ES2205854T3 - Derivados de quinolina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (I) en la que R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y alilo; R¿ se selecciona de metilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y OCHxFy, en la que x = 0 ¿ 2, y = 1 ¿ 3 a condición de que x + y = 3; R¿¿ se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro, a condición de que R¿¿ se seleccione de flúor y cloro sólo cuando R¿ se selecciona de flúor y cloro; R4 se selecciona de hidrógeno y cationes inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables; R5 se selecciona de metoxi, etoxi, cloro, bromo, trifluorometilo, OCHxFy, y OCH2CHxFy en la que x = 0 ¿ 2, y = 1 ¿ 3 a condición de que x + y = 3; R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; y cualquier tautómero del mismo.
Description
Derivados de quinolina.
El presente invento se refiere a nuevos derivados
de la quinolina-3-carboxamida, a
métodos para su preparación y a las composiciones que los contienen,
que son adecuadas para el tratamiento clínico de enfermedades que
resultan de una autoinmunidad, tales como esclerosis múltiple,
diabetes mellitus insulinodependiente, lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide, enfermedad de inflamación del intestino y
soriasis y, además, para las enfermedades donde la inflamación
patológica juega un papel importante, tales como asma,
aterosclerosis, apoplejía y enfermedad de Alzheimer. Más
particularmente, el presente invento se refiere a los nuevos
derivados de la quinolina adecuados para el tratamiento de, por
ejemplo, esclerosis múltiple y sus manifestaciones.
Las enfermedades autoinmunes, por ejemplo,
esclerosis múltiple (EM), diabetes mellitus insulinodependiente
(DMID), lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide (AR),
enfermedad de inflamación del intestino (EII) y soriasis representan
agresiones para el sistema inmunológico del cuerpo que pueden ser de
naturaleza sistémica, o también dirigidas a órganos individuales en
el cuerpo. Parecen ser enfermedades en las que el sistema
inmunológico comete errores y, en lugar de mediar funciones
protectoras, se convierte en el agresor (1).
La EM es la enfermedad neurológica adquirida más
común de los adultos jóvenes en la Europa Occidental y en
Norteamérica. Da cuenta de una mayor discapacidad y pérdida
financiera, tanto en pérdida de ingresos como en cuidados médicos,
que cualquier otra enfermedad neurológica de este grupo de edad. Hay
aproximadamente 250.000 casos de EM en los Estados Unidos.
Aunque la causa de EM es desconocida, avances en
análisis de imágenes cerebrales, en inmunología y en biología
molecular han aumentado la comprensión de los investigadores de esta
enfermedad. Varias terapias se usan actualmente para tratar la EM,
pero ningún tratamiento único ha demostrado una eficacia dramática
del tratamiento. El tratamiento actual de la EM cae en tres
categorías: tratamiento de exacerbaciones agudas, modulación de la
enfermedad progresiva, y terapia para síntomas específicos.
La EM afecta al sistema nervioso central y
comprende un proceso de desmielinización, es decir, las vainas de
mielina se pierden mientras que los axones se conservan. La mielina
proporciona el material aislante que permite la conducción rápida
del impulso nervioso. Evidentemente, en la desmielinización, esta
propiedad se pierde. Aunque los mecanismos patogénicos responsables
de la EM no se entienden, varias líneas de evidencias indican que la
desmielinización tiene una base inmunopatológica. Las lesiones
patológicas, las placas, se caracterizan por la infiltración de
células inmunológicamente activas tales como macrófagos y células T
activadas (2).
En los documentos de patente norteamericana Nos.
4.547.511 y 4.738.971 y en el documento de patente europea EP 59.698
algunos derivados de
N-aril-1,2-dihidro-4-sustituído-1-alquilo-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
se reivindican como potenciadores de la inmunidad mediada por
células. El compuesto
conocido como roquinimex (Merck Index de la 12ª
Ed., No.8418; Linomida®, LS2616,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida)
pertenece a esta serie de compuestos. El roquinimex ha sido
documentado que tiene múltiples actividades
inmuno-moduladoras no acompañadas con
inmunosupresión general
(3-12).
Además, en el documento de patente norteamericana
No. 5.580.882 los derivados de la
quinolin-3-carboxamida se reivindica
que son útiles en el tratamiento de estados asociados con la EM. El
compuesto particular preferido es el roquinimex. En el documento de
patente norteamericana No. 5.594.005 los derivados de
quinolin-3-carboxamida se reivindica
que son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo I. El compuesto
particular preferido es roquinimex. En el documento de patente WO
95/24195 los derivados de
quinolin-3-carboxamida se reivindica
que son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del
intestino. Los compuestos particularmente preferidos son roquinimex
o una sal del mismo. En el documento de patente WO 95/24196 los
derivados de quinolin-3-carboxamida
se reivindica que son útiles en el tratamiento de la soriasis. Los
compuestos particularmente preferidos son roquinimex o una sal del
mismo.
En pruebas clínicas al comparar roquinimex con
placebo, roquinimex se documentó que levantaba promesas en el
tratamiento de los estados asociados con la EM (13,14). Hay, sin
embargo, algunos inconvenientes serios relacionados con roquinimex.
Por ejemplo, se ha encontrado que es teratogénico en la rata, y que
induce en el hombre efectos secundarios
dosis-limitantes, por ejemplo, el síndrome de tipo
gripal, que impide el uso del potencial clínico completo del
compuesto.
Además, en el documento de patente WO 92/18483 se
reivindican los derivados de la quinolina sustituidos en la posición
6 con un R_{A}S (O)_{n}-grupo (R_{A}=
alquilo inferior o arilo; n = 0-2), los cuales
poseen un efecto inmuno-modulador, antiinflamatorio
y anticancerígeno.
La sustitución, es decir, tipo y patrón, de los
compuestos anteriores, específicamente mencionados, en la técnica
anterior los coloca fuera del alcance del presente invento.
Un objetivo principal del presente invento es el
de proporcionar compuestos de quinolina nuevos estructuralmente los
cuales en virtud de su perfil farmacológico, con alta potencia en
modelos experimentales y bajo nivel de efectos secundarios, son
considerados de valor en el tratamiento de enfermedades resultantes
de autoinmunidad e inflamaciones patológicas. Ejemplos de tales
enfermedades son la esclerosis múltiple, diabetes mellitus
insulinodependiente, lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide, enfermedad de inflamación del intestino y soriasis y
otras enfermedades en las que la inflamación juega un papel
principal, tales como asma, aterosclerosis, apoplejía y enfermedad
de Alzheimer. Más particularmente, el presente invento se refiere a
nuevos derivados de la quinolina adecuados para el tratamiento de,
por ejemplo, esclerosis múltiple y sus manifestaciones.
