ES2205472T3 - Derivados de fenilo sustituidos, su preparacion y uso. - Google Patents

Derivados de fenilo sustituidos, su preparacion y uso.

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ES2205472T3 ES98914851T ES98914851T ES2205472T3 ES 2205472 T3 ES2205472 T3 ES 2205472T3 ES 98914851 T ES98914851 T ES 98914851T ES 98914851 T ES98914851 T ES 98914851T ES 2205472 T3 ES2205472 T3 ES 2205472T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la que uno de R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} es un grupo funcional ácido cíclico o heterocíclico que tiene un valor de pK{sub,a} por debajo de 8 o un grupo que se puede convertir in vivo en dicho grupo; R{sup,4}, R{sup,5} y los otros dos sustituyentes R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino; -COOR{sup,7}; -NHSO{sub,2}-alquilo; -SO{sub,2}N(R{sup,7}){sub,2}; -SO{sub,2}OR{sup,7}; -CO-R{sup,7}; arilo, bifenilo, fenilamino, fenoxi o heteroarilo, en la que el grupo arilo, bifenilo, fenilnilamino, fenoxi o heteroarilo puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino y alquilamino; arilo y heteroarilo, o R{sup,3} y R{sup,4} o R{sup,4} y R{sup,5} juntos forman una estructura cíclica y losotros sustituyentes R{sup,1}, R{sup,2}, R{sup,3}, R{sup,4} y R{sup,5} son tal y como se han definido anteriormente; y R{sup,7} es hidrógeno, alquilo, amino o fenilo; I es -CO-, -CS-, -SO{sub,2}-, o -C(=N-R{sup,8})-, en la que R{sup,8} es hidrógeno, alquilo, o ciano; X es -NH-, -CH{sub,2}-NH-, o -SO{sub,2}-NH-; Z es NR{sup,6}, O, -CH=CH-, -N=CH-, o -CH=N-; R{sup,6} es hidrógeno o alquilo; R{sup,11}, R{sup,12}, R{sup,13}, R{sup,14} y R{sup,15} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno; alquilo; alcoxi; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; ciano; nitro; amino; alquilamino; -COOR{sup,7}; -NHSO{sub,2}-alquilo; -SO{sub,2}N(R{sup,7}){sub,2}; -SO{sub,2}OR{sup,7}; -CO-R{sup,7}; arilo, bifenilo, fenilamino, fenoxi o heteroaril, en la que el grupo arilo, bifenilo, fenilamino, fenoxi o heteroarilo puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino y alquilamino; arilo y heteroarilo, o uno de R{sup,11} y R{sup,12}, R{sup,12} y R{sup,13}, R{sup,13} y R{sup,14} y R{sup,14} y R{sup,15} juntos forman una estructura cíclica y los otros sustituyentes R{sup,11}, R{sup,12}, R{sup,13}, R{sup,14} y R{sup,15} son tal y como se han definido anteriormente y R{sup,7} es tal y como se ha definido anteriormente; estos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de anemia depranocítica.

Description

Derivados de fenilo sustituidos, su preparación y uso.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilo sustituidos que son potentes bloqueantes de canales de cloro y, como tales, son útiles en el tratamiento de anemia de células falciformes, edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis y para reducir la presión intraocular para tratar trastornos tales como el glaucoma.
Antecedentes
Los canales de cloro realizan una amplia variedad de funciones celulares específicas. Por tanto, los canales de cloro contribuyen a la función normal de las células de músculo liso y esquelético. Se sabe que los bloqueantes de los canales de cloro son útiles en el tratamiento del edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis y para reducir la presión intraocular en trastornos como el glaucoma. Asimismo, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias y para estimular la cicatrización de heridas.
El uso de bloqueantes de canales de cloro para el tratamiento de la anemia de células falciformes forman un nuevo enfoque terapéutico.
La primera enfermedad genética entendida a nivel molecular fue la anemia de células falciformes y la existencia de hemoglobina falciforme. El defecto genético subyacente a la anemia de células falciformes produce la sustitución de un único aminoácido que da lugar a una hemoglobina mutante, hemoglobina falciforme.
Las manifestaciones físicas de la enfermedad de células falciformes son anemia y crisis isquémicas dolorosas debido a la oclusión de la microcirculación por eritrocitos deformados (células falciformes). La principal causa de la deformación y distorsión de los eritrocitos falciformes (o falciformación) es una polimerización y gelificación reversibles de la hemoglobina falciforme inducidos a las bajas tensiones de oxígeno que prevalecen en los tejidos metabólicamente activos. Las células falciformes también se caracterizan por una mayor permeabilidad catiónica, que produce reducción de cationes y deshidratación celular. Dado que el retraso de la polimerización se ha descrito como una función extremadamente aguda de la propia concentración de la hemoglobina falciforme, cualquier disminución del volumen celular aumentará mucho la probabilidad de falciformación y, por tanto, de oclusión vascular. Los compuestos que bloquean la pérdida de sales y volumen (agua) inducida por desoxigenación pueden retrasar el proceso de falciformación lo bastante como para evitar la oclusión tras el paso del eritrocito falciforme a través del tejido metabólicamente activo. Se ha estimado que un retraso de sólo 10 segundos puede ser suficiente.
