ES2205362T3 - Un metodo para la produccion de derivados de pirrolidinona. - Google Patents

Un metodo para la produccion de derivados de pirrolidinona.

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ES2205362T3
ES2205362T3 ES98121178T ES98121178T ES2205362T3 ES 2205362 T3 ES2205362 T3 ES 2205362T3 ES 98121178 T ES98121178 T ES 98121178T ES 98121178 T ES98121178 T ES 98121178T ES 2205362 T3 ES2205362 T3 ES 2205362T3
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Hajime Iizuka
Hiroshi Nagase
Naruyoshi Mita
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    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract

COMPUESTO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (12), UTIL COMO INTERMEDIO PARA LA OBTENCION DE FARMACOS O PRODUCTOS QUIMICOS AGRICOLAS (12) (EN LA QUE R 21 A R 25 SON CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO DE HIDROXILO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO DE 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO ALCOXI DE 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO PERFLUOROALQUILO DE 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO CIANO, UN GRUPO NITRO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO CARBOXILO, UN GRUPO TIOL, UN GRUPO ALQUILTIO DE 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO O UN GRUPO CARBAMOILO), Y QUE PUEDE PRODUCIRSE HACIENDO QUE UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA (13) (EN LA QUE R 21 A R 25 TIENEN LAS MISMAS DEFINICIONES ARRIBA INDICADAS) REACCIONE CON ACIDO 1,1 - CICLOPROPANDICARBOXILICO. EL COMPUESTO DE LA FORMULA (12) ES UTIL COMO MATERIA PRIMA PARA LA PRODUCCION DE UN COMPUESTO DE PIRROLIDINONA, UTIL COMO INGREDIENTE ACTIVO DEL FARMACO.

Description

Un método para la producción de derivados de pirrolidinona
Origen del invento 1.Campo del invento
El presente invento se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto de pirrolidinona que es útil como, por ejemplo, un remedio para trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo esquizofrenina, demencia, psicosis maníaco depresiva, neurosis de ansiedad, intoxicación por fármacos y encefalopatía), enfermedades asociadas con inmunodeficiencia y criptorrea, úlcera péptica, diabetes y sus complicaciones, glaucoma, etc.; un compuesto de 3-carboxi-1-sustituido-2-pirrolidinona que es un intermedio útil para la producción del compuesto de pirrolidinona antes citado; y un procedimiento para la producción del compuesto de 3-carboxi-1-sustituido-2-pirrolidinona.
2. Descripción del arte relacionado
Los compuestos de pirrolidinona que tienen esqueleto de pirrolidinona como la estructura básica, que son útiles como, por ejemplo, un remedio para trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, esquizofrenina, demencia, psicosis maníaco depresiva, neurosis de ansiedad, intoxicación por fármacos y encefalopatía), enfermedades asociadas con inmunodeficiencia y criptorrea, úlcera péptica, diabetes y sus complicaciones, glaucoma, etc. y procedimientos para la producción de los compuestos se describe en la publicación de PE nº 0668275A1 y Patente japonesa Kokai (expuesta el público) nº 40667/1997.
En la producción de los compuestos de pirrolidinona de conformidad con los procedimientos anteriores el número de etapas es no obstante grande y por motivos económicos se ha deseado una reducción del número de etapas. Existe también un problema de utilizar una sustancia generadora de hidrógeno. Ha sido también un problema el empleo de una sustancia corrosiva.
Con respecto al procedimiento para la producción de un compuesto de 3-carboxi-1-fenil-2-pirrolidonona que es útil como un intermedio para la producción de los compuestos de pirrolidinona anteriores se conoce, por ejemplo, un procedimiento de Danishefsky et al, descrito en Org. Synth., 60, 66-71, 1981; y un procedimiento de hidrolizar un compuesto de éster obtenido con un procedimiento descrito en la Patente japonesa Kokai (expuesta al público) nº 40667/1997.
Sin embargo, el procedimiento primero utiliza, como materia cruda, 6,6-dimetil-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-diona que es costoso. Asimismo, este último procedimiento de hidrolizar un compuesto de éster no se prefiere por motivos de seguridad debido a que puede utilizar un reactivo sensible a la humedad/ignitivo en la síntesis del compuesto de éster. Ninguno de estos procedimientos es satisfactorio para aplicación industrial.