El término "tratamiento" como se usa aquí
incluye la profilaxis tanto como el alivio de los síntomas de la
enfermedad.
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que
los nuevos compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
R se selecciona de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo y
alilo;
R' se selecciona de metilo, flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, y OCH_{x}F_{y}
en la que x = 0 - 2,
y = 1 - 3 a condición de que
x + y = 3;
R'' se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, con
la condición que R'' se seleccione de flúor y cloro sólo cuando R'
se selecciona de flúor y cloro;
R_{4} se selecciona de hidrógeno y cationes
inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio
y calcio, y cationes orgánicos tales como monoetanolamina,
dietanolamina, dimetilaminoetanol, morfolina y similares;
R_{5} se selecciona de metoxi, etoxi, cloro,
bromo, trifluorometilo, y OCH_{x}F_{y}; y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en la que x = 0-2,
y = 1-3 con la condición que
x + y =3;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} tomadas juntas son
metilendioxi;
son inesperadamente eficaces y específicos en el
tratamiento de individuos que sufren enfermedades autoinmunes e
inflamatorias.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
existir en diferentes formas tautoméricas y todas esas formas están
aquí incluidas.
En una realización preferida del invento, R_{4}
se selecciona de hidrógeno o sodio, R_{5} se selecciona de
metoxi, cloro y trifluorometilo,
R_{5} y R_{6} tomadas juntas son
metilendioxi,
R se selecciona de metilo y etilo,
R' se selecciona de flúor, cloro y
trifluorometilo cuando R'' es hidrógeno y
R'' se selecciona de meta'- y
para-flúor siempre que R' sea
orto-flúor.
Entre los compuestos más preferidos de fórmula
general (I) según el presente invento están:
N-etil-N-(3-
fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,5-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2-fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,5-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,5-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
Varias enfermedades autoinmunes que tienen lugar
espontáneamente en el hombre tienen modelos experimentales que
tienen lugar espontáneamente en ciertas cepas de animales de
laboratorio o pueden ser inducidas en animales de laboratorio
mediante inmunización con (un) antígeno(s)
específico(s) del órgano diana.
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)
como un modelo para las enfermedades inflamatorias autoinmunes del
sistema nervioso central (SNC) ha sido el modelo más ampliamente
usado para la enfermedad humana de esclerosis múltiple.
La autoinmunidad al colágeno de tipo II puede ser
inducida experimentalmente en ciertas cepas de ratones o ratas y
puede conducir al desarrollo de poliartritis. La artritis inducida
por colágeno tiene varias características en común con el trastorno
humano de artritis reumatoide.
El marca característica del asma en humanos es
una reactividad incrementada de las vías aéreas a una serie de
estímulos químicos y físicos. Ahora está muy ampliamente aceptado
que productos liberados por las células inflamatorias, por ejemplo,
eosinófilos activados, comprometen la integridad epitelial y
promueven la hipersensibilidad bronquial. El modelo murino de
inflamación inducida por ovalbúmina (OA) está dominado por el flujo
regulado temporalmente de linfocitos y esinófilos en el lumen
bronquial.
Se ha descubierto que el roquinimex induce el
Síndrome de Dolor del Beagle (SDB)(15,16) en diferentes generaciones
de perros beagle. La enfermedad se refleja por manifestaciones
clínicas y de laboratorio justificando el SDB como un modelo para el
síndrome de tipo gripal inducido por roquinimex en el hombre.
Los compuestos de la fórmula general (I) fueron
ensayados en lo que respecta a la inhibición de la encefalitis
autoinmune experimental aguda (aEAE) en ratones. El roquinimex fue
utilizado como tratamiento testigo y mostró una inhibición de más
del 50% a \geq 5 mg/kg. Se obtuvieron sorprendentes e inesperados
resultados al introducir la sustitución apropiada en la posición 5
del anillo de quinolina. En comparación con roquinimex, la potencia
del compuesto sustituido en 5-cloro se incrementó
unas 100 veces. La sustitución en las posiciones 6-, 7-, y 8-
tuvieron como resultado compuestos menos activos. El efecto de la
sustitución en la posición 5 pudo ser comprendida en gran parte en
los campos fisioquímicos. En general, la actividad EAE observada por
la inhibición de EAE fue en el siguiente orden descendente según la
posición de la sustitución: 5>6>>7= 8. El efecto de la
sustitución en las posiciones 5- y 6- mostró que hay una diferencia
significativa estadísticamente en cada nivel normal (p<0,001)
entre los dos, siendo el efecto de la sustitución en la posición 5-
superior. Además, la correcta sustitución aromática en el resto
quinolina y el resto 3-carboxamida de los compuestos
de fórmula general (I) redujeron significativamente o incluso
abolieron los efectos secundarios, es decir, el efecto teratogénico
y el SDB, del roquinimex. Así, las propiedades fisicoquímicas del
sustituyente 5- en el resto quinolina y del sustituyente orto- meta-
y/o, en particular, el para- en el resto
3-carboxamida son de principal importancia para una
relación de riesgo/beneficio mejorada en comparación con roquinimex.
El remplazamiento del grupo metilo sobre el nitrógeno de la
carboxamida con un grupo alquilo superior redujo los efectos
secundarios aún más. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I)
han sido sorprendentemente descubiertos por ser tanto química como
farmacológicamente diferentes de esos fármacos, hasta ahora
sugeridos para el tratamiento de EM y sus manifestaciones.
Todas las realizaciones del invento se describen
en las reivindicaciones que se incluyen aquí en la
especificación.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar el
invento sin restringir el alcance del mismo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
preparados por métodos conocidos en la bibliografía y los métodos
siguientes:
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar mediante métodos conocidos, y por ejemplo, como se
muestra anteriormente, mediante reacción de un éster derivado del
ácido quinolincarboxílico con una anilina en un disolvente adecuado
tal como tolueno o xileno. Los métodos generales para la preparación
del éster derivado del ácido quinolincarboxílico de fórmula (II) se
describen a continuación. Las anilinas alquiladas en N- de fórmula
(III) están disponibles comercialmente o se conocen de la
bibliografía, por ejemplo, en Johnstone y otros, J. Chem. Soc. 1969,
2223-2224. Los compuestos que caen dentro del
alcance de la fórmula (III) pueden prepararse mediante los métodos,
que son generalmente análogos a aquellos de dicha bibliografía.
