ES2205843T3 - Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y alconoil l-carnitinas. - Google Patents
Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y alconoil l-carnitinas.Info
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Abstract
Sal no higroscópica de L-carnitina o alcanoíl L- carnitina con ácido pamoico, de fórmula (I) en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior, lineal o ramificado, que tiene 2-6 átomos de carbono y en la que, si X = 1, Y = COOH y, si X = 2, Y = COO-.
Description
Composiciones sólidas adecuadas para
administración oral que contienen sales no higroscópicas de
L-carnitina y alcanoíl
L-carnitinas.
La invención que se describe se refiere a sales
no higroscópicas de L-carnitina y alcanoíl
L-carnitina que se prestan favorablemente a la
preparación de composiciones sólidas adecuadas para administración
oral. La invención también se refiere a las composiciones así
obtenidas.
Es bien conocido que la
L-carnitina y sus derivados se prestan a varios usos
terapéuticos. Por ejemplo, la carnitina se usa en el campo
cardiovascular para el tratamiento de la isquemia miocárdica aguda y
crónica, la angina de pecho, el fallo cardíaco y arritmias.
En el campo nefrológico, la
L-carnitina se administra a pacientes urémicos
crónicos sometidos a un tratamiento regular de hemodiálisis para
combatir la astenia muscular y la presencia de calambres
musculares.
Otros usos terapéuticos tienen que ver con la
normalización de la relación HDL: LDL-VLDL y la
nutrición parenteral total.
La solicitud de patente europea EP 0 167 115
describe nuevos derivados de L-carnitina o de acil
L-carnitinas o sus ésteres, obtenidos por
salificación con ácidos o aminoácidos ácidos adecuados,
monosalificados con ion potasio, y el ácido pamoico pertenece a los
mencionados grupos de ácidos.
La patente U.S. 4.602.039 describe nuevas sales
de L-carnitina o alcanoíl L- carnitina con un ácido
adecuado, y entre los ácidos que se citan en ella no figura el ácido
pamoico.
También es bien conocido que las sales de
carnitina y sus derivados alcanoílo presentan las mismas actividades
terapéuticas o nutritivas que las llamadas "sales internas" y
que pueden usarse, por tanto, en su lugar, con tal de que las sales
sean "farmacológicamente aceptables", esto es, no presenten
efectos tóxicos secundarios.
En la práctica, la elección entre la "sal
interna" o una verdadera sal de L-carnitina o
alcanoíl L-carnitina depende más de qué compuesto es
asequible más fácil y económicamente y de consideraciones de la
tecnología galénica que de consideraciones de la actividad
terapéutica o nutritiva.
Por tanto, debe entenderse claramente que, en
cuanto concierne a la invención que aquí se describe, la utilidad de
las sales antes mencionadas no se debe a su diferente actividad
terapéutica o nutritiva respecto a la de compuestos conocidos, sino
en su no higroscopicidad frente a la de las correspondientes sales
internas.
Su no higroscopicidad permite que puedan
procesarse fácilmente, en particular pensando en la preparación de
formas sólidas de administración oral.
Como es bien conocido por los expertos en
tecnología farmacéutica, el procesamiento de productos higroscópicos
exige el uso de cámaras de humedad controlada tanto para el
almacenamiento como para el procesamiento. Además, el producto
acabado debe ser envasado en envases blíster herméticamente cerrados
para evitar efectos no deseados de la humedad.
Esto exige mayores costes tanto de almacenamiento
de materias primas como de procesamiento y envasado de los
productos.
Entre la población de los países
industrializados, hay un uso crecientemente extendido de suplementos
alimentarios o "productos nutracéuticos" por parte de los
deportistas (aficionados o profesionales) y por gente que goza de
buena salud.
Los primeros usan L-carnitina o
suplementos alimentarios que contienen carnitina porque ello
favorece la oxidación de ácidos grasos y proporciona a los músculos
del esqueleto una mayor cantidad de energía, mejorando así las
prestaciones y dando lugar a una menor formación de ácido láctico en
los músculos.
