durante 10
minutos y luego sometidos a HPLC:
| Columna: | LiChroSorb DIOL 10 µm, 250x4 mm de diámetro interno (Merck) |
| Eluyente: | n-heptano/2-propanol (98:2) |
| Flujo: | 1.1 ml/min. a 20°C |
| Detección: | UV a 220 nm |
El valor máximo eluido después de 6.8 minutos fue
recogido varias veces. Las fracciones recogidas fueron agrupadas y
el solvente fue evaporado para dejar un residuo que fue sometido a
espectrometría de masas y evaluado según la prueba de los
oocitos.
Los datos del espectro de masas, que se dan en la
tabla 4, son idénticos a los del 4–metilzimosterol, según está
registrado en la biblioteca del National Bureau of Standards.
(Tabla 4 pasa a página
siguiente)
Este compuesto fue preparado según se describe en
Schroepfer et al.: Chemistry and Physics of Lipids 47 (1988)
187, y mostró constantes físicas según está descrito en la
bibliografía.
Fase
A
Se disolvieron 2.48 g de
4,4-dimetilcolesta-8,14-dien-3-ol
(Ejemplo 4) en 20 ml de piridina a 0°C. Se añadieron 1.7 g de
cloruro de benzoilo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante la noche. Después de la evaporación hasta la desecación, se
añadieron 25 ml de tolueno y tras un tratamiento acuoso estándar,
evaporación y trituración con acetona, se obtuvieron 2.3 g (74%) de
benzoato cristalino.
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) mostró unas señales características con:
8.1 (d,2H); 7.55 (t,1H); 7.4 (t,2H); 5.4 (s,ancho,1H); 4.2
(dd,1H).
Fase
B
Se disolvieron 2.04 g de
3-benzoiloxi-4,4-dimetilcolesta-8,14-dieno
(fase A) en 50 ml de THF y se añadieron 360 ml de borano 1 M en THF
gota a gota a 0°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante la noche, enfriada a 0°C y se añadieron 140 ml de agua gota
a gota, seguido de 360 ml de hidróxido sódico al 10% y 378 ml de
peróxido de hidrógeno al 30%. Después de agitarse durante 90
minutos, se añadieron 100 ml de éter dietílico a la mezcla y se
extrajo la fase acuosa dos veces con éter dietílico. Las fases
orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con una solución de
bisulfito de sodio y luego con agua. Tras la evaporación, el
producto fue purificado por cromatografía en SiO_{2} (éter
dietílico al 2% en tolueno) para producir 0.62 g de
3-benzoiloxi-4,4-dimetilcolest-8-en-15-ol.
MS (ion molecular): 534.4.
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) mostró unas señales características a: 8.0
(d,2H); 7.5 (t,1H); 7.4 (t,2H); 4.75 (m,1H); 4.1 (m,1H).
Fase
C
Se disolvieron 0.54 g de
3-benzoiloxi-4,
4-dimetilcolest-8-en-15-ol
en 2.7 ml de piridina a 0°C y 33 mg de dimetilaminopiridina y se
añadieron 287 mg de fenilclorotioformato con cuidado. La mezcla fue
agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de añadir
25 ml de éter dietílico, la mezcla fue lavada 6 veces con una
solución saturada de sulfato de cobre, agua, dos veces con
hidróxido de sodio al 10%, agua y una solución salina, y evaporada
para producir 0.68 g de
3-benzoil-4,4-dimetilcolest-8-en-15-feniltiocarbonato
en bruto, que fue adicionalmente procesado mediante la disolución
en 20 ml de tolueno y tratado con 370 mg de hidruro de tributiltina
y 20 mg de azo-isobutironitril. La mezcla fue
calentada a 90°C durante 20 minutos, repitiéndose el mismo
tratamiento. Tras la evaporación, la mezcla fue purificada en bruto
por cromatografía en SiO_{2} (heptano/cloruro de metileno: 70/30)
para producir 150mg de
3-benzoiloxi-4,4-dimetilcolest-8-eno
en bruto, contaminado con el correspondiente
8,14-dieno (Fase A).
