ES2205000T5 - Composición farmacéutica que contiene irbesartán - Google Patents

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Abstract

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN IRBESARTAN, SOLO O EN COMBINACION CON UN DIURETICO, EN TABLETAS CON UNA CANTIDAD RELATIVAMENTE ELEVADA DE AGENTE ACTIVO Y EXCELENTES PROPIEDADES DE HUMIDIFICACION Y DESINTEGRACION.

Description

Composición farmacéutica que contiene irbesartán.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen irbesartán, preferiblemente en forma de un comprimido, como se definen en las reivindicaciones 1 a 3.
El irbesartán, 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[(2’-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil]-2-imidazolin-5-ona, es un potente antagonista del receptor II de la angiotensina y de acción prolongada que resulta particularmente útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión y la insuficiencia cardiaca. El irbesartán presenta la siguiente estructura:
y se describe en Bernhart y otros, patente de EE.UU. nº 5.270.317, incorporada en la presente memoria por referencia.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de este fármaco contienen, como ingrediente(s) activo(s), irbesartan solo o en combinación con un diurético tal como hidroclorotiazida.
El irbesartán puede administrarse en dosis que contienen una cantidad substancial del agente activo (por ejemplo, de 75 a 300 mg). Algunas propiedades físicas del fármaco suponen un desafío para el desarrollo de formulaciones adecuadas para preparar un comprimido que presente tanto una cantidad substancial de agente activo como una pequeña cantidad de masa de comprimido que permita facilitar su deglución.
El irbesartán es, por ejemplo, un material ligero, con un volumen y densidades relativamente bajos. Estas propiedades hacen difícil formular una gran cantidad de fármaco en un comprimido pequeño con uniformidad de peso, dureza, y otras propiedades deseables del comprimido. Además, el irbesartán tiene ciertas características de flujo no deseables, por ejemplo, es pegajoso y puede adherirse a superficies tales como las caras de las perforadoras y los troqueles de los comprimidos, dando lugar a problemas en la formación de comprimidos, especialmente en una prensa de comprimidos de alta velocidad. La baja solubilidad acuosa del irbesartán también supone un desafío, ya que, para mantener pequeña la masa del comprimido solamente pueden añadirse cantidades limitadas de excipientes para facilitar la humidificación, la desintegración y, en última instancia, una rápida y completa liberación del fármaco.
De este modo, existe la necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas que contengan irbesartán, que presenten unas buenas propiedades para la formación de comprimidos, y que sin embargo contengan una baja masa de excipientes de modo que puedan prepararse comprimidos pequeños que puedan tragarse con facilidad con un alto contenido de agente activo.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen irbesartán que se definen en las reivindicaciones 1 a 3 y que (1) tienen una masa mínima de excipientes añadidos, permitiendo así la preparación de comprimidos pequeños que pueden tragarse con facilidad, lo que mejora la aceptación y conformidad del paciente, y que (2) tienen excelentes propiedades para la formación de comprimidos, y (3) disponen comprimidos con excelentes propiedades de humidificación, desintegración y, en última instancia, de una rápida y completa liberación del fármaco.
Un comprimido formado a partir de dicha composición presenta un rendimiento de disolución tal que aproximadamente un 80% o más, preferiblemente un 85% o más, del irbesartán o sales del mismo contenido en dicho comprimido se disuelven en 30 minutos.
Dichas composiciones pueden utilizarse en la fabricación reproducible de comprimidos a gran escala. Las presentes composiciones pueden, por ejemplo, comprimirse en un equipo de formación de comprimidos de alta velocidad (especialmente una prensa de comprimidos de alta velocidad) para formar comprimidos que sean uniformes tanto en peso como en contenido y que presenten unas propiedades físicas deseables, incluyendo una buena apariencia, una
baja friabilidad y una rápida desintegración. Los comprimidos preparados a partir de las presentes composiciones son capaces de liberar el(los) componente(s) activo(s) por disolución de una manera rápida y reproducible.
Composiciones
La siguiente tabla incluye composiciones de la presente invención que producen comprimidos de una calidad especialmente elevada y un rendimiento superior. La Tabla A enumera composiciones que contienen irbesartán.
Tabla A
IRBESARTAN
Intervalo de concentración (% peso)
20 -50
1 -70
5 -20
10 -20
--
4 - 8
1 - 6
0,25 - 5,0 (0,25 a 1,5, en especial, 2 a 3,0)
0,5 -1,5
100
+Éstos compuestos de ejemplo se pueden utilizar como se desee en toda esta memoria descriptiva según convenga. Por ejemplo, Starch® 1500 puede utilizarse como se desee allá donde aparezca almidón pregelatinizado en esta memoria.