La gente que goza de buena salud usa estos
suplementos alimentarios como alimentos para la salud, esto es, a
los fines de prevenir enfermedades relacionadas con trastornos del
metabolismo de lípidos.
Se ha estimado que la cantidad de
L-carnitina y sus derivados vendida para fines no
éticos es dos veces la vendida para fines éticos.
El mercado de EE.UU. para suplementos
alimentarios o productos nutracéuticos es de aproximadamente 250
miles de millones de dólares, mientras que en Europa se ha estimado
un mercado cuyo valor es de aproximadamente 500 miles de millones de
dólares (Food Labeling News, 1994, Nutraceuticals market said to
be a vast one, marzo, vol. 2, nº. 25. King Communications Group
Inc., 1993, "Nutraceuticals" Foods, Drink in Global
Market, Food and Drink Daily, abril, vol. 3, nº. 503).
Es ya conocido un número de sales no
higroscópicas de L-carnitina.
Por ejemplo, la patente europes 0 434 088
(Lonza), presentada el 21 de diciembre de 1990, describe el uso de
la sal no higroscópica de L-carnitina con ácido
L-(+)-tartárico (sal, además, ya descrita por Müller
y Strack en Z. Physiol. Chem., de Hoppe-Seyler,
353, 618-622, abril de 1992) para la
preparación de formas sólidas de administración oral.
Estas sales, sin embargo, presentan ciertos
inconvenientes tales como, por ejemplo, la liberación de
trimetilamina después de un almacenamiento prolongado, que produce
un efecto olfatorio desagradable debido al característico olor a
pescado de esta amina. Además, el ácido
L-(+)-tartárico no es capaz de formar sales no
higroscópicas con las alcanoíl inferior L-carnitinas
tales como, por ejemplo, la acetil L-carnitina.
El objetivo de la invención que aquí se describe
es proporcionar nuevas sales no higroscópicas de
L-carnitina y alcanoíl inferior
L-carnitinas. Estos compuestos son las sales con
ácido pamoico, que tienen las siguientes fórmulas generales
en la
que:
R es hidrógeno o alcanoílo inferior, lineal o
ramificado, con 2-6 átomos de carbono;
si X = 1, Y = COOH; y
si X = 2, Y = COO^{-}.
Son preferidas las sales en las que R se
selecciona entre el grupo constituido por acetilo, propionilo,
butirilo, valerilo o isovalerilo.
Las sales de L-carnitina y
alcanoíl inferior L-carnitinas de acuerdo con la
invención no son higroscópicas y son extremadamente estables al
almacenamiento.
Los pamoatos son sales farmacéuticamente
aceptables aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA), como
resulta, por ejemplo, de Int. J. Pharm. 33 (1986),
201-217.
A diferencia de las sales conocidas de
L-carnitina y alcanoíl L-carnitinas,
que son hidrosolubles, los pamoatos de acuerdo con la invención son
compuestos que tienen poca solubilidad en agua.
Esta propiedad se puede usar ventajosamente para
producir composiciones de liberación lenta (o de liberación
controlada) del ingrediente activo, que es
L-carnitina o uno de sus alcanoíl derivados, a los
fines de mejorar su absorción y prolongar el período de tiempo
durante el cual los niveles del compuesto en sangre son adecuados
para ejercer el deseado efecto terapéutico o nutricional.
De hecho, es bien conocido que la
L-carnitina es un compuesto muy soluble en agua y
que se excreta rápidamente por vía renal. Por tanto, la
administración de L-carnitina asegura unos niveles
adecuados del compuesto en sangre durante un período demasiado corto
para ser capaz de realizar, por ejemplo, una función protectora
sobre el miocardio después de isquemia de miocardio.