Sumario del invento
Un objeto del presente invento es proporcionar un procedimiento para producir el compuesto de pirrolidinona anterior útil como un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el número de etapas es menor y no se utiliza sustancia generadora de hidrógeno ni sustancia corrosiva.
Otro objeto del presente invento es proporcionar un procedimiento para producir un compuesto de 3-carboxi-1-fenil-2-pirrolidinona útil como un intermedio para la producción del compuesto de pirrolidinona anterior útil como un ingrediente farmacéuticamente activo, sin utilizar ningún material crudo costoso.
Todavía otro objeto del presente invento es proporcionar un procedimiento para producir la 3-carboxi-1-fenil-2-pirrolidinona sin utilizar ningún reactivo sensible a la humedad/ignitivo.
El compuesto de pirrolidinmona obtenido con el presente procedimiento está representado por la fórmula siguiente (1):
1
en donde R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un sustituyente representado por la fórmula (2):
2
(en donde R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo tiol, un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carboxilo; p es un número entero de 1 a 5; cuando p es 2 o mas, cada R^{2} independientemente tiene la misma definición que la antes dada; y j es un número entero de 0 a 2), y Q es un sustituyente representado por la fórmula (3a), (3b), (3c) o (3d):
3
(en la fórmula (3a), R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y R^{3} y R^{4} pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de morfolina; en la fórmula (3b), m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 4, X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono e Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de fenilo sustituido o no sustituido; en la fórmula (3c), W es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo con 1 a 2 átomos de carbono sustituido por un grupo de fenilo sustituido o no sustituido; y en la fórmula (3d), m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 4, Z es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 18 átomos de carbono, un grupo de fenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo con 1 a 2 átomos de carbono sustituido por un grupo de fenilo sustituido o no sustituido, o un sustituyente representado por la fórmula (4):
(4)-(CH_{2})_{k}-OR^{5}
(en donde k es un número entero de 2 a 3; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono o un grupo alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono).
El compuesto de la fórmula (1) es útil como, por ejemplo, un remedio para trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo esquizofrenina, demencia, psicosis maníaco depresiva, neurosis de ansiedad, intoxicación por fármacos y encefalopatía), enfermedades asociadas con inmunodeficiencia y criptorrea, úlcera péptica, diabetes y sus complicaciones, glaucoma, etc.
El presente procedimiento para producir el compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1) incluye una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (5):
4
(en donde R^{1} tiene el mismo significado que se ha indicado antes) con un derivado amínico representado por la fórmula (6a), (6b), (6c) o (6d):
5
{en la fórmula (6a), R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que se ha indicado antes; en la fórmula (6b), X, Y, m y n tienen el mismo significado que se indicado antes; en la fórmula (6c), W tiene el mismo significado que se ha indicado antes; y en la fórmula (6d), Z, m y n tienen el mismo significado que se ha dado antes} en presencia de formaldehido para producir un compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1).
El compuesto 3-carboxi-1-fenil-2-pirrolidinona que es útil como un material de partida (un intermedio) para producción del compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1), está representado por la fórmula (12) siguiente y es uno de los compuestos de la fórmula (5):
6
(en donde R^{21} a R^{25} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo tiol, un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carbamoilo).
El compuesto de la fórmula (12) es útil como un intermedio para la producción del compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1) o como un intermedio para la producción de química agrícola.
El compuesto de la fórmula (12) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (13):
7
(en donde R^{21} a R^{25} tienen el mismo significado que se ha indicado antes) con ácido 1,1-ciclopropandicarboxílico.
De conformidad con el presente invento puede proporcionarse un procedimiento para producir un compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1), en donde el número de etapas se reduce eficientemente y no se utiliza sustancia generadora de hidrógeno ni sustancia corrosiva.
