ES2206260T3 - Procedimiento para separar los enantiomeros del cis-8-bencil-7,9dioxo-2,8-diazabiciclo(4.3.0)nonano. - Google Patents

Procedimiento para separar los enantiomeros del cis-8-bencil-7,9dioxo-2,8-diazabiciclo(4.3.0)nonano.

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ES2206260T3 ES00942012T ES00942012T ES2206260T3 ES 2206260 T3 ES2206260 T3 ES 2206260T3 ES 00942012 T ES00942012 T ES 00942012T ES 00942012 T ES00942012 T ES 00942012T ES 2206260 T3 ES2206260 T3 ES 2206260T3
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Abstract

Procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico del cis-8-bencil-7, 9-dioxo-2, 8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, que comprende la reacción de mezclas de enantiómeros del cis-8-bencil-7, 9-dioxo-2, 8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (I) con ácido (-)-2, 3:4, 6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L- gulónico o sus hidratos, de fórmula (II)

Description

Procedimiento para separar los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
La presente invención trata de un procedimiento para la separación de los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (en lo sucesivo también denominado cis-6-bencil-5,7-dioxooctahidropirrol[3,4-b]piridina o dioxopirrolpiperidina). En otro aspecto, la invención trata de un procedimiento para preparar (1S, 6R) y (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonano, usando el procedimiento mencionado anteriormente. Además, la invención trata de las sales del ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico con (1S, 6R)- y (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, así como de un procedimiento para su preparación. Además, la invención trata de un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico(1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
El (1S, 6R)-8-bencil-7,9 dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (1a)
1
representa un valioso producto intermedio para la preparación de (S, S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano:
2
en la cual este puede ser transformado de manera en sí conocida (documento EP-A-0350733), mediante la reducción de los grupos carbonilo y desbencilación. El (S, S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a su vez es usado para preparar el antibiótico moxifloxacina (INN):
3
ácido 1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)6-flúor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico (moxifloxacina) (documento EP-A-0350733).
También el enantiómero
4
representa un valioso producto intermedio para la preparación de (R, R)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano:
5
que a su vez puede ser usado para la preparación de agentes antibacterianos muy eficaces (por ejemplo, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 1996, Abstr. Nº F-001).
Por ello, existía el deseo de disponer de un procedimiento económico para la preparación del (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y del (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a partir del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonato racémico que se obtiene mediante la hidrogenación del núcleo de ácido piridin-2,3-dicarboxílico-N-encilimida, como está descrito en el documento EP-A-0350733 (ejemplo K).
Del documento EP-A-0550903 se conoce un procedimiento de resolución del racemato del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, usando ácido tartárico (ejemplo A, procedimiento IV, así como ejemplo B, procedimiento II a)). Los procedimientos allí descritos, para la preparación de, por ejemplo, el enantiómero (1S, 6R), requieren de repetidas recristalizaciones de las sales diastereoisoméricas del ácido D-(-)-tartárico o, en su caso, la reacción con ácido L-(+)-tartárico, así como la subsiguiente reacción de las aguas madres liberadas, con ácido D-(-)-tartárico y recristalización. Los excesos enantioméricos obtenidos, ee 93,8% del enantiómero (1R, 6S) y ee 96,6% del enantiómero (1S, 6R), son insuficientes. El procedimiento adolece de la desventaja de que la provisión del enantiómero deseado en una pureza suficiente requiere de operaciones muy largas. Por ello, el procedimiento es inapropiado para la producción del (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, a escala industrial.
Por ello, el objetivo de la presente invención consistía en proporcionar un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, mediante el cual se puedan preparar (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano o el (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de manera económica, en grandes cantidades y con la pureza requerida.
