ES2205523T3 - Preparacion de mono- y 1,7-bis-n-hidroxialquil-ciclenos y de complejos con sales de litio. - Google Patents

Preparacion de mono- y 1,7-bis-n-hidroxialquil-ciclenos y de complejos con sales de litio.

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ES2205523T3 ES98934857T ES98934857T ES2205523T3 ES 2205523 T3 ES2205523 T3 ES 2205523T3 ES 98934857 T ES98934857 T ES 98934857T ES 98934857 T ES98934857 T ES 98934857T ES 2205523 T3 ES2205523 T3 ES 2205523T3
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Abstract

La invención se refiere a procedimientos para la mono- y 1,7-bis-N-{be}-hidroxialquilación de cileno, los complejos correspondientes de 1,7-bis-N-{be}-hidroxialquil-1,4, 7,10-tetraazaciclododecano-sal de Li como producto intermedio del procedimiento, y a la utilización del complejo de N-(6-hidroxi-2,2- dimetil-1,2-dioxepan-5-il) -1,4,7,10-teraazaciclododecano-LiCl para la preparación de gadobutrol [complejo GD de N-(1-hidroxi-metil-2,3- dihidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano].

Description

Preparación de mono- y 1,7-bis-N-hidroxialquil-ciclenos y de complejos con sales de litio.
El invento se refiere a un procedimiento para la mono- y 1,7-bis-N-\beta-hidroxialquilación del cicleno, a los correspondientes complejos con sales de litio del N-\beta-hidroxialquil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano como productos intermedios en el procedimiento, y a la utilización de los complejos para la preparación de gadobutrol [complejo con Gd del N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano] y de compuestos análogos.
Los N-\beta-hidroxialquil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanos mono- y di-sustituidos son valiosos compuestos intermedios en la preparación de agentes de diagnóstico por NMR [de Nuclear Magnetic Resonance = resonancia magnética nuclear] (veánse los documentos de solicitud de patente alemana DE A1 36.25.417, de patente europea EP 0.596.586, y de solicitudes de patentes europeas EP 545.511 A2 y EP 0.448.191 A1). La síntesis de estos compuestos se efectúa por reacción del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano (= cicleno) con epóxidos, con lo que se forma una mezcla, estadística y difícil de separar, de productos mono-, bis- y tris-alquilados (documento de solicitud de patente internacional WO 93/24469). Mediante utilización de un gran exceso del poliaza-macrociclo, que es más caro, se puede producir ciertamente de modo predominante el producto monoalquilado, pero la separación con respecto del material de partida en exceso sigue constituyendo un problema, especialmente en el caso de la preparación a gran escala técnica (en cantidades superiores a los 50 kg).
Los métodos conocidos para la preparación de N-\beta-hidroxialquil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanos exige una protección selectiva de los tres átomos de nitrógeno por reacción con el dimetil-acetal de DMF (dimetil-formamida), con boranos (H. Bernard y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1991, 639) o con complejos de Cr- o Mo-carbonilo
(J.-J. Yaouanc y colaboradores, Chem. Commun. 1991, 206); a esto le sigue la funcionalización del cuarto átomo de nitrógeno y la subsiguiente separación del grupo protector. Estos métodos son realizables de manera muy costosa y difícilmente aplicables a gran escala técnica. Los documentos EP 0.485.045 y WO-A-94/27977 describen la epoxidación y alquilación de 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanos tri-sustituidos en N.
El procedimiento, descrito en el documento de patente de los EE.UU. US-PS 5.064.633 para la monoalquilación de poliaza-macrociclos está limitado a la utilización de derivados de ácidos \alpha-halógeno-carboxílicos, y no se puede aplicar para la reacción con epóxidos con el fin de preparar los deseados N-\beta-hidroxialquil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanos sustituidos.
La formilación regioselectiva de derivados monoalquilados del cicleno fue descrita por P. Anelli y colaboradores (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1317), y la preparación de derivados disustituidos en 1,7 del cicleno por reacción con ésteres de ácido clorofórmico fue descrita en J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 185.
Es misión del invento poner a disposición un procedimiento para la mono- y 1,7-di-N-\beta-hidroxialquilación del cicleno, que evite una protección, costosa y en múltiples etapas, del cicleno.
El problema planteado por esta misión se resuelve por medio del procedimiento conforme al invento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I
1
en los que
R1 significa el grupo
2
