ES2205252T3 - Metodo anticoncepptivo oral dedosfases y kit quecomprende una combinacion de una progestina y un estrogeno. - Google Patents
Metodo anticoncepptivo oral dedosfases y kit quecomprende una combinacion de una progestina y un estrogeno.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SUMINISTRA UN PROCEDIMIENTO DE CONTRACEPCION QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION DE DOS COMBINACIONES A UNA HEMBRA EN EDAD DE PROCREAR DURANTE 23 A 25 DIAS CONSECUTIVOS, UNA COMBINACION DE PRIMERA FASE DE UNA PROGESTINA A UNA DOSIS DIARIA QUE CONSTA DE 40 A 500 MI G DE TRIMEGESTONA, 250 MI G A 4 MG DE DIENOGEST O 250 MI G A 4 MG DE DROSPIRENONA Y DE UN ESTROGENO A UNA DOSIS DIARIA EQUIVALENTE EN ACTIVIDAD ESTROGENICA A ENTRE 10 Y 20 MI G DE ETINIL ESTRADIOL DURANTE 9 A 13 DIAS, COMENZANDO EL DIA UNO DEL CICLO MENSTRUAL; EN DICHA FASE SE ADMINISTRA LA MISMA DOSIS DE PROGESTINA Y ESTROGENO EN CADA UNO DE LOS 9 A 13 DIAS. ADEMAS, UNA COMBINACION DE SEGUNDA FASE DE UNA PROGESTINA A UNA DOSIS DIARIA DE 40 A 500 MI G DE TRIMEGESTONA, 250 MI G A 4 MG DE DIENOGEST O 250 MI G A 4 MG DE DROSPIRENONA Y DE UN ESTROGENO A UNA DOSIS DIARIA EQUIVALENTE EN ACTIVIDAD ESTROGENICA DE 10 A 20 MI G DE ETINIL ESTRADIOL DURANTE 11 A 15 DIAS, COMENZANDO EL DIA INMEDIATAMENTE POSTERIOR AL ULTIMO DIA DE LA ADMINISTRACION DE LA COMBINACION DE PRIMERA FASE; EN DICHA COMBINACION DE SEGUNDA FASE LA COMBINACION DE LA PROGESTINA Y EL ESTROGENO SE ADMINISTRA EN CADA UNO DE LOS 11 A 15 DIAS CON LA CONDICION DE QUE LA DOSIS DIARIA DE LA PROGESTINA DE SEGUNDA FASE SEA SUPERIOR A LA DOSIS DIARIA DE LA PROGESTINA DE PRIMERA FASE Y DE QUE LA DOSIS DIARIA DEL ESTROGENO DE SEGUNDA FASE SEA SUPERIOR O IGUAL A LA DOSIS DIARIA DEL ESTROGENO DE LA PRIMERA FASE.
Description
Método anticonceptivo oral de dos fases y kit que
comprende una combinación de un progestina y un estrógeno.
La inmensa mayoría de los anticonceptivos orales
consisten en una combinación de un progestágeno y un estrógeno que
se administran a la vez durante 21 días, seguido por un intervalo
de 7 días sin píldoras o por la administración de un placebo durante
7 días en cada ciclo de 28 días. Las características más
importantes de un producto anticonceptivo oral satisfactorio son:
anticoncepción eficaz, buen control del ciclo (ausencia de
oligometrorragia y de hemorragia intermenstrual, y aparición de
hemorragia por deprivación), y efectos secundarios mínimos. Los
anticonceptivos orales combinados han actuado tradicionalmente por
supresión de las gonadotropinas. Además, parece ser que el
componente progestágeno es el principal responsable de la eficacia
anticonceptiva, por medio de la inhibición de la ovulación, y de
otros efectos periféricos que incluyen cambios en la mucosidad
cervicouterina (que aumenta la dificultad de la entrada del esperma
en el útero) y en el endometrio (que reduce la probabilidad de
implantación). El componente estrogénico intensifica el efecto
anovulatorio del progestágeno y es también importante para el
mantenimiento del control del ciclo.
Desde la introducción de los anticonceptivos
orales (ACOs) hace un cuarto de siglo, la investigación se ha
encaminado hacia el desarrollo de preparaciones que reducen al
mínimo los posibles efectos secundarios, manteniendo al mismo tiempo
la eficacia y las pautas menstruales normales. Los ACOs de primera
generación contenían más progestágeno y estrógeno del necesario
para prevenir la concepción. Estas preparaciones con dosis elevadas
se asociaron a cambios hemodinámicos y metabólicos adversos, a
problemas clínicos y a efectos secundarios. En 1978, la Organización
Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el centro de atención de
las investigaciones sobre ACO se dirigiese al desarrollo de
productos que contuviesen los mínimos niveles posibles de dosis de
estrógeno y progestágeno.
