ES2205930T3 - Uso de acidos bisfosfonatos. - Google Patents
Uso de acidos bisfosfonatos.Info
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Abstract
Uso de los ácidos de bisfosfonatos de la fórmula general donde A1 A2 A3 A4, pueden ser iguales o diferentes, se eligen del grupo compuesto de la sustancia del agua, de los metales de los grupos principales 1, 2 y 3 del sistema periódico como Na, K, Ca, Mg, Al y amonio sustituido o sin sustituir que se derivan del etilendiamino; X se suprime o se elige del grupo compuesto por alquilo de hasta 9 átomos de carbono, alquenil con hasta 9 átomos de carbono, hidroxialquenil con hasta 9 átomos de carbono y amidino; R1 se elige del grupo compuesto por H, OH, NH2, -CH3; R2 se elige del grupo compuesto por H, OH, NH2, acilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y resto hetero cíclico sustituido o sin sustituir; y cuyas sales farmacéuticas, ámidos, éteres o éteres de sales conducen a una inactivación de las células-T-gammadelta en el ser humano y en los animales. Porello, estas sustancias están indicadas para el tratamiento y como profilaxis de enfermedades infecciosas ocasionadas por parásitos, virus y bacterias con excepción de las nanobacterias que provocan apatía y con excepción del SIDA y de las inflamaciones provocadas por el SIDA, así como de sus enfermedades derivadas como la degeneración de los tejidos.
Description
Uso de ácidos bisfosfonatos.
El descubrimiento consiste en la inactivación de
las células-T-\gamma\delta a
través del uso de bisfosfonatos en los tratamientos terapéuticos y
profilácticos de infecciones que aparecen en el ser humano o en
animales provocadas por virus, bacterias, hongos y parásitos.
Ya es conocido el uso de bisfosfonatos y de
algunos de sus derivados en medicamentos. Hasta ahora se conoce la
eficacia microbiostática de los ácidos de bisfosfonato (DE 3 611
522), la eficacia en los tratamientos de alteraciones en los
niveles de calcio y fosfato (DE 2 534 390, DE 2 534 391, DE 3 334
211, DE 3 434 667, DE 2 745 083), su eficacia citostática (DE 3 425
812), su eficacia en la reducción de lípidos (investigación de
medicamentos 46 759-62) y su capacidad de estimular
células inmunológicas (WO 97/38 696).
Existe una gran necesidad de preparar medios con
un alto nivel de eficacia para el enriquecimiento de los
tratamientos del ser humano y de animales.
La misión del presente descubrimiento es, por lo
tanto, la preparación de una sustancia que se pueda aplicar en las
infecciones provocadas en el ser humano y animales por virus,
bacterias, hongos y parásitos, y que cumplan con las condiciones
anteriormente mencionadas.
Este objetivo se ha cumplido sorprendentemente
con el grupo de sustancias definido (fórmula I). Este grupo de
sustancias ha demostrado su eficacia contra virus, bacterias,
hongos y parásitos unicelulares o pluricelulares.
En US 5,652,227 se aplican los bisfosfonatos para
el tratamiento de enfermedades de los tejidos de unión. Este
tratamiento se da en mamíferos, incluido el hombre, que padecen de
una excesiva actividad de la matriz metaloproteinasa y que conduce a
una reducción de la proteína de la matriz extracelular. La
reducción de la proteína de la matriz extracelular forma parte de
la patología de otras enfermedades como el SIDA o el acné. Se
puede citar como ejemplo de bisfosfonatos que se pueden aplicar en
estos casos el clodronato, etidronato, parnidronato y
alendronato.
En WO 00/01238 se publica el uso de bisfosfonatos
en enfermedades del ser humano y de animales provocadas por
nanobacterias. Estas nanobacterias contribuyen a una calcificación
patológica del cuerpo humano y animal que pueden provocar, por
ejemplo, piedras en el riñón. Para su tratamiento se utiliza un
antibiótico, un bisfosfonato o un constructor de calcio, bien sólo
o en una disolución, que es suficiente para evitar el crecimiento y
el desarrollo de las nanobacterias.
El sistema inmunológico protege al ser humano y a
los animales de tumores, infecciones, etc. Cuando el cuerpo se
enfrenta a un inmunogen (p.ej. como parte de un microorganismo) se
produce una multiplicación y maduración de células que dicho
inmunogen puede rechazar. Sólo una pequeña parte del sistema
inmunológico ejerce la verdadera reacción inmune específica. Una
segunda parte reguladora aporta una ayuda a dicha función. La
supresión inmunológica pertenece a los elementos de regulación.
