ES2205016T3 - Nueva composicion farmaceutica que contiene trimebutina y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Nueva composicion farmaceutica que contiene trimebutina y su procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
COMPOSICION FARMACEUTICA DESTINADA A LA PREPARACION DE POLVOS Y GRANULADOS ADMINISTRABLES POR VIA ORAL, CARACTERIZADO PORQUE CONTIENE UNA MEZCLA DE TRIMEBUTINA CON EXCIPIENTES APROPIADOS.
Description
Nueva composición farmacéutica que contiene
trimebutina y su procedimiento de preparación.
La presente invención tiene por objeto una
composición farmacéutica cuyo principio activo es trimebutina en
forma de polvos o de granulados, según las reivindicaciones 1 a 9,
así como su procedimiento de preparación.
La trimebutina, o
3,4,5-trimetoxibenzoato de
2-(dimetilamino)-2-fenil-n-butilo,
es el primer medicamento que actúa sobre los receptores
encefalinérgicos periféricos, especialmente digestivos. Es un
regulador de la motilidad digestiva. Tal cual, o salificada por
ácido maleico, la trimebutina se propone en forma de comprimido,
disolución inyectable, supositorio y polvo para preparación de una
suspensión bebible; en otra forma de liberación prolongada ha sido
objeto de la patente francesa nº 2.640.876.
Internacionalmente comercializadas, las formas
orales de trimebutina se indican en el tratamiento de dolores
ligados a trastornos funcionales del tubo digestivo y de las vías
biliares, y en el tratamiento de dolores y de inconformidad ligados
a los trastornos funcionales intestinales.
Entre las formas orales propuestas, la suspensión
bebible es la más particularmente adaptada al uso pediátrico. Hasta
entonces este producto se presenta en un frasco de vidrio en forma
de polvo coloreado y aromatizado al que se debe añadir un volumen
preciso de agua, para, después de una homogeneización enérgica,
obtener la suspensión dispuesta para su empleo. El acondicionamiento
unitario corriente es un frasco de 152,5 g de polvo que contiene 1,2
g de trimebutina al que se añade una cantidad de agua suficiente
para obtener, después de la mezcla, 250 ml de suspensión bebible. La
unidad de medida indicada para la administración a los pacientes es
la cuchara, sopera para los adultos, de café para los niños, estando
determinadas las posologías para los más jóvenes en fracciones de
cucharas. En el uso, esta suspensión bebible se muestra poco
práctica para una utilización improvisada y más generalmente durante
un tratamiento ambulatorio, y esto también debido a la preparación
preliminar indispensable como a su conjunto de frascos molesto y
frágil. Igualmente, por las unidades de medidas preconizadas, las
posologías son poco precisas (variabilidad del contenido de las
cucharas) y su administración presentan problemas para el
tratamiento de niños pequeños.
En esta preparación acuosa, la trimebutina, cuya
estructura contiene una función éster hidrolizable, es prácticamente
insoluble y se encuentra en estado de dispersión en la disolución
acuosa.
Por otra parte, sin poderlo evitar totalmente, la
forma de suspensión en condiciones de conservación normales,
minimiza lo mejor posible la hidrólisis del principio activo. Sin
embargo, se indica un periodo límite de utilización a contar desde
la preparación de la suspensión. Este estado de hecho puede implicar
el despilfarro del producto cuando el tratamiento se interrumpe
precozmente o durante el tratamiento de niños pequeños para los que
la posología indicada es débil; rápidamente, en estos dos casos, la
hidrólisis de la trimebutina implica la ineficacia del resto de la
suspensión que se vuelve entonces inutilizable si no peligrosa, ya
que se torna incapaz de oponerse a la evolución de una
patología.
La no observancia de los consejos de utilización
de la suspensión, especialmente una mala homogeneización antes del
empleo, puede tener graves consecuencias. Así, al principio del
tratamiento, la toma de una suspensión no homogénea de un frasco
lleno, en el que se habrá decantado la trimebutina, no ejercerá el
efecto terapéutico deseado; por el contrario, al final del
tratamiento las tomas estarán sobredosificadas en principio activo y
serán susceptibles de provocar efectos secundarios.
