KR20020002242A - Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제 - Google Patents

Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 함유하는, N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물(화합물 1)의 용액, 및 그것을 이용한 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명에 의하면 화합물 1의 용해도가 향상되고, 그 용액 및 그것을 이용하여 제조한 제제를 제공할 수 있다. 또한 용매로서 물 및 유기 용매의 혼합 용액을 이용함으로써, 대폭으로 용해도를 향상시킬 수 있기 때문에, 보다 고농도의 화합물 1의 용액 및 그것을 이용한 고함량의 제제를 제조할 수 있다.

Description

Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제{SOLUTION OF N-[o-(p-PIVALOYLOXYBENZENESULFONYLAMINO)BENZOYL]GLYCINE MONOSODIUM SALT TETRA-HYDRATE AND DRUG PRODUCT THEREOF}
본 발명은 특정한 pH 조정제를 함유하는, 화학식 1로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 용액 및 그 용액을 이용하여 제조되는 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 화합물은, 그 유리 화합물인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 일본 특허 공개 평3-20253호(유럽 특허 공개 제347,168호) 명세서의 실시예 2(63)에 기재되어 있고, 그 나트륨염·4수화물인 화학식 1로 표시되는 화합물(이하, 화합물 1이라 약기하는 경우가 있음)이 일본 특허 공개 평5-194366호(유럽 특허 공개 제539,223호) 명세서의 실시예 3 및 일본 특허 공개 평9-40692호의 참고예에 기재되어 있다.
화학식 1
화합물 1은 엘라스타아제 저해 활성을 지니고, 급성 폐 장해 등의 치료제로서의 용도가 기대되는 매우 유용한 화합물이다. 또, 급성 폐 장해 환자는 중독(重篤) 상태에 있기 때문에, 약품은 비경구, 바람직하게는 주사제로서 장시간(24시간∼수일간) 연속적으로 투여할 필요가 있다. 따라서, 화합물 1의 어울리는 제제 형태로서는 주사제 또는 사용시 용해되는 고형 조성물, 바람직하게는 동결 건조 제제가 있다.
그러나, 화합물 1의 물에의 용해도는 0.4 mg/ml 이하, 또 에탄올에의 용해도는 6 mg/ml 이하이며, 통상의 용매에서는 주사제로 하기 위한 맑은 용액을 조제하는 것은 곤란했다.
한편, 일본 특허 공개 평9-40692호에는, 화학식 2로 표시되는 화합물을 물 및 에탄올의 혼합 용매 중에 현탁시키고, 또한 수산화나트륨 수용액을 가하여 가열하고, 그것을 냉각함으로써 화합물 1을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 조작은 화학식 2로 표시되는 유리 카르복실산으로부터 나트륨염·4수화물의 제조 방법을 나타내는 것이며, 화학식 1로 표시되는 나트륨염·4수화물의 용해도의 향상을 검토하고 있는 것은 아니다.
본 발명의 목적은 난용성 의약품인 화합물 1의 용해도를 향상시켜, 그 용액을 제공하는 동시에, 그것을 이용한 각종 제제를 제공하는 것, 또한 보다 고농도의 용액 및 그 용액을 이용한 고함량 제제를 제공하는 데에 있다.
화합물 1의 유효 투여량과 적절한 밀폐 용기(바이알, 앰플병 등)의 용량을 고려하면, 화합물 1의 용해도는 적어도 15 mg/ml 정도 필요하다고 생각되고 있다.
도 1은 pH치와 화합물 1의 용해성과 안정성의 관계를 나타내는 그래프이다. 도면 중, ○은 용해도, △는 잔존율을 나타낸다.
<발명의 개시>
본 발명자들은 화합물 1의 용해성을 향상시키기 위해 예의 검토한 결과, 의외로 용액에 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 가함으로써, 목적을 달성하는 것을 발견했다.
또한, 화합물 1의 보다 고농도 용액을 얻기 위해 검토한 결과, pH 조정제를이용하는 데에 더하여, 물 이외의 용매로서 어떤 종류의 유기 용매를 이용함으로써, 목적이 달성되는 것을 발견했다.