Fase
D
Se disolvieron 150 mg de la mezcla preparada en
la Fase C en 2 ml de cloruro de metileno y se enfrió a 0°C. Se
añadieron 0.7 ml de diisobutilaluminiohídrido gota a gota y,
después de 15 minutos, se añadieron 0.15 ml de agua con cuidado.
Luego, se añadieron 25 ml de dietil éter y la fase orgánica fue
lavada dos veces con una solución saturada de tartrato de sodio y
potasio, con agua y con una solución salina, evaporándose para
producir 130 mg de una mezcla que fue cromatografiada en
AgNO_{3}/SiO_{2} (preparada según se describe en: Chem. &
Phys. of Lipids 63 (1992) 115) y eluida con tolueno. La
cristalización del éter/metanol proporcionó 49 mg del compuesto del
título.
Punto de fusión: 154-155°C.
MS (ion molecular): 414.4.
El espectro de ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 100.6 MHz) mostró unas señales características a 78.49
(C_{3}); 127.49 (C_{8}); 135.35 (C_{9}).
Se disolvieron 1.3 g de
4,4-dimetilcolesta-8,14-dien-3-ol
(Schroepfer et al.: Chemistry and Physics of Lipids 47
(1988) 187) en 7.5 ml de piridina y 7.5 ml de anhídrido acético y
se agitaron a 22°C durante la noche. La mezcla fue evaporada al
vacío, lavada dos veces con tolueno, y purificada por cromatografía
instantánea en SiO_{2} (tolueno). Los primeros 300 ml de eluato
fueron evaporados y el producto cristalizado a partir de dietil éter
para producir 140 mg de
3-acetoxi-8,14-dimetilcolestadieno.
Punto de fusión: 120-125°C (con
destrucción).
MS (ión molecular): 454.4.
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) mostró unas señales características a: 5.4
(s,ancho,1H); 4.5 (dd,1H); 2.0 (s,3H)
Se disolvieron 770 mg de deshidrocolesterol en
una mezcla de 2.7 ml de benceno, 19 ml de etanol y 2.7 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se calentó a temperatura de reflujo
durante 3 horas. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo a
partir del cual se obtuvo una primera cosecha de 110 mg de
cristales. La evaporación del producto filtrado hasta la desecación
y la cristalización de éter/metanol dio una segunda cosecha de 220
mg de cristales, que fueron combinados con la primera cosecha y
cromatografiados en AgNO_{3}/SiO_{2} (preparada según se
describe en el Ejemplo 5, Fase D) y se eluyó con acetona al 2.5% en
tolueno para producir 94 mg de
colesta-8,14-dien-3
-ol puro.
Punto de fusión: 113 114.5°C.
MS (ión molecular): 384.4.
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) del producto mostró unas señales
características a: 5.35 (s,ancho,^{1}H-RMN); 3.6
(m,1H).
El espectro de ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 50.3 MHz) mostró unas señales características a:
70.99(C_{3}), 117.42(C_{15}),
123.1(C_{8}); 140.8(C_{9});
151.1(C_{14}).
Fase
A
Se disolvieron 1.15 g de dehidrocolesterol en 15
ml de 2-butanona, se añadieron 0.34 g de
isopropóxido de aluminio, y se calentó la mezcla a temperatura de
reflujo durante 75 minutos. Después de enfriarse en un baño de
hielo, se añadieron 15 ml de ácido clorhídrico 2N, las fases fueron
separadas, y la fase orgánica fue lavada dos veces con 7.5 ml de
ácido clorhídrico 2N. La fase acuosa fue extraída con tolueno, y
las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y una
solución salina, secándose y evaporándose para producir 1.18 g de
colesta-5,7-dien-3-ona
cruda en forma de aceite viscoso.
El espectro de ^{1}H-RMN mostró
unas señales características a: 5.8(s,1H); 5.2(m,1H);
3.2(d,1H); 2.7(dd,1H).