Las primeras reducciones en el contenido de
esteroides en una píldora combinada se centraron en el estrógeno,
ya que se creía que estaba más relacionado que el progestágeno con
los efectos secundarios más graves. Después se redujo el contenido
de progestágeno, al acumularse indicios de que la disminución en la
ingesta de progestágeno podría disminuir el riesgo de
complicaciones cardiovasculares tales como apoplejía y cardiopatía
isquémica. [Kay CR, Am J Obstet Gynecol 142:762 (1982)]. Sin
embargo, estos indicios no eran tan claros como aquellos que
implicaban el estrógeno en trastornos tromboembólicos. [Inman WHW,
Br Med J 2:203 (1970); Stolley PD, Am J Epidemiol 102:197 (1975)].
También se reconoció la necesidad de un equilibrio entre estrógenos
y progestágenos, para reducir al mínimo los efectos adversos en el
metabolismo de carbohidratos y en los niveles de lípidos y
lipoproteínas. [Bradley DD, N Engl J Med 299:17 (1978); Wynn V,
Lancet 1:1045 (1979)]. Los investigadores comprobaron después que
la acción sinérgica entre progestágeno y estrógeno, en una relación
equilibrada, inhibía satisfactoriamente la ovulación a bajos
niveles de ambos componentes.
La investigación sobre progestágenos de baja
dosis experimentó un avance significativo con el desarrollo del
norgestrel (Ng) y del levonorgestrel (LNg). El levonorgestrel es el
componente biológicamente activo del norgestrel racémico. Se trata
de un potente progestágeno, que no tiene actividad estrogénica
intrínseca, es antiestrogéncio y presenta una buena actividad
biológica. Los efectos anticonceptivos del levonorgestrel se
manifiestan a través del eje
hipotálamo-hipófiso-gonadal-órgano
diana.
El etinilestradiol (EE) es el estrógeno más
frecuentemente empleado en los ACOs combinados. Para intentar
cumplir el objetivo de la OMS, la dosis de EE en formulaciones de
ACO comercializadas se ha reducido a ritmo constante a partir de la
dosis presente en los primeros ACOs. La mortalidad tromboembólica
disminuyó cuando se redujo la cantidad de estrógeno sintético en
formulaciones de ACO desde 100 \mug a 50 \mug. Posteriormente
se notificó una reducción significativa de los infartos de miocardio
mortales en mujeres que utilizaban ACOs con 30 \mug de EE, en vez
de 50 \mug de EE. [Meade TW, Br Med J 280:1157 (1980)].
En consonancia con el objetivo de reducir la
dosis total de esteroides, manteniendo al mismo tiempo la eficacia
anticonceptiva y un buen control del ciclo, y reduciendo al mínimo
los efectos secundarios, se han desarrollado numerosas pautas
posológicas en las que la combinación de progestágeno/estrógeno se
administra bien en forma de combinación a dosis fijas (monofásicas)
o en forma de pautas bifásicas o trifásicas en las que la dosis de
la combinación se varía una vez o dos veces durante el ciclo
menstrual. En estas pautas, la combinación de
progestágeno/estrógeno se administra típicamente durante 21 días,
seguido bien por un período de 7 días sin píldoras o bien por la
administración de un placebo no anticonceptivo (o un aporte
complementario de hierro) durante 7 días. En estas pautas se
utilizan típicamente 3-cetodesogestrel
(3-KDSG), desogestrel (DSG), levonorgestrel (LNg),
gestodeno (GTD), norgestrel (NG) y noretindrona (NE) como
progestágeno, mientras que etinilestradiol (EE);
17\beta-estradiol y mestranol son típicamente los
componentes estrogénicos. Otros progestágenos utilizados menos
frecuentemente incluyen drospirenona (DRSP) y dienogest (DGST).
Un producto anticonceptivo oral que contiene una
combinación de 3 mg de DGST y 30 \mug de EE para una
administración de 21 días por ciclo está comercializado en
Alemania.
A continuación se proporcionan varios ejemplos de
intentos de reducir la dosis total de esteroides.
\newpage
Spona (publicación PCT WO 95/17194) describe
pautas anticonceptivas que consisten en la administración de una
combinación de un progestágeno (50 - 75 \mug de GTD, 75 - 125
\mug de LNg, 60 - 150 \mug de DSG, 60 - 150 \mug de
3-KDSG, 100 - 300 \mug de DRSP, 100 - 200 \mug
de acetato de ciproterona, 200 - 300 \mug de norgestimato o
>350 - 750 \mug de noretisterona) y un estrógeno (15 - 20
\mug de EE o 2 - 6 mg de 17\beta- estradiol) durante
23-24 días por ciclo.
Lachnit-Fixson (patente U.S. nº
3.969.502) describe pautas bifásicas de progestágeno/estrógeno
combinados, en las que se administra una combinación de
50-125 \mug de LNg y 25-35 \mug
de EE durante 10-12 días en la primera fase y 100-
350 \mug de LNg y 30-50 \mug de EE durante
10-12 días en la segunda fase. Se administra
placebo durante 5-7 días tras la pauta de
administración de anticonceptivos esteroides.
Oettel (EP 628312 A1) describe anticonceptivos
combinados que contienen una combinación de tres componentes: un
estrógeno biogénico (estradiol, estrona o estriol), un estrógeno
sintético (EE o mestranol) y un progestágeno (LNg, desogestrel,
progesterona, acetato de noretisterona, DGST, acetato de
clormadinona, gestodeno o acetato de ciproterona). En una
realización, la combinación se administra durante 21 días, seguido
por la administración de placebo (o un período sin píldoras) o de un
estrógeno en los días 22-28 del ciclo.