En las composiciones anteriores de la Tabla A, la combinación de estearato de magnesio y dióxido de silicio proporciona un efecto de lubricación superior en tanto que minimiza cualquier disminución del rendimiento de la disolución del comprimido; la proporción de la colocación intragranular:extragranular de la croscarmelosa sódica desintegrante es superior (por ejemplo 1:1) y el tensioactivo poloxámero mejora la granulación acuosa del irbesartán (que es hidrofóbico), facilita la expulsión de los comprimidos después de la compresión y acelera la disolución del agente activo irbesartán.
La presente invención se describe con mayor detalle como se indica a continuación. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se describen en las reivindicaciones 1 a 3. Los componentes empleados en las composiciones de la presente invención deberían ser farmacéuticamente aceptables, particularmente tal como se describe en la National Formulary (NF) o United Status Pharmacopeia (USP).
El “rendimiento de disolución” de un comprimido, tal como se utiliza aquí respecto al irbesartán, se refiere al porcentaje en peso del irbesartán, en base al peso total de irbesartán contenido en el comprimido, que se disuelve en 30 minutos en las siguientes condiciones: utilizando un comprimido que tiene un peso total de 150 a 600 mg y un Aparato 2 USP, colocando un comprimido en 1000 mL de ácido clorhídrico 0,1 N a 37◦C, con una velocidad de paletas de 50 rpm, y midiendo la cantidad de irbesartán disuelto (en particular, utilizando UV a 244 nm) en 30 minutos. (Si se desea, también puede controlarse el progreso de la disolución en varios puntos de tiempo).
El “diluyente” empleado en una composición de la presente invención es hidrato de lactosa y celulosa microcristalina, en el intervalo de 1 a 70% en peso de la composición. Estos compuestos son capaces de proporcionar volumen para obtener una masa de comprimido deseable. Es deseable emplear el diluyente en una cantidad en el extremo inferior del intervalo de pesos para el diluyente.
El “aglutinante” empleado en una composición de la presente invención es almidón pregelatinizado en el intervalo de 1 a 20% en peso de la composición. Este compuesto es capaz de de facilitar la granulación del irbesartán y/o diurético en partículas más grandes, más densas, y/o más sueltas.
El “desintegrante” utilizado en una composición de la presente invención es croscarmelosa sódica (polímero reticulado de carboximetilcelulosa sódica) en el intervalo de 4 a 8% en peso de la composición. Este compuesto es
capaz de facilitar la descomposición de un comprimido preparado a partir de la composición cuando se pone en contacto con un medio acuoso.
El “antiadherente” empleado en una composición de la presente invención es dióxido de silicio en el intervalo de 0,25 a 5% en peso de la composición. Este compuesto es capaz de reducir la adherencia de la formulación, por ejemplo, evitar la adherencia a superficies metálicas.
El “lubricante” utilizado en una composición de la presente invención es estearato de magnesio en el intervalo de 0,5 a 1,5% en peso de la composición. Este compuesto es capaz de evitar problemas en la formación de comprimidos, tales como los que están relacionados con la liberación de un comprimido preparado a partir de la composición desde el aparato en el cual se forma, por ejemplo, evitando la adherencia a la capa del perforador superior (recogida) o el perforador inferior (adherencia) de un aparato de formación de comprimidos.
El “tensioactivo” utilizado en una composición de la presente invención es poloxámero 188, en el intervalo de 1 a 6% en peso de la composición. Este compuesto es capaz de mejorar la humidificación de los comprimidos y/o mejorar la disolución.
Las presentes composiciones consisten preferiblemente esencialmente en, lo más preferiblemente, los componentes anteriormente descritos.
Métodos de fabricación
Los comprimidos pueden prepararse a partir de las presentes composiciones por medio de cualquier procedimiento adecuado de formación de comprimidos. Preferiblemente, los comprimidos se preparan a partir de las presentes composiciones a través de un procedimiento de granulación. Un ejemplo de dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
(a)
preparación de una composición intragranular:
(i)
mezclando el irbesartán, una parte del diluyente (preferiblemente, de 5 a 80% en peso del diluyente total), una parte del desintegrante (preferiblemente de 50 a 80% en peso del desintegrante total, el aglutinante, y, opcionalmente, una parte del antiadherente (preferiblemente de 50 a 80% en peso del antiadherente total), para formar una mezcla de polvo y, opcionalmente, dimensionar la mezcla (por ejemplo, moler la mezcla para descomponer los conglomerados);
(ii)
volver a mezclar la mezcla;
(iii) granular la mezcla con un fluido de granulación, preferiblemente una solución acuosa del tensioactivo, para formar gránulos (por ejemplo, utilizando un mezclador/granulador de alto poder de corte);
(iv)
secar los gránulos (por ejemplo, en un horno o, preferiblemente, en un secador de lecho fluidizado); y
(v)
dimensionar los gránulos secados (por ejemplo, por molido o cribado);
(b)
preparación de una mezcla de los gránulos dimensionados en la etapa (a)(v) con una composición extragranular:
(i)
mezclando el resto del diluyente, el resto del desintegrante, el antiadherente o el resto del antiadherente, en el que uno o más de estos puede mezclarse previamente, dimensionarse (por ejemplo, molidos para descomponer los conglomerados) y volverse a mezclar antes de esta etapa, con los gránulos dimensionados de la etapa (a)(v) para formar una mezcla de gránulos; y
(ii)
mezclar el lubricante con la mezcla de gránulos; y
(c)
compresión de la mezcla de la etapa (b)(ii) para formar comprimidos (por ejemplo, utilizando una prensa de comprimidos).