Fase
B
Se disolvieron 0.67 g de
tert-butóxido de potasio en 16 ml de
tert-butanol a 45°C, se añadieron 0.57 g de
colesta-5,7-dien-3-ona,
y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Se añadieron 0.47 g de
1,4-diyodobutano, agitándose la mezcla durante 30
minutos. El solvente fue evaporado, disolviendo de nuevo el residuo
en tolueno y agua, y añadiendo una pequeña solución salina para
provocar la separación de las fases. La fase orgánica fue lavada
cuatro veces con agua y las fases acuosas combinadas fueron
extraídas una vez con tolueno. Los extractos combinados de tolueno
fueron secados y evaporados para producir 0.45 g de una espuma que
después de la cristalización del dietil éter/metano) proporcionó
0.35 g de
4,4-tetrametilenocolesta-5,7-dien-3-ona
cristalina.
MS (ión molecular): 436.4.
El ^{1}H-RMN espectro
(CDCl_{3} \delta) mostró unas señales características a 5.75
(d,1H); 5.5(m,1H).
Fase
C
Se suspendieron 130 mg de LiAlH_{4} en 6 ml de
THF, y se añadieron 1.97g de
4,4-tetrametilenocolesta-5,7-dien-3-ona
disueltos en 40 ml de THF gota a gota durante 30 minutos. Quince
minutos después de completarse la adición, quedaban algunos
precursores no reaccionados (TLC) y se añadieron otros 65 mg de
LiAlH_{4}. Después agitarse durante 30 minutos, la reacción fue
completada y se añadieron 0.9 ml de agua disuelta en 5 ml de TH gota
a gota. Después de 30 minutos de agitación, se añadió un exceso de
sulfato magnésico, y la mezcla fue agitada durante otros 30
minutos, filtrada y concentrada por evaporación. El residuo fue
disuelto en 25 ml de dietil éter y 25m1 de metanol, y el éter fue
cautelosamente eliminado al vacío. Después de agitarse durante la
noche, se aislaron por filtración 1.75 g de
4,4-tetrametilen-colesta-5,7-dien-3-ol
cristalino.
MS (ión molecular): 438.4.
El espectro de ^{1}H-RMN mostró
unas señales características a: 5.8(d,1H); 5.5(m,1H);
3.5(m,1H).
Fase
D
Se disolvieron 770 mg del compuesto preparado en
la Fase C en una mezcla de 2.38 ml de benceno, 17.5 ml de etanol y
2.38 ml de ácido clorhídrico concentrado, y fue calentada a reflujo
durante 16 horas y evaporada al vacío. El residuo fue disuelto en 5
ml de tolueno, filtrado, y cromatografiado en una columna de
presión media de AgNO_{3}/SiO_{3} (heptano:tolueno, 10:90) para
producir 35 mg de
4,4-tetrametilen-colesta-8,14-dien-3-ol.
MS (ión molecular): 438.4.
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) mostró unas señales características a 5.35
(s,ancho, 1H); 3.3(d,d,1H).
El espectro de ^{13}C-RMN
(CDCl_{3},100.6 MHz) mostró unas señales características a:
79.0(C_{3}); 117.4(C_{15}); 122.9(C_{8});
141.3(C_{9}); 151.1(C_{14}).
Se disolvieron 580 mg de
4,4-dimetilcolest-8-en-3\beta-ol
en 20 ml de dietil éter y 20 ml de ácido acético. Se añadieron 60
mg de un catalizador Pd/C al 10% y la mezcla fue agitada durante la
noche en hidrógeno a 3.5 atm. El catalizador fue eliminado y el
producto filtrado fue concentrado hasta 10 ml, momento en el que
comenzó la cristalización. Se añadieron 10 ml de metanol y los
cristales fueron recogidos después de 16 horas. La recristalización
del metanol proporcionó 230 mg de material, que resultó ser una
mezcla de los isómeros 8(9) y 8(14) según ^{1}H- y
^{13}C-RMN.
Se volvió a disolver la mezcla en 10 ml de dietil
éter y 10 ml de ácido acético. Se añadieron 75 mg del catalizador
Pt/C al 5%, y la mezcla fue tratada con hidrógeno durante la noche
a presión atmosférica. El catalizador fue eliminado, el solvente
evaporado y el residuo cristalino triturado con 5 ml de metanol
para producir 190 mg de
4,4-Dimetilcolest-8(14)-en-3\beta-ol
puro.
