ES2253430T3 - Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y las alcanoil l-carnitinas con cloruro de taurina. - Google Patents
Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y las alcanoil l-carnitinas con cloruro de taurina.Info
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Abstract
Sal de L¿carnitina o alcanoil L¿carnitina con cloruro de taurina de fórmula (I): en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior lineal o ramificado con de 2¿5 átomos de carbono.
Description
Composiciones sólidas adecuadas para la
administración oral que contienen sales no higroscópicas de
L-carnitina y las alcanoil
L-carnitinas con cloruro de taurina.
La invención descrita en la presente memoria se
refiere a sales fisiológicamente aceptables de
L-carnitina y alcanoil L-carnitina,
caracterizadas porque son no higroscópicas y estables. Dichas sales
se prestan favorablemente a la preparación de composiciones sólidas
adecuadas para una administración oral. La invención también se
refiere a las composiciones farmacéuticas y alimenticias o
nutricionales que las contienen.
Se sabe que la carnitina y sus derivados de
alcanoílo se prestan a diversos usos terapéuticos. Por ejemplo, la
L-carnitina se usa en el campo cardiovascular para
el tratamiento de la isquemia de miocardio aguda y crónica, la
angina de pecho, la insuficiencia cardíaca y las arritmias
cardíacas.
En el campo nefrológico, se administra
L-carnitina a pacientes urémicos en tratamiento
normal de hemodiálisis para combatir la astenia muscular y la
aparición de calambres musculares.
Otros usos terapéuticos se refieren al
restablecimiento de una proporción normal de HDL / LDL + VLDL
(High-Density Lipoprotein / Low Density
Lipoprotein + Very Low Density Lipoprotein), lipoproteína de
alta densidad / lipoproteína de baja densidad + lipoproteína de muy
baja densidad) y a una nutrición parenteral total.
También se sabe que las sales de
L-carnitina y sus derivados de alcanoílo conocidos
hasta la fecha presentan las mismas actividades terapéuticas o
nutricionales que las denominadas "sales internas" y, por lo
tanto, pueden usarse en su lugar, siempre y cuando tales sales sean
"fisiológicamente aceptables", es decir, que no presenten
efectos secundarios tóxicos o no deseados.
En la práctica, entonces, la elección entre una
sal interna y una sal real de L-carnitina o alcanoil
L-carnitina ha dependido hasta la fecha
exclusivamente de qué compuesto se podía adquirir más fácil y
económicamente, y de las consideraciones de la tecnología
farmacéutica más que de las consideraciones de la actividad
terapéutica o nutricional.
El objeto de la invención descrita en la presente
memoria consiste en proporcionar sales estables y no higroscópicas
de L-carnitina, así como las alcanoil
L-carnitinas inferiores que presentan además un
mayor valor terapéutico y/o nutricional en comparación con las
correspondientes sales internas.
Por lo tanto, debería entenderse claramente que
la utilidad de las sales según la invención descrita en la presente
memoria no sólo consiste en su no higroscopicidad y mayor
estabilidad en comparación con las correspondientes sales internas,
sino que además consiste en el hecho de que su parte aniónica
contribuye al valor terapéutico y/o nutricional de
la sal en su conjunto, no estando, por tanto, tal valor exclusivamente determinado por la parte de "carnitina" de la sal.
la sal en su conjunto, no estando, por tanto, tal valor exclusivamente determinado por la parte de "carnitina" de la sal.
La no higroscopicidad de estas sales las hace más
fáciles de procesar, particularmente en vista de la preparación de
las formas sólidas de administración oral.
Tal y como los expertos en la tecnología
farmacéutica tienen plena conciencia, el procesamiento de los
productos higroscópicos supone el uso de cámaras de humedad
controlada tanto para el almacenamiento como para el
procesamiento.
Además, el producto final debe ser envasado en
envases-ampolla sellados herméticamente para evitar
las consecuencias desagradables de la humedad.
Todo esto supone unos mayores costes de
almacenamiento para las materias primas, así como para su
procesamiento y envasado.
Entre las poblaciones de los países
industrializados, existe un uso cada vez mayor de complementos
alimenticios o "productos nutracéuticos" por parte de
deportistas (amateurs o profesionales), así como de personas con un
buen estado de salud.