Por ello, el inventor realizó estudios intensivos para solucionar los problemas de la resolución del racemato, usando cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano. Examinó diversos ácidos quirales conocidos en el estado de la técnica, para determinar su aptitud de poder alcanzar los objetivos descritos precedentemente. Se demostró que numerosos ácidos quirales mencionados en el estado de la técnica para la resolución de racematos de aminas eran inapropiados para alcanzar el objetivo planteado. Finalmente, de manera completamente sorprendente se logró encontrar un procedimiento económico para el enriquecimiento enantiomérico del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, que usa ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico. El ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico es en sí conocido para la resolución de racematos de aminas (documento US-A-3,682,925). Pero sorprendentemente se demostró que usando estos ácidos quirales especiales se pueden obtener el (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y el (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de manera especialmente sencilla en pocos pasos con alta pureza.
Por lo tanto, el objeto de la invención es un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, que comprende la reacción de mezclas de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (I)
6
con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico o sus hidratos, de fórmula (II):
7
Aquí enriquecimiento enantiomérico significa que la relación molar de un enantiómero respecto al otro aumenta, hasta la separación completa del enantiómero. La mezcla de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonano incluye mezclas discrecionales de los enantiómeros y no está limitado al racemato (mezcla 1:1). Así también pueden usarse mezclas del (1S, 6R)- y del (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en la relación molar de, por ejemplo, 80:20 a 20:80.
La reacción de la mezcla de enantiómeros con el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico se efectúa en solución o en suspensión. Como disolventes se pueden usar disolventes orgánicos o mezclas de éstos con hasta 20% en peso de agua. Estos disolventes orgánicos preferentemente se seleccionan entre el grupo compuesto por alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, n-butanol y sec-butanol), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etilcetona, metil-isobutilcetona), así como éteres (como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano), acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno, dimetilformamida. También se pueden usar mezclas de los disolventes orgánicos. Se prefieren las cetonas; la metil-etilcetona es particularmente preferida.
Se pueden juntar la mezcla de enantiómeros y el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico de cualquier manera. Pero es conveniente que se efectúe, por ejemplo, adicionando el ácido disuelto o suspendido en el respectivo disolvente a una solución o suspensión de la mezcla de enantiómeros. La adición se efectúa a temperatura ambiente (20ºC) o a temperatura elevada de hasta aproximadamente 110ºC. La reacción de la mezcla de enantiómeros con el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico preferentemente se efectúa a temperatura elevada de 60 a 110ºC, preferentemente a la temperatura de ebullición del respectivo disolvente. Dado el caso, la reacción también puede llevarse a cabo bajo presión. La reacción de las aminas con los ácidos en sí se efectúa espontáneamente. Sin embargo, puede ser conveniente llevar a cabo la reacción durante un lapso más prolongado, de aproximadamente 10 minutos hasta varias horas (por ejemplo, un máximo de 20 horas, de preferencia, aproximadamente hasta 2 horas), porque por procesos de redisolución de las dos sales diastereoisoméricas puede darse una acumulación de una de las sales diastereoisoméricas en las condiciones dadas (temperatura, disolvente).
La relación molar de la amina racémica y del ácido convenientemente asciende a 1:0,4 hasta 1:1. Preferentemente la relación molar de la amina racémica y el ácido asciende a 1:0,4 hasta 1:0,6 y muy preferentemente la relación molar asciende a aproximadamente 1:0,5. La razón de por qué se trabaja preferentemente con un déficit molar de ácido consiste en que la sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico preferentemente precipita. El enantiómero (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano o, en su caso, la sal correspondiente con el ácido gulónico, se mantienen en solución. Como el producto deseado es la amina (1S, 6R) libre, no es necesaria una conversión completa de ésta en sal de ácido gulónico para separarla del otro enantiómero y tampoco es deseable desde el punto de vista económico.
Después de la reacción se enfría la mezcla de reacción hasta una temperatura de filtración de, por ejemplo, 5ºC a 40ºC. Se elige la temperatura de filtración de tal manera que se produzca la sal diastereoisomérica deseada con un rendimiento y pureza máximos.
En el procedimiento de la invención por regla general, como se ha descrito anteriormente, en primer lugar, precipita la sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, la que se aísla en alta pureza por filtración. Mediante una única recristalización se puede obtener la sal en forma de diestereoisómero prácticamente puro. A partir de la sal se puede obtener la amina libre de manera en sí conocida, por reacción con bases.