MS (ión molecular): 414.4
El espectro ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 100.6 MHz) mostró unas señales características a:
79.24(C_{3}); 126.11(C_{8});
142.20(C_{14}).
Se tuvieron unas hembras de ratones inmaduras
(B6D2-F1, cepa C57B1/2J) bajo iluminación (14 horas
de luz, 10 horas de oscuridad) y temperatura controladas, con
alimento y agua ad libitum. Cuando los animales alcanzaron
un peso de 13-16 gramos (que se corresponde con la
edad de 20 a 22 días post parto) se les administró una única
inyección (i.p.) de gonadotropina menopáusica humana (Humegon,
Organon, Holanda) que contiene aproximadamente 20 IU FSH y 20 IU LH
(Ziebe, S. et al. Hum. Reprod. 8 (1993) 385-88).
Cuarenta y ocho horas después, se mató a los animales mediante
dislocación cervical.
Se cogieron los ovarios, se colocaron en un medio
HX (ver más abajo) y se quitó el tejido extraño. El medio de
recogida y de cultivo consistió en el medio esencial mínimo de
Eagles (Flow, EEUU), con un contenido de hipoxantina 4mM, 3 mg/ml
de albúmina de suero bovino, piruvato de sodio 0.23mM, glutamina 2
mM, 100 U/ml de penicilina y 100 ug/ml de estreptomicina (todos de
Sigma, EEUU). Este medio se denomina medio HX. El mismo medio pero
sin HX fue usado como medio de control.
Los folículos antrales de los ovarios fueron
pinchados bajo un microscopio de disección con una aguja de calibre
27. Se seleccionaron los oocitos envueltos en cumulus (CEO) de
tamaño uniforme y se enjuagaron tres veces en un medio HX
fresco.
Se obtuvieron oocitos libres de las células del
cumulus, es decir, oocitos desnudos, DO, lavando con delicadeza los
CEO a través de una pipeta de boca graduada de calibre fino. Los
CEO y DO fueron cultivados en placas de 4 pocillos (Nunclon,
Dinamarca) que contenían 0.5 ml de medio HX, excepto los controles
que fueron cultivados en un medio de control. Cada pocillo contenía
entre 35 y 50 oocitos. Los cultivos de prueba fueron realizados con
concentraciones diferentes de los compuestos que debían evaluarse
según se indica en la Tabla 5.
Los cultivos fueron realizados a 37°C y con un
100% de humedad con CO_{2} al 5% en el aire. El tiempo de cultivo
fue de 24 horas.
Hacia el final del período de cultivo, se contó
el número de oocitos con vesícula germinal (GV) o con degradación
de la vesícula germinal (GVBD) y aquellos con glóbulo polar (PB) en
un microscopio invertido con equipamiento de contraste diferencial
de interferencia. Se calculó el porcentaje de oocitos con GVBD por
número total de oocitos y el porcentaje de oocitos con PB por GVBD.
Los resultados para los DO y los CEO, calculados como unidades de
actividad MIS, se dan en la Tabla 5. Una unidad de actividad MIS se
define como:
\frac{\text{% de
GVBD}_{control}}{2}
y el número de unidades de actividad MIS se
calcula
según:
2(\frac{\text{% de
GVBD}_{prueba} - \text{% de GVBD}_{control}}{\text{% de
GVBD}_{control}})
La prueba de las gónadas se realizó esencialmente
según está descrito en Biskov, A.G. et al. Mol. Reprod. Dev.
34 (1993) 47-52. Los resultados proporcionados en
la tabla 6 fueron evaluados semi-cuantitativamente
según se describe en Westergaard, L. et al. Fertil. Steril.
41 (1984) 377-84.
Se disolvieron 0.50 g de
5\alpha-colesta-8,14-dien-3\beta-ol
en 10 ml de THF, seguido de 0.39 g de anhídrido succínico y 16 mg
de 4-dimetiloaminopiridina. La solución fue
calentada a reflujo durante la noche y luego evaporada hasta la
desecación. El residuo fue suspendido en 10 ml de agua y el
precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado para dar 0.48 g
del compuesto del título, el cual puede ser adicionalmente
purificado mediante la disolución en una mezcla de hidrógeno
carbonato sódico acuoso y etanol, la adición de ácido clorhídrico
hasta un pH 2, seguido de la concentración de la solución para
proporcionar la precipitación.
