ES2206486T3 - Dispositivo medico intravascular. - Google Patents

Abstract

UN DISPOSITIVO DE USO MEDICO INTRAVASCULAR (10) QUE TIENE UNA ESTRUCTURA (11) CONFORMADA Y DIMENSIONADA DE MODO QUE SE PUEDA INTRODUCIR EN EL SISTEMA VASCULAR DE UN PACIENTE, EN DONDE LA ESTRUCTURA TIENE UNAS PROPIEDADES BIOLOGICAMENTE INERTES Y UN AGENTE TROMBOLITICO (12) O UN AGENTE ANTITROMBOGENICO (14). EL AGENTE TROMBOLITICO DISUELVE CONVENIENTEMENTE O ROMPE LA FORMACION DE TROMBOS EN LA SUPERFICIE DE LA ESTRUCTURA CUANDO SE COLOCA EN EL SISTEMA VASCULAR DE UN PACIENTE. EL AGENTE ANTITROMBOGENICO INHIBE LA FORMACION DE TROMBOS SOBRE LA SUPERFICIE DEL DISPOSITIVO DE USO MEDICO. LA ESTRUCTURA INCLUYE TAMBIEN UN MATERIAL BIOLOGICAMENTE INERTE (15) QUE BIEN FORMA AL MENOS PARTE DEL MATERIAL BASE DEL DISPOSITIVO O BIEN UN MATERIAL DE REVESTIMIENTO (22) SOBRE EL MATERIAL BASE. EL AGENTE TROMBOLITICO Y/O AGENTE ANTITROMBOGENICO SE COMBINAN HOMOGENEAMENTE CON EL MATERIAL BASE Y/O DE REVESTIMIENTO.

Description

Dispositivo médico intravascular.

Campo técnico

Esta invención se refiere generalmente a dispositivos médicos y, en particular, a un dispositivo médico intravascular tratado con un agente trombolítico y/o un agente antitrombogénico.

Antecedentes de la invención

Cuando dispositivos médicos tales como catéteres, guías de alambre, cánulas, dilatadores ("stents"), y análogos se introducen en el sistema vascular de un paciente y se manipulan a través de los vasos del mismo, la pared del vaso sanguíneo se perturba o lesiona comúnmente. A menudo se forman trombos en el sitio lesionado, y el vaso sanguíneo puede experimentar obstrucción o cierre. En caso de que el dispositivo médico permanezca dentro del vaso durante un periodo de tiempo prolongado, se formarán también en muchos casos trombos en el dispositivo. Tanto las plaquetas de la sangre como los factores de la coagulación de la sangre desempeñan papeles fundamentales en la formación de trombos. Las plaquetas se adhieren a los objetos extraños en la sangre o a las paredes lesionadas de los vasos y se agregan luego para formar tapones de plaquetas. Los factores de coagulación interaccionan en una cascada de reacciones que da como resultado la conversión del fibrinógeno soluble en hebras de fibrina insolubles. Los agregados de plaquetas sirven como anclas o sitios de unión para la fibrina, y las hebras de fibrina forman una malla que atrapa las células de la sangre y más plaquetas. Las plaquetas secretan también factores procoagulantes que promueven adicionalmente la formación de fibrina. Esta cascada de retroalimentación positiva continúa, dando como resultado la formación de una red de plaquetas, fibrina y glóbulos sanguíneos atrapados que constituyen un trombo. Como resultado de la formación del trombo, el paciente corre el riesgo de complicaciones tales como ataque cardíaco, embolia pulmonar, y accidente cerebrovascular agudo.

Los intentos para controlar la formación de trombos y reducir la oclusión vascular trombótica han implicado tradicionalmente el uso de agentes antitrombogénicos administrados sistémicamente. Estos incluyen tanto los anticoagulantes, que inhiben la conversión del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, como los agentes antiplaquetarios, que inhiben la actividad de las plaquetas con inclusión de adhesión, agregación y secreción de factores procoagulantes.