Los materiales sólidos de partida de las presentes composiciones se criban preferiblemente antes de utilizarse. La relación de peso de agua (preferiblemente, agua purificada, USP o agua para inyección, USP) y sólidos utilizada en la etapa (a)(iii) se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0,25:1 a 0,6:1.
Opcionalmente, los comprimidos pueden ser terminados o recubiertos por ejemplo a través de procedimientos conocidos en la técnica.
Los comprimidos preparados a partir de las composiciones de la presente invención contienen preferiblemente (por comprimido) de 25 a 300 mg de irbesartán, más preferiblemente de 75 a 300 mg de irbesartán. El peso total de los comprimidos preparados es preferiblemente de 50 a 600 mg. Además de los comprimidos, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para preparar perlas, gránulos para dispersión o cápsulas, las últimas, por ejemplo, rellenas de polvo o las citadas perlas o gránulos. Pueden utilizarse procedimientos tales como los conocidos en la técnica para preparar estas formas de dosificación.
Las composiciones y los comprimidos de la presente invención pueden utilizarse para tratar o evitar desórdenes tales como los que se describen en la patente de EE.UU. n◦ 5.270.317. Tales trastornos incluyen trastornos cardiovasculares, por ejemplo, hipertensión o insuficiencia cardíaca, insuficiencia venosa, así como glaucoma, retinopatía diabética, insuficiencia renal y diversas afecciones del sistema nervioso central. Las presentes composiciones o comprimidos se administran preferiblemente por vía oral, en una cantidad efectiva, a un sujeto mamífero (en especial, un humano) para tratar o evitar los citados trastornos. Para sujetos humanos, pueden administrarse dosis preferidas de 75 mg a 300 mg de irbesartán, por ejemplo, 1 a 2 veces al día.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención
Ejemplo 1
Preparación de comprimidos que contienen irbesartán
Se prepararon comprimidos que contenían irbesartán en tres potencias a partir de la composición de la presente invención descrita en la siguiente Tabla 1: (1) 75 mg de irbesartán con un peso total de 150 mg por comprimido, (2) 150 mg de irbesartán con un peso total de 300 mg por comprimido; y (3) 300 mg de irbesartán con un peso total de 600 mg por comprimido.
Tabla 1
Ingrediente
50 10,25 15,0 2,5 3,0
15,0 2,5 0,75 1,0 100,00
Utilizando la formulación anterior, los comprimidos se prepararon mediante un proceso de granulación húmeda tal como sigue. En este proceso, la cantidad total de agua empleada (en peso) fue de hasta un 50% del peso total de los sólidos.
En una mezcladora se mezclaron el irbesartán, la lactosa, el almidón pregelatinizado, y una parte (1/2) del croscarmelosa sódica. La mezcla de polvo preparada se hizo pasar a través de un equipo de dimensionado (molino de conos u oscilador), y se mezcló en una mezcladora. El poloxámero 188 se disolvió en agua (purificada, USP o agua para inyección, USP) (un 25% del peso total de los sólidos), y se utilizó para granular en húmedo (adicionalmente con la adición de agua en una cantidad que fue de hasta un 25% del. peso total de los sólidos según sea necesario) el polvo mezclado. Los gránulos obtenidos se secaron (secadora de lecho fluidizado o de bandeja) hasta que la pérdida en el secado fue de un 2% o menos. Los gránulos secados se hicieron pasar a través de una criba o se molieron para obtener el tamaño adecuado (1 a 3 mm).