y en los que dentro de R1 los radicales R2 y R3, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o forman un anillo de cicloalquilo con 4, 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente puede estar interrumpido por 1 a 3 átomo(s) de oxígeno, o significan un radical alquilo C_{1}-C_{12}, que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6} o con 1 a 3 grupos hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, metilo, etilo, propilo, butilo, presentándose los radicales hidroxi presentes eventualmente en una forma protegida, por reacción del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, eventualmente en forma de una sal, con un epóxido de la fórmula II,
3
en el que R2 y R3 tienen los significados antes indicados, con 0,8 - 1,1 moles, preferiblemente con 0,9 - 1,0 moles de una sal de litio, tal como por ejemplo cloruro de litio, a unas temperaturas comprendidas entre 40 y 150ºC, y la mezcla de reacción obtenida se trata eventualmente en condiciones acuosas.
El problema planteado por la misión del invento se resuelve adicionalmente por medio de un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general III
4
Los compuestos de la fórmula general (III) se pueden preparar de una manera similar a como se preparan los compuestos de la fórmula general (I), con la diferencia de que se añaden más de 1,11 moles, preferiblemente 1,5 - 3,0 moles de una sal de litio (cloruro de litio). Los radicales R1 tienen el mismo significado, que tiene éste dentro de los compuestos de la fórmula general (I).
Por medio de la adición de diferentes cantidades de una sal de litio (por ejemplo, cloruro de litio) se puede controlar la selectividad de la alquilación. En el caso de hacerse reaccionar 1 mol del cicleno con hasta 1,1 moles de una sal de litio se obtiene, hasta en un 80%, el producto monoalquilado, con una proporción muy pequeña del producto disustituido en 1,4. Si se emplean en la reacción más de 1,11 moles, preferiblemente 2 y más moles de la sal de litio por cada mol del cicleno, entonces se obtiene, en más de un 80%, el producto disustituido en 1,7, cuando se utilizan más de 2 moles del epóxido de la fórmula general (III). Si se aumenta la cantidad del epóxido, por ejemplo en más de 5 hasta 10 moles por cada mol del cicleno, se conserva la selectividad de la reacción para el producto disustituido en 1,7.
Los siguientes epóxidos de la fórmula general II son apropiados con ventaja para la reacción en el procedimiento conforme al invento:
5
R2 y R3 en el significado de hidrógeno, metilo, propilo, butilo o un alquilo superior, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios grupos hidroxilo,
R2 y R3 en común forman un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar interrumpido por 1-3 átomos de oxígeno, con especial ventaja son apropiados los epóxidos de ciclopenteno, de ciclohexeno y de ciclohepteno, óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de 1,2-buteno o 4,4-dimetil-3,5,8-trioxa-biciclo[5,1,0] octano.
Los productos brutos así obtenidos, que constan en más de un 80% de los deseados mono-N-\beta- y 1,7-bis-N-\beta-hidroxialquil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanos en forma de complejos de litio, se pueden utilizar directamente para la preparación de agentes de contraste por NMR.
\newpage
Como sales de litio se pueden emplear los cloruros, bromuros, yoduros, percloratos o trifluoroacetatos. Como disolventes se pueden utilizar dimetil-formamida, dimetoxi-etano, dietilen-glicol-dimetil-éter, tolueno o alcoholes, tales como p.ej. isopropanol o mezclas de estos disolventes. El procedimiento conforme al invento se lleva a cabo preferiblemente a unas temperaturas comprendidas entre 40 y 150ºC, preferiblemente en el intervalo de temperaturas de 80-140ºC, el tiempo de reacción es de 20-50 horas.
El invento comprende también los complejos con litio de los compuestos de las fórmulas generales (I) y (III), éstos se obtienen mediante cristalización directa del producto de reacción. Si la mezcla de reacción se trata mediando adición de agua, entonces se obtienen los compuestos libres que tienen las fórmulas generales (I) y (III).
El invento se explica mediante los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 1 Complejo con LiCl del N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
20 g (116,16 mmol) del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, 4,85 g (116,16 mmol) de LiCl y 19,17 g (133,58 mmol) del 4,4-dimetil-3,5,8-trioxa-biciclo[5,1,0]octano se disuelven en 30 ml de isopropanol y se hierven a reflujo durante 22 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío y el producto bruto obtenido (45,26 g) se cristaliza a partir de 150 ml del MTB-éter (= metil-terc.-butil-éter). Se obtienen 33,9 g (82% del rendimiento teórico) del complejo con LiCl del N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, en forma de cristales de color blanco. Punto de fusión 197-199ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 3,65-3,40 m (5H, CH_{2}-O, CH-O); 2,80-2,35 m (17H, CH_{2}-N, CH-N); 1,23 s (6H, CH_{3}). (Rayos X: Figura 1).
Ejemplo 2 Complejo con LiCl del 1,7-bis((6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