Los deportistas usan la
L-carnitina o los complementos alimenticios que
contienen carnitina porque favorecen la oxidación de los ácidos
grasos y dejan disponible una mayor cantidad de energía para el
músculo esquelético, permitiendo así un mayor rendimiento y dando
lugar a una acumulación menor de ácido láctico en los músculos de
los atletas.
Las personas que gozan de un buen estado de salud
usan estos complementos alimenticios como alimentos saludables,
i.e., con los objetivos de favorecer la reducción de los niveles de
grasas en el suero y el restablecimiento de una proporción normal
entre las diversas fracciones de colesterol con vistas a evitar
enfermedades relacionadas con los trastornos del metabolismo de
lípidos.
Se ha estimado que la cantidad de
L-carnitina y sus derivados que se vende con
propósitos no éticos es dos veces mayor que la que se vende con
propósitos éticos.
El mercado estadounidense de productos saludables
y productos nutracéuticos asciende a aproximadamente 250 mil
millones de dólares, mientras que la cifra estimada para el mercado
europeo está en torno a 500 mil millones de dólares (Food
Labeling News, 1994, "``Nutraceuticals'' Market said to be a
vast one", marzo, Vol. 2, nº: 25; King Communications Group
Inc., 1993, "``Nutraceuticals'' Foods, Drink in Global Market,
Food and Drink Daily", abril, Vol. 3, nº: 503).
Se tiene conocimiento de un número de sales no
higroscópicas de L-carnitina o de alcanoil
L-carnitinas.
Por ejemplo, la patente europea 0 434 080
(Lonza), expedida el 21/12/1990, describe el uso de una sal no
higroscópica de L-carnitina con ácido
L(+)-tartárico (sal ya descrita por Múller y Strack
en Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 353,
618-622, abril de 1972) para la preparación de
formas sólidas de administración oral.
Sin embargo, esta sal presenta un número de
inconvenientes, tales como, por ejemplo, la liberación de
trimetilamina tras períodos prolongados de almacenamiento, lo que
produce un olor desagradable debido al característico olor a
pescado de esta amina.
Además, el ácido L(+)-tartárico
no es capaz de proporcionar sales no higroscópicas con alcanoil
L-carnitinas tales como, por ejemplo, la acetil
L-carnitina.
También debería advertirse que el anión de
tartrato no es capaz, por sí mismo, de aumentar el valor terapéutico
y/o nutricional de la carnitina.
La patente estadounidense 4.602.039 (Sigma Tau)
describe los fumaratos de L-carnitina, acetil
L-carnitina y propionil
L-carnitina.
Mientras que el fumarato de
L-carnitina es altamente no higroscópico,
resistiendo incluso mejor que el tartrato de
L-carnitina en un medio con un contenido elevado de
humedad relativa, esta propiedad parece disminuir al aumentar el
peso del radical alcanoílo.
El documento WO98/43945 describe composiciones
sólidas adecuadas para una administración oral que contienen sales
no higroscópicas de L-carnitina y las alcanoil
L-carnitinas con ácido
2-aminoetanosulfónico (taurina).
El documento WO98/45250 describe composiciones
sólidas adecuadas para una administración oral que contienen
L-carnitina y tartrato de magnesio de alcanoil
L-carnitina.
El documento WO98/44918 describe composiciones
sólidas adecuadas para una administración oral que contienen
citrato de magnesio de alcanoil L-carnitina.
El documento WO98/47857 describe composiciones
sólidas adecuadas para una administración oral que contienen
tartrato de colina de L-carnitina o tartrato de
colina de alcanoil L-carnitina.
El documento WO98/49134 describe composiciones
sólidas adecuadas para una administración oral que contienen
L-carnitina y fumarato de magnesio de alcanoil
L-carnitina.
El propósito anteriormente mencionado de la
invención que se describe en la presente memoria consiste, por lo
tanto, en formar nuevas sales no higroscópicas y estables
farmacológicamente aceptables tanto de L-carnitina
como de alcanoil L-carnitinas inferiores, en las que
la parte aniónica contribuya al valor terapéutico y/o nutricional
de la sal.
El objeto de la invención descrito en la presente
memoria es, por tanto, una sal de L-carnitina con
cloruro de taurina (sal de cloruro de ácido
2-amino-etano-sulfónico)
de fórmula general (I):
en la que R es hidrógeno o un
alcanoílo inferior lineal o ramificado con de 2-5
átomos de
carbono.