La materia objeto de la invención que aquí se
describe cubre, por tanto, composiciones farmacéuticas, dietéticas y
nutritivos que producen una liberación lenta, controlada, de
L-carnitina o sus derivados alcanoílo.
Si se desea alcanzar niveles altos de
L-carnitina o sus derivados alcanoíl
L-carnitina en sangre en un período de tiempo
relativamente corto y mantener luego tales niveles óptimos en sangre
durante períodos de tiempo prolongados, de acuerdo con la invención
se puede usar una composición que consta de una mezcla de
L-carnitina y/o alcanoíl L-carnitina
en forma de una sal muy soluble en agua, por ejemplo una sal interna
o hidrocloruro, que hace que toda la L-carnitina o
alcanoíl L-carnitina presente en la composición esté
inmediatamente disponible, y uno o más pamoatos de acuerdo con la
invención que, por liberar lentamente el ingrediente activo,
mantienen sustancialmente constantes los niveles en sangre de este
ingrediente durante un período prolongado.
Por tanto, la invención que aquí se describe
comprende también una composición adecuada para cubrir el
requerimiento diario de L-carnitina y/o alcanoíl
L-carnitina, en la que el alcanoílo tiene
2-6 átomos de carbono, en un individuo que requiere
tal tratamiento, que contiene la mencionada
L-carnitina y/o alcanoíl
L-carnitina parcialmente (a) en forma libre,
disponible inmediatamente, y parcialmente(b) en una forma que
asegura su liberación controlada, caracterizada porque el
ingrediente (a) contiene L-carnitina o alcanoíl
L-carnitina en forma de sales internas o sales
hidrosolubles farmacológicamente aceptables; y el ingrediente (b)
contiene una sal de L-carnitina y/o alcanoíl
L-carnitina con ácido pamoico, de la fórmula general
(I).
Seguidamente se presentan algunos ejemplos,
aunque no tienen carácter exclusivo, de la preparación de sales no
higroscópicas de acuerdo con la invención.
Se disolvió cloruro de
propionil-L-carnitina (5,6 g, 0,02
mol) en la mínima cantidad de agua y se eluyó en una columna de
resina de amberlita IRA 492 activada en forma de
HCO_{3}^{-}.
Se percolaron directamente a ácido pamoico (3,88
g, 0,01 mol) aproximadamente 100 ml de eluido que contenía sal
interna de
propionil-L-carnitina.
Se añadieron a la mezcla 100 ml de acetona. La
mezcla se agitó luego durante la noche hasta lograr la
solubilización total.
La solución se concentró a sequedad en vacío a
40ºC. Se añadió isopropanol al residuo y se concentró nuevamente a
sequedad.
El residuo se puso en suspensión en etil éter. La
mezcla se agitó luego durante la noche, se filtró y se secó en vacío
a 30ºC durante 15 horas. Se obtuvieron 8 gramos de un sólido
amarillento no higroscópico.
[\alpha]^{25}_{D} = -11,9 (c = 0,5%
de DMF)
RMN DMSO \delta 8,3 (2H, s, aromático), 8,1
(2H, d, aromático), 7,7 (2H, d, aromático), 7,3-7,0
(4H, dm, aromático), 5,4 (2H, m, 2CH-OH), 4,6 (2H,
s, CH_{2}-aromático), 3,8-3,2 (4H,
dd, 2N^{+}CH_{2}), 3,0 (18H, s,
2(CH_{3})_{3}N^{+}), 2,6(4H, m,
2CH_{2}COO), 2,4 (4H, m, 2CH_{2}CH_{3}), 1,0
(6H, m, 2CH_{3}).
E.A. C_{43}H_{34}O_{14}
| % de C | % de H | % de N | |
| Calculado | 62,3 | 7,1 | 3,4 |
| Hallado | 59,6 | 6,8 | 3,1 |
HPLC
columna: SGE-SAX (5 \mum); 4,0
x 250 mm, T = 30ºC
\newpage
eluyente: CH_{3}CN/NH_{4}H_{2}PO_{4} 50
mM (72/78)
caudal: 0,75 ml/min
| Ácido pamoico, Rt | 5,3 min | 42,5% |
| Propionil-L-carnitina, Rt | 9,43 min | 46,5% |
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
Ejemplo 1 con propionil-L-carnitina
y ácido pamoico en relación equimolar.