Estas células evitan que la reacción inmunológica no supere ciertas
barreras. Determinadas poblaciones de células-T,
como por ejemplo las células-\gamma\delta, pueden
ejercer esta función de inmunosupresión (McMenamin et al., Science
1994 Sep 23; 265 (5180): 1869-71). Estas células
son estimuladas por diferentes microorganismos (Jomaa et al. FEMS
Immunol. Med. Microbio. 1999 Sep.; 25(4);
371-8). A este grupo de estimulantes pertenecen; el
plasmodium falciparum, estimulador de la malaria;
mycobacterium tuberculosis, estimulador de la tuberculosis y
del virus de Eppstein-Barr, a su vez estimulador de
la mononucleosis. Estos estimuladores mantienen en jaque al sistema
inmunológico a través de la simulación de la actividad supresora
inmunológica de las
células-T-\gamma\delta. De este
modo, no se produce ninguna función inmune. Estos microorganismos
pueden adueñarse durante mucho tiempo y persistir también mucho
tiempo.
Se ha descubierto que las sustancias de la
fórmula general (I)
donde
A_{1} A_{2} A_{3} A_{4}, pueden ser
iguales o diferentes, se eligen del grupo compuesto de la sustancia
del agua, de los metales de los grupos principales 1, 2 y 3 del
sistema periódico como Na, K, Ca, Mg, Al y amonio sustituido o sin
sustituir que se derivan del etilendiamino;
\newpage
X se suprime o se elige del grupo compuesto por
alquilo de hasta 9 átomos de carbono, alquenil con hasta 9 átomos
de carbono, hidroxialquenil con hasta 9 átomos de carbono y
amidino;
R_{1} se elige del grupo compuesto por H, OH,
NH_{2}, -CH_{3};
R_{2} se elige del grupo compuesto por H, OH,
NH_{2}, acilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o
sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo
sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y
resto hetero cíclico sustituido o sin sustituir; y cuyas sales
farmacéuticas, amidos, éteres o éteres de sales conducen a una
inactivación de las
células-T-\gamma\delta en el ser
humano y en los animales. Por ello, estas sustancias están
indicadas para el tratamiento y como profilaxis de enfermedades
infecciosas ocasionadas por parásitos, virus y bacterias con
excepción de las nanobacterias que provocan apatía. Se indican
especialmente estas sustancias para la terapia de erradicación de
estimuladores infecciosos persistentes incluyendo los virus de
helicobacter pylori, clamdía y de la hepatitis C.
Además, estas sustancias también pueden ser
indicadas para como complemento de la sustancia de las vacunas para
reforzar la reacción inmunológica.
Preferentemente se indican las sustancias de la
fórmula 1 para A_{1} A_{2} A_{3} A_{4}, pueden ser iguales o
diferentes, se eligen del grupo compuesto de la sustancia del
agua, de los metales de los grupos principales 1, 2 y 3 del sistema
periódico como Na, K, Ca, Mg, Al y amonio sustituido o sin
sustituir que se derivan del etilendiamino o de los ácidos
amino;
X se suprime o se elige del grupo compuesto por
(CH_{2})_{1-6}, especialmente
(CH_{2})_{1-5} y amidino;
R_{1} se elige del grupo compuesto por H, OH,
NH_{2}, -CH_{3}, y
R_{2} se elige del grupo compuesto por
NH_{2},
Las características más especiales de las
definiciones expuestas más arriba, así como algunos ejemplos, se
presentan a continuación:
El "acilo" es un sustituto procedente de un
ácido, como de un ácido de carbono orgánico, de un ácido
carmínico, o de los distintos ácidos previos correspondientes a los
ácidos Tio o de imido, o de ácido sulfúrico orgánico. Estos ácidos
pueden, a su vez, agruparse en moléculas del grupo de alifáticos,
aromáticos y/o heterocíclicos como el carbamoil o el
carbamimidoil.
A continuación, se aportan los ejemplos
correspondientes para los grupos de acilo.
Como grupos de acilo alifático se caracterizan
por un resto de acilo procedente de ácidos alifáticos a los que
pertenecen los siguientes:
alcanoil (como formil, acetil, propionil,
butiril, isobutiril, valeril, isovaleril, pivaloil, etc.); alquenos
(como acriloil, metacriloil, crotonoil, etc.); alquitioalcanoil
(como metiltioacetil, etiltioaceril, etc.); alcansulfonil (como
mesil, etanosulfonil, propansulfonil, etc.); alcoxicarbonil (como
metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, isopropoxicarbonil,
butoxicarbonil, isobutoxicarbonil, etc.); alquilocarbamoil (como
metilcarbamoil, etc.);
(N-alquilo)-tiocarbamoil (como
(N-Metil)-tiocarbamoil, etc);
alquicarbamimidoil (como metilcarbamimidoil, etc.); oxalato;
alcoxalil (como metaxalil, atoxalil, propoxalil, etc.).