즉, 본 발명은 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 함유하는, 화학식 1로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 용액 및 그 용액을 이용하여 제조되는 제제에 관한 것이다.
화학식 1
보다 자세하게는 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 함유하는, 화학식 1로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 용매로서 물만을 이용한 용액, 혹은 용매로서 물 및 유기 용매의 혼합 용액을 이용한 용액, 또는 이들 용액에 필요에 따라 부형제를 첨가한 용액을 이용하여 제조되는 신규의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명에는 적어도 화합물 1과, 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 함유하는 신규의 동결 건조 제제가 포함된다.
본 발명자들은 우선 화합물 1의 용해성이 용액의 pH치에 크게 좌우된다고 생각하여, 이들의 관계를 검토했다.
한편, 화합물 1은 그 구조 중에 에스테르 결합을 포함하고 있고, 염기성의 수용액 속에서는 불안정하다고 생각되기 때문에, 화합물 1의 안정성에 대한 pH치의 영향도 동시에 검토했다.
(1) 용해성 및 안정성의 측정
인산수소2나트륨 및 인산3나트륨의 수용액을 각종 비율로 혼합하여, 각종 pH치를 갖는 완충액을 조정했다. 조정한 각 완충액에 염화나트륨을 첨가하여, 이온 강도를 0.2로 했다. 25℃의 항온조 내에서, 화합물 1을 각 완충액에 가하여, 일본 약전의 용해성 시험의 방법에 따라서, 5분마다 30초간 교반하는 조작을 30분간 행하여 포화 용액으로 했다. 각 용액을 원심 분리하여, 상청을 여과했다. 액체 크로마토그래피로 여과액의 농도를 구하여 용해도(mg/ml)로 하고, 이 때의 정량치를 안정성 시험의 시작시의 값으로 했다. 용해도의 측정 결과를 도 1(도면 중의 ○)에 도시한다.
각 여과액을 25℃의 항온조 중에 8시간 방치한 후, 액체 크로마토그래피로 화합물 1의 잔존량을 측정했다. 시작시의 정량치를 100%로 했을 때의 8시간후의 잔존율을 안정성 평가의 파라메터로 했다. 그 결과를 도 1(도면 중의 △)에 나타낸다.
도 1에서, pH치를 상승시키면 화합물 1의 용해도가 향상되는 것을 알 수 있다. 한편, pH치를 올림에 따라서 화합물이 분해되고 있음을 알 수 있다. 따라서, 화합물 1을 의약품으로서 이용하기 위해서는 용해성과 안정성 2개의 점을 고려하여가장 적합한 pH 영역으로 유지할 필요가 있다.
즉, 용해성의 면에서는 화합물 1이 석출되지 않고 맑은 용액 상태를 유지할 필요가 있고, 다른 한편 안정성의 면에서는 의약품으로서 허용되는 최저 한도인 98% 이상의 안정성을 확보할 필요가 있다. 그와 같은 조건을 만족하는 가장 적합한 pH 영역은 도 1에서 7.0∼8.5임이 판명되었다.
한편, 일본 특허 공개 평5-194366호(유럽 특허 공개 제539,223호) 명세서에는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물(10 g), 증류수(500 ml), 염화나트륨(7 g) 및 탄산나트륨(무수)(1.5 g)을 혼합하여 5 ml씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여 얻어지는 동결 건조 제제가 기재되어 있다.
그러나, 이 제제예에 따라서 제조한 동결 건조 제제는 경시적으로 pH치가 상승하여, 분해물이 대량으로 생성되는 것이 판명되었다. 이하에 그 결과를 나타낸다.
(2) 탄산나트륨을 포함하는, 화합물 1의 동결 건조 제제의 pH의 경시적 변화
상기한 일본 특허 공개 평5-194366호(유럽 특허 공개 제539,223호) 명세서에 기재한 비율로 각 성분을 혼합하여 조제한 수용액에 대해서 pH치를 이하의 3 시점에서 측정했다.