Se prefieren las sales en las que R se selecciona
entre el grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo,
valerilo e isovalerilo.
Como se ha mencionado anteriormente, la solicitud
de patente internacional WO98/43945, expedida en nombre del
solicitante, describe composiciones sólidas adecuadas para una
administración oral que contienen sales no higroscópicas de
carnitina con ácido 2-aminoetanosulfónico, mientras
que las sales de la invención descrita en la presente memoria son
sales de carnitina con sal de cloruro de ácido
2-aminoetanosulfónico.
Al leer el documento WO98/43945, el experto en el
sector habría esperado obtener sales de carnitina con sal de
cloruro de ácido 2-aminoetanosulfónico dotadas de
una higroscopicidad similar a la de las sales descritas en el
documento WO98/43945.
La higroscopicidad inesperadamente baja de las
sales según la invención descrita en la presente memoria, en
comparación con las sales descritas en el documento WO98/43945, las
hace particularmente útiles para la preparación de las
composiciones sólidas orales adecuadas para los propósitos
anteriormente mencionados.
La taurina es uno de los aminoácidos más
abundantes del cuerpo y se encuentra en el sistema nervioso central
y el músculo esquelético, concentrándose además en el cerebro y el
corazón. Hace tiempo que se sabe que es un nutriente esencial
durante el crecimiento y el desarrollo de los mamíferos; de hecho,
se encuentra presente en la leche materna y es especialmente
importante para el desarrollo del cerebelo y la retina. La taurina
también desempeña una función metabólica muy importante: en la
bilis, los ácidos biliares están unidos a taurina para formar los
ácidos glicocólicos y taurocólicos, respectivamente.
Las sales de los ácidos biliares poseen la
importante propiedad de hacer descender la tensión superficial de
las soluciones. Por esta razón, son agentes emulsionantes excelentes
y desempeñan una importante función en la absorción y la digestión
de los lípidos en el intestino.
Estas importantes características metabólicas y
nutricionales implican que la taurina, cuando está unida a la
L-carnitina, desempeñe una función complementaria a
la desempeñada por la L-carnitina. De hecho, al
favorecer la emulsión y la digestión de los ácidos grasos, la
taurina es complementaria a la actividad metabólica posterior
ejercida por la L-carnitina, i.e., la oxidación de
los ácidos grasos para la producción de energía.
Las sales no higroscópicas según la invención
descrita en la presente memoria son agentes útiles en la nutrición
humana o animal tanto en condiciones fisiológicas, i.e., en sujetos
con un buen estado de salud, como en los síndromes de malabsorción
observados en niños y adultos.
Las sales de L-carnitina y
alcanoil L-carnitinas inferiores según la invención
descrita en la presente memoria son no higroscópicas, fáciles de
procesar y altamente estables durante su almacenamiento.
A continuación, se ofrecen algunos ejemplos para
la preparación de las sales no higroscópicas según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,5 g [0,02 moles] de taurina y
4,78 g [0,02 moles] de cloruro de acetil L-carnitina
en la mínima cantidad de agua, y se concentraron al vacío a 40ºC.
Se extrajo el residuo así obtenido con acetona y se mantuvo durante
toda la noche en agitación, para filtrarlo y secarlo después.
Se obtuvieron 7,1 g de un sólido cristalino
blanco no higroscópico.
Rendimiento : 76%
CDB = 186ºC por descomposición.
- RMN en ^{13}C en fase sólida
- ppm 67,0 (CH-O); 63,6 (N^{+}-CH_{2}-CH); 54,1 ((CH_{3})_{3}N^{+}); 46,6 (N^{+}CH_{2}-CH_{2}); 36,4 (CH_{2}CO, CH_{2}S); 21,9 (CH_{3})
- RMN: D_{2}O H\delta 5,6-5,5 (1H, m, -CH-); 3,8-3,6 (2H, m, N-CH_{2}); 3,4-3,3 (2H, t, H_{2}N-CH_{2}); 3,2-3,1 (2H, t, CH_{2}-SO_{3}^{-}); 3 (9H, s, (CH_{3})_{3}-N); 2,8-2,7 (2H, d, CH_{2}-COOH); 2 (3H, s, COCH_{3}).