Los compuestos de la fórmula (I) también se
pueden preparar mediante reacción de ácido quinolincarboxílico de
fórmula (IV) con una anilina de fórmula (III). Diversos reactivos
acoplantes conocidos en la técnica pueden ser usados, por ejemplo,
las carbodiimidas conocidas de la bibliografía en el documento de
patente norteamericana US Pat. Nº 4.547.511. Un método de
acoplamiento adecuado utiliza cloruro de tionilo en presencia de
trietilamina y un disolvente adecuado tal como diclorometano. Este
método puede usarse en casos cuando el acoplamiento directo entre el
éster y la anilina no funciona, por ejemplo, cuando la anilina
contiene sustituyentes aceptores de electrones. Los ácidos
quinolincarboxílicos de fórmula (IV) pueden obtenerse a partir de
los ésteres correspondientes de fórmula (II) mediante hidrólisis
ácida como se describe a continuación.
A una disolución de 2,6 difluorobenzonitril (42
g, 0,30 moles) en 150 ml de metanol anhidro se añadió lentamente
metóxido sódico (17,9 g 0,33 moles) a 30ºC. Después de ser calentado
con recirculación con reflujo durante 1 hora, se añadió metilamina
acuosa 40% (133 ml, 1,2 moles) y la disolución resultante se hizo
recircular con reflujo durante 4 días. Al enfriarse, precipitó un
sólido blanco, el
2-metoxi-6-(metilamín)benzonitrilo,
que fue recogido mediante filtración. El precipitado fue disuelto en
una disolución acuosa de etilenglicol (500 ml) e hidróxido potásico
(14 g). La disolución fue recirculada con reflujo a 150ºC durante
toda la noche, enfriada a temperatura ambiente y el pH ajustado a 4
con ácido clorhídrico concentrado. El ácido antranílico formado fue
recogido mediante filtración, lavado con agua (50 ml) y secado al
vacío. El ácido
6-metoxi-N-metilantranílico
(32 g, 0,18 moles), y bicarbonato sódico (38 g, 0,45 moles) fueron
resuspendidos en 500 ml de 1,4-dioxano. El fosgeno
(25 ml, 0,45 moles) fue añadido lentamente en condiciones de
enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla fue calentada a 40ºC
durante 1 hora, enfriada a 15ºC, y luego se añadieron 150 ml de
agua. El anhídrido isatoico formado fue recogido mediante
filtración. Después de ser secado cuidadosamente, el anhídrido
5-metoxi-N-metilisatoico
(20, 7 g, 0,10 moles) fue añadido a una disolución de dietilmalonato
sódico (31 g, 0,17 moles) en 250 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra a temperatura
ambiente. La disolución fue calentada a 100ºC durante 3 horas,
enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 250 ml de agua y el pH
se ajustó a 4 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado fue
recogido mediante filtración y secado al vacío para dar el compuesto
titular como cristales blancos puros (22 g), rendimiento 48%.
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (t, 3H), 3,62
(s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,92 (d, 1H),
7,55 (t, 1H), 13,5 (s, 1H).
El fosgeno (51 g, 0,52 moles) disuelto en 150 ml
de dioxano fue añadido en porciones a una suspensión agitada
mecánicamente de ácido
2-amino-6-cloro
benzoico (30 g, 0,175 moles) y bicarbonato sódico (44 g, 0,52 moles)
en 300 ml de dioxano. Una reacción violenta con evolución de gas
tuvo lugar y la mezcla de reacción se enfrió para mantener la
temperatura por debajo de 50ºC. Luego, la agitación se continuó a
50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC, el
precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó para
dar el anhídrido isatoico. El anhídrido (5g, 0,025 moles) se
disolvió en 50 ml de N,N-dimetilacetamida y se
enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro sódico (75%) (0,94 g, 0,028 moles) y
luego yoduro de metilo (1,89 ml, 0,030 moles) a una velocidad que
mantuviera la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El yoduro de metilo
restante fue retirado al vacío. El hidruro sódico (0,94 g, 0,028
moles) fue añadido junto con dietilmalonato (4,5 g, 0,028 moles). La
mezcla fue calentada a 85ºC durante 5 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de metanol y 50 ml de ácido
clorhídrico 1 M y subsiguientemente 250 ml de agua. Se formó una
emulsión que cristalizó al dejarse reposar en un frigorífico durante
72 horas. La masa cristalina fue recogida mediante filtración,
lavada con agua, agua /metanol (1:1) y heptano y secada para dar el
compuesto titular (6,3 g), rendimiento 74%.
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, t), 3,63
(3H, s), 4,49 (2H, q), 7,23 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,49 (1H, t),
15,0 (1H, s).
El
2-fluoro-6-(trifluorometil)benzonitrilo
(10 g, 0,053 moles) fue calentado a 40ºC en 200 ml de metilamina
anhidra en un autoclave durante 2 días. El exceso de metilamina se
dejó que se evaporara y el sólido gris resultante se disolvió en 200
ml de cloruro de metileno junto con 4-aminopiridina
(0,1 g, 0,001 moles) y trietilamina (3,3 ml, 0,026 moles). A la
disolución enfriada se le añadió lentamente cloruro de etilmalonilo
(8,8 g, 0,060 moles). La disolución fue agitada durante 4 horas y
luego se mezcló para dar un jarabe amarillento. El jarabe se
disolvió en 100 ml de etanol anhidro, y se añadió metóxido sódico
(5,4 g, 0,10 moles). Después de 1 hora, el disolvente fue eliminado
y el residuo se mezcló con cloruro de metileno y agua. El derivado
de la quinolina formado se secó cuidadosamente y se resuspendió en
250 ml de tetrahidrofurano anhidro enfriado. El hidruro sódico (4g,
0,125 moles) se añadió lentamente y luego el yoduro de metilo (10
ml, 0,15 moles). La mezcla se calentó en recirculación con reflujo
durante 6 horas, se extinguió con agua y se mezcló con dietiléter.
Los disolventes fueron eliminados y el residuo (17,3 g) se disolvió
en una mezcla de etanol (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10
ml). La disolución se calentó a 45ºC durante toda la noche, se
enfrió y el precipitado se recogió para dar 8 g del compuesto
titular, rendimiento 48%.