(a) 수용액 조제시,
(b) 조제한 수용액을 바이알에 충전(5 ml)하여, 동결 건조한 후, 곧 물(10ml)에 용해시켰을 때,
(c) 조제한 수용액을 바이알에 충전(5 ml)하고, 동결 건조하여 제조한 제제를, 60℃에서 2주간 방치한 후, 물(10 ml)에 용해시켰을 때.
그 결과, pH치는 (a)가 7.80, (b)가 8.11, (c)가 8.44였다.
또한, 동결 건조 제제를 60℃에서 2주간 방치한 후의 화합물 1의 잔존율은 91.4%였다.
이들 결과로부터, 탄산나트륨의 첨가는 경시적으로 pH치를 상승시키고, 그 pH치는 전술한 가장 적합한 7.0∼8.5의 범위 내에 있지만 장기간의 보존에 의해 화합물 1의 분해를 촉진시키는 것이 분명해졌다.
또한, 탄산나트륨 대신에, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨을 이용하여 실험을 행한 바, 마찬가지로 경시적인 pH치의 상승과 분해의 촉진이 보였다.
이와 같이 가장 적합한 pH치로 조정하여 제조한 일정 이상의 용해도를 갖는 화합물 1의 용액이라도, 그것을 이용하여 제조한 제제로서 보존 중에 pH치가 상승하여 유효 성분의 분해가 발생하는 것은 문제이다.
따라서, 본 발명자들은 일정 이상의 용해도를 갖는 용액을 가장 적합한 pH 영역으로 조정할 수 있고, 또한 제제로서 보존 기간중에도 용액을 조제했을 때의 pH치를 거의 일정하게 유지할 수 있는 pH 조정제를 알아내기 위해 예의 검토했다.
(3) pH 조정제의 검토
인산수소2나트륨, 인산3나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨의 각 첨가량과 pH치의 변화에 관해서 검토했다.
(i) 인산수소2나트륨
만니톨(8 g)을 물(50 ml)에 용해시키고, 화합물 1(4 g)을 첨가하여 현탁시켰다. 인산수소2나트륨·12수화물(80 g)을 물(200 ml)에 가하여, 가열하고 용해시켰다. 현탁액을 교반기로 교반하면서, 인산수소2나트륨·12수화물의 수용액을 5 ml씩 첨가하고, pH를 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
화합물 1의 현탁액은 인산수소2나트륨·12수화물의 수용액 200 ml(즉, 인산수소2나트륨·12수화물로서 80 g)를 가하여, pH치를 8.18로 조정하더라도 맑은 수용액으로는 되지 않았다.
(ii) 인산3나트륨
만니톨(8 g)을 물(140 ml)에 용해시키고, 화합물 1(4 g)을 첨가하여 현탁시켰다. 현탁액을 교반기로 교반하면서, 인산3나트륨·12수화물(4 g/100 ml)의 수용액을 5 ml씩 첨가하고, pH를 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
현탁액은 인산3나트륨·12수화물 수용액을 45 ml 가한 시점에서, pH는 7.19이며, 맑은 수용액이 되었다.
(iii) 수산화칼륨
만니톨(8 g)을 물(180 ml)에 용해시키고, 화합물 1(4 g)을 첨가하여 현탁시켰다. 현탁액을 교반기로 교반하면서, 1N 수산화칼륨 수용액을 0.5 ml씩 첨가하고, pH를 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
현탁액은 수산화칼륨 수용액을 5 ml 가한 시점에서, pH는 7.20이며, 맑은 수용액이 되었다.
(iv) 수산화나트륨
화합물 1(7.5 g)을 물(400 ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 교반기로 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액을 1 ml씩 첨가하고, pH를 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
현탁액은 수산화나트륨수 용액을 7 ml 가한 시점에서, pH는 7.44이며, 맑은 수용액이 되었다.
이상의 결과로부터, 인산수소2나트륨으로는 가장 적합한 pH를 얻을 수 있지만, 대량으로 첨가하더라도 맑은 수용액은 얻을 수 없었다. 따라서, 인산수소2나트륨은 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 pH 조정제가 아니라고 판단했다.
한편, 인산3나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨으로는 가장 적합한 pH를 신속하게 얻을 수 있고, 일정 이상의 용해도를 갖는 맑은 수용액을 제조할 수 있었다.