Oettel (EP 696454 A2) describe una pauta
anticonceptiva de tres fases, en la que la primera fase consiste en
la administración durante 3-4 días de una
composición que contiene por lo menos un estrógeno biogénico; la
segunda fase consiste en la administración durante
20-22 días de por lo menos un estrógeno biogénico y
por lo menos un progestágeno (progesterona, DGST, desogestrel,
3-KDSG, GTD, LNg, norgestimato, nortetisterona,
acetato de noretisterona, deshidrogestrona, acetato de clormadinona,
acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona o acetato de
megestrol); y la tercera fase consiste en la administración durante
3-4 días de una composición que contiene por lo
menos un estrógeno biogénico.
Lachnit (publicación PCT WO 95/26730) describe
pautas de conexión que consisten en la administración de una
combinación de progestágeno/estrógeno (50 – 125 \mug de LNg y 10
- 40 \mug de EE) durante los primeros 23-24 días
del ciclo menstrual, seguido por la administración de un estrógeno
(2 - 40 \mug de EE) durante 4-10 días, para
obtener una administración total de por lo menos 28 días por ciclo.
Se describe la utilización de 100 - 300 \mug de drospirenona y 10
- 40 \mug de EE como la combinación de progestágeno/estrógeno
durante 23-24 días. Lachnit describe también una
pauta trifásica con intervalo de conexión (4-9
días, 4-9 días, 9-13 días, y 28 días
para las tres fases y para la fase con estrógeno, respectivamente)
en la que se administra una combinación de 50 \mug de LNg y 20
\mug de EE en la primera fase, una combinación de 75 \mug de LNg
y 25\mug de EE en la segunda fase, una combinación de 100 \mug
de LNg y 20 \mug de EE en la tercera fase, y 10 \mug de EE en
la fase con estrógeno. Otros progestágenos descritos incluyen GTD,
DSG, 3-KDSG, DRSP, acetato de ciproterona,
norgestimato y noretisterona.
Upton (memoria de patente EP 253.607 B1) describe
la utilización de combinaciones de dosis bajas de
progestágeno/estrógeno para la hormonoterapia sustitutiva combinada
y la anticoncepción en mujeres climatéricas. Las mujeres
climatéricas se definen en Upton como mujeres premenopáusicas de
alrededor de 40 años, cuyos niveles hormonales están disminuyendo.
La mujer climatérica sigue ovulando (aunque puede tener ovulación
irregular), pero también presenta muchos de los síntomas de las
mujeres menopáusicas hipoestrogénicas, tales como insomnio, sofocos
e irritabilidad. Upton describe la administración de una pauta
monofásica de 23-26 días con progestágeno/estrógeno,
seguido por un intervalo sin píldoras, o con placebo, de
2-5 días; siendo preferida la administración de
progestágeno/estrógeno durante 24 días, seguido por un intervalo de
4 días sin píldoras o con placebo. Upton describe la utilización de
un progestágeno seleccionado a partir de 25 - 100 \mug de LNg, 10
- 70 \mug de GTD, 25-100 \mug de DSG, 25 - 100
\mug de 3-KDSG y 85 - 350 \mug de NE, en
combinación con un estrógeno seleccionado a partir de 500 - 2000
\mug de 17\beta-estradiol, 8 - 30 \mug de EE y
15 - 60 \mug de mestranol. Sobre la base de sus potencias
relativas, Upton afirma que una dosis de 75 \mug de LNg es
equivalente a 35 \mug de GTD, 75 \mug de 3-KDSG
o DSG, y 250 \mug de NE, y que una dosis de 1000 \mug de
17\beta-estradiol es equivalente a una dosis de 15
\mug de EE y 30 \mug de mestranol. Upton describe asimismo cómo
el LNg puede sustituirse por NG, pero doblando la dosis.
Sartoretto (Clinica e Terapeutica 3: 399 (1974))
describe una pauta anticonceptiva monofásica que consiste en la
administración de una combinación de 100 \mug de LNg y 20 \mug
de EE durante 21 días.
Lachnit-Fixson (patente U.S. nº
3.957.982) describe pautas trifásicas de 21 días con
progestágeno/estrógeno, en las que se administra una combinación de
40-90 \mug de LNg y 20-50 \mug
de EE durante 4-6 días en la primera fase,
50-125 \mug de LNg y 30-50 \mug
de EE durante 4-6 días en la segunda fase, y
100-250 \mug de LNg y 25-50
\mug de EE durante 9-11 días en la tercera fase.
Es preferible que las fases primera, segunda y tercera duren 6, 5 y
10 días, respectivamente.