Los tratamientos de superficie que implican agentes antitrombogénicos tales como heparina, agentes trombolíticos como uroquinasa, o combinaciones de los mismos, no son nuevos. La heparina inmovilizada en la superficie se consignó por primera vez al principio de los años 1960, y preparaciones de uroquinasa o uroquinasa-heparina inmovilizadas en la superficie se consignaron a principios de los años 1970. Sin embargo, los métodos consignados para la inmovilización de uroquinasa han implicado la unión covalente o iónica de uroquinasa en lugar de la simple dispersión de uroquinasa a través de una matriz de polímero portadora. La unión covalente de uroquinasa, o cualquier fármaco, cambia químicamente el fármaco, reduciendo o destruyendo a menudo su actividad farmacológica beneficiosa. La unión fónica requiere el uso de agentes de unión, tales como los agentes tensioactivos de amonio cuaternario o el uso de polímeros que contienen grupos funcionales cargados. Estos agentes de unión o polímeros cargados son a menudo tóxicos o causan reacciones inflamatorias locales.

Un dispositivo médico tal como un dilatador proporciona un adyuvante útil para la angioplastia transluminal percutánea con catéter (PTCA), particularmente en el caso de cierre agudo o amenaza de cierre de los vasos, después de un procedimiento de angioplastia. Un problema con el uso de dilatadores intravasculares es que la implantación del dilatador requiere terapia antiplaquetaria y anticoagulación agresiva y precisa, típicamente por la vía de infusión intravascular sistémica. Sin embargo, la incidencia de complicaciones trombóticas sigue siendo importante. Adicionalmente, un efecto secundario de esta terapia antiplaquetaria y anticoagulación sistémica es una pérdida incrementada de sangre en el sitio percutáneo de entrada en el cual se introduce el dilatador en el sistema vascular. Como resultado, la incidencia de complicaciones hemorrágicas sigue siendo importante.

Sumario de la invención

Los problemas que anteceden se resuelven, y se consigue un avance técnico en un dispositivo médico intravascular ilustrativo que tiene una estructura conformada y dimensionada para introducción en el sistema vascular de un paciente. Para minimizar ventajosamente, si no eliminar, la inflamación, la estructura tiene propiedades biológicamente inertes e incluye un agente trombolítico y un agente antitrombogénico. En una realización, la estructura incluye un material biológicamente inerte. En otra realización, la estructura incluye un material base y un recubrimiento de un material biológicamente inerte. Alternativamente, el material base puede incluir el material biológicamente inerte. En otro aspecto de la invención de la Solicitante, en el cual el material base no es biológicamente inerte por completo, el material base incluye ventajosamente un agente anti-inflamatorio o el agente anti-inflamatorio puede estar incluido en un material de recubrimiento que se aplica sobre el material base para minimizar, si no eliminar, la inflamación del tejido vascular.

La estructura del dispositivo médico intravascular incluye también un agente trombolítico y un agente antitrombogénico. El agente antitrombogénico minimiza ventajosamente la formación de trombos. La inclusión de un agente trombolítico causa ventajosamente la destrucción de los trombos macroscópicos existentes y previene la formación de trombos macroscópicos por causar la destrucción de los trombos microscópicos a medida que se forman. Agentes trombolíticos preferidos incluyen estreptoquinasa, uroquinasa, y activadores del plasminógeno tisular (t-PA). Sin embargo, cualquier agente trombolítico puede incorporarse en la estructura del dispositivo para reducir la trombosis causada por los dilatadores.

El agente trombolítico se incluye ventajosamente en la estructura del dispositivo sin enlazarse fónica o covalentemente a los otros materiales de la estructura. Esto elimina las reacciones tóxicas causadas por los agentes de enlace iónico y elimina también la reducción de la actividad trombolítica causada por el enlace covalente. El agente trombolítico puede incluirse en el material base de la estructura o incluirse homogéneamente con un material de recubrimiento.

Para minimizar ventajosamente las reacciones inflamatorias debidas a materiales de la estructura que no son biológicamente inertes por completo, se incluye un agente anti-inflamatorio en la estructura del dispositivo. El agente anti-inflamatorio puede ser de tipo no esteroidal tal como salicilatos, derivados del ácido propiónico, y otros. El agente anti-inflamatorio puede ser también del tipo esteroidal, tal como cortisona, dexametasona, betametasona, prednisona, y otros. Cuando se utiliza el tipo de agente anti-inflamatorio esteroidal, pueden alcanzarse beneficios adicionales por los efectos antiproliferativos, los cuales contribuyen a la reducción de la restenosis. El agente anti-inflamatorio esteroidal preferido es dexametasona.