상기한 실험에 의해서 목적을 달성할 수 있었던 3 종류의 pH 조정제에 관해서, 하기 (4)∼(9)의 실험을 행했다.
(4) 제제의 안정성
만니톨(8 g)을 물(150 ml)에 용해시키고, 화합물 1(4 g)을 첨가하여 현탁시켰다. 현탁액을 교반기로 교반하면서, 이하 (i)∼(iii)의 pH 조정제 1종을 가하고, 물을 사용하여 전량 200 ml의 맑은 수용액을 얻었다.
(i) 인산3나트륨·12수화물 수용액(36.4 mg/ml; 50 ml),
(ii) 수산화칼륨 수용액(56 mg/ml; 6 ml),
(iii) 수산화나트륨 수용액(40 mg/ml; 5.6 ml).
조제한 맑은 수용액에 관해서 pH치를 이하의 3 시점에서 측정했다.
(a) 수용액 조제시,
(b) 조제한 수용액을 바이알에 충전(5 ml)하여, 동결 건조한 후, 곧 물(10 ml)에 용해시켰을 때
(c) 조제한 수용액을 바이알에 충전(5 ml)하고, 동결 건조하여 제조한 제제를, 60℃에서 2주간(수산화나트륨의 경우는 1개월간) 방치한 후, 물(10 ml)에 용해시켰을 때.
측정 결과를 표 3에 나타낸다.
(a) (b) (c)
(i) 인산3나트륨 7.75 7.65 7.73
(ii) 수산화칼륨 7.81 7.86 7.86
(iii) 수산화나트륨 7.90 7.92 7.90
또한, 수산화나트륨을 첨가하여 제조한 동결 건조 제제를 60℃에서 1개월간 방치한 후의 화합물 1의 잔존율을 측정한 바, 98.3%였다.
이상의 결과로부터, 인산3나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 첨가하여 제조한 화합물 1의 제제는 경시적으로 pH치가 상승하지 않고, 일정 기간 방치한 후에도 용액 조제시의 pH치를 거의 일정하게 유지할 수 있었다. 더구나, 화합물 1의 보존 안정성도 우수한 것이 판명되었다.
또한, pH 조정제와 같은 목적으로 이용되는 화합물로서 알려져 있는 아미노산계 화합물, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 메글민에 관해서도 검토했다.
(5) pH 조정제를 대신할 수 있는 화합물의 검토
아미노산계 화합물로서의 강력 모리아민 수액(상품명; 모리시타루셀 제조), 및 화합물 1(5 mg/ml)과 배합한 경우, pH치의 변화는 조정시가 6.36, 24시간 후가 6.13이며, 변화는 보이지 않았지만, 화합물 1의 분해가 촉진되고, 24시간 후의 잔존율은 54.1%였다. 이 결과로부터, 화합물 1에 아미노산계 화합물을 배합할 수 없다고 판단되었다.
또한, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄은 동결 건조 제제로 한 후, 화합물 1의 보존 안정성을 저하시키고, 메글루민도 보존 안정성을 저하시키는 데다, 변색을 일으킨다고 하는 문제가 있었다.
이상의 결과로부터, 용액의 조제시 뿐만 아니라, 제제 후에도 장기간에 걸쳐 우수한 용해성과 안정성을 유지하기 위한 pH 조정제는 어떠한 것이라도 좋은 것이 아니라, 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨만으로 목적을 달성할수 있다는 것이 처음으로 확인되었다.
또한, 본 발명자들은 상기에서 나타낸 바와 같은 용해도 20 mg/ml 정도의 용액보다도, 더욱 고농도의 화합물 1의 용액 및 그것을 이용한 고함량 제제를 제조하는 것을 목표로 했다.
(6) 고농도 용액의 검토
(i) 화합물 1(400 mg) 및 만니톨(100 mg)을 물(3 ml)에 현탁시켰다. 그 혼합물에 교반하에서, 1N 수산화나트륨 수용액(0.6 ml; 24 mg에 상당)을 가했다. 최종적으로 전 용액량이 5 ml가 되도록 물을 가했다. 그러나, 이 혼합물은 맑은 용액이 되지 않고, 백탁된 현탁액이었다. 따라서, 본 액체를 동결 건조하는 것은 불가능했다.