De conformidad con el presente invento puede proporcionarse también un compuesto de 3-carboxi-1-fenil-2-pirrolidinona que es útil como un intermedio para producción del compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1); y un procedimiento para la producción del compuesto 3-carboxi-1-fenil-2-pirrolidinona sin utilizar ningún material crudo o sin utilizar ningún reactivo sensible a la humedad/ignitivo.
Descripción detallada del invento y modalidades preferidas
Los procedimientos de producción del presente invento se describen con detalle a continuación.
El presente procedimiento para la producción del compuesto de la fórmula (1) incluye, como se ha indicado previamente, una etapa de reacción de un compuesto de la fórmula (5) con uno de los compuestos de las fórmulas (6a) a (6d) en presencia de formaldehido.
De preferencia en el presente procedimiento un compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1) {en donde R^{1} es un sustituyente representado por la fórmula (2a):
8
(en donde R^{2a} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; p es un número entero de 1 a 5; cuando p es 2 o mas, cada R^{2a} tiene independientemente la misma definición que se ha indicado antes; y j^{a} es 0), y Q es un sustituyente representado por la fórmula (7):
9
(en donde m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 4; k es un número entero de 2 a 3; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono o un grupo alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono)} se produce haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (5) {en donde R^{1} es un sustituyente representado por la fórmula (2a) (en donde R^{2a}, y j^{a} tienen el mismo significado que se ha indicado antes)} con un derivado amínico representado por la fórmula (6d) {en donde Z es un sustituyente representado por la fórmula (4) (en donde k y R^{5} tienen el significado antes indicado)} en presencia de formaldehido.
Asimismo, de preferencia, en el presente procedimiento un compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1) {en donde R^{1} es un grupo de 4-clorofenilo y Q es un sustituyente representado por la fórmula (8):
10
(en donde R^{6} es un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono)} se produce haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (5) (en donde R^{1} es un grupo de 4-clorofenilo) con un derivado amínico representado por la fórmula (9):
11
(en donde R^{6} tiene la misma definición que se ha indicado antes) en presencia de formaldehido.
El derivado amínico representado por la fórmula (9) es de preferencia un derivado amínico de la fórmula (9) en donde R^{6} es un grupo metilo.
En la fórmula general (1), "grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo isopropilo; "grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a cada grupo antes citado, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo isobutilo o similar; "grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a cada grupo antes citado, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo o similares; "grupo alquilo con 1 a 18 átomos de carbono" se refiere a cada grupo antes citado, un grupo tridecilo, un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo o similares; "grupo alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono" se refiere a un grupo de vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo o similares; "grupo alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono" se refiere a un grupo de etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo o similares; "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; "grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo butoxilo o similares; "grupo de perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo de trifluorometilo, un grupo de pentafluoroetilo, un grupo de heptafluoropropilo, un grupo de nonafluorobutilo o similares; "grupo de alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo butiltio o similares; "grupo de fenilo sustituido" se refiere a un grupo de fenilo sustituido por un átomo de halógeno, un grupo de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono o similares; y "grupo alquilo con 1 a 2 átomos de carbono sustituido por un grupo fenilo" se refiere a un grupo bencilo, un grupo fenetilo o similares.
La vía de producción del presente invento para el compuesto de la fórmula (1) se representa por la fórmula de reacción siguiente (1).
12
(en donde R^{1} y Q tienen el mismo significado que en la fórmula general (1); y 6a, 6b, 6c, y 6d tienen el mismo significado que en las formulas generales (6a) a (6d)}.
Como el formaldehido utilizado en la reacción de la fórmula reaccional (1), puede citarse paraformaldehido, trioxa-no, sus soluciones acuosas, etc. La solución acuosa tiene, normalmente, una concentración de 5 a 50% en peso. El formaldehido se utiliza en una cantidad de 1 a 10 moles por mol del compuesto de la fórmula general (5).
En calidad de disolvente utilizado en la reacción puede citarse agua; alcoholes tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares; éteres tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de etilenglicol y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno y similares; hidrocarburos conteniendo halógheno tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares; aceto-nitrilo; etc. Estos disolventes pueden utilizarse solos o en mezcla. La reacción puede conducirse sin utilizar ningún disolvente.