La inclusión del agente antitrombogénico en la estructura del dispositivo reduce ventajosamente la trombosis al tiempo que elimina los efectos secundarios asociados con la administración sistémica. El agente antitrombogénico incluye un anticoagulante y/o un agente antiplaquetario. Los anticoagulantes incluyen, por ejemplo, heparina, hirudina, hirulog, agatrobán, péptido anticoagulante de garrapata, antiestasina, y una diversidad de otros inhibidores naturales y sintéticos de los factores de coagulación. El agente antiplaquetario incluye, por ejemplo, aspirina, dipiridamol, ticlopidina, sulfinpirazona, prostaglandinas, antagonistas del factor von Willebrand, antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa, y otros. El material base comprende uno o más de un metal, acero inoxidable, tántalo, nitinol, oro, platino, inconel, iridio, carbono, plásticos, polímeros, o un material biológicamente inerte. La estructura puede incluir un material biológicamente inerte o puede incluirse ventajosamente un material biológicamente inerte en el material base de la estructura. El material biológicamente inerte incluye uno o más de celulosa, compuestos de celulosa, polímeros basados en celulosa, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, poliuretanos, siliconas, copolímeros etileno-acetato de vinilo, poli(metacrilatos de metilo), poli(metacrilatos de hidroxietilo), poli(tereftalatos de etileno), politetrafluoretilenos, polieter-uretanos, poli(óxidos de etileno), nailons, poliésteres, poliamidas, poliimidas, poli(acetatos de vinilo), poliolefinas, poliestireno, polipropilenos, policaprolactonas, epóxidos, parilenos, hidrogeles, polivinilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), poli(etilen-glicoles), poli-acrilamidas, ácidos poliglicólicos, ácidos polilácticos, proteínas, colágeno, albúmina, lípidos, fosfolipidos, y fosfatidilcolina, poliuretano, silicona, poli(tereftalato de etileno), poli(éter-uretano), politetrafluoretileno, policaprolactona, ácido poliglicólico, y ácido poliláctico.

La estructura del dispositivo médico puede incluir ventajosamente uno o más de los materiales base mencionados anteriormente junto con un recubrimiento de uno o más de los materiales biológicamente inertes con el agente trombolítico y/o el agente antitrombogénico incluido homogéneamente en el recubrimiento y/o el material.

Cuando se aplican los agentes antitrombogénicos y trombolíticos a la superficie de un material base, se aplica un recubrimiento de imprimación de material biológicamente inerte a la superficie de la estructura del dispositivo médico para adherir al menos uno de los agentes trombolíticos y antitrombogénicos.

En una realización alternativa de la presente invención, el dispositivo médico intravascular puede incluir una estructura en la cual están combinados el material base y el agente trombolítico. El material antitrombogénico se aplica luego o se añade para mejorar adicionalmente la aptitud del dispositivo para minimizar y/o disolver la formación de trombos en el mismo.

El método de tratamiento de un dispositivo médico con un agente trombolítico comprende proporcionar un material base para el dispositivo médico junto con el agente trombolítico. El material base se trata con el agente trombolítico para disolver ventajosamente el trombo en la superficie del dispositivo médico. El material base se sumerge ventajosamente en una solución del agente trombolítico y se elimina luego para dejar que el agente trombolítico se seque sobre el mismo. Los pasos de inmersión y secado del material base y el agente trombolítico se repiten para formar una concentración deseada de agente trombolítico sobre el material base. El método incluye adicionalmente proporcionar un polímero o un material derivado biológicamente y mezclar el agente trombolítico con el polímero o material derivado biológicamente y aplicar la mezcla al material base.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 representa una vista parcial en corte transversal de un dispositivo médico intravascular de la presente invención con un recubrimiento trombolítico en la estructura del dispositivo;

la Fig. 2 representa el dispositivo médico de la Fig. 1 con un recubrimiento de un agente antitrombogénico sobre el material base del dispositivo;

la Fig. 3 representa el dispositivo médico de la Fig. 1 con un primer recubrimiento de agente antitrombogénico formado sobre el material base y un segundo recubrimiento de agente trombolítico formado sobre el mismo;

la Fig. 4 representa el dispositivo médico de la Fig. 3 con un recubrimiento de imprimación aplicado en primer lugar al material base para adherir los recubrimientos de agente antitrombogénico y agente trombolítico al material base;

la Fig. 5 representa el dispositivo médico 10 de la Fig. 3 con un recubrimiento de imprimación y tres capas separadas cada una de los recubrimientos de agente antitrombogénico y agente trombolítico aplicadas sobre el mismo;

la Fig. 6 representa el material base de un dispositivo médico que se ha colocado en sangre humana;

la Fig. 7 representa el material base de un dispositivo médico tratado con un agente trombolítico y colocado luego en sangre humana; y

la Fig. 8 representa el dispositivo médico 10 de la Fig. 1 con un recubrimiento homogéneo de un agente trombolítico, un agente antitrombogénico, y un material biológicamente inerte.