Bennick (patente U.S. nº 5.418.228) describe
pautas trifásicas que consisten en la administración de una
combinación de progestágeno/estrógeno en una fase de
6-8 días, una segunda fase de 6-8
días y una tercera fase de 6-8 días, siendo
preferible que cada una de las tres fases con anticonceptivos
esteroides dure 7 días. Bennick describe una primera fase con
anticonceptivos esteroides que consiste en un progestágeno en una
dosis diaria equivalente a 75 - 150 \mug de DSG y un estrógeno en
una dosis diaria equivalente a 20 - 25 \mug de EE; la segunda
fase con anticonceptivos esteroides consiste en un progestágeno en
una dosis diaria equivalente a 75 - 125 \mug de DSG y un estrógeno
en una dosis diaria equivalente a 20 \mug de EE; y la tercera
fase con anticonceptivos esteroides consiste en un progestágeno en
una dosis diaria equivalente a 75 - 100 \mug de DSG y un
estrógeno en una dosis diaria equivalente a 20 \mug de EE. Se
administra placebo durante 7 días tras el período de
21-días con esteroides anticonceptivos. Bennick
describe cómo el progestágeno puede ser 3-KDSG,
DSG, LNg o GTD.
Bergink (patente U.S. nº 5.262.408) describe una
pauta trifásica combinada de 24 días en la que la primera fase de
7-9 días consiste en la administración de un
progestágeno en una dosis diaria equivalente a 100 \mug de DSG y
un estrógeno en una dosis diaria equivalente a 25 \mug de EE, la
segunda fase de 7-9 días consiste en la
administración de un progestágeno en una dosis diaria equivalente a
125 \mug de DSG y un estrógeno en una dosis diaria equivalente a
20 \mug de EE, y la tercera fase de 7-9 días
consiste en la administración de un progestágeno en una dosis diaria
equivalente a 50 \mug de DSG y un estrógeno en una dosis diaria
equivalente a 20 \mug de EE. Es preferible que cada una de las
tres fases dure 8 días. Tras la administración de esteroides
anticonceptivos durante 24 días, puede administrarse un placebo
durante 4 días, el intervalo de 4 días puede ser sin píldoras, o
puede administrarse un progestágeno a una dosis equivalente a
25-35 \mug de DSG.
Boissonneault (patente U.S. nº 4.962.098)
describe combinaciones trifásicas de progestágeno/estrógeno en las
que la cantidad del componente estrogénico se aumenta de forma
escalonada durante tres fases. Las combinaciones de esteroides
anticonceptivos se administran durante 4-7 días en
la primera fase (siendo preferidos 5 días); durante
5-8 días en la segunda fase (siendo preferidos 7
días); y durante 7-12 días en la tercera fase
(siendo preferidos 9 días). Tras la administración durante 21 días
de la combinación de esteroides anticonceptivos, se administra
placebo durante 7 días. En las tres fases se utilizan
0,5-1,5 mg de acetato de noretindrona como
progestágeno, siendo preferido 1 mg. Se utilizan
10-30 \mug de EE en la primera fase,
20-40 \mug en la segunda y 30-50
\mug en la tercera fase.
Pasquale (patente U.S. nº 4.921.843) describe
pautas anticonceptivas con una combinación de
progestágeno/
estrógeno que contiene 0,5 a 1 mg de progestágeno y un estrógeno a una dosis equivalente a 10-40 \mug de EE. Se describen NE, LNg, oxima de D-17\beta-acetoxi-13\beta-etil-17\alpha-etinil-gon-4-en-3-ona y éster de 19-nor-17-hidroxiprogesterona como progestágenos, siendo preferida la NE. Las pautas descritas específicamente incluyen una pauta monofásica (2 días con placebo, 5 días con 20 \mug de EE y 21 días con una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE); una pauta monofásica (2 días con placebo, 5 días con 40 \mug de EE y 21 días con una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE); y una pauta trifásica (2 días con placebo; 5 días con 20-40 \mug de EE; 7 días con una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE; 7 días con una combinación de 750 \mug de NE y 35 \mug de EE; y 7 días con una combinación de 1 mg de NE y 35 \mug de EE).
estrógeno que contiene 0,5 a 1 mg de progestágeno y un estrógeno a una dosis equivalente a 10-40 \mug de EE. Se describen NE, LNg, oxima de D-17\beta-acetoxi-13\beta-etil-17\alpha-etinil-gon-4-en-3-ona y éster de 19-nor-17-hidroxiprogesterona como progestágenos, siendo preferida la NE. Las pautas descritas específicamente incluyen una pauta monofásica (2 días con placebo, 5 días con 20 \mug de EE y 21 días con una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE); una pauta monofásica (2 días con placebo, 5 días con 40 \mug de EE y 21 días con una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE); y una pauta trifásica (2 días con placebo; 5 días con 20-40 \mug de EE; 7 días con una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE; 7 días con una combinación de 750 \mug de NE y 35 \mug de EE; y 7 días con una combinación de 1 mg de NE y 35 \mug de EE).