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, t), 3,68
(3H, s), 4,50 (2H, q), 7,58 (1H, m), 7,71 (2H, m), 15,0 (1H, s).
Esencialmente de la misma manera se obtuvo el
siguiente compuesto a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Etiléster de ácido
1,2-dihidro-4-hidroxi-5-trifluorometoxi-1-metil-2-oxo-quiniolin-3-carboxílico.
Di-tert-butildicarbonato
(36 g, 0,17 moles) fue añadido en porciones a una disolución de
3,4-(metilendioxi)-anilina (20,6 g, 0,15 moles) en
tetrahidrofurano anhidro (150 ml). La disolución fue calentada con
recirculación con reflujo durante 2 horas, luego se concentró al
vacío para dar un residuo sólido negro. El residuo se disolvió en
tetrahidrofurano anhidro (600 ml) y se enfrió a -40ºC. Una
disolución de hexano de sec-butilitio 1,3 M (265 ml,
0,35 moles) fue añadida por goteo. Después de agitar la disolución
durante 0,5 horas a -40ºC se añadieron bolas de hielo seco (aprox
40g). La mezcla se dejó calentar hasta 0ºC y se añadió agua (aprox.
700 ml). La disolución acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico
hasta pH 3 y se extrajo con éter. Los extractos se secaron y
concentraron para dar el ácido
5,6-metilendioxiantranílico protegido en el
N-tBoc como un residuo sólido (45 g). Este ácido fue
añadido a una suspensión enfriada en hielo de hidruro sódico (80% en
aceite, 9,0g, 0,30 moles) en N,N-dimetilformamida
(200 ml). La mezcla fue agitada durante 0,5 horas y se añadió yoduro
de metilo (22 ml, 0,35 moles). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche, se extinguió con agua (600 ml) y se
extrajo tres veces con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó y se concentró al vacío para dar un aceite marrón
oscuro. El aceite se disolvió en metanol (400 ml) y se añadió ácido
clorhídrico concentrado (80 ml). La disolución se agitó durante toda
la noche a temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido sódico
5 M y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados
fueron filtrados a través de una columna con SiO_{2} y el eluído
se concentró al vacío para dar el éster antranílico metilado (20 g).
El éster se disolvió en diclorometano (400 ml) y se enfrió en un
baño de hielo. El cloruro de etilmalonilo (21 g, 0,14 moles) fue
añadido y luego, después de 30 minutos, la trietilamina (22 ml, 0,16
moles). Después de ser agitado durante 1 hora a temperatura ambiente
la mezcla turbia se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M y luego con
bicarbonato. La fase orgánica fue cuidadosamente secada y
concentrada al vacío. El residuo se disolvió luego en etanol seco
(200 ml) y se añadió metóxido sódico (17 g, 0,32 moles). La mezcla
se agitó durante 1 hora y se añadió agua (300ml). La disolución se
lavó con acetato de etilo y luego se acidificó la disolución acuosa
con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se recogió
mediante filtración y se secó al vacío para dar el compuesto titular
como cristales grises (17 g, rendimiento total 41%).
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, t), 3,58
(3H, s), 4,48 (2H, q), 6,17 (2H, s), 6,71 (1H, d), 7,14 (1H, d).
Una mezcla de hidrato de cloral (59,3 g, 0,36
moles), agua (700 ml), y sulfato sódico (85,8 g, 0,60 moles), se
calentó a 50ºC. Cuando se alcanzaron los 50ºC, se añadieron
secuencialmente una mezcla de 3-etilanilina (40,8 g,
0,33 moles), agua (700 ml) y ácido clorhídrico concentrado (33,6 ml)
y una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina (74,8 g, 1,04 moles) y
agua (330 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 30
minutos y se mantuvo durante otros 10 minutos a esta temperatura
antes de que la mezcla de reacción se enfriara en un baño de hielo.
El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en
vacío sobre P_{2}O_{5} para dar una isonitrosoacetanilida (36,6
g), rendimiento 58%. La isonitrosoacetanilida (10,0 g, 0,05 moles),
se añadió en porciones a una mezcla de agua (9 ml) y ácido sulfúrico
concentrado (60 ml) precalentado a 50ºC, manteniendo la temperatura
entre 50-55ºC. Cuando la adición se completó, la
mezcla se calentó a 80ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 10
minutos. La mezcla de la reacción se enfrió entonces en un baño de
hielo y se virtió sobre 10-12 veces el volumen de la
reacción de hielo picado. La mezcla se dejó luego reposar durante
alrededor de una hora. La suspensión de agua se extrajo con
diclorometano que se secó y se evaporó resultando en una mezcla de
los dos análogos 4-etil y 6-etil
isatinas aproximadamente 0,68:1 (7,6 g), rendimiento 84%.
La mezcla de los dos isómeros se disolvió en
hidróxido sódico acuoso y la disolución se filtró a través de
celitas y luego se acidificó a pH 4. El análogo
4-etilo fue extraído a este pH en diclorometano, que
se secó y se evaporó para dar la 4-etilisatina pura
(3,1 g), rendimiento 34%.
Se añadió 4-etilisatina (3,1 g,
0,018 moles) a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (45 \mul)
en ácido acético (14 ml). La suspensión se calentó a 30ºC, se añadió
peróxido de hidrógeno 35% (2,2 ml) y después de la adición la
temperatura se elevó a 65ºC. Después de haberla calentado durante 3
horas, la mezcla se enfrió y el precipitado se filtró, se lavó con
agua y se secó para dar el compuesto titular (1,7 g), rendimiento
48%.
1H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
1,12 (3H, t), 3,02 (2H, q), 6,98 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,58 (1H,
t), 11,6 (1H, ancho).
Mientras se enfriaba, se añadieron 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado a 30 ml de anhídrido acético. A esta
disolución se añadió etiléster de ácido
1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxílico
(10,5 g, 38 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 14 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto cristalino
se filtró, se lavó con metanol frío y se secó para producir el
compuesto titular (7,2 g), rendimiento 77%.
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,73 (3H, s), 4,02
(3H, s), 6,82 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,62 (1H, t).