En los ejemplos anteriores del grupo de acilo
alifático, la parte de hidrocarburo alifático, en especial del
grupo de alquilos o de resto de alcano, puede encontrar un
sustituto, por ejemplo, en amino, halógeno (como flúor, cloro,
bromo, etc.), hidroxi, hidroximino, carboxi, alcoxi (como metoxi,
etoxi, propoxi, etc.) alcoxicarbonil, acilamino, (como
benciloxicarbonilamino, etc.) aciloci, (como acetoxi, benzoiloxi,
etc.) e igualmente para el resto de acilo alifático los sustitutos
que se pueden nombrar son amino, carboxi, amino y carboxi,
halógeno, aciloamino y los mismos sustitutos de alcanoil.
Como resto de acilo aromático se nombran tales
restos de acilo que proceden de un ácido del grupo de aril
sustituidos o no, entre los que se encuentran el fenil, tolil,
xilil, naftil y equivalentes. Algunos ejemplos se dan a
continuación:
Aroil (como benzoil, toluoil, xiloil, naftoil,
fitaloil, etc.), aralcanoil (como fenilaceril, etc.), aralquenoil
(como cinamoil, etc.) ariloxialcanoil (como fenoxiacetil, etc.),
arensulfonil (como benzolsulfonil, tosil o toluolsulfonil,
naftalinsulfonil, etc.) ariloxicarbonil (como fenoxicarbonil,
naftil-oxicarbonil, etc.), aralkoxilcarbonil (como
benciloxycarbonil, etc.), arilcarbamoil (como fenilcarbamoil,
naftilcarbamoil, etc.), arilgioxiloil (como fenilglioxiloil,
etc.).
En los ejemplos anteriormente dados de resto de
acilo aromático se han encontrado para la parte de hidrocarburo
aromática (en especial el resto de acilo) y/o para la parte de
hidrocarburo aromática (en especial el resto de alcano) uno o
varios sustitutos como los que se han indicado previamente para el
grupo de alquilo o el resto de alcano. Concretamente y como ejemplo
de resto de acilo aromático preferido se puede mencionar como
sustitutos especiales halógeno e hidroxi, o halógeno y aciloxi,
aroil sustituido e hidroxi, hidroximino, aralcanoil sustituido con
dihalógeno alcanoiloximin, así como ariltiocarbamoil (como
feniltiocarbamoil, etc.), arilcarbamimidoil (como
fenilcarbamimidoil, etc.).
Como resto de acilo heterocíclico se entiende un
resto de acilo que procede de un ácido de un grupo heterocíclico,
a los que pertenecen:
Carbanoil heterocíclico, en el que el resto
heterocíclico tiene de 5 a 6 eslabones y al menos un heteroátomo
del grupo del nitrógeno, oxígeno y azufre (como tiofenil, furoil,
pirolcarbonil, nicotinoil, etc.).
El alcanoil heterocíclico, en el que el resto
heterocíclico tiene de 5 a 6 eslabones y al menos un heteroátomo
del grupo del nitrógeno, oxígeno y azufre (como
tiofenil-aceril, furilacetil, imidazolilpropionil,
tetrazolilacetil,
2-(2-amino-4tiazolil)-2-metoxiiminoacetil,
etc.) y equivalentes.
En los ejemplos anteriores se puede encontrar
como sustituto para el resto de acilo heterocíclico la parte de
hidrocarburo alifática y/o heterocíclica como los mismos que se han
mencionado apropiados para el grupo de alquilo y de alcano.
Alquilo es un resto de alquilo con una cadena
recta o en forma de rama con hasta 9 átomos de hidrógeno como el
metil, etil, propil, isopropil, buril, pentil, hexil y
equivalentes.
El cicloalquilo se puede sustituir dado el caso,
como el
cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, por
alquilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), halógeno (como
flúor, cloro, bromo, etc.), nitro, entre otros equivalentes.
Aril es un resto de hidrocarburo aromático como
el fenil, naftil, etc., para los que dado el caso se pueden
encontrar uno o varios sustitutos como alcoxi (por ejemplo, metoxi,
etoxi, etc.), halógeno (como flúor, cloro, bromo, etc.), nitro,
entre otros equivalentes.
A los "araquilos" pertenecen monoalquilo,
dialquilo y trifenalquilo tales como bencil, fenetil, bencidril,
tritil y equivalentes donde la parte aromática puede ser
sustituida, dado el caso, por alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi,
etc.), halógeno (como flúor, cloro, bromo, etc.), nitro, entre
otros equivalentes.