El (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano que no reaccionó, así como la sal de éste con el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, por regla se mantienen el solución. A partir de la solución se puede cristalizar la sal siguiendo el enfriamiento, u obtener directamente la amina libre por reacción con bases y aislarla por concentración.
Con el procedimiento descrito precedentemente para la separación de enantiómeros en general se pueden preparar mezclas de enantiómeros de fórmula (I) que tienen un exceso molar de uno de los dos enantiómeros y se pueden seguir usando de manera apropiada.
El procedimiento de la invención, como fue descrito precedentemente, es apto para la preparación de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (Ia)
8
y para la preparación de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (Ib)
9
En el procedimiento de la invención preferentemente se efectúa la liberación de las aminas a partir de las sales de ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico con bases. La liberación de las aminas preferentemente se efectúa con una base que se selecciona entre el grupo compuesto por bicarbonato de sodio y amoníaco.
Por lo tanto, también son objeto de la invención la sal de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico de fórmula
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así como la sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con el ácido (-)-2,3:4.6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico de fórmula
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que se producen como nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención y a partir de los cuales se pueden aislar de manera sencilla las aminas correspondientes. También se pueden obtener mezclas de las sales de (1R, 6S)- y (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, mediante el procedimiento de la invención y, dado el caso, se pueden seguir procesando.
Además, es objeto de la invención un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (Ia)
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que comprende la reacción con ácido clorhídrico de una solución de una mezcla de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (I), en la que existe un exceso molar de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, en la que la mezcla de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano puede estar total o parcialmente en forma de sal de un ácido quiral.
En el procedimiento de separación de los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, que comprende la reacción de mezclas de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8- diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (I) con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico o sus hidratos, de fórmula (II), como se describió anteriormente, se produce un filtrado en el que existe un exceso de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano que, dependiendo de la relación del ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico usado, respecto a la amina, puede encontrarse total o parcialmente en forma de sal del ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico. De manera completamente sorprendente se encontró que cuando se adiciona ácido clorhídrico a la solución enriquecida en cuanto al enantiómero (1S, 6R), precipita clorhidrato de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano prácticamente racémico, por lo que queda en la solución (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en forma de enantiómero prácticamente puro, o en su caso, su clorhidrato. Evidentemente, el racemato del clorhidrato posee una mayor tendencia a cristalizar que el clorhidrato del enantiómero puro (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, lo que se puede aprovechar para seguir aumentando la proporción del (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano. En principio, también se puede aplicar este procedimiento en soluciones que se obtienen a partir de la reacción de otros ácidos quirales como, por ejemplo, ácido tartárico, con el cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano racémico, y en las que existe un exceso de uno de los enantiómeros.
En el procedimiento descrito precedentemente se efectúa una liberación del (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a partir de su clorhidrato, con bases, estando seleccionadas las bases preferentemente, entre el grupo compuesto por bicarbonato de sodio y amoníaco.
El siguiente esquema muestra el procedimiento para aumentar la proporción del enantiómero, a manera de ejemplo:
13
El siguiente esquema muestra a manera de ejemplo el procedimiento para aumentar la proporción del enantiómero del (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, por reacción de una mezcla de enantiómeros en la que existe un exceso molar de (1S, 6R)-8-bencil- 7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, con ácido clorhídrico. Aquí se hace reaccionar con ácido clorhídrico al filtrado enriquecido en enantiómero, obtenido según el esquema anterior:
14
El (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano ((1S, 6R)-dioxopirrolpiperidina) así enriquecido puede ser usado para la subsiguiente reducción con hidruro de litio y aluminio, sin otro tratamiento:
15
ee SS > 99,6%
S,S-bencilpirrolpiperidina
Ejemplos Ejemplo 1 Resolución del racemato de (1S, 6R)- y (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Variante de adición A
Se suspenden 2,0 kg (8,19 moles) de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en 4,5 l (litros) de metil-etilcetona y se calienta a temperatura de reflujo (83ºC). Se suspenden 1,2 kg de (-)-DAKS x H_{2}O [monohidrato de ácido (-)-2,3:4,6-di-O- isopropiliden-2-ceto-L-gulónico] y 1 g de gérmenes de formación de cristales de sal de(1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico en 4,0 l de metil-etilcetona (MEK). Se adiciona por bombeo aproximadamente ¼ de la suspensión a la solución hirviente de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, con lo que comienza la cristalización. Se agita durante 30 min. a esta temperatura. Se adiciona el resto de la suspensión, se enjuagan el recipiente de la suspensión y la bomba con 500 ml de metil-etilcetona y se agita posteriormente durante 1 h a reflujo. Se enfría hasta temperatura ambiente, se separa el cristalizado filtrando por succión y se lava con 1,2 l de MEK. Se secan los cristales durante la noche sobre vacío 70ºC.