Pasquale (Patente U.S. 4.628.051) describe pautas
trifásicas con una combinación de progestágeno/estrógeno en las que
se administra esteroide anticonceptivo durante 21 días. Las
combinaciones de esteroides anticonceptivos se administran durante
5-8 días en la primera fase (siendo preferidos 7
días); durante 7-11 días en la segunda fase (siendo
preferidos 7 días); y durante 3-7 días en la tercera
fase (siendo preferidos 7 días). En las tres fases, se administra
un estrógeno en una dosis diaria equivalente a 20-50
\mug de EE en combinación con un progestágeno que tiene
una dosis diaria equivalente a 65-750 \mug de NE
en la primera fase, 0,25-1,0 mg de NE en la segunda
fase, y 0,35-2,0 mg de NE en la tercera fase. Una
pauta trifásica específica describe la administración de 35 \mug
de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con
0,5 mg, 0,75 mg y 1,0 mg en las fases primera, segunda y tercera,
respectivamente. Una segunda pauta trifásica específica describe la
administración de 35 \mug de EE en cada una de las tres fases de
7 días, en combinación con 50 \mug, 75 \mug y 100 \mug en las
fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Una tercera
pauta trifásica específica describe la administración de 35 \mug
de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 25
\mug, 35 \mug y 50 \mug en las fases primera, segunda y
tercera, respectivamente.
Lachnit-Fixson (patente U.S. nº
4.621.079) describe pautas trifásicas de 21 días con
progestágeno/estrógeno combinados, en las que se
administra una combinación de 40-70 \mug de GTD
y 20-35 \mug de EE durante 4-6
días en la primera fase; 50-100 \mug de GTD y
30-50 \mug de EE durante 4-6 días
en la segunda fase; y 80-120 \mug de GTD y
20-50 \mug de EE durante 9-11 días
en la tercera fase. Se administra placebo durante 7 días, después
de la pauta de 21 días con anticonceptivos esteroides.
Pasquale (patente U.S. nº 4.530.839) describe
pautas trifásicas de 21 días con una combinación de
\hbox{progestágeno}/estrógeno, en las que se administra una dosis de 20-50 \mug de EE en las tres fases, en combinación con una dosis diaria anticonceptiva eficaz de progestágeno en la primera fase, 1,5-2 veces dicha dosis de progestágeno en la segunda fase, y 2-2,5 veces la dosis de progestágeno de la primera fase en la tercera fase. Cada una de las tres fases dura 7 días. Una pauta específica describe 20-50 \mug de EE en combinación con 500 \mug de LNg, 750 \mug de LNg y 1 mg de LNg durante cada una de las fases de tres 7 días, respectivamente.
Edgren (patente U.S. nº 4.390.531) describe
pautas trifásicas de 21 días con una combinación de
\hbox{progestágeno}/estrógeno, en las que se administra una dosis de 20-40 \mug de EE (u otro estrógeno en una dosis equivalente) en las tres fases, en combinación con 0,3-0,8 mg de NE (u otro progestágeno en una dosis equivalente) durante 5-8 días en la primera fase, dos veces la dosis de NE durante 7- 11 días en la segunda fase, y siendo la dosis de NE la misma que en la primera fase durante 3-7 días en la tercera fase. Es preferible que cada una de las tres fases sea de 7 días. Se administra placebo durante 6-8 días tras la administración de la combinación de esteroides anticonceptivos. Una pauta específica describe una primera fase de 7 días con 0,5 mg de NE en combinación con 35 \mug de EE, una segunda fase de 7 días con 1,0 mg de NE en combinación con 35 \mug de EE y una tercera fase de 7 días con 0,5 mg de NE en combinación con 35 \mug de EE.
Moore (DE 4313926 Al) describe pautas trifásicas
de conexión, que consisten en la administración de una combinación
de 10 - 50 \mug de LNg y 5 - 20 \mug de EE en los días
1-7 del ciclo menstrual; de 50 - 75 \mug de LNg y
5 - 20 \mug de EE en los días 8-14 del ciclo
menstrual; de 75 - 125 \mug de LNg y 5 - 20 \mug de EE en los
días 15-21 del ciclo menstrual; y 5 - 20 \mug de
EE en los días 22-28 del ciclo menstrual.
Erlich (patente alemana DE 4.104.385 C1 y patente
U.S. nº 5.280.023) describe pautas anticonceptivas secuenciales que
consisten en la administración de un estrógeno que provoca una
alteración en la estimulación de los folículos, seguido por la
administración de una combinación de un progestágeno/estrógeno en
una dosis por lo menos adecuada para inhibir la ovulación. La pauta
se administra durante un total de 28 días por ciclo. Es preferible
que el estrógeno se administre durante 5-14 días por
ciclo y que la combinación de progestágeno/estrógeno se administre
durante 23-14 días por ciclo, de modo que la
administración total sea de 28 días por ciclo. Las pautas
específicas incluyen (a) 4 mg de estradiol durante 7 días,
seguido por 21 días con la combinación de 1 mg de acetato de
noretisterona y 4 mg de estradiol; (b) 2 mg de valerato de
estradiol durante 7 días, seguido por 21 días con la combinación de
2 mg de acetato de clormadinona y 4 mg de valerato de estradiol; y
(c) 20 \mug de EE seguido por 18 días con la combinación de 150
\mug de LNg y 20 \mug de EE. La pauta (c) de Erlich proporciona
una carga esteroide total de 2,7 mg de LNg y 560 \mug de EE por
cada ciclo de 28 días.