Punto de fusión: 128-131°C
MS (ión molecular): 484,4
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) del producto mostró unas señales
características a: 5.36 (s,1H); 4.75 (m,1H); 2.67 (m,2H); 2.6
(m,2H).
El espectro de ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 100.6 MHz) mostró unas señales características a:
73.4; 117.1; 122.7; 140.0; 150.5; 171.2; 177.2.
Se disolvieron 0.50 g de
5\alpha-colesta-8,14-dien-3\beta-ol
en una mezcla de 5 ml de tolueno y 5 ml de piridina, mientras que
se enfriaba en un baño helado. Se añadieron 2.3 ml de
etilcloroformato disueltos en 5 ml de tolueno durante 5 minutos.
Pasados 30 minutos, se eliminó el baño helado y la agitación fue
continuada durante 20 horas a temperatura ambiente y luego durante 2
horas a 60°C. La mezcla reactiva fue evaporada hasta la desecación
al vacío y triturada con 10 ml de etanol para dar 0.505 g del
compuesto del título, el cual puede ser adicionalmente purificado
por recristalización a partir de etanol.
Punto de fusión: 101-106°C
MS (ión molecular): 456.3
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) del producto mostró unas señales
características a: 5.30 (s,1H); 4.50 (m,1H); 4.12 (q,2H); 1.24
(t,3H).
El espectro de ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 100.6 MHz) mostró unas señales características a:
62.6; 116.6; 122.2; 139.4; 150.0; 153.6.
Se disolvieron 2.00 g de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14-dien-3\beta-ol
en 10 ml de piridina seca y se añadieron durante 5 minutos a una
solución de 1.66ml de oxicloruro de fósforo en 10 ml de acetona
seca mientras que se enfriaba en un baño helado. Después de
agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado
fue filtrado y lavado con acetona seca. El residuo fue suspendido
en 70 ml de agua y calentado a reflujo durante 1 hora y cuarto. Tras
enfriarse a temperatura ambiente, el precipitado fue filtrado,
lavado con agua y secado para proporcionar 0.93 g de producto en
bruto. Se disolvieron 0.70 g del producto en bruto en 75m1 de
hidróxido de potasio acuoso 0.1 M y la solución fue filtrada a
través de 10 g de resina Amberlite IR-120(H)
y evaporada al vacío hasta la desecación. El residuo fue triturado
con 10 ml de agua y el precipitado fue filtrado, lavado con agua y
secado para dar 0.48 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 183-185°C.
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3} + 2 gotas de CD_{3}OD) del producto mostró unas
señales características a: 5.36 (s,1H); 3.89 (m,1H).
El espectro de ^{13}C-RMN
(CDCl_{3} + 2 gotas de CD_{3}OD, 100.6 MHz) del producto mostró
señales características a: 85.1; 116.9; 122.3; 140.9; 150.5.
Se disolvieron 0.50 g de
5\alpha-colesta-8,14-dien-3\beta-ol
en 5 ml de piridina seguido de 1.16 g de hidrocloruro de
isonicotinoilcloruro. La suspensión fue calentada a reflujo durante
la noche y luego evaporada hasta la desecación. Se suspendió el
residuo en 100 ml de agua, mientras que se enfriaba en un baño
helado. El precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado para
dar 0.97 g del producto en bruto, el cual fue recristalizado a
partir de acetona/agua para proporcionar 0.40 g del compuesto del
título.
Punto de fusión: 129-131°C.
El espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, \delta) del producto mostró unas señales
características a: 8.77 (d,2H); 7.84 (d,2H); 5.39 (s, 1H); 4.49
(m,1H).
El espectro de ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 50.3 MHz) mostró unas señales características a: 75.0;
117.7; 122.8; 123.3; 138.0; 140.3; 150.5; 150.9; 164.6.