이와 같이, 특정한 pH 조정제를 이용하는 것에만 의한 용해도의 향상에는 한계가 있다는 것을 알 수 있었기 때문에, 본 발명자들은 그 다음으로 용매의 종류에 착안했다.
(ii) 화합물 1(400 mg) 및 만니톨(100 mg)을 에탄올(1.0 ml)과 물의 혼합 용액(약 3 ml)에 현탁시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(0.6 ml; 24 mg에 상당)을 교반하에서 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 5 ml가 되도록 물을 가하여 맑은 용액을 얻었다.
상기한 바와 같이 pH 조정제를 이용하는 데에 더하여, 용매로서 물 및 유기 용매의 혼합 용액을 이용함으로써, 화합물 1의 용해도가 대폭 향상되고, 보다 고농도의 용액을 제조할 수 있었다.
한편, 본 발명 화합물의 용액을 주사제, 특히 동결 건조 제제로 하는 경우는 그 제제화 공정 중 사용할 수 있는 유기 용매량에 제한이 있다. 즉, 통상 이용되는 동결 건조기의 냉각 능력은 약 -50℃까지이다. -50℃ 부근에서는 물 및 유기 용매 등을 포함하는 용액 전체량에 대하여 유기 용매량이 40%를 넘으면 혼합 용매는 얼지 않고서 동결 건조시에 돌발적으로 끌어오르는 일이 생길 우려가 있다. 따라서, 첨가하는 유기 용매량은 많더라도 전 용액량의 약 40%로 억제할 필요가 있다.
이상의 것을 근거로 하여, 알맞은 유기 용매 사용량을 검토했다.
(7) 유기 용매 사용량의 검토
화합물 1(400 mg) 및 만니톨(100 mg)을 에탄올(하기 표에 제시된 양) 및 물의 혼합액(약 3 ml)에 현탁시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(0.6 ml; 24 mg에 상당)을 교반하에서, 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 5 ml가 되도록 물을 가했다. 본 처방에 따라서 제조한 용액의 상태 및 그 pH치의 측정 결과를 표 4에 나타낸다.
에탄올(㎖) 결과 pH
0.000.050.250.500.751.001.502.00 용질이 잔존하였다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다 -7.948.088.138.188.228.368.49
상기한 결과, 일정량의 수산화나트륨의 존재하에, 전 용액량에 대하여 에탄올을 1∼40 v/v% 이용함으로써 매우 고농도의 용액를 얻을 수 있음이 판명되었다.
한편, pH 조정제의 사용량 및 그 때의 화합물 1의 안정성을 검토했다.
(8) 화합물 1(400 mg) 및 만니톨(100 mg)을 에탄올(1.25 ml) 및 물의 혼합액(약 3 ml)에 현탁시켜, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(하기 표에 제시된 양)을 교반하에서 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 5 ml가 되도록 물을 가했다. 본 처방에 따라서 제조한 용액의 상태, pH치 및 각 용액을 25℃의 항온조 중에 8시간 방치한 후 액체 크로마토그래피에서의 화합물 1의 잔존율의 측정 결과를 표 5에 나타낸다.
수산화나트륨(㎎) 결과 pH치 잔존율(%)
15161820222425262728 용질이 잔존했다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다맑은 용액이 되었다 -7.867.968.128.208.328.268.498.528.75 ---99.7-99.2-98.998.798.5
상기한 결과로부터, 일정량의 유기 용매 존재하에서의 상기 검토량의 pH 조정제의 첨가는 용매가 물만인 화합물 1의 용액일 때와 마찬가지로 신속하게 가장 적절한 pH치를 얻을 수 있으며, 또 용매가 물만인 화합물 1의 용액일 때와는 달리, pH치 8.5 이상이라도 화합물 1의 잔존율을 98% 이상으로 유지할 수 있는 것이 확인되었다.