La presente invención proporciona una pauta
posológica anticonceptiva oral bifásica con una combinación de
progestágeno/estrógeno para mujeres en edad fértil, que proporciona
una anticoncepción eficaz, buen control del ciclo y mínimos efectos
secundarios, reduciendo considerablemente, al mismo tiempo, el
esteroide anticonceptivo total administrado (particularmente el
componente estrogénico) por cada ciclo de 28 días. Para conseguir
la reducción sustancial del esteroide anticonceptivo total
administrado por ciclo, la combinación de progestágeno/estrógeno de
baja dosis se administra durante
23-25-días por ciclo según una pauta
bifásica que se describe más adelante. La administración de la
combinación anticonceptiva de progestágeno/estrógeno comienza en el
primer día de la menstruación (día 1) y continúa durante
23-25 días consecutivos. Después del período de
administración de 23-25 días, puede suministrarse un
placebo no anticonceptivo (exento de progestágenos y estrógenos)
durante 3-5 días, de modo que el período total de
administración por ciclo sea 28 días por ciclo, para ayudar al
cumplimiento de la pauta posológica anticonceptiva deseada.
Alternativamente, el intervalo de 3-5 días puede
estar exento de píldoras.
Más en particular, la presente invención
proporciona un método anticonceptivo que comprende administrar por
vía oral, a una mujer en edad fértil, durante 23-25
días consecutivos, una combinación de primera fase de un
progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir del grupo
formado por 40-500 \mug de trimegestona y 250
\mug - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis
diaria equivalente en actividad estrogénica a
10-20 \mug de etinilestradiol durante
9-13 días, comenzando en el día 1 del ciclo
menstrual, en la que se administra la misma dosis de la combinación
de progestágeno y estrógeno en cada uno de los 9-13
días, y una combinación de segunda fase de un progestágeno en una
dosis diaria de 40-500 \mug de trimegestona y 250
\mug - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria
equivalente en actividad estrogénica a 10-20 \mug
de etinilestradiol, durante 11-15 días, comenzando
en el día inmediatamente siguiente al último día de administración
de la combinación de la primera fase, con la condición de que la
dosis diaria de progestágeno en la segunda fase es mayor que la
dosis diaria de progestágeno de la primera fase, y que la dosis
diaria de estrógeno de la segunda fase es mayor que, o igual a, la
dosis diaria de estrógeno de la primera fase. Tras el período de
23-25 días, puede administrarse un placebo no
anticonceptivo, que puede contener un suplemento complementario de
hierro, tal como 75 mg de fumarato ferroso, durante
3-5 días (hasta el día 28 del ciclo menstrual) o
bien los 3-5 días posteriores a la administración de
la combinación anticonceptiva pueden estar exentos de píldoras. Es
preferible que la administración total de la combinación de
progestágeno/estrógeno sea de 24 días. Las pautas preferidas
incluyen aquellas en las que la primera fase es de 10 días y la
segunda fase es de 14 días; y aquellas en las que las fases primera
y segunda son de 12 días cada una. Es más preferible que la primera
fase sea de 10 días y la segunda fase sea de 14 días.
Las dosis preferidas de trimegestona son
50-125 \mug y 75-250 \mug cuando
se administran como el progestágeno en las fases primera y segunda,
respectivamente. Las dosis preferidas de dienogest son 400 \mug -
1 mg y 800 \mug - 2 mg cuando se administran como el progestágeno
en las fases primera y segunda, respectivamente.
Los estrógenos preferidos incluyen, pero no se
limitan a, etinilestradiol; 17\beta-estradiol;
estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y
mestranol; siendo más preferido el etinilestradiol. Las sales de
estrona preferidas incluyen, pero no se limitan a, sal de sodio y
de piperato. Cuando se utilizan estrógenos conjugados, USP, como
estrógeno, se prefiere que la dosis diaria sea 0,3-5
mg, siendo una dosis diaria de 1,25 mg de estrógenos conjugados,
USP, equivalente a una dosis diaria de 15 \mug de
etinilestradiol.
Las siguientes dosis diarias de una combinación
de trimegestona y etinilestradiol son preferidas para la
anticoncepción cuando se administran según una pauta bifásica
durante 24 días consecutivos, comenzando en el primer día de la
menstruación, durando la primera fase 10 días y la segunda fase 14
días. De las pautas presentadas más adelante, la Pauta B es más
preferida.
Dosis diarias
preferidas
| Días 1-10 del ciclo | Días 11-24 del ciclo | |||
| Pauta | Trimegestona | Etinilestradiol | Trimegestona | Etinilestradiol |
| A | 125 \mug | 10 \mug | 250 \mug | 15 \mug |
| B | 75 \mug | 10 \mug | 125 \mug | 15 \mug |
| C | 50 \mug | 10 \mug | 75 \mug | 15 \mug |
Las siguientes dosis diarias de una combinación
de dienogest y etinilestradiol son preferidas para la
anticoncepción cuando se administran según una pauta bifásica
durante 24 días consecutivos, comenzando en el primer día de la
menstruación, durando la primera fase 10 días y la segunda fase 14
días. De las pautas presentadas más adelante, la Pauta B es más
preferida.