Se ha sugerido que varios canales iónicos de membrana y transportadores presentes en los eritrocitos normales participan en la alteración de las permeabilidades de membrana de las células falciformes. La hipótesis favorita ha sido la estimulación del canal de K^{+} activado por Ca^{2+} y se han sugerido varios bloqueantes de este canal como agentes terapéuticos para el tratamiento de la anemia de células falciformes (Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An explanation for the Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Cell Anaemia, Berkowitz, L.R., Orringer, E. P., Blood cells, (283-288 (1982) y patente de EE.UU. Nº 5.273.992).
Dado que la salida de K^{+} a través de un canal de K debe seguirse de una salida equivalente de Cl^{-} para mantener la neutralidad eléctrica, el bloqueo de los canales de cloruro de los eritrocitos debería ser tan eficaz como bloquear los propios canales de K. Una ventaja del uso de los bloqueantes de canales de cloro es que también se bloqueará indirectamente la pérdida de sal que puede producirse por la activación de tipos desconocidos de canales de K.
Los compuestos de la presente invención son potentes bloqueantes de los canales de cloro, como se ha medido con mediciones concomitantes de los flujos netos conductivos de cloro y de los potenciales de membrana en suspensiones de eritrocitos, y, por tanto, es predecible que los compuestos sean útiles en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes.
Ya se han descrito varios bloqueantes de canales de cloro y el uso de los mismos:
En Pflügers Arch (1986), 407 (suppl. 2), páginas 128-141 se describen varios compuestos con actividad bloqueante de canales de cloro. Un compuesto muy potente descrito en la presente invención es el ácido 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoico. El uso de bloqueantes de canales de cloro para el tratamiento de la anemia de células falciformes no se describe en la presente invención.
La patente de EE.UU. nº 4.889.612 describe derivados de calixareno y su uso como bloqueantes de canales de cloro.
La patente de EE.UU. nº 34.994.493 describe ciertos derivados del ácido 5-nitrobenzoico y su uso en el tratamiento del edema cerebral.
\newpage
El documento WO 96/16647 describe el uso de bloqueantes de canales de cloro para reducir la presión intraocular y específicamente el uso de bloqueantes de canales de cloro para el tratamiento del glaucoma.
La presente invención trata de una serie de derivados de fenilo sustituidos que son potentes bloqueantes de canales de cloro, y su uso en el tratamiento de la anemia de células falciformes, por ejemplo.
Objetos de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de fenilo sustituidos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden al bloqueo de los canales de cloro.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para tratar trastornos o enfermedades que responden al bloqueo de los canales de cloro, tales como, por ejemplo, edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis, glaucoma y, en particular, anemia de células falciformes.
Resumen de la invención
La invención comprende, entre otros, solo o combinado:
un compuesto de la fórmula
1
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
en la que uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona de entre 3-hidroxi-4-oxo-piranilo, 2-hidroxi-4-oxo-pirimidilo, 3,5-dioxo-1,2,4-oxodiazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, 2,5-dioxo-3-hidroxi-pirrolilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 2,4-dioxo-1,3-tiazolidinilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 5-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolilo, tetrazolilo, 3-hidroxi-triazolilo, 3-hidroxi-pirazolilo, 2-hidroxi-1,3,4-oxodiazolilo, 4-hidroxi-1,2,4-triazolilo, 3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazolilo, 2-oxo-3H-1,3,4-oxodiazolilo, 3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazolilo y 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobutenilo;
R^{4}, R^{5} y cada uno de los otros dos sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan de forma independiente de entre hidrógeno; alquilo; alcoxi; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; ciano; nitro; amino; alquilamino; -COOR^{7}; alquilo-NHSO_{2}; -SO_{2}N(R^{7})_{2}; -SO_{2}OR^{7}; -CO-R^{7}; fenilo; naftilo; bifenilo; fenilamino; fenoxi o un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que el fenilo, el naftilo, el bifenilo, el fenilamino, el fenoxi o el grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino y alquilamino; fenilo, naftilo y un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o R^{3} y R^{4}, o R^{4} y R^{5} juntos forman una estructura cíclica y los otros sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente; y R^{7} es hidrógeno, alquilo, amino o fenilo;
Y es -CO-, -CS, -SO_{2}-, o -C(=N-R^{8})-, en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo o ciano;
X es -NH, -CH_{2}-NH- o -SO_{2}-NH;
Z es NR^{6}, O, -CH=CH-, -N=CH o -CH=N-
R^{6} es hidrógeno o alquilo;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se selecciona cada uno de forma independiente de entre hidrógeno; alquilo; alcoxi; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; ciano; nitro; amino; alquilamino; -COOR^{7}; alquilo-NHSO_{2}; SO_{2}N(R^{7})_{2}; -SO_{2}OR^{7}; -CO-R^{7}; fenilo, naftilo, bifenilo, fenilamino, fenoxi o un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en la que el fenilo, el naftilo, el bifenilo, el fenilamino, el fenoxi o el grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino y alquilamino; fenilo, naftilo y un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o uno de los radicales R^{11} y R^{12}, R^{12} y R^{13}, R^{13} y R^{14} y R^{14} y R^{15} juntos forman una estructura cíclica y los otros sustituyentes R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se ha definido anteriormente y R^{7} es como se ha definido anteriormente;
un compuesto como se ha mencionado, en el que Z es NR^{6} e Y es CO;
un compuesto como se ha mencionado, siendo dicho compuesto:
3-trifluorometilfenil-4-nitro-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(2-naftil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(3-piridil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea
3-trifluorometilfenil-4-(1-naftil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-trifluorometilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil;
