ES2206608T3 - Inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina. - Google Patents

Inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina.

Info

Publication number
ES2206608T3
ES2206608T3 ES96940289T ES96940289T ES2206608T3 ES 2206608 T3 ES2206608 T3 ES 2206608T3 ES 96940289 T ES96940289 T ES 96940289T ES 96940289 T ES96940289 T ES 96940289T ES 2206608 T3 ES2206608 T3 ES 2206608T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cyclophilin
immunophilin
activity
inhibitor
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96940289T
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph P. Steiner
Gregory S. Hamilton
Solomon H. Snyder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johns Hopkins University
Eisai Corp of North America
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc
Johns Hopkins University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc, Johns Hopkins University filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2206608T3 publication Critical patent/ES2206608T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0618—Cells of the nervous system
    • C12N5/0619—Neurons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

ESTA INVENCION ESTA RELACIONADA CON EL METODO DE UTILIZACION DE UNOS COMPUESTOS NEUROTROFICOS INHIBIDORES DE LA CICLOFILINA, QUE TIENEN AFINIDAD POR LAS INMUNOFILINAS DEL TIPO CICLOFILINA, COMO INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA ASOCIADA A LAS PROTEINAS DE INMUNOFILINA, Y PARTICULARMENTE LOS INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DEL ENZIMA PEPTIDIL - PROLIL ISOMERASA O ROTAMASA.