이와 같이 pH 조정제에 더하여, 유기 용매를 첨가하는 것, 즉 물 및 유기 용매의 혼합 용액을 이용함에 따라, 비약적으로 화합물 1의 용해도가 향상되고, 또한 높은 pH치라도 안정성이 향상되는 것은 전혀 예상 밖의 일로, 이번에 처음으로 발견된 일이다.
또, 본 발명의 고농도 용액을 이용하여 제조한 동결 건조 제제의 안정성을 검토했다.
(9) (i) 상기 (7) 중의 에탄올을 1 ml 이용하여 제조한 맑은 용액, 및 (ii) 상기 (8) 중의 수산화나트륨을 27 mg 이용하여 제조한 맑은 용액을, 통상의 방법에 의해 멸균하여 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여 1바이알 중 400 mg의 화합물 1을 함유하는 동결 건조 제제를 얻은 후, 그 경시적 안정성을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
용액(i) 용액(ii)
보존 조건 잔존율 pH치 잔존율 pH치
동결건조품 제조 직후 99.5% 8.26 98.7% 8.26
60℃, 1개월 99.5% 8.25 98.1% 8.25
표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라서 제조한 동결 건조 제품은 1개월 후에도 충분히 안정된 것을 알 수 있었다.
이와 같이 본 발명에 의해서 제조된 화합물 1의 고농도 용액을 동결 건조하여 제조한 제제는 조제시 뿐만 아니라, 장기간이 경과한 후에도 우수한 용해성과 안정성을 유지하는 우수한 동결 건조 제제이며, 그와 같은 사실은 지금까지 전혀알려져 있지 않았다.
또, 상기한 수산화나트륨 뿐만 아니라, 수산화칼륨 및 인산3나트륨을 pH 조정제로서 이용하는 경우에도 같은 결과가 기대된다.
<발명의 자세한 설명>
본 발명의 목적을 달성하기 위해서 이용되는 pH 조정제는 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상이며, 바람직하게는 수산화나트륨, 인산3나트륨, 이들의 수화물 또는 이들의 혼합물이며, 특히 바람직한 것은 수산화나트륨이다.
이들의 사용량은 용매가 물만인 용액의 조제시에는 pH치가 7.0∼8.5가 되는 양이다. 보다 바람직하게는 pH 7.55∼8.10이다.
또, 물과 유기 용매의 혼합 용매를 이용하여 용액을 조정할 때의 사용량은 pH치가 7.0∼9.0이 되는 양이다. pH치는 유기 용매의 사용량에 따라서도 변동된다. 바람직한 사용량을 질량으로 나타내면, 예컨대 수산화나트륨의 경우는, 화합물 1 100 질량부에 대하여 4.0∼7.0 질량부, 보다 바람직하게는 4.5∼6.0 질량부이다.
또, 이들은 고체 또는 수용액으로서 가해진다.
본 발명의 목적인, 보다 고농도의 용액을 얻기 위해서 이용되는 유기 용매로서는 알콜이 바람직하고, 구체적으로는 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 에탄올이다.
그 사용량은 전체 용액량에 대하여, 1∼40 v/v%에 해당하는 양이 바람직하다. 보다 바람직하게는 10∼40 v/v%이며, 특히 바람직하게는 20∼35 v/v%이다.
또, 상기에서는 사용량을 용량으로 규정하고 있지만, 밀도 (d)를 곱함으로써 질량으로 변환하여 사용하더라도 상관없다. 예컨대, 에탄올의 경우, d=0.785 g/ml이라고 하면, 1 v/v%은 0.785 w/v%, 40 v/v%은 31.4 w/v%가 된다.
화합물 1은 공지의 방법, 예컨대 일본 특허 공개 평5-194366호(유럽 특허 공개 제539,223호) 또는 일본 특허 공개 평9-40692호에 기재한 방법에 기초하여 제조할 수 있다.
본 발명에는 적어도 화합물 1과, 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 함유하는 동결 건조 제제가 포함된다.