\newpage
Rendimiento: 2037,1 g de la sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8- diazabiciclo[4.3.0]nonano con el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L- gulónico, exceso enantiomérico (ee): 86%.
Se concentran al vacío los filtrados reunidos, hasta obtener un aceite que cristaliza lentamente.
Rendimiento: 1196 g de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (producto bruto que está parcialmente en forma de sal del ácido (-)-2,3:4,6-di- O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico).
Se disuelven 146,2 g de este producto bruto en 440 ml de tolueno y se adicionan 32 ml de agua.
Se adicionan 5,1 ml de solución de amoníaco (al 25%), se calienta hasta 40ºC, se separan las fases y se concentra la fase orgánica al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 133,7 g de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
ee: 83,4%
Ejemplo 2 Resolución del racemato de (1S, 6R)- y (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Variante de adición B
Se disuelven 50 g (205 mmol) de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8- diazabiciclo[4.3.0]nonano en 111 ml de metil-etilcetona (solución turbia) y en el transcurso de 2 h se la adiciona por goteo a una solución hirviente de 29,9 g de monohidrato de DAKS en 114 ml de metil-etilcetona. Se agita la suspensión formada durante 10 min. a temperatura de ebullición, se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 h a 20ºC. Se separa la sustancia sólida filtrando por succión, se lava con 30 ml de metil-etilcetona y se seca sobre vacío a 70ºC.
Rendimiento: 48,4 g de sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)- 2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, ee: 92,2%.
Se concentran los filtrados reunidos, se disuelven en 50 ml de tolueno y 6,3 ml de agua y se ajusta el pH a 10 con aproximadamente 1 ml de solución de amoníaco al 25%. Se separan las fases a 40ºC, se concentra la fase orgánica y se seca sobre vacío.
Rendimiento: 25,8 g de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
ee: 84,8%.
Ejemplo 3 Resolución del racemato de (1S, 6R)- y (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Variante se adición C
Se suspenden 200 g (819 mmol) de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y 120 g (411 mmol) de monohidrato de DAKS en 900 ml de metil-etilcetona y se calienta a ebullición. Se agita durante 10 min. a temperatura de ebullición, se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 h a 20ºC. Se separa la sustancia sólida filtrando por succión, se lava con 120 ml de metil-etilcetona y se seca sobre vacío a 70ºC.
Rendimiento: 216,9 g de sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, ee: 74,6%
Filtrado: (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (producto bruto, que se encuentra parcialmente en forma de sal del ácido (-) -2,3:4,6-di- O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico)
ee: 84,6%.
Ejemplo 4
Se disuelven 50 g (205 mmol) de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en 111 ml de metil-etilcetona (solución turbia) y en el transcurso de 2 h se la adiciona por goteo a una solución hirviente de 29,9 g de monohidrato de DAKS en 139 ml de metil-etilcetona. Se agita la suspensión formada durante 10 min. a temperatura de ebullición, se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 2h a 20ºC. Se separa la sustancia sólida filtrando por succión, se lava con 80 ml de metil-etilcetona y se seca sobre vacío a 70ºC.
Rendimiento: 49,1 g de sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6- di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico.