10 g (58,08 mmol) del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, 4,85 g (116,16 mmol) de LiCl y 40,0 g (278,4 mmol) del 4,4-dimetil-3,5,8-trioxa-biciclo[5,1,0]octano se suspenden en 40 ml de isopropanol, y se hierven a reflujo durante 60 horas. A continuación, la mezcla de reacción se reúne con 30 ml de isopropanol y se enfría a 0ºC con lentitud. Los cristales obtenidos se filtran con succión, se lavan con 30 ml de metil-terc.-butil-éter y se secan en vacío. Se obtienen 20,7 g (71% del rendimiento teórico) del complejo con LiCl del 1,7-bis(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano en forma de cristales de color blanco. Punto de fusión 262-265ºC.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): 3,75-3,45 m (10H, CH_{2}-O, CH-O); 2,97-2,30 m (18H, CH_{2}-N, CH-N); 1,29 s (12H, CH_{3}). (Rayos X: Figura 2).
Ejemplo 3 Complejo con LiCl del N-(6-hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
1 g (5,8 mmol) del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, 0,24 g (5,8 mmol) de LiCl y 0,65 g (6,7 mmol) del óxido de ciclohexeno (7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano) se disuelven en 2,5 ml de isopropanol y se hierven a reflujo durante 18 horas. Seguidamente, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto se cristaliza a partir de butil-terc.-butil-éter. Se obtienen 0,95 g (52% del rendimiento teórico) del complejo con LiCl del N-(6-hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano en la forma de cristales incoloros. Punto de fusión 130-135ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-D_{6}): 3,50-3,45 m (1H, CH-O); 2,75-2,30 m (17H, CH_{2}-N, CH-N); 2,00-1,57 m (4H, CH_{2}-CH_{2}); 1,30-1,08 m (4H, CH_{2}-CH_{2}).
Ejemplo 4 Complejo con LiCl del 1,7-bis(6-hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
10 g (58,08 mmol) del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, 4,85 g (116,16 mmol) de LiCl y 56,5 g (580,0 mmol) del óxido de ciclohexeno (= 7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano) se suspenden en 20 ml de isopropanol y se hierven a reflujo durante 20 horas. A continuación, la mezcla de reacción se reúne con 30 ml de isopropanol y se enfría lentamente a 0ºC. Los cristales obtenidos se filtran con succión, se lavan con 30 ml de metil-terc.-butil-éter y se secan en vacío. Se obtienen 19,5 g (82% del rendimiento teórico) del complejo con LiCl del 1,7-bis(6-hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano en forma de cristales de color blanco. Punto de fusión 170-178ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6} 80ºC): 3,48-3,25 m (2H, CH-O); 2,85-2,20 m (18H, CH_{2}-N, CH-N); 2,03-1,50 m (8H, CH_{2}-CH_{2}); 1,30-1,00 m (8H, CH_{2}-CH_{2}). MS (FAB): 369 [M+H]^{+}.
Ejemplo 5 Complejo con Gd del N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
El producto bruto obtenido a partir del Ejemplo 1 se disuelve en 50 ml de agua y se mezcla a 70ºC con una solución de 38,41 g (406,56 mmol) de ácido cloro-acético y de 16,26 g (406,56 mmol) de NaOH en 45 ml de agua. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 65ºC, mientras tanto que el valor del pH se mantiene en 11,0 con NaOH. A continuación, se acidifica a un pH de 1,5 con HCl concentrado y la mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío. El residuo se recoge con 500 ml de metanol y las sales no disueltas se separan por filtración. El material filtrado se concentra por evaporación, se disuelve en 500 ml de agua, se mezcla con 18,91 g (52,27 mmol) de óxido de gadolinio y se agita durante 2 horas a 100ºC. A continuación, se ajusta a neutralidad con LiOH, y el agua se concentra por evaporación en vacío. El resto se cristaliza a partir de una mezcla de etanol y agua. Se obtienen 60,92 g de un producto bruto cristalino. El producto se disuelve en 2 l de agua y, por tratamiento con 500 ml de Amberlite IRA 67 y 500 ml de IRC 50, se libera de las impurezas iónicas. A continuación, la solución se concentra por evaporación y el residuo se recristaliza a partir de una mezcla de EtOH y agua.
Se obtienen 40,74 g (58% del rendimiento teórico, referido al material de partida) del complejo con Gd de N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano. El producto bruto así obtenido se puede hacer reaccionar sin etapas de purificación adicionales, de una manera análoga a la de la prescripción contenida en el documento DE 42.18.744 A1, para formar el gadobutrol.
Ejemplo 6 N-(6-Hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
1 g (5,8 mmol) de 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, 0,24 g (5,8 mmol) de LiCl y 0,65 g (6,7 mmol) de óxido de ciclohexeno (= 7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano) se disuelven en 2,5 ml de isopropanol y se hierven a reflujo durante 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto se recoge en 10 ml de cloroformo y se extrae con 5 ml de agua. La fase orgánica se concentra por evaporación. Se obtienen 1,25 g (79,5% del rendimiento teórico) de N-(6-hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano en forma de un aceite incoloro.