Dosis diarias
preferidas
| Días 1-10 del ciclo | Días 11-24 del ciclo | |||
| Pauta | Trimegestona | Etinilestradiol | Trimegestona | Etinilestradiol |
| A | 1 mg | 10 \mug | 2 mg | 15 \mug |
| B | 500 \mug | 10 \mug | 1 mg | 15 \mug |
| C | 400 \mug | 10 \mug | 800 \mug | 15 \mug |
Es preferible que la combinación anticonceptiva
de progestágeno/estrógeno se administre en forma de dosis unitaria,
es decir, comprimido o píldora, proporcionando cada unidad la dosis
diaria completa. Es preferible que el progestágeno y el estrógeno
estén mezclados entre sí en la misma dosis unitaria. Dichas unidades
de dosificación pueden prepararse por métodos convencionales bien
conocidos por los expertos en la materia. En cada unidad de
dosificación, el progestágeno y estrógeno activos en anticoncepción
se combinan con excipientes, vehículos, portadores aceptables desde
el punto de vista farmacéutico y colorantes. Por ejemplo, a
continuación se ilustra una composición aceptable de una
combinación anticonceptiva de progestágeno/estrógeno de la presente
invención.
Trimegestona, 125 \mug
Etinilestradiol, 10 \mug
Celulosa microcristalina
Lactosa, NF, secada por pulverización
Poliacrilina de potasio, NF
Estearato de magnesio
Rosa Opadry
Polietilenglicol, 1500, en escamas
Agua purificada, USP
Cera E (Farmacia)
La presente invención también proporciona un kit
anticonceptivo adaptado para la administración diaria oral, que
comprende:
9-13 unidades de dosificación de
la primera fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de
un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir del grupo
formado por 40-500 \mug de trimegestona y 250
\mug - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria
equivalente en actividad estrogénica a 10-20 \mug
de etinilestradiol; con la condición de que cada una de las
unidades de dosificación contiene la misma dosis de progestágeno y
estrógeno; y
11-15 unidades de dosificación de
la segunda fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de
un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir del grupo
formado por 40-500 \mug de trimegestona y 250
\mug - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria
equivalente en actividad estrogénica a 10-20 \mug
de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las
unidades de dosificación contiene la misma dosis de progestágeno y
estrógeno, y con la condición adicional de que la dosis de
progestágeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase es
mayor que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación
de la primera fase, y de que la dosis de estrógeno en cada unidad
de dosificación de la segunda fase es mayor que, o igual a, la dosis
de estrógeno en cada unidad de dosificación de la primera fase, de
modo que el número total de unidades de dosificación en el kit es
23-25. La dosis diaria del progestágeno en las
unidades de dosificación de la segunda fase es mayor que la dosis
diaria de las unidades de dosificación de la primera fase, y la
dosis diaria del estrógeno en las unidades de dosificación de la
segunda fase es mayor que, o igual a, la dosis diaria de estrógeno
en las unidades de dosificación de la primera fase. En otra
realización, el kit anticonceptivo contiene 28 unidades de
dosificación diarias, siendo 4 de ellas un placebo no
anticonceptivo, que pueden contener un aporte complementario de
hierro, tal como 75 mg de fumarato ferroso. La presentación de la
dosis diaria se hace preferiblemente en un envase en blister o en un
dosificador de comprimidos en forma de disco numerado. Los
progestágenos y estrógenos específicamente preferidos y las dosis
específicamente preferidas de cada unidad de dosificación combinada
se han descrito anteriormente.
Claims (20)
1. Método anticonceptivo que comprende
administrar por vía oral, a una mujer en edad fértil, durante
23-25 días consecutivos:
una combinación de primera fase de un
progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir de
40-500 g de trimegestona y 250 \mug - 4 mg de
dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en
actividad estrogénica a 10-20 \mug de
etinilestradiol durante 9-13 días, comenzando en el
día 1 del ciclo menstrual, en la que se administra la misma dosis
de la combinación de progestágeno y estrógeno en cada uno de los
9-13 días, y
una combinación de segunda fase de un
progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir de
40-250 \mug de trimegestona y 250 \mug - 4 mg de
dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en
actividad estrogénica a 10-20 \mug de
etinilestradiol, durante 11-15 días, comenzando en
el día inmediatamente siguiente al último día de administración de
la combinación de la primera fase, en la que se administra la misma
dosis de la combinación de progestágeno y estrógeno en cada uno de
los 11-15 días, con la condición de que la dosis
diaria de progestágeno en la segunda fase es mayor que la dosis
diaria de progestágeno de la primera fase, y que la dosis diaria de
estrógeno de la segunda fase es mayor que, o igual a, la dosis
diaria de estrógeno de la primera fase.
2. Método según la reivindicación 1, en el que el
estrógeno se selecciona a partir de etinilestradiol;
17\beta-estradiol; estrógenos conjugados, USP;
estrona o una sal de la misma; y mestranol.