일반적으로, 동결 건조 제제의 제조 공정 중, 약품은 맑은 용액의 상태를 유지할 필요가 있다. 왜냐하면, 현탁이나 유탁한 상태이면 함유 약품 농도가 일정하지 않을 뿐만 아니라, 충전기의 노즐이 막히는 등의 문제를 일으킬 가능성이 있기 때문이다. 본 발명에 의하면, 화합물 1의 용해도가 향상된 결과, 맑은 용액을 얻을 수 있어, 동결 건조 제제를 문제없이 제조할 수 있다.
화합물 1의 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당, 100 mg 내지 1500 mg의 범위, 하루 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 비경구 투여를 위한 주사제로서 이용된다.비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 사용시 용해되는 고형 조성물, 예컨대 동결 건조 제제를 포함한다.
본 발명의 제제에는 필요에 따라 부형제가 첨가된다. 바람직한 부형제로서는 젖당, 포도당, 말토스, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 염화나트륨 등을 들 수 있지만, 동결 건조시의 성형성의 측면에서, 만니톨이 적합하게 이용된다.
본 발명의 제제는 또한 안정제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있더라도 좋다.
본 발명의 제제는 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 조제된다. 또, 동결 건조 제제는 그 사용전에 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제, 예컨대 생리 식염수, 5% 글루코스 용액 등에 용해하여 사용할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1(a)
만니톨(20 g)을 증류수에 용해시켜, 화합물 1(10 g)을 가했다. 혼합물을 교반기로 교반하면서, 1N 수산화나트륨(0.44 g)을 가하고, 증류수로 전량을 500 ml로하여, pH치 7.65의 맑은 수용액을 얻었다.
실시예 1(b)
실시예 1(a)에서 제조한 수용액을 통상의 방법으로 멸균하여, 5 ml씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1바이알 중 100 mg의 화합물 1을함유하는 동결 건조 제제 100 바이알을 얻었다.
실시예 2(a)
화합물 1(16 g) 및 만니톨(14 g)을 에탄올(50 ml) 및 물의 혼합액(약 120 ml)에 현탁시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(20 ml; 800 mg에 상당)을 교반하에서 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 200 ml가 되도록 물을 가하여, pH치 8.05의 맑은 용액을 얻었다.
실시예 2(b)
실시예 2(a)에서 제조한 수용액을 통상의 방법으로 멸균하여, 5 ml씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1바이알 중 400 mg의 화합물 1을 함유하는 동결 건조 제제 40바이알을 얻었다.
실시예 3(a)
화합물 1(20 g) 및 만니톨(10 g)을 에탄올(66 ml) 및 물의 혼합액(약 120 ml)에 현탁시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(25 ml; 1 g에 상당)을 교반하에서, 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 220 ml가 되도록 물을 가하여, pH치 8.09의 맑은 용액을 얻었다.
실시예 3(b)
실시예 3(a)에서 제조한 수용액을 통상의 방법으로 멸균하여 4.4 ml씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1 바이알 중 400 mg의 화합물 1을 함유하는 동결 건조 제제 50 바이알을 얻었다.
실시예 4(a)
화합물 1(14.6 g) 및 만니톨(14 g)을 에탄올(50 ml) 및 물의 혼합액(약 120 ml)에 현탁시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(18 ml; 720 mg에 상당)을 교반하에 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 200 ml가 되도록 물을 가하여, pH치 8.04의 맑은 용액을 얻었다.
실시예 4(b)
실시예 4(a)에서 제조한 수용액을 통상의 방법으로 멸균하여, 5 ml씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1 바이알 중 366 mg의 화합물 1을 함유하는 동결 건조 제제 40바이알을 얻었다.
실시예 5(a)
화합물 1(14.6 g) 및 만니톨(14 g)을 에탄올(60 ml) 및 물의 혼합액(약 120 ml)에 현탁시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(18 ml; 720 mg에 상당)을 교반하에 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 200 ml가 되도록 물을 가하여, pH치 8.08의 맑은 용액을 얻었다.
실시예 5(b)
실시예 5(a)에서 제조한 수용액을 통상의 방법으로 멸균하여, 5 ml씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1 바이알 중 366 mg의 화합물 1을 함유하는 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
실시예 6(a)
화합물 1(18.3 g) 및 만니톨(10 g)을 에탄올(66 ml) 및 물의 혼합액(약 120 ml)에 현탁시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(22.5 ml; 900 mg에 상당)을 교반하에 조금씩 가했다. 최종적으로 전 용액량이 220 ml가 되도록 물을 가하여, pH치 8.08의 맑은 용액을 얻었다.