Una solución paliativa a estos problemas consiste
en repartir el polvo en dosis unitarias, por ejemplo en bolsitas, a
fin de facilitar su utilización en los tratamientos ambulatorios.
Sobre la base posológica indicada, que es convencionalmente de 15 ml
para una cuchara sopera, el contenido de un frasco de 250 ml
representa aproximadamente 16 dosis unitarias de un peso aproximado
de 9,5 g cada una, que contienen, según la formulación en curso,
cerca de 9,2 g de sacarosa.
Además del aporte calórico importante que es de
aproximadamente 37 Kcal por dosis, tal cantidad de sacarosa puede
prohibir este tratamiento a los pacientes diabéticos. Igualmente la
baja densidad aparente del polvo presenta problemas a nivel de los
volúmenes de acondicionamiento para las bolsitas. Además, tal como
se presenta, el polvo no puede ser absorbido sin agua por el
paciente; es necesario diluirlo en el mínimo volumen de agua para
reconstituir una suspensión bebible. Esta operación se muestra
aleatoria teniendo en cuenta la sacarosa, frecuentemente presente en
forma de cristales de tamaño importante, envueltos en trimebutina, y
que no disolviéndose más que muy difícilmente, tienen como
consecuencia sedimentarse y disminuir la cantidad de medicamento en
suspensión y por tanto absorbida por el paciente.
\newpage
Para remediar estos problemas, la presente
invención tiene por objeto suministrar una nueva composición,
estable y de aporte calórico moderado, que contiene trimebutina y
está destinada a la preparación de polvos y de granulados que pueden
repartirse en dosis unitarias, a fin de facilitar los tratamientos
ambulatorios.
Según este aspecto, la composición contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de trimebutina asociada con:
- i)
- una mezcla diluyente y edulcorante de aporte calórico moderado;
- ii)
- excipientes apropiados para la realización de una suspensión acuosa estable;
- iii)
- excipientes apropiados para la preparación de la composición y su manipulación;
- iv)
- adyuvantes de aromatización y de coloración adaptados a una presentación agradable de la composición y de la suspensión bebible.
Un segundo aspecto de la reivindicación 9, se
ocupa del procedimiento de preparación de la composición que
consiste esencialmente en mezclar íntimamente la trimebutina con los
diversos constituyentes, y luego realizar una granulación húmeda de
la mezcla, secar los granulados y después tamizarlos antes de
homogeneizarlos finalmente con el excipìente apropiado para la
manipulación cuidadosa destinada al acondicionamiento del producto
así preparado.
Para la facilidad de utilización, especialmente
en tratamientos ambulatorios, la composición se reparte en
acondicionamientos unitarios, con preferencia en bolsitas, pudiendo
dichas bolsitas sub-compartimentarse a fin de
corresponder a las fracciones posológicas inferiores indicadas para
el tratamiento de los niños.
En el marco de la presente memoria se entiende
precisar que la composición, según el procedimiento utilizado y
especialmente la selección granulométrica efectuada durante la
operación de tamizado, puede presentarse bajo el aspecto de
granulados o de polvos más o menos finos que, en todo caso, se
destinan a ponerse en suspensión en agua o también en un líquido o
semilíquido alimentario, o bien también, como último recurso, a ser
ingeridos tales cuales.
Cualitativamente, la realización del
procedimiento de la invención se lleva a cabo a partir de
trimebutina que se presenta en forma de un polvo cristalino blanco
cuya granulometría está comprendida entre 1 micrómetro y 200
micrómetros y más favorablemente es de 1 a 50 micrómetros.
La mezcla diluyente sirve igualmente para
edulcorar la composición. Está constituida por hidratos de carbono
naturales o de síntesis y por un agente de síntesis de elevado poder
edulcorante.
Así se utilizan mezclas que contienen un
monosacárido o un disacárido como sacarosa que se prefiere, la cual
refuerza el efecto edulcorante por adición de un edulcorante de
síntesis como sacarina, o una de sus sales o más favorablemente
como aspartamo.