Descripción detallada

La Fig. 1 representa una vista parcial en corte transversal de un dispositivo médico intravascular 10 tal como un dilatador, catéter, guía de alambre, cánula, y análogos que tiene una estructura 11 conformada y dimensionada para introducción en el sistema vascular de un paciente. La estructura de un dilatador incluye típicamente un alambre conformado tal como el FLEX Stent Gianturco-Roubin disponible comercialmente de Cook Incorporated, Bloomington, Indiana, para introducción percutánea en un sitio de angioplastia fracasada. La estructura de un catéter, guía de alambre, cánula, y análogos son también bien conocidas y están disponibles comercialmente asimismo de Cook Incorporated, y de cualesquiera otros fabricantes de dispositivos médicos. Estos dispositivos médicos intravasculares se insertan comúnmente en la vasculatura de un paciente utilizando procedimientos quirúrgicos percutáneos bien conocidos. Para la minimización de la formación o la eliminación ventajosa de trombos en el dispositivo médico, la estructura incluye un agente trombolítico 13 y un material base 12 tratado con el agente trombolítico. En la Fig. 1, el agente trombolítico 13 se representa como un recubrimiento sobre el material base 12.

El material base 12 del dispositivo médico intravascular incluye uno cualquiera de cierto número de materiales biocompatibles diferentes comercialmente disponibles, tales como un metal, un plástico, un polímero, un material biológicamente inerte, o un material biológicamente derivado adecuado para la formación de la estructura. La estructura del dispositivo médico intravascular incluye preferiblemente un material biológicamente inerte a fin de minimizar, si no eliminar, una reacción inflamatoria del tejido vascular de la persona en la que está posicionado el dispositivo. El metal comprende, entre otros, al menos uno de un grupo constituido por titanio, acero inoxidable, tántalo, nitinol, oro, platino, inconel, e iridio, todos los cuales son metales o aleaciones comercialmente disponibles utilizados en la fabricación de dispositivos médicos. Todos estos metales son bien conocidos por ser materiales biocompatibles. El material biológicamente inerte incluye uno o más de una celulosa, compuestos de celulosa, polímeros basados en celulosa, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, poliuretanos, siliconas, copolímeros etileno-acetato de vinilo, poli(metacrilatos de metilo), poli(metacrilatos de hidroxietilo), poli(tereftalatos de etileno), politetrafluoretilenos, polieter-uretanos, poli(óxidos de etileno), nailons, poliésteres, poliamidas, poliimidas, poli(acetatos de vinilo), poliolefinas, poliestireno, polipropilenos, policaprolactonas, epóxidos, parilenos, hidrogeles, polivinilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), poli(etilen-glicoles), poliacrilamidas, ácidos poliglicólicos, ácidos polilácticos, proteínas, colágeno, albúmina, lípidos, fosfolípidos, y fosfatidilcolina, poliuretano, silicona, poli(tereftalato de etileno), poli(éter-uretano), politetrafluoretileno, policaprolactona, ácido poliglicólico, y ácido poliláctico.

El material biológicamente inerte puede estar incluido también en, o puede constituir el material base total o formar una parte del mismo. El polímero comprende al menos uno de un grupo constituido por materiales bien conocidos de acetato de celulosa, nitrato de celulosa, silicona, poli(tereftalato de etileno), poliuretano, poliamida, poliéster, poliortoéster, y un polianhídrido. El polímero puede incluir también uno de los materiales biológicamente inertes mencionados anteriormente. La expresión material derivado biológicamente incluye, a modo de ejemplo, proteínas, colágeno, y lípidos. En términos más amplios, el agente trombolítico incluye un activador del plasminógeno que estimula o aumenta el sistema fibrinolítico de la sangre que desintegra los trombos por descomponer la fibrina insoluble en productos de degradación de fibrina solubles. El agente trombolítico puede causar tanto la descomposición como la lisis de los trombos macroscópicos existentes por causar la lisis de los trombos microscópicos a medida que se forman.