Se disolvieron 2,5 g [0,02 moles] de taurina y
5,1 g [0,02 moles] de cloruro de propionil
L-carnitina en la mínima cantidad de agua, y se
concentraron al vacío a 40ºC. Se extrajo el residuo así obtenido con
acetona y se mantuvo durante toda la noche en agitación, para
filtrarlo y secarlo después.
Se obtuvieron 7,2 g de un sólido cristalino
blanco no higroscópico.
Rendimiento : 98%
CDB = 175ºC por descomposición.
- RMN en ^{13}C en fase sólida
- ppm 69,5 (CH-O); 66,4 (N^{+}-CH_{2}-CH); 53,9 ((CH_{3})_{3}); 46,5 (N^{+}CH_{2}-CH_{2}); 36,1 (CH_{2}CO, CH_{2}S); 29,6 (OCOCH_{2}); 10,4 (CH_{3})
- RMN: D_{2}O H\delta 5,6-5,5 (1H, m, -CH-); 3,8-3,6 (2H, m, N-CH_{2}); 3,4-3,3 (2H, t, H_{2}N-CH_{2}); 3,2-3,1 (2H, t, CH_{2}-SO_{3}^{-}); 3,1 (9H, s, (CH_{3})_{3}-N); 2,7-2,6 (2H, m, CH_{2}-COOH); 2,4-2,3 (2H, c, CH_{2}CH_{3}); 1-0,9 (3H, t, CH_{2}-CH_{3}).
Los compuestos de los ejemplos mencionados son no
higroscópicos y altamente estables.
La invención descrita en la presente memoria
también cubre composiciones que contienen como ingrediente activo
al menos una de las sales no higroscópicas farmacológicamente
aceptables anteriormente mencionadas, que son conocidas por los
expertos en la tecnología farmacéutica y de los alimentos, así como
posiblemente uno o más ingredientes activos adicionales.
Se prefieren particularmente las composiciones en
forma sólida adecuadas para la preparación de formas de
administración oral como comprimidos, comprimidos masticables o
cápsulas que contienen una sal de L-carnitina o una
alcanoil L-carnitina de fórmula (I), que
corresponden a 50-2.000, y preferiblemente, a
100-1.000 mg de L-carnitina o
alcanoil L-carnitina expresada como una sal
interna.
Por ejemplo, una composición adecuada para la
producción de comprimidos es la siguiente:
| Sal no higroscópica de L-carnitina según la invención | 500 mg |
| Almidón | 20 mg |
| Talco | 10 mg |
| Estearato de calcio | 1 mg |
| 531 mg |
Una composición adecuada para la producción de
cápsulas es la siguiente:
| Sal no higroscópica de L-carnitina según la invención | 500 mg |
| Lactosa | 50 mg |
| Almidón | 20 mg |
| Talco | 5 mg |
| Estearato de calcio | 2 mg |
| 577 mg |
Claims (8)
1. Sal de L-carnitina o
alcanoil L-carnitina con cloruro de taurina de
fórmula (I):
en la que R es hidrógeno o un
alcanoílo inferior lineal o ramificado con de 2-5
átomos de
carbono.
2. Sal según la reivindicación 1, en la
que R se selecciona entre el grupo constituido por acetilo,
propionilo, butirilo, valerilo o isovalerilo.
3. Composición que contiene como
ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) según se
define en la reivindicación 1 ó 2.
4. Composición según la reivindicación 3,
que contiene adicionalmente una o más sustancias seleccionadas
entre excipientes e ingredientes activos farmacológicamente
aceptables.
5. Composición según la reivindicación 3
ó 4 en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas,
granulados o polvos.
6. Composición según las reivindicaciones
3-5 en forma de dosificación unitaria que contiene
como ingrediente activo una sal de L-carnitina o
una alcanoil L-carnitina de fórmula (I), que
contiene 50-2.000, y preferiblemente,
100-1.000 mg de L-carnitina o
alcanoil L-carnitina expresada como una sal
interna.
7. Composición según las reivindicaciones
3-6 para uso humano como complemento alimenticio o
producto dietético.
8. Composición según la reivindicación 7
para uso veterinario como un complemento alimenticio para
animales.
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