Los excipientes apropiados para la realización de
la suspensión acuosa estable tienen por objeto esencial asegurar la
dispersión homogénea de la trimebutina insoluble y su mantenimiento
en suspensión durante un tiempo razonable, teniendo en cuenta el
modo de utilización del producto. Para ello pueden utilizarse
adyuvantes de viscosidad hidrosolubles que tienen una acción
favorable; espesantes tales como derivados celulósicos como
carboximetil-celulosa sódica,
hidroxipropil-metil-celulosa o
también gomas. La goma xantán es la preferida, y constituye el
mejor compromiso entre una rapidez de puesta en suspensión que es
indispensable pero que se aminora por un efecto viscoso excesivo, y
el mantenimiento en suspensión de las partículas que se desea y que,
inversamente se favorece por el aumento de viscosidad.
En lo referente a los excipientes apropiados para
la preparación de la composición y para su manipulación, se acude,
por una parte, a agentes humectantes necesarios por el carácter
hidrófobo del principio activo y también a productos que favorecen
la operación de granulación y, por otra parte, a productos
antiestáticos que favorecen el flujo de los polvos o granulados y
permiten así el llenado regular de las unidades de
acondicionamiento. Para la humectación de la trimebutina se utiliza
un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable que se puede
elegir, por ejemplo, entre los presentados en la lista de USP
Ed.XXI p. 1492; entre estos se prefiere el polisorbato 80. Para la
operación de granulación húmeda, la adición de agentes aglomerantes
favorece la aglomeración de las partículas entre sí y contribuye a
la homogeneidad de la trimebutina en la preparación. Para ello, se
pueden utilizar compuestos celulósicos o las gomas mencionadas
precedentemente. Entre estas últimas se prefiere la goma arábiga. La
sílice coloidal anhidra se retiene como agente antiestático que
ayuda al buen flujo del producto terminado.
Para lo que son adyuvantes de coloración y de
aromatización, puede hacerse una libre elección en los productos
autorizados por la legislación. Sin embargo, se prefiere el aroma
natural de naranja asociado al colorante Amarillo anaranjado S;
estos permiten una presentación satisfactoria para una mayoría de
pacientes.
En su aspecto más amplio, una composición según
la presente invención puede contener, expresado en partes por 10
partes de trimebutina:
- -
- de 40 a 60 partes de mezcla edulcorante que puede estar compuesta por 39,5 a 59,0 partes de sacarosa y de 0,5 a 5 partes de aspartamo;
- -
- de 1 a 5 partes de goma xantán;
- -
- de 1,6 a 6,5 partes para el total de excipientes útiles para la preparación y la manipulación de la composición, y que contiene de 0,25 a 2,0 partes de polisorbato 80, de 1,0 a 4,0 partes de goma arábiga y de 0,1 a 1,0 partes de sílice coloidal anhidra;
- -
- y de 5 a 40 partes de aroma natural de naranja con 0,005 a 0,1 partes de colorante Amarillo anaranjado S.
De modo más preciso, la invención se refiere a
las composiciones que, favorablemente, tienen, para 10 partes de
trimebutina, la composición siguiente:
- -
- de 47,5 a 52,5 partes de mezcla edulcorante que puede estar compuesta por 46,5 a 51,5 partes de sacarosa y de 1 a 3 partes de aspartamo;
- -
- de 2,5 a 4 partes de goma xantán;
- -
- de 3,5 a 4,5 partes para el total de excipientes útiles para la preparación y la manipulación de la composición, y que contienen de 0,75 a 1,25 partes de polisorbato 80, de 2 a 3 partes de goma arábiga y de 0,4 a 0,7 partes de sílice coloidal anhidra;
- -
- y de 15 a 25 partes de aroma natural de naranja con 0,01 a 0,03 partes de colorante Amarillo anaranjado S.