3-trifluorometilfenil-4-(3-furil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(3-tienil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(3-nitrofenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-etoxicarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-dietilaminocarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-aminocarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(4-hidroxi-1,2,4-triazol-3-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(2-oxo-3H-1,3,4-oxodiazol-5-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-bifenilil-2-(3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-amino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-acetilamino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-benzoilamino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-carboxifenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-anilinocarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
4-bifenilil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-bifenilil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
5-indanil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-bromofenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-acetilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-bifenilil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-(3-piridil)fenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-fenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
4-trifluorometilfenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-clorofenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
Fenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-amino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como cualquiera de los citados anteriormente o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; el uso de un compuesto como los anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad de un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano, siendo dicho trastorno o enfermedad responsable del bloqueo de canales de cloro; el uso de un compuesto como los anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento de anemia de células falciformes, edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis, glaucoma, enfermedades alérgicas o inflamatorias o úlceras en cicatrización; y un procedimiento para la preparación de un compuesto como los citados anteriormente, que comprende:
a) la reacción de un compuesto con la fórmula
2
en la que W es O, o S y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula
3
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido anteriormente, o
b) la reacción de un compuesto de la fórmula
4
en la que X, Y, R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula
5
en la que Hal es halógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente,
donde opcionalmente, se convierte el compuesto obtenido en otro compuesto de la invención y/o se forma una sal del mismo farmacéuticamente aceptable usando procedimientos convencionales.
Entre los ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se incluyen sales de adición de ácido orgánico e inorgánico, tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, nitrato, perclorato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, benzoato, ascorbato, cinamato, bencenosulfonato, metanosulfonato, estearato, succinato, glutamato, glicolato, tolueno-p-sulfonato, formato, malonato, naftaleno-2-sulfonato, salicilato y el acetato. Tales sales se forman mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
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Otros ácidos tales como ácido oxálico, aunque no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación se sales útiles como intermedios en la obtención de compuestos de la invención y de sus sales formadas por adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo se refiere a una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, incluido pero no limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo; metilo, etilo, propilo e isopropilo son los grupos preferidos.
Alcoxi es alquilo-O, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente.
Amino es NH_{2} o alquilo-NH o N-(alquilo)_{2}, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente.
Heteroarilo es un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Tal grupo monocíclico heteroarilo incluye, por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1,2,4-oxodiazol-3-ilo, 1,2,4-oxodiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxodiazol-3-ilo, 1,2,5-oxodiazol-4-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo y 4-pirazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 4-furilo, 5-furilo.
Arilo es un hidrocarburo aromático, como fenilo o naftilo.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas sin solvatar, así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, para los propósitos de esta invención, se consideran a las formas solvatadas equivalentes a las formas sin solvatar.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención contienen varios centros quirales y que tales compuestos existen en la forma de isómeros (es decir, enantiómeros). La invención incluye todos estos isómeros y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
Algunos de los compuestos de la presente invención existen en formas (+) y (-), así como en formas racémicas. La formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sus sales diaestereoméricas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro procedimiento para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Por tanto, se pueden resolver los compuestos racémicos de la presente invención en sus antípodas ópticas por ejemplo mediante cristalización fraccional de las sales d o l (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonatos), por ejemplo. Los compuestos de la presente invención pueden también resolverse mediante la formación de amidas diaestereoméricas por reacción de los compuestos de la presente invención con ácido carboxílico activado ópticamente activo, tales como los derivados de fenilalanina (+) o (-), fenilglicina (+) o (-), ácido canfánico (+) o (-) o mediante la formación de carbamatos diaestereoméricos por reacción de los compuestos de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similares.
Pueden usarse otros procedimientos para la resolución de los isómeros ópticos, conocidos por aquellos expertos en la técnica y serán evidentes para el trabajador medio experto en la técnica. Tales procedimientos incluyen los analizados por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley y Sons, Nueva York (1981).
Los compuestos de la invención se pueden preparar de numerosas formas. Los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden, por tanto, prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga, y como se muestra en los siguientes ejemplos representativos.