La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, de preferencia entre la temperatura ambiente y 150ºC.
El tiempo de reacción no está limitado de forma particular, pero es de preferencia de 1 a 48 horas.
No existe limitación particular respecto al orden de la mezcla del compuesto de la fórmula general (5), el derivado amínico de la fórmula general (6a), (6b), (6c) o (6d) y formaldehido. Pueden mezclarse de una vez; o, la amina y formaldehido se mezclan primero y luego se adiciona el compuesto de la fórmula general (5); o, el compuesto de la fórmula general (5) y formaldehido se mezclan primero y luego se adiciona la amina.
En la reacción de la fórmula reaccional (1), existe un caso donde una forma de 3-metileno del compuesto de la fórmula (5), representado por la fórmula general siguiente (10):
13
{en donde R^{1} tiene la misma definición que en la fórmula general (1)} se forma como un intermedio. Este intermedio puede reaccionar con la amina de la fórmula general (6a), (6b), (6c) o (6d).
Esta reacción puede conducirse en una relación equi-molar. La amina puede utilizarse en exceso.
\newpage
En calidad de disolvente utilizado en la reacción puede citarse agua; alcoholes tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares; éteres tal como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de etilenglicol y similares; hidrocarburos aromáticos tal bomo cenceno, tolueno y xileno y similares; hidrocarburos conteniendo halógeno tal como diclo-rometano, dicloroetano, cloroformo y similares; cetonas tal como acetona, metil etil cetona y similares; acetonitrilo; etc. Estos disolventes pueden utilizarse solos o en mezcla. La reacción puede conducirse sin utilizar disolvente alguno.
Las temperaturas de reacción pueden oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, de preferencia entre la temperatura ambiente y 150ºC.
El tiempo de reacción no está limitado particularmente, pero es de preferencia de 1 a 48 horas.
En el post-tratamiento después de la reacción anterior se utiliza normalmente un método de purificación, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares.
El compuesto de la fórmula (5) es, de preferencia, un compuesto de la fórmula (5) en donde R^{1} está representado por la fórmula (2) (donde R^{2} y p tienen el mismo significado que el antes indicado, y j es 0), o una sal respectiva; mas preferentemente un compuesto de la fórmula (5) en donde R^{1} es un grupo de 4-clorofenilo.
El compuesto de fórmula (5) puede obtenerse con un procedimiento conocido, por ejemplo hidrolizando, con un ácido o un álcali, un compuesto de la fórmula general (11):
14
(en donde R^{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (1), y A es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo con 1 a 2 átomos de carbono sustituido por un grupo de fenilo sustituido o no sustituido), obteniéndose el compuesto de la fórmula (11) con un procedimiento descrito en la publicación PE nº 0668275A1 o patente japonesa kokai (expuesta al público) nº 40667/1997.
En la reacción anterior puede utilizarse, normalmente, como el ácido, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares; y puede citarse, como el álcali, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, etc.
La cantidad del ácido o álcali utilizado es de 0,1 a 100 moles, de preferencia de 1 a 10 moles por mol del compuesto de la fórmula (11).
La reacción puede conducirse en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
Como el disolvente utilizado en la reacción puede citarse agua; alcoholes tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares; éteres tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de etilenglicol y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno y similares; hidrocarburos conteniendo halógeno tal como diclo-rometano, dicloroetano, cloroformo y similares; acetonitrilo, etc. Estos disolventes pueden utilizarse de forma independiente o en mezcla.
La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, de preferencia entre la temperatura ambiente y 150ºC.
El tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero es de preferencia de 1 a 48 horas.
El ácido carboxílico obtenido puede utilizarse en la siguiente reacción tal cual o en forma de una sal.
Un compuesto de la fórmula siguiente (12) como uno de los compuestos de la fórmula (5):
15
(en donde R^{21} a R^{25} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupol tiol, un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carbamoilo) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (13):
16
(en donde R^{21} a R^{25} tienen el mismo significado que en la fórmula (12)} con ácido 1,1-ciclopropandicarboxílico.
Este procedimiento, en comparación con el procedimiento conocido antes citado, tiene un mérito al no utilizar material bruto costoso ni reactivo sensible a la humedad/ignitivo.