El recubrimiento de agente trombolítico 13 comprende al menos uno de un grupo constituido por uroquinasa, estreptoquinasa, y activadores del plasminógeno tisular (t-PA), bien conocidos y disponibles comercialmente. Estos agentes trombolíticos son bien conocidos y se administran típicamente de modo sistémico para disolver, romper, o dispersar los trombos.

En la Fig. 2 se representa el dispositivo médico 10 de la Fig. 1 con un segundo recubrimiento 13 de un agente antitrombogénico sobre el material base 12. Este agente antitrombogénico incluye un agente anticoagulante y/o un agente antiplaquetario para inhibir la formación de trombos en el dispositivo médico. El agente anticoagulante incluye típicamente heparina, hirudina, hirulog, agatrobán, péptido anticoagulante de garrapata, y antiestasina. El agente antiplaquetario incluye típicamente aspirina, dipiridamol, ticlopidina, sulfinpirazona, prostaglandinas, antagonistas del factor von Willebrand, y antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa.

La Fig. 3 representa el dispositivo médico 10 de la Fig. 1 con el recubrimiento de agente antitrombogénico 14 formado sobre el material base 12 primeramente y el recubrimiento de agente trombolítico 13 formado encima del recubrimiento 14.

La Fig. 4 representa el dispositivo médico 10 de la Fig. 3 en el cual se ha aplicado primeramente un recubrimiento de imprimación 15 al material base 12 para adherir los recubrimientos del agente antitrombogénico 14 y el agente trombolítico 13 al material base. Este recubrimiento de material de imprimación incluye, por ejemplo, un éster de celulosa bien conocido y comercialmente disponible, nitrato de celulosa, poliuretano, o una combinación de los mismos. El imprimador puede incluir también cualquiera de los materiales biológicamente inertes mencionados con anterioridad.

La Fig. 8 representa el dispositivo médico 10 de la Fig. 1 en el cual un recubrimiento homogéneo 22 de un agente trombolítico 13, agente antitrombogénico 14, y un material biológicamente inerte 15 se ha aplicado al material base 12. El material biológicamente inerte del recubrimiento homogéneo no está unido fónica o covalentemente al agente trombolítico. Este recubrimiento homogéneo no afecta a la resistencia y eficacia del agente trombolítico. Además, el material biológicamente inerte minimiza, si no elimina, la inflamación del tejido vascular circundante. Un agente anti-inflamatorio 23 se incluye también en la mezcla homogénea para minimizar los efectos de cualquier material del material base 12. El agente antiinflamatorio 23 puede incluirse también en la estructura del material base 12. El agente anti-inflamatorio puede incluir un agente esteroidal o no esteroidal. El agente esteroidal incluye uno o más de una cortisona, dexametasona, betametasona y prednisona, siendo el agente anti-inflamatorio preferido dexametasona. El agente anti-inflamatorio no esteroidal incluye uno o más de los salicilatos y derivados del ácido propiónico.

La Fig. 5 representa el dispositivo médico 10 de la Fig. 3 con un recubrimiento de imprimación 15 que tiene tres capas separadas de agente antitrombogénico 14 y tres capas separadas de agente trombolítico 13 aplicadas sobre el mismo.

Aunque el dispositivo médico 10 se ha ilustrado como dotado de recubrimientos separados de un agente trombolítico 13 y agente antitrombogénico 14 aplicados al mismo, debe entenderse y contemplarse que el dispositivo médico 10 puede formarse por mezcla del agente antitrombogénico, el agente trombolítico, y el material base juntos para formar la estructura básica del dispositivo. Puede aplicarse también un imprimador a esta mezcla para facilitar la unión de los dos agentes al material base. Alternativamente, el dispositivo médico intravascular de la presente invención puede ser también una estructura que incluya uno cualquiera o más de los agentes trombolíticos mencionados anteriormente y un material base tratado con el agente trombolítico. Se contempla también que el material base puede incluir asimismo carbono asociado por ejemplo con conexiones de marcapasos. El material base y el agente trombolítico pueden conformarse juntos y extruirse o conformarse luego para formar el dispositivo médico intravascular según se desee. El agente antitrombogénico puede aplicarse en la forma de un recubrimiento o, alternativamente, incluirse también en la mezcla como se ha expuesto anteriormente.