Se adicionan 9,7 ml de ácido clorhídrico al 37% a los filtrados reunidos y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se separa la sustancia sólida formada filtrando por succión, se lava con 50 ml de metil-etilcetona y se seca sobre vacío a 70ºC.
Rendimiento: 4,9 g clorhidrato de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (racemato).
Se ajusta el pH de los filtrados reunidos a 10 con 8,5 ml de solución de amoníaco al 25%, se adicionan 36 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se separa la fase orgánica, se concentra y se seca sobre vacío.
Rendimiento: 22,0 g de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
ee: 99,6%.
Ejemplo 5 Sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico
Se calientan a reflujo 2,0 kg (8,19 moles) de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y 1,2 kg de (-)-DAKS x H2O [monohidrato de ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico] en 11,4 l de metil-etilcetona (MEK) y 0,57 l de agua, durante 30 min. Se enfría hasta temperatura ambiente, se separa el cristalizado filtrando por succión y se lava con 3,2 l de MEK. Se secan los cristales durante la noche sobre vacío a 70ºC.
Rendimiento: 1753 g de sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico.
Exceso enantiomérico (ee): 99,2%.

Claims (18)

1. Procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, que comprende la reacción de mezclas de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (I)
16
con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico o sus hidratos, de fórmula (II)
17
2. Procedimiento para preparar una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), que contiene un exceso molar de uno de los dos enantiómeros, comprendiendo el procedimiento la separación de los enantiómeros según la reivindicación 1.
3. Procedimiento para preparar (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (Ia)
18
que comprende el procedimiento según la reivindicación 1.
4. Procedimiento para la preparación de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (Ib)
19
que comprende el procedimiento según la reivindicación 1.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la liberación de las aminas a partir de las sales de ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico con bases.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la base está seleccionada entre bicarbonato de sodio y amoníaco.
7. Sal de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico de fórmula
20
8. Sal de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico de fórmula
21
9. Mezclas de los compuestos según las reivindicaciones 7 y 8.
10. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 8 ó 9, que comprende el procedimiento según la reivindicación 1.
11. Procedimiento para aumentar la proporción del enantiómero (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (Ia)
22
que comprende la reacción de una solución de una mezcla de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (I), con ácido clorhídrico, existiendo un exceso molar de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, pudiendo encontrarse la mezcla de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano total o parcialmente en forma de sal de un ácido quiral.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la solución de la mezcla de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmula (I), en la que existe un exceso molar de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, resulta de la reacción del racemato del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, que fue descrita en la reivindicación 1.
13. Procedimiento según las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende la liberación del (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a partir de su clorhidrato, con bases.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la base se selecciona entre bicarbonato de sodio y amoníaco.
15. Clorhidrato de (1S, 6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, de fórmula
23
16. Clorhidrato de (1R, 6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, de fórmula
24
17. Mezclas de los compuestos según las reivindicaciones 15 y 16.
18. Procedimiento para aumentar la proporción de enantiómeros a partir del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, según el cual se hace reaccionar una mezcla de enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de fórmulas
25
con ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, de fórmula
26
o sus hidratos, se separa la fase sólida ("a") y la fase líquida ("b") de esta reacción,
\bullet
dado el caso, de la fase sólida (a) se libera el enantiómero (1R, 6S) Ib y, dado el caso, se aísla y
\bullet
o bien, de la fase líquida (b) se libera el enantiómero 1S, 6R Ia, mediante la reacción con una base y, dado el caso, se aísla,
\bullet
o bien, se hace reaccionar la fase líquida (b) con ácido clorhídrico,
\bullet
se separan las fases sólida (c) y líquida (d) de esta reacción, correspondiendo la fase sólida (c) al clorhidrato del racemato (Ia + Ib) y la fase líquida (d) al clorhidrato del enantiómero 1S, 6R) (Ia), y
\bullet
por reacción con una base a partir de la fase líquida (d) el enantiómero 1S, 6R Ia y/o a partir de la fase sólida (c) la amina racémica libre y, dado el caso, se aíslan.
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