En el procedimiento anterior se prefiere que R^{21}, R^{22}, R^{24} y R^{25} sean cada uno un átomo de hidrógeno y R^{23} sea un átomo de cloro o un átomo de bromo; y es mas preferido que R^{21}, R^{22}, R^{24} y R^{25} son cada uno un átomo de hidrógeno y R^{23} es un átomo de cloro.
En las fórmulas (12) y (13), el átomo de halógeno incluye un átomo de fluor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
En calidad de grupo de alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, puede citarse, por ejemplo, un grupo de metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo ter-butilo.
En calidad de grupo de alcoxilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono puede citarse, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi y un grupo ter-butoxi.
En calidad de grupo perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, puede citarse, por ejemplo, un grupo de trifluo-rometilo, un grupo de pentafluoroetilo, un grupo de heptafluorpropilo, un grupo de heptafluoroisopropilo y un grupo de nonafluorobutilo.
En calidad de grupo de alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono puede citarse, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio y un grupo ter-butiltio.
La reacción del compuesto de la fórmula (13) con ácido 1, 1-ciclopropandicarboxílico puede conducirse en presencia o ausencia de un disolvente. Como el disolvente utilizable puede citarse hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetil éter de etilenglicol y similares; alcoholes tal como metanol, etanol, propanol y similares; disolventes polares apróticos tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares; disolventes conteniendo halógeno tal como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; ésteres de ácido carboxílico tal como etil acetato, etilpropionato y similares; ácidos carboxílicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y similares; agua; acetona; metil etil cetona; y acetonitrilo. Estos disolventes puede utilizarse solos o en mezcla.
Las proporciones del compuesto de la fórmula (13) y ácido 1, 1-ciclopropandicarboxílico debe determinarse en vista de su reactividad, la formación de los sub-productos y la economía de la reacción; sin embargo, el compuesto de la fórmula (13) se utiliza en una cantidad de generalmente 0,1 a 10 moles, de preferencia 0,3 a 3 moles, mas preferentemente 0,6 a 1,5 moles por mol de ácido 1, 1-ciclopropandicarboxílico.
La temperatura de reacción, cuando se utiliza un disolvente, puede oscilar entre alrededor de la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, de preferencia entre 60ºC y 100ºC, mas preferentemente entre 70ºC y 95ºC y, cuando se utiliza disolvente, puede oscilar entre alrededor de la temperatura ambiente y alrededor del punto de fusión de los substratos de reacción utilizados.
Ejemplos
El presente invento se describe mas específicamente a continuación con referencia a los ejemplos. Sin embargo el presente invento no se limita por estos ejemplos.
Ejemplo 1 Producción de 3-carboxi-1-{4-clorofenil)-2-pirrolidinona
Se adicionan 2,0 g de ácido 1,1-ciclopropandicarboxílico y 2,9 g de 4-cloroanilina a 2,7 g de agua. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 20 horas.
Se adicionó a la mezcla reaccional 20 ml de una solución de NaOH acuosa al 25% y 20 ml de acetato de etilo, seguido de agitación a fondo. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo y luego se acidificó con ácido clorhídrico. Se recogieron los cristales resultantes por filtración, luego se lavó con agua y se secó para obtener 2,2 g de un compuesto previsto con un rendimiento del 59,7%.
Punto de fusión: 170ºC (descomposición)
^{1}H-RMN (DMSO, delta ppm): 2,2-2,4 (2H,m), 3,61 (1H, t), 3,8-3,95 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m)
Ejemplo 2 Producción de 1-(4-bromofenil)-3-carboxi-2-pirrolidinona
Se adicionaron 30 g de ácido 1,1-ciclopropan-dicarboxílico y 50 g de 4-bromoanilina a 50 ml de acetonitrilo, seguido de reflujo durante 7 horas con calentamiento y agitación.