El método de tratamiento de un dispositivo con un agente trombolítico comprende los pasos de proporcionar un material base para el dispositivo médico proporcionando al mismo tiempo un agente trombolítico, y tratar el material base con el agente trombolítico como se describirá con mayor detalle más adelante en esta memoria. El paso de tratamiento del material base incluye sumergir el material base tal como acero inoxidable en una solución del agente trombolítico tal como uroquinasa. El material base se retira de la solución y el recubrimiento de agente trombolítico se deja secar. Los pasos de inmersión y secado del agente trombolítico sobre el material base se repiten luego tantas veces como se desee. El método de tratamiento de un dispositivo médico con un agente trombolítico incluye también proporcionar al menos uno de un grupo constituido por un polímero, material biológicamente inerte, o material derivado biológicamente como se ha descrito previamente. El agente trombolítico y el polímero, el material biológicamente inerte, o el material derivado biológicamente se mezclan y se aplican luego al material base.

En la Fig. 6 se representa un material base 17 tal como acero inoxidable de un dispositivo médico que se ha colocado en sangre humana. Glóbulos rojos de la sangre 18, glóbulos rojos de la sangre hendidos 19, agregados de plaquetas 20, plaquetas simples 21, y un gran número de hebras de fibrina 22 se han formado sobre el material base sin tratar cuando se coloca, por ejemplo, en sangre humana. La Fig. 7 representa el material base 17 tratado con un agente trombolítico como se describe en esta memoria. Únicamente un pequeño número de glóbulos rojos de la sangre 18 y hebras de fibrina 22 parecen haberse formado sobre el material base tratado. Estas dos figuras citadas ilustran muestras de acero inoxidable tratadas con uroquinasa y aumentadas 1500 veces.

Una descripción de los materiales y el método utilizados con la deposición de trombos in vitro sobre tres dilatadores FLEX Giantruco-Roubin de Cook Incorporated, se dará a continuación. Se examinó la deposición de trombos in vitro sobre tres dilatadores coronarios FLEX Gianturco-Roubin. Los dilatadores tenían una longitud de 20-25 mm y estaban diseñados para expandirse hasta 2,5-3,5 mm de diámetro. Un dilatador estaba hecho de alambre de acero inoxidable de 0,006'' de diámetro (0,152 mm), un segundo dilatador estaba hecho de alambre de tántalo de 0,006'' de diámetro (0,152 mm) y un tercer dilatador estaba hecho de alambre de acero inoxidable recubierto de 0,006'' de diámetro (0,152 mm). El tercer dilatador estaba recubierto con una capa de imprimación (35066C, STS Biopolymers, Inc., Rush, Nueva York) seguida por tres capas de heparina en un polímero de celulosa (Medicoat Heparin tipo 35066A, disponible también comercialmente de STS Biopolymers, Inc.). Después del despliegue, el tercer dilatador se recubrió ulteriormente con uroquinasa (Abbokinase™, uroquinasa para inyección, 50.000 U.I./ml, disponible comercialmente de Abbot Laboratories, como sigue. El dilatador se sumergió en la solución de uroquinasa durante aproximadamente 5 minutos, se secó al aire ambiente durante aproximadamente 30 minutos, se sumergió en solución de uroquinasa durante aproximadamente 1 minuto, se secó al aire ambiente durante aproximadamente 30 minutos, se sumergió en solución de uroquinasa durante 5-10 segundos y se secó al aire ambiente durante 30 minutos antes su manipulación ulterior. Los dilatadores sin recubrimiento se desplegaron también antes de su utilización en el experimento de deposición de trombos que se describirá a continuación.