[\alpha]^{25}_{D} = -10 (c = 1% de
DMF)
p.f. 160ºC descomp.
E.A. C_{33}H_{29}NO_{10}
| % de C | % de H | % de N | |
| Calculado | 66,1 | 4,9 | 2,3 |
| Hallado | 66,3 | 5,4 | 1,9 |
RMN DMSO \delta 8,3 (2H, s, aromático), 8,1
(2H, d, aromático), 7,7 (2H, d, aromático), 7,3 (2H, m, aromático),
7,0 (2H, m, aromático), 5,4 (1H, m, CHO), 4,6 (2H, s,
CH_{2}-aromático), 3,8-3,5 (2H, m,
2N^{+}CH_{2}), 3,0 (9H, s, (CH_{3})_{3}N^{+}),
2,6(2H, d,CH_{2}CH_{3}), 0,9 (3H, t,
CH_{3}).
HPLC
Como se ha descrito en el Ejemplo 1
| Ácido pamoico | 68,8% | |
| Propionil-L-carnitina | 24,2% |
Se preparó una suspensión de sal interna de
acetil L-carnitina (8,12 g, 0,04 mol) y ácido
pamoico (7,76 g, 0,02 mol) en 500 ml de acetona y 500 ml de
H_{2}O. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente
hasta disolución completa.
La solución amarilla así obtenida se concentró en
vacío para eliminar la acetona y se liofilizó la solución residual
acuosa, turbia, resultante. Se obtuvieron 14,3 g de producto sólido
no higroscópico.
[\alpha]^{25}_{D} = -13,5 (c = 1% de
DMF)
p.f. 160-170ºC, descomp.
E.A. C_{41}H_{50}N_{2}O_{4}
| % de C | % de H | % de N | |
| Calculado | 61,9 | 6,3 | 3,5 |
| Hallado | 59,5 | 6,4 | 3,2 |
| H_{2}O \hskip1cm 4,5% |
RMN DMSO \delta (4H, d-s,
aromático), 7,7 (2H, d, aromático), 7,2-7,0 (4H, dm,
aromático), 5,5 (2H, m, 2CH-O), 4,7 (2H, m,
CH_{2}-aromático), 3,9-3,4 (4H, m,
2N^{+}CH_{2}), 3,2 (18H, s,
2(CH_{3})_{3}N^{+}), 2,7 (4H, d, 2CH_{2}COO),
2,1 (6H, s, 2CH_{3})
HPLC
Como se ha descrito en el Ejemplo 1
| Ácido pamoico, Rt | 5,63 min | 45,3% |
| Propionil L-carnitina, Rt | 11,21 min | 44,60% |
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
Ejemplo 3 con acetil L-carnitina y ácido pamoico en
relación equimolar.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,9 (c = 1% de
DMF)
p.f. 160ºC, descomp.
E.A. C_{32}H_{33}NO_{10}
| % de C | % de H | % de N | |
| Calculado | 64,9 | 5,6 | 2,4 |
| Hallado | 63,8 | 5,7 | 2,2 |
| H_{2}O \hskip1cm 3,7% |
RMN DMSO \delta (2H, aromático), 8,2 (2H, d,
aromático), 7,8 (2H, d, aromático), 7,4-7,1 (4H, dm,
aromático), 5,5 (1H, m, CHO), 4,8 (2H, s,
CH_{2}-aromático), 3,9-3,6 (2H, m,
N^{+}CH_{2}), 3,1 (9H, s, (CH_{3})_{3}N^{+}), 2,7
(2H, d, CH_{2}COO), 2,1 (3H, d, CH_{3})
HPLC
Como se ha descrito en el Ejemplo 3
| Ácido pamoico, | 68,8% |
| Acetil L-carnitina i.s., | 27,4% |
Todos los compuestos resultaron ser no
higroscópicos y altamente estables.