La N-metilanilina (2,7 g, 0,025
moles) se disolvió en 80 ml de tolueno y alrededor de 30 ml del
disolvente se destiló para obtener una disolución seca. A esta
disolución en ebullición se le añadió etiléster del ácido
1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico
(2,7 g, 0,01 moles). El etanol formado durante la reacción se
destiló junto con algo de tolueno durante alrededor de 4 horas. La
mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El
precipitado se recogió, se lavó con tolueno frío y hexano y se secó
para dar el compuesto titular (2,8 g), rendimiento del 83%.
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,49 (3H, s), 3,50
(3H, s), 4,03 (3H, s), 6,66 (1H, d), 6,87 (1H, d),
7,08-7,48 (6H, m).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 29,7 (CH_{3}),
36,8 (CH_{3}), 56,8 (CH_{3}), 103,3 (CH), 104,2 (C), 108,4
(CH), 110,2 (C), 126,2 (CH), 127,2 (CH), 128,6 (CH), 131,4 (CH),
141,2 (C), 143,6 (C), 157,0 (C), 157,4 (C), 160,3 (C), 165,1
(C).
ESI MS/MS [M+H]^{+}339, fragmentos
232.
Esencialmente de la misma manera, los siguientes
compuestos se obtuvieron a partir de los correspondientes materiales
de partida:
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
(no incluido en las reivindicaciones)
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,38 (3H, s), 3,52
(3H, s), 7,08-7,34 (7H, m), 7,43 (1H, t)
13C RMN (CDCl_{3}) \delta29,9 (CH_{3}),
38,5 (CH_{3}), 104,7 (C), 112,8 (C), 113,3 (CH), 125,5 (CH), 125,6
(CH), 126,8 (CH), 128,7 (CH), 131,8 (CH), 132,9 (C), 142,6 (C),
143,9 (C), 158,0 (C), 166,1 (C), 169,3 (C).
ESI MS/MS [M+H]^{+}343, fragmentos 236 y
108.
N-metil-N-4-(clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,38 (3H, s), 3,45
(3H, s), 7,12-7,28 (6H, m), 7,45 (1H, t).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 30,0 (CH_{3}),
38,4 (CH_{3}), 104,5 (C), 112,6 (C), 113,4 (CH), 125,6 (CH), 127,0
(CH), 128,9 (CH), 131,9 (CH), 132,4 (C), 132,8 (CH), 142,5 (C),
142,6 (C), 158,0 (C), 166,0 (C), 169,2 (C).
ESI MS/MS [M+H]^{+}377, fragmentos 236 y
142.
N-etil-N-(3-fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t), 3,33
(3H, s), 3,95 (2H, q), 6,84-6,98 (3H, m),
7,11-7,20 (2H, m), 7,23 (1H, d), 7,42 (1H, t).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 12,9 (CH_{3}),
29,9 (CH_{3}), 45,8 (CH_{2}), 104,7 (C), 112,7 (C), 113,4 (CH),
113,8+114,0 (CH), 113,9+114,1 (CH), 122,3+122,4 (CH), 125,6 (CH),
129,5+129,6 (CH), 131,9 (CH), 132,8 (CH), 142,7 (C), 143,7+ 143,8
(C), 158,0 (C), 161,4+163,4 (C), 165,9 (C), 168,8 (C); algunos picos
son multipletes debido al acoplamiento F.
ESI MS/MS [M+H]^{+}375, fragmentos 236 y
140.
N-metil-N-2-(fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,47 (3H, s), 3,53
(3H, s), 4,03 (3H, s), 6,68 (1H, d), 6,88-6,96 (2H,
m), 7,02-7,07 (1H, m), 7,12-7,17
(1H, m), 7,42-7,49 (2H, m).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 30,7 (CH_{3}),
36,8 (CH_{3}), 57,1 (CH_{3}), 104,3 (C), 104,4 (CH), 107,2
(CH), 109,2 (C), 116,4+
116,6 (CH), 124,3+124,3 (CH), 128,7 (CH), 129,9+130,0 (C), 129,9+ 130,0 (CH), 132,9 (CH), 141,1 (C), 157,4 (C), 157,4 (C), 156,8+158,8 (C), 160,3 (C), 167, 0 (C).
116,6 (CH), 124,3+124,3 (CH), 128,7 (CH), 129,9+130,0 (C), 129,9+ 130,0 (CH), 132,9 (CH), 141,1 (C), 157,4 (C), 157,4 (C), 156,8+158,8 (C), 160,3 (C), 167, 0 (C).
ESI MS/MS [M+H]^{+}357, fragmento
232.
N-metil-N-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
\newpage
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,40 (3H, s), 3,50
(3H, s), 4,02 (3H, s), 6,67 (1H, d, ancho), 6,90 (1H, d, ancho), 7,1
(2H, ancho), 7,28 (1H, ancho), 7,38 (1H, ancho), 7,43 (1H, t,
ancho).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 29,8 (CH_{3}),
36,8 (CH_{3}), 57,0 (CH_{3}), 103,5 (CH), 104,3 (C), 108,6
(CH), 109,9 (C), 124,7 (CH), 126,5 (CH), 127,5 (CH), 129,7 (CH),
131,7 (CH), 133,9 (C), 141,4 (C), 144,8 (C), 157,2 (C), 157,7 (C),
160,3 (C), 165, 0 (C).
ESI MS/MS [M+H]^{+}373, fragmento
232.
N-etil-N-(3-fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t), 3,50
(3H, s), 3,92 (2H, señal ancha), 4,02 (3H, s), 6,66 (1H, d),
6,81-6,92 (2H, m), 7,08-7,19 (3H,
m), 7,41 (1H, t).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 13,1 (CH_{3}),
29,8 (CH_{3}), 43,9 (CH_{2}), 56,9 (CH_{3}), 103,4 (CH),
104,3 (C), 108,6 (CH), 110,4 (C), 114,5-114,7 (CH),
123,4 (CH), 129,6+129,7 (CH), 131,6 (CH), 141,4 (C), 143,5 (C),
157,2 (C), 157,4 (C), 160,3 (C), 161,4+163,3 (C),164,4 (C); algunos
picos son multipletes debido al acoplamiento F.
ESI MS/MS [M+H]^{+}371, fragmento
232.
N-metil-N-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,46 (3H, s), 3,52
(3H, s), 4,05 (3H, s), 6,69 (1H, d), 6,92 (1H, d),
7,10-7,38 (4H, dd), 7,45 (1H, t).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 29,8 (CH_{3}),
36,8 (CH_{3}), 56,8 (CH_{3}), 103,4 (CH), 104,2 (C), 108,6
(CH), 110,0 (C), 127,6 (CH), 128,9 (CH), 131,6 (CH), 132,8 (C),
141,3 (C), 142,2 (C), 157,1 (C), 157,5 (C), 160,3 (C),165,0 (C).