Se suspendió cada dilatador del tapón de un tubo de ensayo de 6 ml para incubación en sangre. Se recogieron 18 ml de sangre venosa humana en una serie de tres tubos Vacutainer de 6 ml, cada uno de los cuales contenía 0,C6 ml de solución salina normal heparinizada (100 U de heparina/ml). La sangre, que contenía 1 U de heparina por ml, se vertió luego cuidadosamente en los tubos de incubación y los tapones que suspendían los dilatadores se introdujeron en estos tubos. Los tubos se posicionaron en una mesa rotativa inclinada que giraba a aproximadamente 20 rpm en una estufa a 37°C. Los tubos se posicionaron de tal manera que el dilatador se mantuviera sumergido totalmente en la sangre durante todo el periodo de incubación, que duró 1 hora. Los tubos se posicionaron de tal modo que girasen de una manera bien conocida. Después de la incubación durante 1 hora en la sangre, se enjuagó suavemente cada dilatador (2 inmersiones de aproximadamente 1-3 segundos de duración cada una) en solución salina tamponada con fosfato a 37°C y se fijó luego en aldehído glutárico al 3 por ciento en solución salina tamponada con fosfato de Milloniz durante al menos 30 minutos antes de su procesamiento ulterior. Después de la preparación estándar (post-fijación en osmio, deshidratación, secado hasta el punto crítico y recubrimiento por sublimación catódica con oro) los dilatadores se examinaron por microscopía electrónica de barrido.

Las superficies de los dilatadores de acero inoxidable y tántalo sin recubrimiento estaban cubiertas completamente con una malla densa de fibrina que contenía plaquetas y glóbulos rojos. Para cada uno de estos dilatadores, se apreciaba cierta variabilidad en este recubrimiento de una región a otra. Sin embargo, no existían en ningún caso diferencias notables entre los dilatadores de acero inoxidable y tántalo, y la cobertura se estimó visualmente como próxima al 100 por ciento.

La superficie del dilatador recubierto con H-UK (el tercer dilatador) aparecía notablemente diferente. La gran mayoría (estimada visualmente como 90-95 por ciento) de la superficie tenía solo un pequeño número de glóbulos rojos adherentes y una rara plaqueta adherente. Había también cierta variabilidad en este recubrimiento, y un porcentaje de 5 a 10 por ciento de la superficie estimado visualmente tenía una capa ligeramente más densa de glóbulos rojos adherentes con un pequeño número de plaquetas y una hebra ocasional de fibrina.

La diferencia más notable entre los dilatadores recubiertos y no recubiertos era la deposición de fibrina. Aproximadamente el 100 por ciento de la superficie de los dilatadores no recubiertos aparecía cubierto con fibrina en contraste con una cobertura de fibrina estimada visualmente de sólo 1-2 por ciento para el dilatador provisto de recubrimiento.

La heparina es un mucopolisacárido anticoagulante obtenido típicamente de mucosa intestinal de porcino o pulmón de bovino. La heparina actúa como un inhibidor de la trombina por aumentar notablemente los efectos de la antitrombina III endógena de la sangre. La trombina, una enzima potente en la cascada de la coagulación, es fundamental en la catálisis de la formación de fibrina. Por esta razón, al inhibir la trombina, la heparina inhibe la formación de trombos de fibrina. Sin embargo, la inhibición por la heparina de la formación de trombina y fibrina no es 100 por ciento como se evidencia por la deposición de fibrina en los dilatadores sin recubrimiento en la sangre heparinizada. Adicionalmente, la heparina no tiene actividad fibrinolítica.

La uroquinasa es una enzima que actúa sobre el plasminógeno que se obtiene típicamente de cultivos de células renales humanas. La uroquinasa cataliza la conversión del plasminógeno en la plasmina fibrinolítica que destruye los trombos de fibrina.

Es muy probable que tanto la heparina como la uroquinasa en el dilatador recubierto contribuyeran a la reducción espectacular en la deposición de fibrina sobre este dilatador. No se ha determinado cuál de estos agentes puede haber tenido el mayor efecto. Además, no se ha determinado si los efectos estaban localizados cerca de la superficie del dilatador o si el suministro de heparina o uroquinasa puede haber causado efectos anticoagulantes y/o fibrinolíticos respectivamente sobre los 6 ml totales de sangre en la cual se incubó el dilatador.