La invención que se describe aquí comprende
también composiciones que contienen como ingrediente activo una de
las sales no higroscópicas antes mencionadas y, posiblemente, uno o
más excipientes farmacológicamente aceptables, bien conocidas por
los expertos en farmacia y procesamiento de alimentos.
Hay una preferencia particular por composiciones
en forma sólida, adecuadas para la preparación de formas de
administración oral tales como comprimidos, comprimidos para chupar,
cápsulas, granulados o polvos que comprenden una sal de
L-carnitina o alcanoíl L-carnitina
de fórmula (I), que corresponde a 50-2000 y,
preferiblemente, 100-1000 mg de
L-carnitina o alcanoíl L-carnitina
expresada como sal interna.
Por ejemplo, la siguiente es una composición
adecuada para la producción de comprimidos:
| Sal no higroscópica de L-carnitina | |
| de acuerdo con la invención | 500 mg |
| Almidón | 20 mg |
| Talco | 10 mg |
| Estearato cálcico | 1 mg |
| --------- | |
| 531 mg |
La siguiente es una composición adecuada para la
producción de cápsulas:
| Sal no higroscópica de L-carnitina | |
| de acuerdo con la invención | 500 mg |
| Lactosa | 50 mg |
| Almidón | 20 mg |
| Talco | 5 mg |
| Estearato cálcico | 2 mg |
| --------- | |
| 577 mg |
Claims (9)
1. Sal no higroscópica de
L-carnitina o alcanoíl L-carnitina
con ácido pamoico, de fórmula (I)
en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior,
lineal o ramificado, que tiene 2-6 átomos de carbono
y en la que, si X = 1, Y = COOH y, si X = 2, Y =
COO^{-}.
2. Sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la
que R se selecciona entre el grupo constituido por acetilo,
propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.
3. Composición que contiene, como ingrediente
activo, una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación
3, que contiene adicionalmente uno o más excipientes
farmacológicamente aceptables.
5. Composición de acuerdo con las
reivindicaciones 3 y 4 en forma de comprimidos, comprimidos para
chupar, cápsulas, granulados o polvos.
6. Composición de acuerdo con las
reivindicaciones 3-5 en forma de una unidad de dosis
que comprende una sal de L-carnitina o alcanoíl
L-carnitina de fórmula (I) como su ingrediente
activo, que contiene 50-2000 y, preferiblemente,
100-1000 mg de L-carnitina o
alcanoíl L-carnitina expresada como sal interna.
7. Composición de acuerdo con las
reivindicaciones 3-6 para uso humano como suplemento
alimentario, producto dietético o producto farmacéutico.
8. Composición de acuerdo con las
reivindicaciones 3-6 para uso veterinario como
suplemento alimentario.
9. Composición adecuada para cubrir el
requerimiento diario de L-carnitina y/o alcanoíl
L-carnitina, en la que el alcanoílo tiene
2-6 átomos de carbono, en un individuo que requiere
tal tratamiento, que contiene L-carnitina o dicha
L-carnitina o dicha alcanoíl
L-carnitina en forma libre, disponible
inmediatamente, y (bb) en una forma que asegura s liberación
controlada, caracterizada porque el ingrediente (a) contiene
L-carnitina o alcanoíl L-carnitina
en forma de sales internas o sales hidrosolubles farmacológicamente
aceptables; y el ingrediente (b) contiene una sal de
L-carnitina y/o alcanoíl
L-carnitina con ácido pamoico, de la fórmula general
(I):
\newpage
en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior,
lineal o ramificado, que tiene 2-6 átomos de carbono
y en la que, si X = 1, Y = COOH y, si X = 2, Y = COO^{-}.
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