ESI MS/MS [M+H]^{+}373, fragmento
232.
N-etil-N-(2-fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-trifluorometil-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-trifluorometil-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,40 (3H, s), 3,48
(3H, s), 7,08-7,25 (4H, m), 7,48 (1H, d), 7,65 (1H,
t), 7,69 (1H, t).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 30,1 (CH_{3}),
38,7 (CH_{3}), 103,8 (C), 112,7 (C), 113,4 (C), 118,7 (CH),
121,9+121,9+122,0+
122,0 (CH), 120,3+122,4+124,6+126,8 (C), 127,0 (CH), 127,8+128,0+128,3+128,5 (C), 128,9 (CH), 131,6 (CH), 132,4 (C), 142,3 (C), 142,6 (C), 157,7 (C), 166,3 (C), 169,9 (C); algunos picos son multipletes debido al acoplamiento F.
122,0 (CH), 120,3+122,4+124,6+126,8 (C), 127,0 (CH), 127,8+128,0+128,3+128,5 (C), 128,9 (CH), 131,6 (CH), 132,4 (C), 142,3 (C), 142,6 (C), 157,7 (C), 166,3 (C), 169,9 (C); algunos picos son multipletes debido al acoplamiento F.
ESI MS/MS [M+H]^{+}411, fragmentos 270 y
142.
N-metil-N-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-trifluorometoxi-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxamida,
(no incluido en las reivindicaciones).
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,38 (3H, s, ancho),
3,52 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,14-7,23 (2H, m),
7,23-7,30 (5H, m).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 29,7 (CH_{3}),
38,3 (CH_{3}), 57,2 (CH_{3}), 113,6 (CH), 113,7 (C), 116,8
(CH), 120,3 (C), 125,8 (CH), 126,9 (CH), 128,7 (CH), 136,5 (C),
143,9 (C), 150,9 (C), 158,0 (C), 165 (C),168,9 (C).
ESI MS/MS [M+H]^{+}373, fragmentos 266 y
108.
N-metil-N-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxamida.
A una disolución enfriada en hielo de ácido
1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolín-3-carboxílico
(8 g, 0,032 moles), trietilamina (15,5 ml, 0,11 moles) y
4-trifluorometil-N-metilanilina
(6,1 g, 0,035 moles) en 150 ml de cloruro de metileno se añadió por
goteo durante 0,5 horas una disolución de cloruro de tionilo (3,0
ml, 0,042 moles) en 10 ml de cloruro de metileno. La agitación se
continuó a 4ºC durante 4 horas. La disolución se diluyó con 10 ml
de cloruro de metileno, se lavó con ácido sulfúrico 1 M frío y luego
se extrajo con hidróxido sódico 1 M. El pH de la fase acuosa se
ajustó a 8-8,5, se clarificó mediante filtración y
luego se acidificó con ácido clorhídrico a pH 4. Al dejarlo reposar
se formó un precipitado cristalino que se filtró, se lavó con agua y
se secó para dar el compuesto titular (8,5 g) rendimiento 65%.
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,48 (3H, s), 3,54
(3H, s), 4,06 (3H, s), 6,70 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,46 (1H, t),
7,50 (4H, señal ancha).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 29,8 (CH_{3}),
36,9 (CH_{3}), 56,9 (CH_{3}), 103,5 (CH), 104,2 (C), 108,7
(CH), 109,5 (C), 117,3+
121,7 + 126,0 + 130,3 (C), 125,8 + 125,9 +125,9 + 126,0 (CH), 126,3 (CH), 127,9 + 128,4 + 128,9 + 129,4 (C), 131,8 (CH), 141,4 (C), 146,7 (C), 157,2 (C), 158,0 (C), 160,3 (C),165,0 (C), algunos picos son multipletes debido al acoplamiento F.
121,7 + 126,0 + 130,3 (C), 125,8 + 125,9 +125,9 + 126,0 (CH), 126,3 (CH), 127,9 + 128,4 + 128,9 + 129,4 (C), 131,8 (CH), 141,4 (C), 146,7 (C), 157,2 (C), 158,0 (C), 160,3 (C),165,0 (C), algunos picos son multipletes debido al acoplamiento F.
ESI MS/MS [M+H]^{+}407, fragmento
232.
Esencialmente de la misma manera se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los correspondientes
materiales de partida:
N-etil-N-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t), 3,28
(3H, s), 3,99 (2H, q), 7,13 (1H, d), 7,23-7,32 (3H,
m), 7,40-7,51 (3H, m).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 13,0 (CH_{3}),
29,8 (CH_{3}), 45,8 (CH_{2}), 104,0 (C), 112,7 (C), 113,5 (CH),
120,6 + 122,8 + 124,9 + 127,1 (C), 125,7 (CH), 125,7 + 125,7 + 125,8
+ 125,8 (CH), 126,7 (CH), 128,3 +128,6 + 128,8 + 129,1 (C), 132,1
(CH), 133,0 (C), 142,8 (C), 145,6 (C), 157,9 (C), 166,8 (C), 169,1
(C); algunos picos son multipletes debido al acoplamiento F
ESI MS/MS [M+H]^{+}425, fragmentos 236 y
190.
N-etil-N-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t), 3,51
(3H, s), 3,93 (2H, q), 4,02 (3H, s), 6,67 (1H, d), 6,91 (1H, d),
7,43 (1H, t), 7,46-7,52 (4H, m).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 13,2 (CH_{3}),
29,8 (CH_{3}), 44,1 (CH_{2}), 56,9 (CH_{3}), 103,5 (CH),
104,3 (C), 108,7 (CH), 110,0 (C), 120,7 + 122,9 + 125,0 + 127,2 (C),
125,9 + 125,9 (CH), 127,7 (CH), 128,9 +129,2 + 129,4 + 129,7 (C),
131,8 (CH), 141,5 (C), 145,3 (C), 157,2 (C), 157,8 (C), 160,3 (C),
164,4 (C); algunos picos son multipletes debido al acoplamiento
F
ESI MS/MS [M+H]^{+}421, fragmentos 232 y
206.