Biología
Los compuestos de la presente invención son potentes bloqueantes de canales de cloro en eritrocitos tanto normales como falciformes. La capacidad de los compuestos para bloquear los canales de cloro de los eritrocitos no puede demostrarse mediante las clásicas mediciones electrofisiológicas tales como pinzamiento en parche, dado que la unidad de conductancia del canal está por debajo del límite de detección de estas técnicas.
Por tanto, todos los experimentos de respuesta a dosis se realizaron mediante mediciones concomitantes de flujos netos conductivos de Cl^{-} (J_{Cl}) y potenciales de membrana (V_{m}) es suspensiones de eritrocitos (Bennekou, P. y
Christophersen, P. (1986), Flux ratio of Valinomycin-Mediated K^{+} Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Protronophore CCCP. J. Membrane Biol. 93, 221-227.).
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Las conductancias de Cl^{-} de la membrana (G_{Cl}) se calcularon mediante la siguiente ecuación (Hodgkin, A. L. y Huxley, A. F. (1952). Los componentes de la conductancia de membrana en el axon gigante de Loligo. J. Physiol. Lond. 116, 449-472):
G_{CL}= \frac{F*J_{CL}}{(V_{M}-E_{CL})}
donde F es la constante de Faraday, E_{Cl} es el potencial de Nerst para el ion Cl. La administración de 3-trifluorometilfenil-2-carboxifenil urea a una suspensión de eritrocitos normales bloqueaba la G_{Cl} en más de un 95%, con un valor de K_{D} de 1,3 \muM. El compuesto bloqueó de forma equipotencial la G_{Cl} de eritrocitos falciformes homocigóticos tanto oxigenados como desoxigenados.
El valor de K_{D} para 3-trifluorometil-4-bromo-2-(5-tetrazolilo)-fenilurea es esta prueba fue de 1,9 \muM.
Las pérdidas de volumen celular inducidas experimentalmente se midieron como cambios en el volumen relativo de los concentrados de eritrocitos. La inducción de una pérdida masiva de agua y sales (KCl) por adición del ionóforo de K^{+} valinomicina a la suspensión durante 5 minutos redujo el volumen celular en un 26%. El 3-trifluorometilfenil-2-carboxifenil urea redujo de forma dosis dependiente (valor de CI_{50} de 1,2 \muM) la pérdida de volumen a un 7%.
Se estimaron los aumentos de permeabilidad inducidos por desoxigenación en las células falciformes mediante la medición de la concentración de K^{+} extracelular frente al tiempo. Los eritrocitos normales mostraban flujos de K^{+} muy pequeños, que eran insensibles a la desoxigenación e insensibles al 3-trifluorometilfenil-2-carboxifenil urea 10 \muM. El flujo de K^{+} de los eritrocitos falciformes oxigenados fue 2-3 veces mayor que el de los eritrocitos normales y este flujo se aceleró 4-8 veces tras la desoxigenación. En presencia de 3-trifluorometilfenil-2-carboxifenil urea (10 \muM) se normalizó el flujo basal de K^{+} de los eritrocitos falciformes y el componente de flujo inducido por la desoxigenación se abolió casi por completo.
El 3-trifluorometilfenil-2-carboxifenil urea no es tóxico para ratones y ratas a concentraciones de hasta 250 mg/kg, por vía intraperitoneal e intravenosa.
Composiciones farmacéuticas
Mientras que es posible administrar, para uso terapéutico, un compuesto de la presente invención en forma del producto químico bruto, es preferible presentar el principio activo como una formulación farmacéutica.
Por tanto, la invención además proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptables junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por consiguiente y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación.
Por tanto, los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden administrarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con lo mismo, todas ellas para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo la vía subcutánea). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden, por tanto, comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis diaria que se pretende usar. Las formulaciones que contienen diez (10) miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, 0,1 a cien (100) miligramos, por comprimido, son en consecuencia formas idóneas de dosis unitaria representativas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación parenteral y oral. Para aquellos expertos en la técnica será obvio que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma de sólidos incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo está mezclado con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Preferiblemente, los polvos y comprimidos contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Con el término "preparación" se pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está asociado con él. De igual manera, se incluyen sellos y pastillas. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden usarse en formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera de punto de fusión bajo, como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao, y se dispersa el componente activo de forma homogénea mientras se agita. A continuación, se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del tamaño adecuado, se enfría y por consiguiente se solidifica.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles, que contienen, además del ingrediente activo, tales vehículos de la forma en la que en la técnica se conoce como adecuada.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo las preparaciones para inyección parenteral de líquido pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol.