실시예 6(b)
실시예 6(a)에서 제조한 수용액을 통상의 방법으로 멸균하여, 4.4 ml씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1 바이알 중 366 mg의 화합물 1을 함유하는 동결 건조 제제 50 바이알을 얻었다.
본 발명은 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 가하여 난용성 의약품인 화합물 1의 용해도를 향상시킴으로써, 일정 이상의 용해도를 갖는 용매가 물만인 용액을 제공하고, 또 그 용액을 이용한 각종 제제를 제공한다. 또한, 용매로서 물과 유기 용매의 혼합 용액을 이용함으로써, 보다 고농도의 용액을 제공하고, 또한 그 용액을 이용한 고함량 제제를 제공한다.
더욱이, 본 발명에 의해서 제조된 화합물 1의 용액을 동결 건조하여 제조한 제제는 조제시 뿐만 아니라 장기간 보존한 후에도 우수한 용해성과 안정성을 유지한다.
고농도의 용액을 조제할 수 있으면, 그 용액을 예컨대, 동결 건조 제제로 했을 때에, 바이알 중의 화합물 1의 함량을 증가시킬 수 있다. 그 결과, 약품 함량에 대한 바이알 사이즈가 작은 고함량 제제를 저비용으로 제조할 수 있다.
또, 급성 폐 장해 환자에 대하여 화합물 1을 투여, 예컨대 점적 정맥 주사로투여할 때, 본 발명의 고함량 제제에 따르면 수시간마다 주사액을 용시 조제할 필요나, 동시에 복수의 바이알을 취급하는 수고를 덜 수 있는 등의 의료 종사자의 부담을 경감시키는 등의 이점이 있다. 또, 본 발명의 방법에 의해서 제조되는 동결 건조 제제는 물에 녹기 쉽기 때문에, 용이하게 취급할 수 있다.

Claims (21)

  1. 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 함유하는, 화학식 1로 표시되는 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 용액.
    화학식 1
  2. 제1항에 있어서, 용매가 물만인 것이 특징인 용액.
  3. 제2항에 있어서, pH치가 7.0∼8.5인 것이 특징인 용액.
  4. 제2항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨인 것이 특징인 용액.
  5. 제2항에 기재된 용액을 이용하여 제조된 것이 특징인 제제.
  6. 제5항에 있어서, 주사제인 것이 특징인 제제.
  7. 제6항에 있어서, 동결 건조 제제인 것이 특징인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 용매가 물 및 유기 용매의 혼합 용액인 것이 특징인 용액.
  9. 제8항에 있어서, pH치가 7.0∼9.0인 것이 특징인 용액.
  10. 제8항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨인 것이 특징인 용액.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물 100 질량부에 대하여, 4.0∼7.0 질량부의 수산화나트륨이 이용되는 것이 특징인 용액.
  12. 제8항에 있어서, 전 용액량의 1∼40 v/v%으로 유기 용매가 이용되는 것이 특징인 용액.
  13. 제12항에 있어서, 유기 용매량이 10∼40 v/v%인 것이 특징인 용액.
  14. 제13항에 있어서, 유기 용매량이 20∼35 v/v%인 것이 특징인 용액.
  15. 제8항에 있어서, 유기 용매가 알콜인 것이 특징인 용액.
  16. 제15항에 있어서, 알콜이 에탄올인 것이 특징인 용액.
  17. 제8항에 기재된 용액을 이용하여 제조된 것이 특징인 제제.
  18. 제17항에 있어서, 주사제인 것이 특징인 제제.
  19. 제18항에 있어서, 동결 건조 제제인 것이 특징인 제제.
  20. 적어도 화학식 1로 표시되는 화합물과, 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되는 1종 이상의 pH 조정제를 함유하는 동결 건조 제제.
    화학식 1
  21. 제20항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨인 것이 특징인 동결 건조 제제.
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