3. Método según la reivindicación 2, en el que el
estrógeno es etinilestradiol.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la dosis diaria de
progestágeno de la primera fase se selecciona a partir de
50-125 \mug de trimegestona, 400 \mug - 1 mg de
dienogest, y la dosis diaria de progestágeno de la segunda fase se
selecciona a partir de 75-250 \mug de trimegestona
y 800 \mug - 2 mg de dienogest.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el número total de días de
administración de la combinación de la primera fase más la
combinación de la segunda fase es 24.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la combinación de la primera
fase se administra durante 10 días y la combinación de la segunda
fase se administra durante 14 días.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la combinación de la primera fase
se administra durante 12 días y la combinación de la segunda fase
se administra durante 12 días.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la dosis diaria de
trimegestona administrada en la combinación de la primera fase es 75
\mug, la dosis diaria de trimegestona administrada en la
combinación de la segunda fase es 125 \mug, la dosis diaria de
etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase
es 10 \mug, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en
la combinación de la segunda fase es 15 \mug.
9. Método según la reivindicación 3, en el que la
dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la
primera fase es 500 \mug, la dosis diaria de dienogest
administrada en la combinación de la segunda fase es 1 mg, la dosis
diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la
primera fase es 10 \mug, y la dosis diaria de etinilestradiol
administrada en la combinación de la segunda fase es 15 \mug.
10. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende, además, administrar un
placebo no anticonceptivo durante 3-5 días
consecutivos, comenzando en el día inmediatamente posterior al
último día de administración de la combinación de la segunda fase,
de modo que el número total de días de administración de la
combinación de la primera fase más la combinación de la segunda fase
más el placebo no anticonceptivo es igual a 28 días.
11. Método según la reivindicación 10, en el que
el placebo no anticonceptivo contiene un aporte complementario de
hierro.
12. Kit anticonceptivo bifásico adaptado para la
administración diaria oral, que comprende:
9-13 unidades de dosificación de
la primera fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de
un progestágeno a una dosis diaria seleccionada a partir de 40- 500
\mug de trimegestona y 250 \mug - 4 mg de dienogest, y un
estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a
10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición de
que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma
dosis de progestágeno y estrógeno; y
11-15 unidades de dosificación de
la segunda fase, conteniendo cada una de ellas una combinación
de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a
partir de 40-500 \mug de trimegestona y 250
\mug - 4 mg de dienogest, y un estrógeno a una dosis diaria
equivalente en actividad estrogénica a 10-20 \mug
de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las
unidades de dosificación contenga la misma dosis de progestágeno y
estrógeno, y con la condición adicional de que la dosis de
progestágeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase sea
mayor que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación
de la primera fase, y que la dosis del estrógeno en cada unidad de
dosificación de la segunda fase sea mayor que, o igual a, la dosis
de estrógeno en cada unidad de dosificación de la primera fase; de
modo que el número total de unidades de dosificación en el kit es
igual a 23-25.
13. Kit anticonceptivo adaptado para la
administración diaria oral, que comprende:
9-13 unidades de dosificación de
la primera fase, conteniendo cada una de ellas una combinación
de un progestágeno a una dosis diaria seleccionada a
partir de 40-500 \mug de trimegestona y 250
\mug - 4 mg de dienogest, y un estrógeno a una dosis diaria
equivalente en actividad estrogénica a 10-20 \mug
de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las
unidades de dosificación contenga la misma dosis de progestágeno y
estrógeno; y
11-15 unidades de dosificación de
la segunda fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de
un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir de 40- 500
\mug de trimegestona y 250 \mug - 4 mg de dienogest, y un
estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a
10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición
de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma
dosis de progestágeno y estrógeno, y con la condición adicional de
que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación de la
segunda fase sea mayor que la dosis de progestágeno en cada unidad
de dosificación de la primera fase, y que la dosis del estrógeno en
cada unidad de dosificación de la segunda fase sea mayor que, o
igual a, la dosis de estrógeno en cada unidad de dosificación de la
primera fase; y
3-5 unidades de dosificación,
conteniendo cada una de ellas un placebo no anticonceptivo, de modo
que el número total de unidades de dosificación en el kit es igual
a 28.
14. Kit anticonceptivo según la reivindicación 12
ó 13, en el que el estrógeno de ambas fases se selecciona a partir
de etinilestradiol, 17\beta-estradiol; estrógenos
conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol.
15. Kit anticonceptivo según la reivindicación 12
ó 13, en el que el número total de unidades de dosificación es
igual a 24.
16. Kit anticonceptivo según la reivindicación
15, en el que el número de unidades de dosificación de la primera
fase es igual a 10 y el número de unidades de dosificación de la
segunda fase es igual a 14.
17. Kit anticonceptivo según la reivindicación
15, en el que el número de unidades de dosificación de la primera
fase es igual a 12, y el número de unidades de dosificación de la
segunda fase es igual a 12.
18. Kit anticonceptivo según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 17, en el que el placebo no anticonceptivo
contiene un aporte complementario de hierro.
19. Kit anticonceptivo según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, en el que la dosis diaria de trimegestona
administrada en la combinación de la primera fase es 75 \mug, la
dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la
segunda fase es 125 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol
administrada en la combinación de la primera fase es 10 \mug, y
la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación
de la segunda fase es 15 \mug.
20. Kit anticonceptivo según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, en el que la dosis diaria de
dienogest administrada en la combinación de la primera fase es 500
\mug, la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación
de la segunda fase es 1 mg, la dosis diaria de etinilestradiol
administrada en la combinación de la primera fase es 10 \mug, y
la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación
de la segunda fase es 15 \mug.
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