Los gránulos dimensionados se mezclaron con el dióxido de silicio, la celulosa microcristalina y el resto de croscarmelosa sódica en una mezcladora. La mezcla obtenida se mezcló entonces con el estearato de magnesio. Comprimiendo la mezcla utilizando un equipo de formación de comprimidos, los comprimidos se prepararon para cada potencia presentando las composiciones indicadas en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
Potencia (mg) 3 00 mg
300,00
61,50
90,00
90,00
30,00
18,00
4,50
6,00
600,00
Ejemplo 2
Preparación de comprimidos que contienen irbesartán
Se prepararon comprimidos que contenían irbesartán en tres potencias a partir de la composición de la presente invención descrita en la siguiente Tabla 3: (1) 75 mg de irbesartán con un peso total de 150 mg por comprimido, (2) 150 mg de irbesartán con un peso total de 300 mg por comprimido; y (3) 300 mg de irbesartán con un peso total de 600 mg por comprimido.
Tabla 3
Ingrediente Concentración (% en peso)
50 10,25 15,0 2,5 3,0 2,0
13,0 2,5 0,75 1,0 100,00
Utilizando la formulación anterior, los comprimidos se prepararon mediante un proceso de granulación húmeda tal
10 como sigue. En este proceso, la cantidad total de agua empleada (en peso) fue de hasta un 50% del peso total de los sólidos.
En una mezcladora se mezclaron el irbesartán, la lactosa, el almidón pregelatinizado, una parte (1/2) del
croscarmelosa sódica y una parte (aproximadamente un 73%) del dióxido de silicio. La mezcla de polvo preparada
se hizo pasar a través de una equipo de dimensionado (molino de conos u oscilador), y se mezcló en una 15 mezcladora. El poloxámero 188 se disolvió en agua (purificada, USP o agua para inyección, USP) (un 25% del peso
total de los sólidos), y se utilizó para granular en húmedo (adicionalmente con la. adición de agua en una cantidad
que fue de hasta un 25% del peso total de los sólidos según sea necesario) el polvo mezclado. Los gránulos obtenidos se secaron (secadora de lecho fluidizado o de bandeja) hasta que la pérdida en el secado fue de un 2% o menos. Los gránulos secados se hicieron pasar a través de una criba o se molieron para obtener el tamaño adecuado (1 a 3 mm).
Los gránulos dimensionados se mezclaron con el dióxido de silicio, la. celulosa microcristalina y el resto de croscarmelosa sódica en una mezcladora. La mezcla obtenida se mezcló entonces en con el estearato de magnesio. Comprimiendo la mezcla utilizando un equipo de formación de comprimidos, los comprimidos se prepararon para cada potencia teniendo las composiciones indicadas en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4
Potencia (mg) 300 mg
300,00
61,50
78,00
90,00
30,00
18,00
16,50
6,00
600,00
10 Los comprimidos que comprenden irbesartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparados (tal como se ha descrito aquí) mediante el mezclado de una composición extragranular con unos gránulos que comprenden un antiadherente (dióxido de silicio) pueden disolverse más rápidamente y/o completamente, y de este modo pueden presentar un rendimiento de disolución mejorado.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica en forma de un comprimido, en donde dicha composición comprende, basada en peso:
    (a) de 20 a 50% de irbesartán; 5 (b) de 1 a 70% de diluyente, en donde dicho diluyente es hidrato de lactosa y celulosa microcristalina;
    (c)
    de 2 a 20% de aglutinante, en donde dicho aglutinante es almidón pregelatinizado;
    (d)
    de 1 a 10% de desintegrante, en donde dicho desintegrante es croscarmelosa sódica;
    (e)
    de 0,1 a 5,0% de antiadherente, en donde dicho antiadherente es dióxido de silicio;
    (f)
    de 0,2% a 5% de lubricante, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio;
    10 (g) de 0,2 a 6% de tensioactivo, en donde dicho tensioactivo es poloxámero 188,
    en donde dicho comprimido formado a partir de dicha composición presenta un rendimiento de disolución tal que un 80% o más del irbesartán o una sal del mismo contenido en dicho comprimido se disuelve en 30 minutos, en donde el rendimiento de disolución se mide usando un comprimido que tiene un peso total de 150 a 600 mg y un aparato 2 USP, colocando el comprimido en 1000 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC con una velocidad de palas de 50 rpm y
    15 midiendo el irbesartán disuelto a los 30 minutos.
  2. 2.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1,que comprende, basado en peso, 50% de irbesartán, 10,25% de hidrato de lactosa; 15,0% de almidón pregelatinizado; 5,0% de croscarmelosa sódica; 3,0% de poloxámero 188; 15 % de celulosa microcristalina; 0,75% de dióxido de silicio y 1,0% de estearato de magnesio.
  3. 3.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1,que comprende, basado en peso, 50% de irbesartán,
    20 10,25% de hidrato de lactosa; 15,0% de almidón pregelatinizado; 5,0% de croscarmelosa sódica; 3,0% de poloxámero 188; 13 % de celulosa microcristalina; 2,75% de dióxido de silicio y 1,0% de estearato de magnesio.
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