Claims (32)
1. Utilización de un compuesto de la fórmula
general (1)
donde R^{1} y R^{2}, independientemente,
están seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada que
puede ser sustituido por halógeno o hidroxi o donde R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman
un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano; R^{3} y
R^{4} designan ambos un enlace adicional entre los átomos de
carbono a los cuales están unidos en cuyo caso R^{5} es hidrógeno
y R^{6} y R^{7} son hidrógeno o bien designan ambos un enlace
adicional entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; o
R^{5} y R^{4} designan ambos un enlace adicional entre los
átomos de carbono a los cuales están unidos en cuyo caso R^{3} es
hidrógeno y R^{6} y R^{7} son hidrógeno o bien designan ambos
un enlace adicional entre los átomos de carbono a los cuales están
unidos; o R^{6} y R^{4} designan ambos un enlace adicional
entre los átomos de carbono a los cuales están unidos en cuyo caso
R^{3}, R^{5} y R^{7} son todos hidrógeno; R^{8} y R^{9}
son hidrógeno o bien designan ambos un enlace adicional entre los
átomos de carbono a los cuales están unidos; y R^{10} es
hidrógeno, un grupo acilo, un grupo sulfo o bien un grupo fosfono,
en la preparación de un medicamento empleado en la regulación de la
meiosis.
2. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} es hidrógeno o metilo.
3. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} está seleccionado del grupo que
comprende etilo y alquilo C_{3}-C_{6} de cadena
recta y ramificada.
4. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} es un grupo hidroxialquilo de cadena
recta o ramificada con hasta seis átomos de carbono.
5. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} es un grupo
\alpha-hidroxialquilo de cadena recta o ramificada
con hasta seis átomos de carbono.
6. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} es un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada sustituido con halógeno.
7. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} es un trifluorometilo.
8. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{2} es hidrógeno o metilo.
9. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{2} está seleccionado del grupo que
comprende etilo y alquilo C_{3}-C_{6} de cadena
recta y ramificada.
10. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{2} es un grupo hidroxialquilo de cadena
recta o ramificada con hasta seis átomos de carbono.
11. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{2} es un grupo
\alpha-hidroxialquilo de cadena recta o ramificada
con hasta seis átomos de carbono.
12. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{2} es un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada sustituido con halógeno.
13. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{2} es un trifluorometilo.
\newpage
14. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopentano.
15. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclohexano.
16. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{3} y R^{4} designan ambos un enlace
adicional entre los átomos de carbono a los cuales están unidos y
donde R^{5} es hidrógeno.
17. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{5} y R^{4} designan ambos un enlace
adicional entre los átomos de carbono a los cuales están unidos y
donde R^{3} es hidrógeno.
18. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{6} y R^{4} designan ambos un enlace
adicional entre los átomos de carbono a los cuales están unidos y
donde R^{3}, R^{5} y R^{7} son hidrógeno.
19. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{6} y R^{7} son hidrógeno.
20. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{6} y R^{7} designan ambos un enlace
adicional entre los átomos de carbono a los cuales están
unidos.
21. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
22. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{8} y R^{9} designan ambos un enlace
adicional entre los átomos de carbono a los cuales están
unidos.
23. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{10} es hidrógeno.
24. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{10} es un grupo acilo derivado de un
ácido que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono.
25. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 24 donde R^{10} es un grupo acilo seleccionado del
grupo que comprende acetilo, benzoilo, pivaloilo, butirilo,
nicotinoilo, isonicotinoilo, hemi succinoilo, hemi glutaroilo,
butilcarbamoilo, fenilcarbamoilo, butoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
26. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{10} es sulfo.
27. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 donde R^{10} es fosfono.
28. Utilización, según la reivindicación 1, donde
el compuesto es
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,
24-dien-3\beta-ol.
29. Utilización, según la reivindicación 1, donde
el compuesto es
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol.
30. Método de regulación de la meiosis en una
célula germinal mamífera en el exterior del cuerpo humano, el cual
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 a una célula
germinal que precise dicho tratamiento.
31. Método según la reivindicación 30 en el que
la célula germinal cuya meiosis debe ser regulada es un oocito.
32. Método según la reivindicación 30 en el que
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 es
administrado a un oocito ex vivo.
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