En otra serie de experimentos realizados por los autores de la invención, se implantaron dilatadores recubiertos en las arterias ilíacas externas de conejos durante periodos de hasta seis meses. Aunque no se observó reacción inflamatoria alguna en respuesta a los polímeros celulósicos utilizados, el agente de unión de amonio cuaternario cloruro de benzalconio se asociaba con una reacción inflamatoria intensa cuando se incluyó en el recubrimiento del dilatador. Sin embargo, cuando se incluyó también en el recubrimiento el potente esteroide anti-inflamatorio dexametasona, se suprimió la reacción inflamatoria. Se consignaron resultados similares (Linkoff, et al., "Local Delivery of Dexamethasone by an Eluting Stent Attenuates the Adverse Response to Biodegradable Polymer in the Porcine Coronary Artery", Circulation, Vol 88, No. 4, Parte 2, p. I-655, octubre de 1993) cuando se implantaron dilatadores recubiertos con ácido poli-1-láctico (PLLA) o PLLA con adición de dexametasona (DEX-PLLA) en arterias coronarias de porcino. Se observó una inflamación severa en respuesta a los dilatadores recubiertos con PLLA. Sin embargo, la inflamación era sustancialmente menor en las arterias implantadas con dilatadores recubiertos con DEX-PLLA. Asimismo, por un estudio de microesferas de ácido poliláctico (PLA) suministradas a la pared de la arteria carótida del conejo (Dev, et al., "Microspheres for Drug Delivery to the Arterial Wall: A Study of Kinetics, Toxicity and Effects of Corticosteroid Loaded Microspheres", JACC, p. 19A, febrero de 1994), se informó que las arterias infundidas con microesferas sin carga exhibían inflamación, en tanto que las arterias infundidas con microesferas cargadas con dexametasona no lo hacían.

Claims (14)

1. Un dispositivo médico intravascular que comprende una estructura conformada y dimensionada para introducción en un sistema vascular de un paciente, incluyendo la estructura un material base biológicamente inerte, caracterizado porque está formado sobre la estructura un recubrimiento que comprende una mezcla de un material inerte, un agente trombolítico y un material antitrombogénico.

2. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho material biológicamente inerte incluye al menos uno de una celulosa, compuesto de celulosa, polímero basado en celulosa, éster de celulosa, éter de celulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, parileno, copolímero etileno-acetato de vinilo, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(óxido de etileno), poliimida, polipropileno, hidrogel, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(etilen-glicol), poliacrilamida, proteína, colágeno, albúmina, lípido, fosfolípido, fosfatidilcolina, nailon, poliéster, poliamida, poli(acetato de vinilo), poliolefina, poliestireno, epóxido, poliuretano, silicona, poli(tereftalato de etileno), politetrafluor-etileno, polieter-uretano, policaprolactona, ácido poliglicólico, y ácido poliláctico.

3. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho material base comprende uno o más de un metal, acero inoxidable, tántalo, nitinol, oro, platino, inconel, titanio, iridio, carbono, plástico, polímero, y dichos materiales biológicamente inertes.

4. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho agente trombolítico incluye un activador del plasminógeno.

5. El dispositivo de la reivindicación 4, en el cual dicho activador del plasminógeno incluye al menos uno de estreptoquinasa, uroquinasa, y un activador del plasminógeno tisular (t-PA).

6. El dispositivo de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicho agente antitrombogénico incluye un agente anticoagulante y/o un agente antiplaquetario.

7. El dispositivo de la reivindicación 6, en el cual dicho agente anticoagulante se selecciona de al menos uno de heparina, hirudina, hirulog, agatrobán, péptido anticoagulante de garrapata, y antiestasina.

8. El dispositivo de la reivindicación 6, en el cual dicho agente antiplaquetario se selecciona de al menos uno de aspirina, dipiridamol, ticlopidina, sulfinpirazona, prostaglandinas, antagonista del factor von Willebrand, y antagonista de las glicoproteínas IIb/IIIa.

9. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicha estructura comprende adicionalmente un agente anti-inflamatorio.

10. El dispositivo de la reivindicación 9, en el cual dicho agente anti-inflamatorio incluye un agente no esteroidal.

11. El dispositivo de la reivindicación 10, en el cual dicho agente no esteroidal incluye uno o más de los salicilatos y/o derivados del ácido propiónico.

12. El dispositivo de la reivindicación 9, en el cual dicho agente anti-inflamatorio incluye un agente esteroidal.

13. El dispositivo de la reivindicación 12, en el cual dicho agente esteroidal se selecciona de al menos uno de una cortisona, dexametasona, betametasona y prednisona.

14. Un método de formación de un dispositivo médico intravascular que comprende una estructura conformada y dimensionada para introducción en un sistema vascular de un paciente, incluyendo la estructura un material base biológicamente inerte, caracterizado porque se forma sobre la estructura un recubrimiento que comprende una mezcla de un material inerte, un agente trombolítico y un material antitrombogénico.