Claims (7)

1. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I
6
en los que
R1 significa el grupo
7
y
en los que dentro de R1 los radicales
R2 y R3, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, o forman un anillo de cicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente puede estar interrumpido por 1 a 3 átomo(s) de oxígeno, o significan un radical alquilo C_{1}-C_{12}, que eventualmente está sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6} o con 1 a 3 grupos hidroxi, realizándose que los radicales hidroxilo eventualmente presentes se presentan eventualmente en una forma protegida, por reacción del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, eventualmente en forma de una sal, con un epóxido de la fórmula II,
8
en el que
R2 y R3 tienen los significados antes indicados, estando eventualmente protegidos los grupos hidroxi eventualmente presentes,
con 0,8-1,1 moles, preferiblemente 0,9-1,0 moles de una sal de litio, referidos a un mol del cicleno, a unas temperaturas comprendidas entre 40 y 150ºC, y la mezcla de reacción se trata en condiciones acuosas.
2. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general III
9
en los que
R1 significa el grupo
10
y
en los que dentro de R1 los radicales
R2 y R3, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, o forman un anillo de cicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente puede estar interrumpido por 1 a 3 átomo(s) de oxígeno, o significan un radical alquilo C_{1}-C_{12}, que eventualmente está sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6} o con 1 a 3 grupos hidroxi, realizándose que los radicales hidroxilo eventualmente presentes se presentan eventualmente en una forma protegida, por reacción del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, eventualmente en forma de una sal, con un epóxido de la fórmula II,
11
en el que
R2 y R3 tienen los significados antes indicados, estando eventualmente protegidos los grupos hidroxi eventualmente presentes, con más de 1,11 moles de una sal de litio, referidos a 1 mol del cicleno, preferiblemente con 2,0-3,0 moles de una sal de litio, a unas temperaturas comprendidas entre 40 y 150ºC, y la mezcla de reacción se trata en condiciones acuosas.
3. Complejos con litio de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1
12
en los que R1 significa el grupo
13
y
en los que dentro de R1 los radicales
R2 y R3, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, o forman un anillo de cicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente puede estar interrumpido por 1 a 3 átomo(s) de oxígeno, o significan un radical alquilo C_{1}-C_{12}, que eventualmente está sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6} o con 1 a 3 grupos hidroxi.
4. Complejos con litio de los compuestos de la fórmula general III de acuerdo con la reivindicación 2,
14
en los que R1 significa el grupo
15
y
en los que dentro de R1 los radicales
R2 y R3, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, o forman un anillo de cicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente puede estar interrumpido por 1 a 3 átomo(s) de oxígeno, o significan un radical alquilo C_{1}-C_{12}, que eventualmente está sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6} o con 1 a 3 grupos hidroxi.
5. Complejos con litio de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2:
complejo con LiCl de 1,7-bis(6-hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
complejo con LiCl de N-(6-hidroxi-ciclohexil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
complejo con LiCl de 1,7-bis(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
complejo con LiCl de N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano.
6. Utilización de los complejos de litio de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4 para la preparación de compuestos análogos al gadobutrol.
7. Utilización del complejo con LiCl de N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación del gadobutrol [= complejo con Gd de N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano].
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