A los "alquilos" pertenecen grupos de
alquilo con una cadena recta o en forma de rama con hasta 9 átomos
de hidrógeno que pueden venir dados por la fórmula
-(C_{N}H_{2N})-
en el que la _{N} es un número real de 1 a 9
como metileno, etileno, trimetileno, metiletileno,
1-metiltrimetileno, 2-etiletileno,
pentametileno, 2-metiltetrametileno,
isopropiletileno, hexametileno y equivalentes. Los restos de
alquilo preferidos tienen hasta 4 átomos de carbono y especialmente
se prefieren restos con 3 átomos de carbono como el
trimetileno.
A los "alquelinos" pertenecen los grupos de
alquelinos con cadena recta o en forma de rama con hasta 9 átomos
de hidrógeno que pueden venir dados por la fórmula
-(C_{N}H_{2N})-
en el que la _{N} es un número real de 1 a 9
como vinilos, propenilos (1-propelino,
2-propelino, etc.),
1-metilpropenilos,
2-metilpropenilos, butenilo,
2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo y
equivalentes. Los restos de alquelino preferidos tienen hasta 5
átomos de carbono y especialmente se prefieren restos con 3 átomos
de carbono como el
propelino.
A los "hidroxialquilos" pertenecen los
grupos de alquelinos con cadena recta o en forma de rama con hasta
9 átomos de hidrógeno, donde 1 o más átomos de hidrógeno puede ser
sustituido por un grupo de hidroxi. Los restos que pueden venir
dados por la fórmula
-(C_{N}H_{2N-Z})
(OH)_{2}-
en el que la _{N} es un número real de 1 a 9,
donde _{z} \leq _{N}. Entre los ejemplos de grupos de
hidroxialquilos pertenecen el hidroximetileno, hidroxietileno (como
1-hidroxietileno,
2-hidroxietileno), hidroxitrimetileno (como
1-hidroxitrimetileno,
2-hidroxitrimetileno,
3-hidroxitrimetileno, etc.), hidroxitetrametileno
(como 2-hidroxitetrametileno)
2-hidroxi-2-metiltrimetileno,
hidroxipentametileno (como 2-hidroxipentametileno)
hidroxihexametileno (como 2-hidroxihexametileno) y
equivalentes. Los hidroxialquilos preferidos tienen hasta 4 átomos
de carbono y especialmente se prefieren restos con 3 átomos de
carbono como
2-hidroxitrimetileno.
El "resto heterocíclico" se trata
especialmente de un heterocíclico aromático o alifático de 5 a 6
eslabones y al menos un heteroátomo del grupo del nitrógeno,
oxígeno y azufre (como tiofenil, furoil, pirolcarbonil, nicotinoil,
etc.).
Los ácidos de bisfósfono que han resultado ser
especialmente eficaces son los siguientes:
ácido de
bisfósfono-amino-hidroxi- metilideno
(AMP),
1-ácido de
bisfósfono-2-amino-1-hidroxietilideno-1
(AEP),
1-ácido de
bisfósfono-3-amino-1-hidroxipropilideno-1
(ácidopamidrónico),
1-ácido de
bisfósfono-4-amino-1-hidroxibutilideno-1
(ácido alendrónio),
1-ácido de
bisfósfono-6-amino-1-hidroxihexilideno-1
(AHP),
ácido de
bisfósfono-amidinometileno (AIMP),
1-ácido de
bisfósfono-3-metilpenrilamino-1-hidroxipropilideno-1
(ácido ibandrónico),
ácido de
bisfósfono-2-(3-piridinilo)-1-hidroxietilideno
(ácido riesedrónico),
1-ácido de
bisfósfono-1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)
etilideno-1 (ácido zolendrónico),
ácido de cicloheptilaminometilendifosfono (ácido
cimadrónico),
1-ácido de
bisfósfono-4-cloripenil-tiometileno-1
(ácido tiludrónico), así como sus derivados.
Estas combinaciones se recomiendan para los
tratamientos terapéuticos y profilácticos de infecciones que
aparecen en el ser humano o en animales provocadas por virus,
bacterias, hongos y parásitos.
Los ácidos de los bisfosfonatos y sus derivados
se recomiendan para el tratamiento de acné vulgar, tuberculosis en
el ser humano y en animales, lepra y para otros procesos
microbacteriosos en el ser humano y en animales, paratuberculosis
en los animales y enteritis-campilobacteria en el
ser humano y en animales.
Además, se puede aplicar también como parte de la
terapia de erradicación de la helicobacteria en úlceras
gastrointestinales.
Estas sustancias también están indicadas para la
terapia de erradicación de clamidia para la prevención o en el
marco de una terapia para las enfermedades de corazón y arterias,
especialmente para las enfermedades coronarias del corazón.