Los compuestos según la presente invención pueden por tanto formularse para su administración oral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosis unitarias en ampollas, jeringas previamente preparadas, infusión de pequeño volumen o en envases con varias dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adquirir tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación, como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización de la solución, para constituir un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo sustancias colorantes, saborizantes, estabilizantes, espesantes, como se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden realizarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida para convertirlas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica en la epidermis, los compuestos según la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con instiladores de gotas, pipetas o nebulizadores. Las formulaciones pueden ser proporcionadas en forma de dosis única o multidosis. En el último caso de un instilador o una pipeta, el paciente puede conseguirlo administrando un volumen adecuado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un nebulizador, esto se puede conseguir por ejemplo, por medio de una bomba de dosificación situada en el atomizador.
La administración en el tracto respiratorio puede también conseguirse por medio de una formulación en aerosol, en la que se suministra el ingrediente activo en un envase presurizado con un propelente adecuado como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede también contener convenientemente un tensioactivo como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse introduciendo una válvula de dosificación.
De forma alternativa, se pueden suministrar los ingredientes activos en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada como lactosa, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polividona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en dosis unitarias, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisters (envases alveolados) desde los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
En las formulaciones pensadas para administración al tracto respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, generalmente el compuesto tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización.
Cuando se desee, pueden usarse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación mantenida del ingrediente activo.
Preferiblemente las preparaciones farmacéuticas se encuentran en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase pequeñas cantidades de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o una pastilla, o puede haber el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
Las composiciones preferidas son los comprimidos o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa.
Procedimientos de tratamiento
Debido a su potente actividad bloqueante de los canales de cloro, los compuestos de la presente invención son muy útiles en el tratamiento de anemia de células falciformes, edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis y glaucoma. Estas propiedades convierten a los compuestos de la presente invención en extremadamente útiles en el tratamiento de anemia de células falciformes, edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis y glaucoma, así como de otros trastornos sensibles a la actividad periférica bloqueante de los canales de cloro de los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano, que requiera tratamiento, alivio o eliminación de una indicación asociada con o que responda a la actividad bloqueante de los canales de cloro. Esto incluye, especialmente, anemia de células falciformes, edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis y glaucoma.
El intervalo de dosificación adecuado es de 0,1-500 miligramos diarios, y especialmente 10-70 miligramos diarios, administrados una o dos veces al día, dependiendo como es normal del modo exacto de administración, la forma en la que se administra, la indicación hacia la que la administración está dirigida, el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y además de las preferencias y experiencia del médico o veterinario al cargo.
Los siguientes ejemplos ilustran más la invención, sin embargo, no deben prepararse como limitantes.
Ejemplo 1
Se añadieron 3-trifluorometilfenil-4-bromo-2(-5-tetarzolil)fenil urea, 3-trimetilfenil isocianato (0,41 ml, 3,0 mmol) y 5-(2-amino-5-bromofenil)tetrazol (0,6 g, 2,5 mmol) a tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el precipitado y se lavó con tolueno y después con éter de petróleo para dar lugar a 0,53 g del compuesto deseado. P.f. 269ºC-270ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
3-trifluorometilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 257ºC-258ºC.
3-trifluorometilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil tiourea. P.f. >200ºC (dec).
3-trifluorometilfenil-4-fenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 260ºC.
4-trifluorometilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 240ºC (dec).
3-clorofenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 243ºC (dec).
Fenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 239ºC (dec).
3-trifluorometilfenil-4-nitro-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 204ºC-205ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(2-naftil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 257ºC-258ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(3-piridil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 148ºC-152ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(1-naftil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 207ºC-208ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(4-trifluorometilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 135ºC-140ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(3-furil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 260ºC-261ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(3-tienil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 259ºC-260ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(3-nitrofenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 135ºC-140º.
3-trifluorometilfenil-4-(4-etoxicarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 262ºC-263ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(4-dietilaminocarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 264ºC-264ºC.
3-trifluorometilfenil-4-(4-aminocarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 252ºC-253ºC.
3-trifluorometilfenil-2-(4-hidroxi-1,2,4-triazol-3-il)-fenil urea. P.f. 220ºC-221ºC.
3-trifluorometilfenil-2-(3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)fenil urea. P.f. >300ºC.
3-trifluorometilfenil-2-(2-oxo-3H-1,3,4-oxodiazol-5-il)fenil urea. P.f. >300ºC.
3-trifluorometilfenil-4-bifenilil-2-(3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-1- il)fenil urea. P.f. 166ºC.
3-bromofenil-4-bromo-2-(5-tetrazlil)fenil urea. P.f. 142ºC.
Ejemplo 2 5-(2-Aminofenil)tetrazol
Se mezclaron 2-aminobenzonitrilo (9,44 g, 80 mmol), azida sódica (6,24 g, 0,1 mol), cloruro de amonio (5,12 g, 0,1 mol) y dimetilformamida (50 ml) y se calentaron a 120ºC durante la noche. Se evaporó el solvente y el residuo se introdujo en agua. El producto bruto se aisló mediante filtración y se volvió a cristalizar en agua. Se obtuvo un rendimiento de 8,4 g de producto puro.