Se sometió la mezcla reaccional a separación de disolvente bajo presión reducida. Al residuo se adicionó una solución acuosa de hidrogencarbonato sódico y acetato de etilo y se agitó a fondo la mezcla. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo, luego se acidificó con ácido clorhídrico y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. El concentrado resultante se sedimentó con éter dietílico para obtener 32,8 g de un compuesto previsto con un rendimiento crudo del 50,2%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 2,39-2,68 (2H, m), 3,66 (1H, t), 3,85 (2H, m), 7,51 (4H, s)
Ejemplo 3 Producción de 3-carboxi-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirrolidi-nona
Se adicionaron 10,0 g de ácido 1,1-ciclopro-pandicarboxílico y 12,4 g de 3-trifluoroetilanilina a 15 ml de acetonitrilo, seguido de reflujo durante 7 horas con calentamiento y agitación. La operación subsiguiente se condujo de igual modo que en el ejemplo 2 para obtener 7,1 g de un compuesto previsto con un rendimiento del 38,8%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 2,43-2,67 (2H, m), 373 (1H, t), 3,97 (2H, t), 7,47-7,54 (2H, m), 7,75-7,87 (2H, m).
Ejemplo 1 de referencia
Producción de 3-carboxi-1-(4-clorofenil)-2-pirrolidinona
Se mezclaron 61,8 g de 1-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-pirrolidinona con 45 g de etanol. A esto se adicionó una solución de 46,1 g de hidróxido sódico disuelto en 100 ml de agua, seguido de mezclado. La mezcla entró en completa solución, después de lo cual aparecieron una gran cantidad de cristales.
A esto se adicionó agua. Se recogieron los cristales mediante filtración y se lavó con éter dietílico. Al filtrado se adicionó éter dietílico, seguido de agitación. Se separó la fase acuosa. Esta fase acuosa y los cristales se combinaron y se acidificaron con ácido clorhídrico con agitación a fondo. Se recogieron los cristales por filtración y se lavó con agua para obtener 52,5 g de 3-carboxi-1-(4-clorofenil)-2-pirrolidinona.
Punto de fusión: 170ºC (descomposición)
^{1}H-RMN (DMSO, delta ppm): 2,2 - 2,4 (2H, m), 3,61 (1H, t), 3,8-3,95 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m).
Estos datos del espectro corresponden con los del compuesto obtenido haciendo reaccionar p-cloroanilina con 6,6-dimetil-5,7-dioxiaspiro[2,5]octan-4,8-diona, de conformidad con el método descrito en Org. Sint., 60, 66-71, 1981.
Ejemplo 4 Producción de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(2-metoxietil) piperacin-1-il-2-pirrolidinona
Se mezclaron 3,0 g de 1-(4-clorofenil)-3-carboxi-2-pirrolidinona y 2,32 g de 4-(2-metoxietil)piperacina con 6 ml de metanol. Se le adicionaron 0,465 g de paraformaldehido al 80%. Se sometió la mezcla a una reacción durante 10 horas y media bajo reflujo y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se adicionaron 10 ml de metanol y se separó por filtración los insolubles. Se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se mezcló el residuo con 15 ml de agua. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se lavó con 3 ml de metanol acuoso al 95% dos veces para obtener 3,42 g de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(2-metoxietil)piperacin-1-il] metil-2-pirrolidinona.
Punto de fusión: 103-105ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 2,01-2,12 (1H, m), 2,29-2,62 (12 H, m), 2,78-2,94 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,74-3,80 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,59 (2H, d)
Ejemplo 2 de referencia
Producción de 1-(4-clorofenil)-3-metilen-2-pirrolidinona
Se mezcló 1,56 g de 1-(4-clorofenil)-3-carboxi-2-pirrolidinona con 7 ml de metanol. Se adicionaron 0,26 g de paraformaldehido al 75% y 0,75 g de 4-metoxipiperidina. Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se concentró la mezcla reacional hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando cloroformo (un disolvente) para obtener 0,85 g de 1-(4-clorofenil)-3-metilen-2-pirrolidinona.