Esta combinación se puede aplicar con otros
antibióticos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas
anteriormente. Para los preparados que se combinan con otros
elementos activos antinfecciosos se recomienda el isoniacido,
etambutol, piracinamido, estrepromicino, protionamido y dapsona
para el tratamiento de tuberculosis.
Los bisfosfonatos que han sido descubiertos se
recomienda para la lucha contra las siguientes enfermedades:
Erradicación del virus de papiloma en la
protección de tumores, especialmente en los tumores de los
órganos
sexuales provocados por el virus de papiloma en el ser humano, erradicación del virus herpes, erradicación del virus herpes 8 para el tratamiento de sarkoma kaposi, erradicación del virus de citomegalia antes de transplantes, erradicación del virus Eppstein-Barr antes de realizar transplantes y para la prevención de dicho virus en procesos tumorales asociados, erradicación del virus de la hepatitis para el tratamiento de enfermedades crónicas del hígado y para la prevención de tumores y cirrosis del hígado, erradicación del virus coxackie en cardiomiopatías, erradicación del virus cosaquie en pacientes de diabetes melitus, erradicación del virus de deficiencia inmunitaria en el ser humano y en animales, tratamientos de infecciones relacionadas a los pacientes de SIDA, tratamiento de inflamaciones virales de los procesos respiratorios (papiloma de laringe, hiperplasia, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonía), así como del sistema de la bilis y del hígado (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular); del tejido del sistema linfático (mononucleosis, linfadenitis); del sistema hematopoyético, de la piel (verrugas, dermatitis, herpes labial, vejigas producidas por la fiebre, herpes de las zonas genitales y erupciones de la piel), de las capas mucosas (papiloma, papiloma conjuntivitis, hiperplasia, displasia); del sistema cardiaco y sanguíneo (arteritis, miocarditis, endocarditis, pericarditis); de los riñones, del sistema urinario y de los órganos genitales (lesión anogenital, verrugas, verrugas genitales, condiloma en forma de punta, displasia, papiloma, zervidisplasia, condiloma acuminado, epidermodisplasia con forma de verruga) y los órganos motrices (miosistis, mialgia).
sexuales provocados por el virus de papiloma en el ser humano, erradicación del virus herpes, erradicación del virus herpes 8 para el tratamiento de sarkoma kaposi, erradicación del virus de citomegalia antes de transplantes, erradicación del virus Eppstein-Barr antes de realizar transplantes y para la prevención de dicho virus en procesos tumorales asociados, erradicación del virus de la hepatitis para el tratamiento de enfermedades crónicas del hígado y para la prevención de tumores y cirrosis del hígado, erradicación del virus coxackie en cardiomiopatías, erradicación del virus cosaquie en pacientes de diabetes melitus, erradicación del virus de deficiencia inmunitaria en el ser humano y en animales, tratamientos de infecciones relacionadas a los pacientes de SIDA, tratamiento de inflamaciones virales de los procesos respiratorios (papiloma de laringe, hiperplasia, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonía), así como del sistema de la bilis y del hígado (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular); del tejido del sistema linfático (mononucleosis, linfadenitis); del sistema hematopoyético, de la piel (verrugas, dermatitis, herpes labial, vejigas producidas por la fiebre, herpes de las zonas genitales y erupciones de la piel), de las capas mucosas (papiloma, papiloma conjuntivitis, hiperplasia, displasia); del sistema cardiaco y sanguíneo (arteritis, miocarditis, endocarditis, pericarditis); de los riñones, del sistema urinario y de los órganos genitales (lesión anogenital, verrugas, verrugas genitales, condiloma en forma de punta, displasia, papiloma, zervidisplasia, condiloma acuminado, epidermodisplasia con forma de verruga) y los órganos motrices (miosistis, mialgia).
Esta combinación puede suministrarse con otros
medios que contengan propiedades antivirales.
Esta preparación farmacéutica puede presentarse
en pastillas, grageas, cápsulas, píldoras, en granulado,
supositorio, disolución, suspensión y emulsión, pasta, pomada, gel,
crema, loción, polvo y spray. Las pastillas, grageas, cápsulas,
píldoras y granulados pueden contener los sustancias
transportadoras comunes junto con las sustancias de eficacia que se
aplican como los siguientes: a) medio de relleno y estiramiento
como por ejemplo reforzadores, azúcar de leche, azúcar de caña,
glucosa, manito, y ácido sílico; b) medios de unión como por
ejemplo carboximetilcelulosa, alginato, gelatina,
polivinilpirrolidonato; c) medios de conservación húmeda como por
ejemplo glicerina; d) sustancias de explosión como por ejemplo
agar, carbonatocálcico y carbonato nítrico; e) medios de disolución
retardada como por ejemplo parafina; f) acelerador de la absorción
como por ejemplo unión de amonión; g) detergentes como
cerilalcohol, glicerina monostearato; h) medios de absorción como
caolina y bentonita; e i) lubricantes como
por ejemplo talco, estearato de calcio y de magnesio, y polietilenglicol u otras mezclas con las sustancias mencionadas del punto a) al i).
por ejemplo talco, estearato de calcio y de magnesio, y polietilenglicol u otras mezclas con las sustancias mencionadas del punto a) al i).