En el sentido más preciso de la invención, los
constituyentes de la composición particularmente preferida,
expresados para 100 g de mezcla y para el contenido de una bolsita
de dosis 4,00 g se indican en la Tabla siguiente:
Sin embargo, sin limitar el alcance de la
invención, la preparación de la composición particularmente
preferida se indica en la descripción que sigue:
\newpage
a) En un recipiente que contenía 270 g de agua
potable se disolvieron, bajo agitación mecánica:
- -
- 0,72 g de Amarillo anaranjado S,
- -
- 36,00 g de polisorbato 80,
- -
- 81,00 g de goma arábiga.
b) En un mezclador granulador de tipo Lodige y
con un contenido de 50 l se mezclaron, durante 3 minutos:
- -
- 337,5 g de trimebutina,
- -
- 67,5 g de aspartamo,
- -
- 720,0 g de aroma de naranja,
- -
- 108,0 g de goma xantán,
- -
- 16630 g de sacarosa.
c) La mezcla se humidificó con la disolución
aglomerante y colorante preparada en a).
d) El granulado húmedo se secó en lecho de aire
fluidizado, a una temperatura de 60ºC hasta la obtención de una
humedad residual inferior a 1%.
e) El granulado secado se tamizó sobre tamiz de
abertura de malla igual a 1 mm.
f) El granulado tamizado se homogeneizó con 18,0
g de sílice coloidal anhidra en un mezclador de proyección y
torbellino o en un mezclador tipo "container".
g) La composición granulada se repartió en
bolsitas (papel/aluminio/polietileno) a razón de 4,00 g por
unidad.
El contenido de una bolsita, tal como se preparó,
se añadió a un cuarto de vaso de agua. Mediante una ligera
agitación, se obtuvo rápidamente una suspensión en la que las
partículas insolubles no sedimentaron más que muy lentamente.
Por otra parte, los estudios de estabilidad de
los granulados acondicionados en bolsitas, realizados después de 18
meses de conservación a 25ºC o después de 6 meses a 37ºC, no
mostraron ninguna modificación del aspecto del producto ni de su
dispersabilidad en agua. Igualmente, no se observó, en estos
productos sometidos a estudios de estabilidad, ninguna degradación
significativa de la trimebutina, especialmente buscada por la
presencia de sus eventuales compuestos de hidrólisis y/o de
isomerización.
Claims (10)
1. Composición farmacéutica en forma de polvo o
de granulados para administración por vía oral que contiene una
mezcla de trimebutina y de excipientes, caracterizada porque
uno o varios excipientes son adyuvantes de viscosidad hidrosolubles
elegidos entre el grupo que contiene derivados de celulosa y
gomas.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el o los adyuvantes de viscosidad
hidrosolubles se eligen entre el grupo que contiene gomas.
3. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque los derivados de celulosa se eligen
entre el grupo que contiene carboximetil-celulosa
sódica e
hidroxipropil-metil-celulosa.
4. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque la goma es goma xantán.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque contiene de 1 a 5 partes de goma xantán
por 10 partes de trimebutina.
6. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque los excipientes contienen:
- -
- una mezcla de edulcorante y diluyente de aporte calórico moderado;
- -
- excipientes apropiados para la realización de una suspensión acuosa estable;
- -
- excipientes apropiados para la preparación de la composición y para su manipulación; y
- -
- adyuvantes de aromatización y de coloración.
7. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada porque, por cada 10 partes de
trimebutina contiene:
- -
- de 40 a 60 partes de mezcla edulcorante que puede estar compuesta de 39,5 a 59,0 partes de sacarosa y de 0,5 a 5 partes de aspartamo,
- -
- de 1 a 5 partes de goma xantán;
- -
- de 1,6 a 6,5 partes para el total de excipientes útiles para la preparación y la manipulación de la composición, y que contienen de 0,25 a 2,0 partes de polisorbato 80, de 1,0 a 4,0 partes de goma arábiga y de 0,1 a 1,0 partes de sílice coloidal anhidra;
- -
- y de 5 a 40 partes de aroma natural de naranja con 0,005 a 0,1 partes de colorante Amarillo anaranjado S.
8. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizada porque, en forma de polvo o de
granulados, está acondicionada en bolsitas con dosis opcionalmente
compartimentadas.
9. Composición según una de las reivindicaciones
7 u 8, caracterizada porque una bolsita contiene 4,0 g de
granulados cuya composición es:
10. Procedimiento de preparación de la
composición según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque consiste en:
- -
- mezclar íntimamente trimebutina con los diversos constituyentes;
- -
- luego practicar una granulación húmeda de la mezcla;
- -
- secar los granulados y después tamizarlos;
- -
- y homogeneizar finalmente los granulados con el excipiente apropiado para la manipulación y para el acondicionamiento del producto.
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