Punto de fusión: 119-120ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 2,87-2,94 (2H, m), 3,83 (2H, t), 5,46 (1H, t), 6,14 (1H, t), 7,32-7,37 (2H, m), 7,67-7,73 (2H, m)
Ejemplo 3 de referencia
Producción de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(2-metoxietil)piperiacin-1-il]metil-2- pirrolidinona
Se mezclaron 0,85 g de 1-(4-clorofenil)-3-metilen-2-pirrolidinona y 0,71 g de 4-(2-metoxietil)piperacina con 3 ml de acetonitrilo. Se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas y media. Se concentró la mezcla reaccional hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto (clorofmro/metanol = 20/1) para obtener 1,1 g de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(2-metoxietil)piperacin-1-il]metil-2-pirrolidinona.
Punto de fusión: 103-105ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 2,01-2,12 (1Hm, m), 2,29-2,62 (12 H, m), 2,78-2,94 (2H, m), 32,35 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,74-3,80 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,59 (2H, d)
Ejemplo 4 de referencia
Producción de 1-(4-bromofenil)-3-[4-(2-metoxietil)piperacin-1-il]metil-2-pirrolidinona
Se mezclaron 1,31 g de 1-(4-bromofenil)-3-metilen-2-pirrolidinona y 1,00 g de 4-(2-metoxietil)piperacina con 5 ml de éter dimetílico de eitlenglicol. Se sometió a reflujo la mezcla durante 6 horas y media y luego se enfrió. Se le adicionó agua. Se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo dos veces. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró para obtener 1,91 g de 1-(4-bromofenil)-3-[4-(2-metoxietil)piperacin-1-il]metil-2-pirrolidinona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 1,98-2,12 (1H, m), 2,29-2,41 (1H, m), 2,53-2,63 (11H, m), 2,78-2,94 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,74-3,82 (2H, m), 7,46 (2H, d), 7,54 (2H, d)
\newpage
Ejemplo 5 de referencia
Producción de 1-(4-bromofenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il]metil-2-pirrolidinona
Se mezclaron 1,31 g de 1-(4-bromofenil)-3-metilen-2-pirrolidinona y 2,00 g de 4-(2-metoxifenil)piperacina con 5 ml de éter dimetílico de etilenglicol. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió. Se le adicionó agua. Se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo dos veces. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró para obtener un material oleoso. Se purificó el material oleoso y luego se concentró para obtener un material oleoso. Se purificó el material oleoso mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo/metanol = 40/1 para obtener 1,88 g de 1-(4-bromofenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il]metil-2-pirrolidinona oleoso.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 2,03-2,17 (1H, m), 2,34-2,46 (1H, m), 2,60-3,20 (11H, m), 3,70-3,89 (2H, m), 3,87 (3H, s), 6,85-7,04 (4H, m), 7,45-7,59 (4H, m)
Ejemplo 6 de referencia
Producción de 1-(4-bromofenil)-3-pirrolidinometil-2-pirrolidinona
Se mezclaron 1,31 g de 1-(4-bromofenil)-3-metilen-2-pirrolidinona, 2,00 g de 4-(2-metoxifenil)piperacina y 5 ml de pirrolidina. Se sometió a reflujo la mezcla durante l hora y luego se enfrió. Se adicionó agua. Se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo dos veces. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolvente de cloroformo/metanol = 40/1 para obtener 1,79 g de 1-(4-bromofenil)-3-pirrolidinometil-2-pirrolidinona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, delta ppm): 1,74-1,84 (4H, m), 2,=1-2,15 (1H, m), 2,34-2,45 (1H, m), 2,51-2,88 (6H, m), 2,94-3,00 (1H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 7,46 (2H, d), 7,55 (2H, d).