Las pastillas, grageas, cápsulas, píldoras y
granulados pueden contener los sustancias de opacidad para las
cubiertas y envoltorio y ser aplicadas conjuntamente de modo que
las sustancias reactivas en una parte determinada del tracto
intestinal sean liberadas dado el caso. Como masa de encapsulación
pueden encontrarse sustancias de polímero
\hbox{y
ceras.}
También pueden presentarse las sustancias
reactiva dado el caso con una o varias de las sustancia
transportadoras anteriormente mencionada en forma de
microcápsula.
Los supositorios pueden contener junto con la
sustancias reactivas las sustancias transportadoras típica que se
disuelven con agua o no como por ejemplo el polietilenglicol,
grasas como la grasa del cacao y este mayor (como
C_{14}-alcohol con C_{16}-ácidos grasos) o una
mezcla de estas sustancias.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener junto con las sustancias reactivas las sustancia
transportadoras típicas como por ejemplo grasa vegetal animal,
ceras, parafina, reforzador, derivados de celulosa polietilglicol,
silicona, bentonita, ácidos de polímero talco, óxido de zinc o una
mezcla de estas sustancias.
Los polvos y spray pueden contener junto con la
sustancias reactivas las sustancias transportadoras típica como por
ejemplo azúcar de leche, talco, ácidos de polímero, hidróxido de
aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o una mezcla de
estas sustancias. El spray puede además contener el medio típico de
aplicación como el CFC.
Las disoluciones y emulsiones pueden contener
junto con las sustancias reactivas las sustancias transportadora
típicas como por como disolventes, propiciadores de la disolución o
emulgentes como por ejemplo agua, etilalcohol, isopropilalcohol,
etilcarbonato, etilacetato, bencilalcohol, bencilbenzoato,
propilenglicol, 1 y 3-butelinglicol,
dimetilformamido, aceites v en especial oliva, de ricino, de sésamo,
glicerina, glicerinformal, tetrahidrofurfurilalcohol,
polietelenglicol y ester de ácidos de grasas de sorbitan o una
mezcla de estas sustancias.
Para las aplicaciones paranterales se puede
presentar las disoluciones y emulsiones también en forma estéril e
isotónica para la sangre.
Las suspensiones pueden contener junto con las
sustancias reactivas las sustancias transportadoras típicas como
por ejemplo diluyentes líquidos: agua, etilalcohol, propilenglicol,
suspensores como isosterilalcohol etoxiliado, ester de
polioxietilensorbitan y de sorbitan, celulosa microcristalina,
aluminiometahidroxido, bentoniata, agar y tragante o una mezcla de
estas sustancias.
Todas estas formulaciones arriba mencionadas
pueden contener además colorantes, conservantes como
aromatizadores y mejoradores del sabor como aceites de menta, de
eucalipto o edulzantes tales como la sacarina.
Los ácidos de bisfosfonatos y sus derivados como
se presentan en la fórmula (I) deben estar presentes en los
preparados farmacéuticos preferentemente en una concentración
aproximada de 0,1 a 99,5% del peso, y se prefiere de 0,5 a 95% de
la mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas mencionadas
anteriormente pueden contener otras sustancias farmacéuticas,
excepto las combinaciones de la fórmula (I).
La preparación de las composiciones farmacéuticas
explicadas anteriormente se consiguen a través de los medio más
conocidos como la mezcla de la/s sustancias reactivas con las
transportadoras.
Las preparaciones mencionadas se pueden aplicar
en el ser humano o en animales de forma oral, rectal, parenteral
(intravenosa, intramuscular o subcutánea) intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, local (polvo, pomada o gotas) y para
terapias de infecciones de alvéolos y de otras cavidades
corporales. Como preparaciones adecuadas se consideran las
disoluciones de inyecciones, disoluciones y suspensiones para
terapia oral, geles, gotas, emulsiones y pomadas. Para las terapias
locales se pueden aplicar formulaciones dermatológicas y
oftalmológicas, sal de plata y otras, gotas para los oídos, pomada
para los ojos, polvos y otras disoluciones. En los animales se
puede suministrar junto con la comida o el agua en la formulación
adecuada. Además se pueden utilizar, tanto para el ser humano como
para animales, geles, polvos, pastillas, pastillas con retardo,
premisas, concentrados, granulados, aglomerados, pastillas,
píldoras gruesas, aerosoles, spray e inhalaciones. Más aún, se
pueden aplicar estas combinaciones descubiertas en otros materiales
transportadores como por ejemplo en plásticos (cadenas de plástico
para la terapia local), colágenos y cemento de huesos.