N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,33 (3H, s), 3,45
(3H, s), 6,62 (1H, ancho), 6,83 (1H, ancho), 6,98- 7,17 (2H, m,
ancho), 7,20 (1H, d), 7,37 (1H, t, ancho).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 29,9 (CH_{3}),
37,3 (CH_{3}), 103,3 (C), 104,7 + 104,9 + 105,1 (CH), 110,5 +
110,7 (CH), 112,7 (C), 113,3 (CH), 125,7 (CH), 128,1 (C), 128,6 (CH)
+ 132,1 (CH), 133,3 (C), 142,8 (C), 157,8 (C), 156,9 + 157,0+ 158,9
+ 159,0 (C), 160,6 + 160,6 (C), 167,4 (C), 170,4 (C); algunos picos
son multipletes debido al acoplamiento F
ESI MS/MS [M+H]^{+}379, fragmentos 236 y
144.
N-metil-N-(2,5-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,40 (3H, s), 3,51
(3H, s), 4,02 (3H, s), 6,60-6,63 (1H, m), 6,63 (1H,
d), 6,73-6,79 (1H, m), 6,90 (1H, d),
7,38-7,46 (2H, m).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 29,9 (CH_{3}),
36,0 (CH_{3}), 56,9 (CH_{3}), 103,5 (CH), 104,2 (C), 104,4 +
104,6 + 104,6 + 104,8 (CH), 108,6 (CH), 109,2 (C), 110,8 + 110,9 +
111,0 + 111,0 (CH), 127,3+127,3 + 127,4 + 127,4 (C), 130,0 + 130,1
(CH), 131,8 (CH), 141,4 (C), 157,2 (C), 157,3 + 157,4 + 159,3 +
159,4 (C), 158,5 (C), 160,3 (C),160,7 + 160,8 + 162,6 + 162,7 (C),
165,5 (C); algunos picos son multipletes debido al acoplamiento
F.
ESI MS/MS [M+H]^{+}375, fragmento
232.
N-metil-N-(2,5-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
1H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,48 (3H, s), 3,64
(3H, s), 4,10 (3H, s), 6,60-7,30 (5H, m), 7,63 (1H,
t).
13C RMN (CDCl_{3}) \delta 31,0 (CH_{3}),
37,2 (CH_{3}), 57,2 (CH_{3}), 104,4 (C), 105,0 (CH), 105,7 (C),
109,5 (CH), 115,2+ 115,6 (CH), 116,8+ 116,9 (CH), 117,2 + 117,3 +
117,5 + 117,7 (CH), 129,8 + 130,0 + 130,0 + 130,2 (C), 133,9 (CH),
141,0 (C), 151,9 + 155,8 (C), 157,6 (C), 155,8 + 159,6 (C), 161,4
(C), 161,7 (C), 167,6 (C); forma principal, algunos picos son
multipletes debido al acoplamiento F
ESI MS/MS [M+H]^{+}375, fragmento
232.
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
Se usaron ratones hembra SJL/N, de 8 semanas de
edad, para los experimentos. Se obtuvo un homogenado de médula
espinal de ratón (HMER) de ratones hembra C57B1/6 de entre 8 y 12
semanas de edad. El tejido fue homogeneizado en hielo y diluido en
PBS frío. Se emulsionó un adyuvante de Freund incompleto que
contenía 1 mg/ml de M.tuberculosis hominis H37Ra con un volumen
igual de HMER para dar una concentración final de 10 mg/ml de HMER.
El volumen de inóculo de 0,1 ml se inyectó intradérmicamente en la
base de la cola. Se inyectó toxina pertussis intraperitonealmente a
día 0 y 3 después de la inmunización. El tratamiento se dio por
dosis oral diariamente tanto los días 3 a 12 posterior a la
inmunización como los días 3 a 7 y 10 a 12. Los animales testigo
recibieron salino. Los animales, ocho por grupo de dosis, se
puntuaron en lo que respecta a signos clínicos de enfermedad
paralítica en una escala desde 0 a 5 de la siguiente manera: 0,
normal; 1, cola fláccida; 2, paresia de las extremidades
posteriores; 3 parálisis de las extremidades posteriores y flaccidez
de las patas delanteras; 4, parálisis bilateral de las extremidades
posterior y anterior; 5, muerte. Las puntuaciones clínicas se
monitorizaron al día 7 y diariamente desde el día 9 hasta el final
del experimento el día 14. Los efectos del tratamiento se calcularon
como porcentaje de inhibición de puntuaciones clínicas comparadas
con ratones testigos tratados con salino.
Se usaron ratones macho DBA/1, de entre 8 y 10
semanas de edad, para los experimentos. En el día 0 los ratones
fueron inmunizados intradérmicamente en la base de la cola con
colágeno bovino de tipo II (100 \mug/ratón) en adyuvante de Freund
completo. El tratamiento se dio por dosis oral diariamente en los
días 3 al 7, 10 al 14, 17 al 21, 24 al 28 y 31 al 35. Quince días
después de la inmunización los ratones fueron inspeccionados en lo
que respecta a signos de artritis. Los animales fueron
inspeccionados tres veces por semana. Cada dos o tres días las patas
individuales de los animales artríticos fueron puntuadas en una
escala desde 0-4 (0 = sin artritis, 1 = artritis en
una de las articulaciones interfalángeas, metatarsofalángeas o
intercarpianas, 2 = dos articulaciones artríticas, 3 = tres
articulaciones artríticas, 4 = como en 3 pero con rojez e hinchazón
más severa de la pata). La puntuación de cada pata se sumó para dar
una puntuación máxima alcanzable de 16 por cada ratón.
Se usaron ratones hembra C57B1/6 entre 10 y 14
semanas de edad para los experimentos, 10 ratones/grupo. Los ratones
se sensibilizaron con ovalbúmina (OA) en hidróxido de aluminio en un
volumen de 0,2 ml, inoculada intraperitonealmente. El tratamiento se
dio del día 0 al día 16. Los ratones testigo recibieron salino.
Catorce días después de la sensibilización con OA los ratones se
expusieron durante 20 minutos a un aerosol de 1,5% p/v, de OA en
salino producido por un nebulizador. Los ratones testigo tratados
con vehículo se expusieron al salino. Setenta y dos horas después,
los ratones tratados con OA/vehículo fueron anestesiados y se llevó
a cabo un lavado bronquioalveolar mediante instilación de 0,5 ml de
tampón fosfato salino (PBS) enfriado en hielo, dentro de los
pulmones dos veces. Se determinaron las cuenta totales de células y
se hicieron cuentas diferenciales basadas en la identificación de
eosinófilos, monocitos/macrófagos alveolares, linfocitos y
neutrófilos. Se evaluó la infiltración eosinófila dentro del tejido
pulmonar mediante métodos histoquímicos sobre secciones pulmonares
congeladas usando tetrahidrocloruro de diaminbenzidina (DAB).