Los siguientes compuestos se formaron de forma análoga:
5-(2-amino-5-bromofenil)tetrazol
5-(4-amino-3-bifenil)tetrazol
5-(2-amino-5-nitrofenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(2-naftil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(3-piridil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(1-naftil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(4-trifluorometilfenil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(3-furil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(3-tienil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(4-trifluorometilfenil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(3-nitrofenil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(4-etoxicarbonilfenil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(4-dietilaminocarbonilfenil)fenil)tetrazol
5-(2-amino-4-(4-aminocarbonilfenil)fenil)tetrazol
Ejemplo 3 2-Amino-4-fenilbenzonitrilo
Una mezcla de 2-amino-5-bromobenzonitrilo (1,0 g, 5 mmol), ácido fenilborónico (0,92 g, 7,5 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (50 mg) y carbonato potásico (3,5 g, 25 mmol) en dimetoxietano/agua 2:1 (60 ml) se calentó en condiciones de reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó el solvente. La trituración con éter de petróleo dio lugar a 0,89 g del compuesto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de igual manera:
2-amino-4-(2-naftil)benzonitrilo
2-amino-4-(3-piridil)benzonitrilo
2-amino-4-(1-naftil)benzonitrilo
2-amino-4-(4-trifluorometilfenil)benzonitrilo
2-amino-4-(3-furil)benzonitrilo
2-amino-4-(3-tienil)benzonitrilo
2-amino-4-(3-nitrofenil)benzonitrilo
2-amino-4-(4-eoxicarbonilfenil)benzonitrilo
2-amino-4-(4-dietilaminocarbonilfenil)benzonitrilo
2-amino-4-(2-MINCrbonilfenil)benzonitrilo
1-(3-nitro-4-bifenilil)-1,2-dihidro-1,2,4-riazl-3-ona
Ejemplo 4 3-Trifluorometilfenil-4-amino-2-(5-tetrazolil)fenil urea
Una solución de 3-trifluorometilfenil-4-nitro-2-(5-tetrazolil)fenil urea (0,8 g, 2,0 mmol) en etanol al 96% se hidrogenó sobre paladio al 5% en carbón vegetal durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de celite y se evaporó el solvente para producir 0,75 g del producto deseado. P.f. 175ºC-180ºC.
Ejemplo 5 3-Trifluorometilfenil-4-acetilamino-2-(5-tetrazolil)fenil urea
A una solución de 3-trifluorometilfenil-4-amino-2-(5-tetrazolil)fenil urea (0,22 g, 0,6 mmol) en acetato sódico acuoso al 17% (5 ml), enfriada en un baño de hielo, se añadió anhídrido acético (1 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante otra hora. El precipitado se filtró y se volvió a cristalizar en etanol al 96% para producir 0,12 g del material deseado. P.f. 280ºC-282ºC.
Ejemplo 6 3-Trifluorometilfenil-4-benzoilamino-2-(5-tetrazolil)fenil urea
A una solución de 3-trifluorometilfenil-4-amino-2-(5-tetrazolil)fenil urea (0,36 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió benzoilcloruro (0,14 ml, 1,2 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante otros 30 minutos. La reacción se vertió en agua. El precipitado se filtró y se volvió a cristalizar en etanol al 96% para producir 0,28 g del material deseado. P.f. 271ºC-272ºC.
Ejemplo 7 Ácido 4-metilfenilborónico
A una solución de 4-yodotolueno (35 g, 160,5 mmol) en dietiléter (400 ml) se añadió n-butillitio (2M en pentano, 88,3 ml, 176,6 mmol) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante otros 15 minutos la solución se enfrió hasta -60ºC y se añadió tributilborato (60,6 ml, 224,7 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. La solución se acidificó con ácido clorhídrico (2 N, 280 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con dietiléter (2 x 125 ml). Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con hidróxido sódico (1 N, 5 x 50 ml). Se acidificaron los extractos acuosos combinados para producir 18,6 g del material deseado.
Ejemplo 8 Ácido 4-carboxifenilborónico
A una solución de ácido 4-metilfenilborónico (34 g, 0,25 moles) en hidróxido sódico acuoso (0,5 N, 1000 ml) se añadió permanganato potásico (83 g, 0,53 moles) manteniendo la temperatura a 35ºC-40ºC. Tras la adición, la reacción se filtró y se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico concentrado (65 ml). El producto se filtró. Se obtuvo un rendimiento de 29,6 g. P.f. 228ºC.
Ejemplo 9 Ácido 4-etoxicarbonilfenilborónico
Una solución de ácido 4-carboxifenilborónico (15 g, 0,09 moles), etanol al 99% (150 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) se calentó hasta reflujo durante dos días. Se redujo el volumen a 20 ml aproximadamente. El residuo se trituró con éter de petróleo para producir 13,4 g del material deseado.