Las cantidades necesarias de los diferentes
derivados para conseguir los efectos deseados pueden ser muy
distintas. En general, se considera como una ventaja tanto en el
ámbito médico como en el veterinario que se aplique los
bisfosfonatos de la fórmula (I) en una cantidad total de 0,005
hasta 200 mg/kg del peso corporal cada 24 horas y dado el caso en
diferentes tomas, para llegar a conseguir así los efectos deseados.
Una sola toma contiene preferentemente una cantidad de las
sustancias reactivas de 0,002 a 50 mg/kg del peso corporal. En
cambio, puede ser necesario reducir o aumentar esta dosis
mencionada dependiendo del tipo y del peso corporal del paciente
tratado, del tipo y gravedad de la enfermedad, de tipo de
preparación y de aplicación del medicamento así como del tiempo o
intervalo de tratamiento.
De este modo puede ser suficiente con una
cantidad menor de la anteriormente mencionada mientras que en otros
casos las sustancias reactivas mencionadas tengan que ser
excedidas. La determinación de la dosis óptima y del modo de
aplicación que se llevará a cabo puede ser decidida por el
especialista de acuerdo con sus conocimientos expertos.
En el tratamiento de los animales se puede
suministrar las combinaciones aplicadas en las concentraciones y
preparaciones típicas junto con la comida o el agua en la
formulación adecuada.
A continuación se mencionan algunos ejemplos
sobre su eficacia:
Se aplicó en pacientes sanos con una distancia de
2 semanas 90 mg de ácidos parmidónico en forma de infusión. A la
tercera infusión se tomó un prueba de sangre de los pacientes. De
la sangre se aclararon las células mononucleares. Se comprobó
entonces la activación de las
células-T-\gamma\delta. La
descripción detallada se publicó en Jomaa et al. FEMS Immunol. Med.
Microbiol. 1999. Sep.; 25(4): 371-8.
Las células de las personas tratadas no mostraron
ninguna activación de las
células-T-\gamma\delta a través de
los antígenos ganados de los microorganismos. Al contrario se
activaron las células de las personas estudiadas.
Las células de las personas estudiadas que del
mismo modo como en el ejemplo 1 fueron tratadas con ácido
ibandrónico (1 mg por tratamiento) no mostraron ninguna activación
de las células-T-\gamma\delta a
través de los antígenos ganados de los microorganismos.
Las células de las personas estudiadas que del
mismo modo como en el ejemplo 1 y 2 fueron tratadas con ácido
zolendrónico (1 mg por tratamiento) no mostraron ninguna activación
de las células-T-\gamma\delta a
través de los antígenos ganados de los microorganismos.
Claims (10)
1. Uso de los ácidos de bisfosfonatos de la
fórmula general
donde
A_{1} A_{2} A_{3} A_{4}, pueden ser
iguales o diferentes, se eligen del grupo compuesto de la sustancia
del agua, de los metales de los grupos principales 1, 2 y 3 del
sistema periódico como Na, K, Ca, Mg, Al y amonio sustituido o sin
sustituir que se derivan del etilendiamino;
X se suprime o se elige del grupo compuesto por
alquilo de hasta 9 átomos de carbono, alquenil con hasta 9 átomos
de carbono, hidroxialquenil con hasta 9 átomos de carbono y
amidino;
R_{1} se elige del grupo compuesto por H, OH,
NH_{2}, -CH_{3};
R_{2} se elige del grupo compuesto por H, OH,
NH_{2}, acilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o
sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo
sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y
resto hetero cíclico sustituido o sin sustituir; y
cuyas sales farmacéuticas, ámidos, éteres o
éteres de sales conducen a una inactivación de las
células-T-\gamma\delta en el ser
humano y en los animales. Por ello, estas sustancias están indicadas
para el tratamiento y como profilaxis de enfermedades infecciosas
ocasionadas por parásitos, virus y bacterias con excepción de las
nanobacterias que provocan apatía y con excepción del SIDA y de las
inflamaciones provocadas por el SIDA, así como de sus enfermedades
derivadas como la degeneración de los tejidos.