Los compuestos fueron administrados de forma
subcutánea en ratas hembra durante la gestación, es decir, los días
8 al 14 de gestación. Las ratas se seccionaron por cesárea y se hizo
la necropsia el día 20 después de la fertilización. Los fetos se
examinaron en lo que respecta a anormalidades externas e
internas.
Los compuestos fueron administrados
intravenosamente a perros de la raza Beagle. La dosificación fue
dada durante cinco días consecutivos. Los perros fueron evaluados en
lo que respecta a señales clínicas y de laboratorio del síndrome de
dolor, por ejemplo, fiebre, velocidad de sedimentación de
eritrocitos aumentada (ESR), fosfatasa alcalina (AP), inducción de
proteínas de fase aguda y vasculitis.
Entre los compuestos preferidos están
N-metil-N-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
y
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
de aquí en adelante llamados Compuesto A y B, respectivamente.
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
y roquinimex están incluidos como compuestos de referencia de aquí
en adelante llamados Compuestos C y D, respectivamente:
| Dosis, | % inhibición de EAEa | |||
| mg/kg oral | Compuesto A | Compuesto B | Compuesto C | Compuesto D |
| (invento) | (invento) | |||
| 0,2 | 66 | 59 | 92 | 35 |
| 1 | 86 | 96 | 100 | 40 |
| 5 | 99 | 100 | 69 |
| Dosis, | % fetos con malformación | |||
| mg/kg oral | Compuesto A | Compuesto B | Compuesto C | Compuesto D |
| (invento) | (invento) | |||
| 6 | 4 | 0 | 37 | no ensayado |
| 10 | no ensayado | no ensayado | no ensayado | 9 |
| 30 | 2 | 30 |
Cantidades eficaces de los compuestos de fórmula
(I) se administran preferiblemente a un paciente con necesidad de
tal tratamiento según las rutas normales de administración y se
formula en las composiciones farmacéuticas normales que comprenden
una cantidad eficaz del ingrediente activo y un vehículo aceptable
farmacéuticamente adecuado. Tales composiciones pueden tomar una
variedad de formas, por ejemplo, disoluciones, suspensiones,
emulsiones, tabletas, cápsulas, y polvos preparados para
administración oral, disoluciones estériles para administración
parenteral, supositorios para administración rectal o formulaciones
tópicas adecuadas. Los procedimientos convencionales para la
selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se
describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals- The Science of Dosage
Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Una dosis diaria adecuada para usar en el
tratamiento de EM se contempla que varíe entre 0,0005 mg/kg hasta
alrededor de 10 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0,005
mg/kg y 1mg/kg del peso corporal, dependiendo de los estados
específicos a tratar, la edad y peso del paciente específico, y la
respuesta específica del paciente a la medicación. La dosis
individual exacta, así como la dosificación diaria, será determinada
de acuerdo a los principios médicos estándar bajo la dirección de un
médico.
Se contemplan diversos aditivos para mejorar la
estabilidad o facilitar la administración de los fármacos. La
composición farmacéutica puede contener también sustancias
adicionales terapéuticamente útiles distintas de un compuesto de
fórmula (I).
1. Talal, N.: Autoimmune diseases. In:
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Claims (18)
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
R se selecciona de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo y
alilo;
R' se selecciona de metilo, flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, y OCH_{x}F_{y},
en la que x = 0 - 2,
y = 1 - 3 a condición de que
x + y = 3;
R'' se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro, a
condición de que R'' se seleccione de flúor y cloro sólo cuando R'
se selecciona de flúor y cloro;
R_{4} se selecciona de hidrógeno y cationes
inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables;
R_{5} se selecciona de metoxi, etoxi, cloro,
bromo, trifluorometilo, OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en la que x = 0 - 2,
y = 1 - 3 a condición de que
x + y = 3;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} tomados juntos son
metilendioxi;
y cualquier tautómero del mismo.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que los cationes inorgánicos farmacéuticamente aceptables se
derivan del sodio, potasio y calcio, y los cationes orgánicos se
derivan de monoetanolamina, dietanolamina, dimetilaminoetanol y
morfolina.
3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
1 y 2, en los que R_{5} se selecciona de metoxi, cloro y
trifluorometilo.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
y 2, en los que R_{5} y R_{6} tomados juntos son
metilendioxi.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que R se selecciona de metilo y
etilo.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que R' se selecciona de flúor,
cloro, y trifluorometilo, cuando R'' es hidrógeno.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que R'' se selecciona de meta-
y para-flúor siempre que R' sea
orto-flúor.
8. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2,
N-etil-N-(3-fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
9. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2,
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
10. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2,
N-metil-N-(2,5-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
11. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2,
N-metil-N-(2,5-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3carboxamida.
12. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2,
N-metil-N-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
13. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2,
N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para ser usados como agentes
terapéuticos.
15. Composiciones farmacéuticas que contienen
como ingrediente activo un compuesto que tiene la fórmula general
(I) como se define en la reivindicación 1, junto con un vehículo
farmacéutico.
16. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 15, que contienen otras sustancias farmacológicamente
activas.
17. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 15 y 16 para ser usadas como agente terapéutico
en una dosis diaria de la sustancia activa de 0,0005 mg/kg a
alrededor de 10 mg/kg de peso corporal, en particular de 0,005 a 1
mg/kg del peso corporal.
18. Un proceso para la fabricación de un
compuesto de fórmula general (I) en la que R,R',R'', R_{4},
R_{5} Y R_{6} son como se define en la reivindicación
1,mediante
A) haciendo reaccionar un derivado de un éster de
un ácido quinolincarboxílico de fórmula (II)
con una anilina de fórmula (III) en un disolvente
adecuado tal como tolueno o xileno
o
(B) haciendo reaccionar un ácido
quinolincarboxílico de fórmula (IV) con una anilina de fórmula
general (III),
usando un reactivo de acoplamiento adecuado,
preferiblemente una carbodiimida o cloruro de tionilo en presencia
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