Ejemplo 10 Ácido 4-aminocarbonilfenilborónico
Una solución de ácido 4-carboxifenilborónico (10 g, 0,06 moles) y cloruro de tionilo (875 ml) se calentó hasta 50ºC-60ºC durante la noche. Se evaporó el cloruro de tionilo. La mitad del residuo se añadió a amoníaco concentrado (30 ml). La reacción se calentó hasta el reflujo. La filtración en caliente y la posterior acidificación del filtrado rindió el material bruto. El material bruto se purificó suspendiéndolo en hidrógenocarbonato de sodio diluido para producir 1,09 del material deseado.
De la misma forma se preparó:
Ácido 4-dimetilaminocarbonilfenilborónico
Ejemplo 11 3-Trifluorometilfenil-4-(4-carboxifenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea
A una suspensión de 3-trifluorometilfenil-4-(4-etoxicarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea (4,5 g, 9 mmol) en etanol al 96% se añadió hidróxido sódico (4N, 25 ml). La reacción se calentó al reflujo durante 30 minutos, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico. El precipitado se filtró para producir 3,8 g del material deseado. P.f. 300ºC (dec.).
Ejemplo 12 3-Trifluorometilfenil-4-(4-anilinocarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea
Una mezcla de 3-trifluorometilfenil-4-(4-carboxifenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea (1,9 g, 4 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) se calentó hasta 50ºC durante 6 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó. Al residuo se añadió dietiléter para dar 2,2 g de material sólido. La mitad de este material se suspendió en tetrahidrofurano. Se añadieron anilina (0,2 ml, 2,2 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en agua y se añadió una pequeña cantidad de ácido clorhídrico diluido. Se filtró el material sólido y se volvió a cristalizar en etanol al 96% para dar 0,2 g del material deseado. P.f. >300ºC.
Ejemplo 13 4-Bifenilil-2-(5-tetrazolil)fenil urea
A una solución de N,N-carbonildiimidazol (0,96 g, 5,0 mmol) e imidazol (0,68 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC se añadió 4-aminobifenilo (1,0 g, 5,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 10 minutos se añadió 5-(2-aminofenil)tetrazol (1,14 g, 7,1 mmol). La reacción se agitó durante otras 4 horas y se filtró. El filtrado se evaporó hasta su deshidratación y se purificó el producto bruto mediante cromatografía de columna. Se obtuvo un rendimiento de 0,28 g. P.f. 224ºC-226ºC.
De igual manera se prepararon:
3-bifenilil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 189ºC-191ºC.
5-indanil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 154ºC-157ºC.
3-acetilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea. P.f. 115ºC.
3-bifenilil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea.
3-(3-piridil)fenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea.
Ejemplo 14 4-Hidroxi-3-(2-aminofenil)-[1,2,4]triazol
Una solución de 4-hidroxi-3-(2-nitrofenil)-1,2,4-triazol (0,38 g, 1,8 mmol), preparada según H.G.O. Becker en J. Prakt. Chem., 1970, 312, 610, en etanol al 96% se hidrogenó sobre paladio al 5% en carbón vegetal a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró a través de una compresa de celite para dar el material deseado tras la evaporación del solvente.
Ejemplo 15 1-(4-Bromofenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
Una mezcla de clorhidrato de 4-bromofenilhidracina (5,0 g, 22,4 mmol) y urea (8,1 g, 134 mmol) se calentó hasta 80ºC durante la noche en 1-metil-2-pirrolidinona (25 ml). La reacción se vertió en agua (250 ml) y se añadió amoníaco concentrado hasta conseguir un pH básico. La solución se enfrió en un baño de hielo y la semicarbazona se filtró. La semicarbazona (1,0 g, 4,4 mmol) se agitó en trietil ortoformiato (8 ml) a 90ºC durante tres días. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró el material bruto. La recristalización a partir de metanol dio lugar al producto deseado.
Ejemplo 16 1-(4-Bromo-2-aminofenil)-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-3-ona
A una solución de 1-(4-bromofenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (0,25 g, 1,0 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a 0ºC se añadió nitrato de potasio (0,13 g, 1,2 mmol). La reacción se agitó durante otra hora a 0ºC y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se filtró el precipitado para dar 0,28 g del compuesto nitro deseado. El compuesto nitro (0,28 g, 1,0 mmol) suspendido en etanol al 96% se hidrogenó sobre paladio al 5% en carbón vegetal para proporcionar el material deseado.
Ejemplo 17 5-(2-Aminofenil)-3H-1,3,4-oxodiazol-2-ona
Una solución de 2-nitrobenzoilhidracina (9,05 g, 0,05 moles) en dioxano (30 ml) se fue añadiendo lentamente a una solución de triclorometil cloroformato (4,6 ml, 0,04 moles) en dioxano (30 ml) a temperatura ambiente. Tras la finalización de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se volvió a cristalizar el residuo en etanol al 96% (50 ml) para dar 7,15 g de la 5-(2-nitrofenil)-3H-[1,3,4]oxodiazol-2-ona. P.f. 157ºC-158ºC. Una solución del compuesto nitro (2 g, 9,7 mmol) en etanol al 96% (25 ml) se hidrogenó sobre paladio al 5% en carbón vegetal para dar los 1,69 deseados de la amina deseada.