Claims (10)

1. Un procedimiento para producir un compuesto de pirrolidinona representado por la fórmula (1):
17
en donde R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un sustituyente representado por la fórmula (2):
18
(en donde R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo tiol, un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carboxilo; p es un número entero de 1 a 5; cuando p es 2 o mas, cada R^{2} independientemente tiene la misma definición que la antes dada; y j es un número entero de 0 a 2), y Q es un sustituyente representado por la fórmula (3a), (3b), (3c) o (3d):
19
(en la fórmula (3a), R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y R^{3} y R^{4} pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de morfolina; en la fórmula (3b), m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 4, X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono e Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de fenilo sustituido o no sustituido; en la fórmula (3c), W es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo con 1 a 2 átomos de carbono sustituido por un grupo de fenilo sustituido o no sustituido; y en la fórmula (3d), m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 4, Z es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 18 átomos de carbono, un grupo de fenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo con 1 a 2 átomos de carbono sustituido por un grupo de fenilo sustituido o no sustituido, o un sustituyente representado por la fórmula (4):
(4)-(CH_{2})_{k}-OR^{5}
(en donde k es un número entero de 2 a 3; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono o un grupo alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono),
cuyo procedimiento incluye una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (5)
20
(en donde R^{1} tiene el mismo significado que se ha indicado antes) con un derivado amínico representado por la fórmula (6a), (6b), (6c) o (6d):
21
{en la fórmula (6a), R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que se ha indicado antes; en la fórmula (6b), X, Y, m y n tienen el mismo significado que se indicado antes; en la fórmula (6c), W tiene el mismo significado que se ha indicado antes; y en la fórmula (6d), Z, m y n tienen el mismo significado que se ha dado antes} en presencia de formaldehido para producir un compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1).
2. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1) {en donde R^{1} es un sustituyente representado por la fórmula (2a):
22
(en donde R^{2a} es un átomo de hdirógeno o un átomo de halógeno; p es un número entero de 1 a 5; cuando p es 2 o mas, cada R^{2a} tiene independientemente la misma definición que se ha indicado antes; y j^{a} es 0), y Q es un sustituyente representado por la fórmula (7):
23
(en donde m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 4; k es un número entero de 2 a 3; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono o un grupo alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono)} se produce haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (5) {en donde R^{1} es un sustituyente representado por la fórmula (2a) (en donde R^{2a}, y j^{a} tienen el mismo significado que se ha indicado antes)} con un derivado amínico representado por la fórmula (6d) {en donde Z es un sustituyente representado por la fórmula (4) (en donde k y R^{5} tienen el significado antes indicado)} en presencia de formaldehido.
3. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde un compuesto de pirrolidinona de la fórmula (1) {en donde R^{1} es un 4-clorofenilo y Q es un sustituyente representado por la fórmula (8):
24
(en donde R^{6} es un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono)} se produce haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (5) (en donde R^{1} es un grupo de 4-clorofenilo) con un derivado amínico representado por la fórmula (9):
25
(en donde R^{6} tiene la misma definición que se ha indicado antes) en presencia de formaldehido.
4. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 3, en donde el derivado amínico es un compuesto de la fórmula (9) en donde R^{6} es un grupo metilo.
5. Un compuesto representado por la fórmula (5) o una sal respectiva:
26
en donde R^{1} es un sustituyente representado por la fórmula (2):
27
en donde R^{2} es un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carboxilo; p es un número entero de 1 a 5; cuando p es 2 o mas, cada R^{2} tiene independientemente la misma definición que se ha dado antes; y j es un número entero de 0 a 2 con la condición de que R^{1} no es un grupo de 2- metilfenilo, un grupo de 3-trifluorometilfenilo, un grupo 4-metoxifenilo, ni tampoco un grupo 3,4-diclorofenilo,
6. Un compuesto de la fórmula (5), de conformidad con la reivindicación 5, en donde j es 0; o una sal respectiva.
7. Un compuesto de la fórmula (5), de conformidad con la reivindicación 5 o 6, en donde R^{1} es un grupo de 4-clorofenilo; o una sal respectiva.
8. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (12), que es uno de los compuestos de fórmula (5) utilizado como un intermedio en el procedimiento de la reivindicación 1
28
(en donde R^{21} a R^{25} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de perfluoroalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupol tiol, un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carbamoilo), cuyo procedimiento incluye una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (13):
29
(en donde R^{21} a R^{25} tienen el mismo significado dado antes) con ácido 1,1-ciclopropandicarboxílico para producir un compuesto de la fórmula (12).
9. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 8, en donde R^{21} , R^{22}, R^{24} y R^{25} son cada uno un átomo de hidrógeno y R^{23} es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
10. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 9, en donde R^{23} es un átomo de cloro.
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