2. Uso, según la 1ª reivindicación,
caracterizado en que A_{1} A_{2} A_{3} A_{4}, pueden
ser iguales o diferentes, se eligen del grupo compuesto de la
sustancia del agua, de los metales de los grupos principales 1, 2 y
3 del sistema periódico como Na, K, Ca, Mg, Al y amonio sustituido
o sin sustituir que se derivan del etilendiamino o de los ácidos
amino;
X se suprime o se elige del grupo compuesto por
(CH_{2})_{1-6}, especialmente
(CH_{2})_{1-5} y amidino;
R_{1} se elige del grupo compuesto por H, OH,
NH_{2}, -CH_{3}, y
R_{2} se elige del grupo compuesto por
NH_{2},
3. Uso, según la 2ª reivindicación,
caracterizado en que:
Los ácidos de bisfosfonato han sido elegidos del
grupo de los ácidos de bisfósfono aminohidroximetilideno:
1-ácido de
bisfósfono-2-amino-1-hidroxietilideno-1,
1-ácido de
bisfósfono-3-amino-1-hidroxipropilideno-1,
1-ácido de
bisfósfono-4-amino-1-hidroxibutilideno-1,
1-ácido de
bisfósfono-6-amino-1-hidroxihexilideno-1,
ácido de
bisfósfono-amidinometileno,
1-ácido de
bisfósfono-3-metilpenrilamino-1-hidroxipropilideno-1,
ácido de
bisfósfono-2-(3-piridinilo)-1-hidroxietilideno,
1-ácido de
bisfósfono-1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)
etilideno-1,
ácido de cicloheptilaminometilendifosfono,
1-ácido de
bisfósfono-4-cloripenil-tiometileno-1,
así como sus derivados.
4. Uso, según las reivindicaciones anteriores,
para el tratamiento y profilaxis del acné vulgar, tuberculosis en
el ser humano y en animales, lepra y para otros procesos
microbacteriosos en el ser humano y en animales, paratuberculosis
en los animales y enteritis-campilobacteria en el
ser humano y en animales, helicobacteria pilori y clamidia para la
prevención o en el marco de una terapia para las enfermedades de
corazón y arterias, especialmente para las enfermedades coronarias
del corazón.
5. Uso, según la 1ª a 3ª reivindicaciones, en la
terapia de erradicación de bacterias y virus.
6. Uso, según la 5ª reivindicación, para la
erradicación de la helicobacteria pilori y clamidia.
7. Erradicación del virus de papiloma en la
protección de tumores, especialmente en los tumores de los órganos
sexuales provocados por el virus de papiloma en el ser humano,
erradicación del virus herpes, erradicación del virus herpes 8 para
el tratamiento de sarkoma kaposi, erradicación del virus de
citomegalia antes de transplantes, erradicación del virus
Eppstein-Barr antes de realizar transplantes y para
la prevención de dicho virus en procesos tumorales asociados,
erradicación del virus de la hepatitis para el tratamiento de
enfermedades crónicas del hígado y para la prevención de tumores y
cirrosis del hígado, erradicación del virus coxackie en
cardiomiopatías, erradicación del virus cosaquie en pacientes de
diabetes melitus, erradicación del virus de deficiencia inmunitaria
en el ser humano y en animales, tratamientos de infecciones
relacionadas a los pacientes de SIDA, tratamiento de inflamaciones
virales de los procesos respiratorios (papiloma de laringe,
hiperplasia, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonía), así como
del sistema de la bilis y del hígado (hepatitis, colangitis,
carcinoma hepatocelular); del tejido del sistema linfático
(mononucleosis, linfadenitis); del sistema hematopoyético, de la
piel (verrugas, dermatitis, herpes labial, vejigas producidas por
la fiebre, herpes de las zonas genitales y erupciones de la piel),
de las capas mucosas (papiloma, papiloma conjuntivitis, hiperplasia,
displasia); del sistema cardiaco y sanguíneo (arteritis,
miocarditis, endocarditis, pericarditis); de los riñones, del
sistema urinario y de los órganos genitales (lesión anogenital,
verrugas, verrugas genitales, condiloma en forma de punta,
displasia, papiloma, zervidisplasia, condiloma acuminado,
epidermodisplasia con forma de verruga) y los órganos motrices
(miosistis, mialgia), con excepción del SIDA y de las inflamaciones
provocadas por el SIDA, así como de sus enfermedades derivadas como
la degeneración de los tejidos.
8. Uso, según la 7ª reivindicación, para la
erradicación del virus de la hepatitis C.
9. Uso, según una de las anteriores
reivindicaciones, del medicamento que contiene un transportador
farmacéutico aceptable.
10. Uso, según una de las reivindicaciones
anteriores, como componente añadido de las vacunas.
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