\newpage
Ejemplo 18 1-(3-amino-bifenilil)-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-3-ona
Una solución de 1-(3-nitro-4-bifenilil)-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-3-ona en etanol al 96% (25 ml) se hidrogenó sobre paladio al 5% en carbón vegetal para dar la amina deseada.

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula
6
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
en la que uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona de entre 3-hidroxi-4-oxo-piranilo, 2-hidroxi-4-oxo-pirimidilo, 3,5-dioxo-1,2,4-oxodiazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, 2,5-dioxo-3-hidroxi-pirrolilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 2,4-dioxo-1,3-tiazolidinilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 5-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolilo, tetrazolilo, 3-hidroxi-triazolilo, 3-hidroxi-pirazolilo, 2-hidroxi-1,3,4-oxodiazolilo, 4-hidroxi-1,2,4-triazolilo, 3-oxo-1, 2-dihidro-1,2,4-triazolilo, 2-oxo-3H-1,3,4-oxodiazolilo, 3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazolilo y 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobutenilo;
R^{4}, R^{5} y los otros dos sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno de forma independiente de entre hidrógeno; alquilo; alcoxi; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; ciano; nitro; amino; alquilamino; -COOR^{7}; alquilo-NHSO_{2}; -SO_{2}N(R^{7})_{2}; SO_{2}OR^{7}; -COR^{7}; fenilo; naftilo; bifenilo; fenilamino; fenoxi o un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo, el naftilo, el bifenilo, el fenilamino, el fenoxi o el grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino y alquilamino; fenilo, naftilo y el grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros o R^{3} y R^{4}, o R^{4} y R^{5} juntos forman una estructura cíclica y los otros sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente;
y R^{7} es hidrógeno, alquilo, amino o fenilo;
Y es -CO-, -CS-, -SO_{2}- o -C(=N-R^{8})-, en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo o ciano;
X es -NH-, -CH_{2}-NH- o SO_{2}-NH-;
Z es NR^{6}, O, -CH=CH-, -N=CH- o CH=N-
R^{6} es hidrógeno o alquilo;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se selecciona cada uno independientemente de entre hidrógeno; alquilo; alcoxi; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; ciano; nitro; amino; alquilamino; -COOR^{7}; alquilo-NHSO_{2}; -SO_{2}N(R^{7})_{2}; SO_{2}OR^{7}; -COR^{7}; fenilo; naftilo; bifenilo; fenilamino; fenoxi o un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo, el naftilo, el bifenilo, el fenilamino, el fenoxi o el grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino y alquilamino; fenilo, naftilo y el grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros o uno de R^{11} y R^{12}, R^{12} y R^{13}, R^{13} y R^{14} y R^{14} y R^{15} juntos forman una estructura cíclica y los otros sustituyentes R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se ha definido anteriormente y R^{7} es como se ha definido anteriormente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es NR^{6} e Y es CO.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, siendo dicho compuesto:
3-trifluorometilfenil-4-nitro-2-(5-tetrazolil)fenil urea
3-trifluorometilfenil-4-(2-naftil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(3-piridil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea
3-trifluorometilfenil-4-(1-naftil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-trifluorometilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil;
3-trifluorometilfenil-4-(3-furil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(3-tienil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(3-nitrofenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-etoxicarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-dietilaminocarbonilfenil)-2-(5- tetrazolil)fenil urea; 3-trifluorometilfenil-4-(4-aminocarbonilfenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(4-hidroxi-1,2,4-triazol-3-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(2-oxo-3H-1,3,4-oxodiazol-5-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-bifenilil-2-(3-oxo-1,2-dihidro-1,2,4- triazol-1-il)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-amino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-acetilamino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-benzoilamino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-carboxifenil)-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-(4-anilinocarbonilfenil)-2-(5- tetrazolil)fenil urea;
4-bifenilil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-bifenilil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
5-indanil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-bromofenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-acetilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-bifenilil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-(3-piridil)fenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-bromo-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-fenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
4-trifluorometilfenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-clorofenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
Fenil-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
3-trifluorometilfenil-4-amino-2-(5-tetrazolil)fenil urea;
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad de un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano, siendo dicho trastorno o enfermedad responsable del bloqueo de los canales de cloro.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de anemia de células falciformes, edema cerebral secundario a isquemia o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), osteoporosis, glaucoma, enfermedades alérgicas o inflamatorias, o úlceras.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:
a) reacción de un compuesto con la fórmula
7
en la que W es O, o S y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto con la fórmula
8
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido anteriormente, o
b) reacción de un compuesto con la fórmula
9
en la que X, Y, R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula
10
en la que Hal es halógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente, mientras que opcionalmente el compuesto obtenido es convertido en otro compuesto de la invención y/o se forma una sal del mismo farmacéuticamente aceptable usando procedimientos convencionales.
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