Description

Inhibidores de la activada rotamasa de la ciclofilina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de compuestos neurotróficos inhibidores de la ciclofilina que tienen afinidad con las inmunofilinas de la ciclofilina como inhibidores de la actividad enzimática asociada con las proteínas de la inmunofilina y, particularmente, como inhibidores de la actividad enzimática peptidil-prolil isomerasa o rotamasa de las ciclofilinas.
Descripción de la técnica precedente
El término inmunofilina se refiere a un número de proteínas que sirven como receptores de los principales fármacos inmunosupresores, ciclosporina A (CsA), FK506 y rapamicina. Unas clases conocidas de inmunofilinas son las ciclofilinas y las proteínas de enlace FK506, como la FKBP. La ciclosporina A se enlaza con la ciclofilina mientras que la FK506 y la rapamicina se enlazan con la FKBP. Estos complejos de fármacos de inmunofilina se interconectan con una variedad de sistemas de transducción de señales intracelulares, especialmente en el sistema inmunológico y en el sistema nervioso.
Las inmunofilinas son conocidas por tener actividad enzimática peptidil-prolil isomerasa (PPlasa) o rotamasa. Se ha determinado que la actividad rotamasa tiene un papel en la catalización de la interconversión del isómero cis y trans de las proteínas de la inmunofilina.
Las inmunofilinas fueron originariamente descubiertas y estudiadas en tejidos inmunológicos. Inicialmente los expertos en la técnica postularon que la inhibición de la actividad rotamasa de las inmunofilinas conduce a la inhibición de la proliferación de células T, provocando así la acción inmunosupresora mostrada por los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina A, FK506 y rapamicina. Un estudio adicional ha demostrado que la inhibición de la actividad rotamasa, en si misma, no es suficiente para la actividad inmunosupresora. En cambio, la inmunosupresión parece resultar de la formulación de un complejo de fármacos inmunosupresores e inmunofilinas. Se ha demostrado que los complejos de fármacos de inmunofilina interactúan con focos proteínicos ternarios como su modo de acción. En el caso de FKBP-FK506 y FKBP-CsA, los complejos de inmunofinina se enlazan con la enzima calcineurina, inhibiendo las señales del receptor de células T que conducen a la proliferación de células T. De forma similar, el complejo de rapamicina y FKBP interactúa con la proteína RAFT1/FRAP e inhibe las señales del receptor IL-2.
Se ha descubierto que las inmunofilinas están presentes en el sistema nervioso central en concentraciones elevadas. Las inmunofilinas están enriquecidas 10-50 veces más en el sistema nervioso central que en el sistema inmunológico. Dentro de los tejidos neurales, las inmunofilinas parecen influir en la síntesis de óxido nítrico, la liberación neurotransmisora y la extensión del proceso neuronal.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las concentraciones picomolares de un inmunosupresor como la ciclosporina A estimula la excrecencia de la neurita en las células PC12 y en las neuronas sensoriales, es decir, en células ganglionares de la raíz dorsal (DRGs). Más particularmente, se ha descubierto que los fármacos con una afinidad elevada con la ciclofilina son potentes inhibidores de la rotamasa y muestran unos efectos neurotróficos excelentes. Snyder et al., "Immunophilins and the Nervous System", Nature Medicine, volumen 1, N° 1, Enero 1995, 32-37. Estas conclusiones sugieren el uso de inhibidores de actividad rotamasa de la ciclofilina para el tratamiento de varias neuropatías periféricas y el aumento del crecimiento neuronal en el sistema nervioso central (CNS). Los estudios han demostrado que los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad del Alzheimer o la enfermedad del Parkinson, pueden producirse debido a la pérdida o disminución de la disponibilidad de una sustancia neurotrófica específica para una población particular de neuronas afectadas en el trastorno.
Se han identificado varios factores neurotróficos que producen poblaciones neuronales específicas en el sistema nervioso central. Por ejemplo, se ha supuesto que la enfermedad del Alzheimer resulta a partir de un decrecimiento o pérdida del factor de crecimiento nervioso (NGF). Por lo tanto, se ha propuesto tratar a los pacientes con SDAT con el factor de crecimiento nervioso exógeno u otras proteínas neurotróficas como el factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado del glial, factor neurotrófico ciliar y la neurotropina-3 para aumentar la supervivencia de poblaciones neuronales degenerativas.
La aplicación clínica de estas proteínas en varios estados de una enfermedad neurológica está obstaculizada por ciertas dificultades en la entrega y biodisponibilidad de proteínas grandes en focos del sistema nervioso. En contraste, los fármacos inmunosupresores con actividad neurotrófica son relativamente pequeños y muestran una biodisponibilidad y especificidad excelentes. No obstante, cuando se administran de manera crónica, los inmunosupresores muestran varios efectos secundarios potencialmente importantes que incluyen nefrotoxicidad, como por ejemplo, la degradación de la filtración glomerular y la fibrosis intersticial irreversible (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162); déficits neurológicos, como temblores involuntarios o anginas cerebrales no específicas, como dolores de cabeza no localizados (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861); e hipertensión vascular con complicaciones resultantes (Kahan et al., 1989 N. Engl. J. Med. 321: 1725).
La presente invención proporciona compuestos inhibidores de la ciclofilina tanto inmunosupresores como no inmunosupresores que contienen inhibidores de rotamasa de la ciclofilina de molécula pequeña que son extremadamente potentes para aumentar la excrecencia de la neurita y para promocionar y estimular el crecimiento neuronal y la regeneración en varias situaciones neuropatológicas en las que puede facilitarse la reparación neuronal. Estas situaciones incluyen el aumento de la excrecencia de la neurita y la promoción del crecimiento y regeneración neuronal para daños nerviosos por heridas físicas o estados de enfermedades como la diabetes, incluyendo los daños nerviosos periféricos, daños en neuronas motrices, daños en el sistema nervioso central (médula espinal y cerebro) incluyendo los daños en neuronas espinales y neuronas cerebrales, daños cerebrales relacionados con derrames cerebrales y para el tratamiento de trastornos neurológicos relativos a la neurodegeneración, incluyendo las enfermedades del Parkinson y del Alzheimer.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere al uso de compuestos neurotróficos inhibidores de la ciclofilina que tienen una afinidad con las inmunofilinas del tipo ciclofilinas como inhibidores de la actividad enzimática asociada con las proteínas de la inmunofilina y, particularmente, como inhibidores de la actividad enzimática peptidil-prolil isomerasa o rotamasa para la preparación de un fármaco o una composición farmacéutica para tratar trastornos neurológicos en un animal.
Según la invención el compuesto inhibidor de la ciclofilina inhibe la actividad rotamasa de la inmunofilina del tipo ciclofilina con un K_{i} aparente inferior al de la ciclosporina A.
Una forma de realización preferida de esta invención es el uso de una cantidad eficaz de una ciclosporina inmunosupresora representada por la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables derivadas, donde:
R^{1} es MeBmt o [3-DesoxiMeBmt] o está representado por la fórmula III; donde las posiciones 2, 3 y 4 tienen las configuraciones S, R y R, respectivamente; donde -X-Y- está conectado por un enlace doble o un enlace simple; donde:
R^{2} está seleccionado independientemente del grupo consistente en Abu, Ala, Thr, Val y norVal; R^{3} es Sar; R^{4} es MeLeu; R^{5} es Val; R^{6} es MeLeu;
R^{7} es Ala; R^{8} es D-Ala; R^{9} es MeLeu; R^{10} es MeLeu; y R^{11} es Val o [D-MeVal].
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de una cantidad eficaz de una ciclosporina no inmunosupresora de fórmula IV, donde:
R^{1} es MeBmt o dihidro MeBmt o está representado por la fórmula III; donde las posiciones 2, 3 y 4 tienen las configuraciones S, R y R, respectivamente; donde -X-Y- está conectado por un enlace doble o un enlace simple; donde: R^{2} es Abu o un análogo fluorinado derivado; R^{3} es Sar, D-MeAla o un análogo fluorinado derivado; R^{4} es un residuo de aminoácidos N-metilados con un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada (C1-C9); estos grupos alquilo o alquenilo lineales o ramificados pudiendo ser sustituidos por cicloalquilo (C3-C8); R^{1} puede ser también cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquenilo (C5-C7); los anteriores grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pudiendo ser sustituidos con alquilo (C1-C4) o alquenilo (C1-C4), o hidroxi, especialmente donde R^{4} es MeLeu, MeVal, Me homo-Ala o [Me-(\alpha-metil)Thr]; R^{5} es Val o un análogo fluorinado derivado; R^{6} es MeAla, MeAbu o un análogo fluorinado derivado; R^{7} es Ala o un derivado fluorinado; R^{8} es (a) D-Ala o un análogo fluorinado derivado; o (b) 0-acil-D-Ser o O-acil-D-Thr donde el grupo acilo está definido como R^{12} -CO-donde R^{12} representa hidrógeno, alquilo C1.6, fenilo o fenilo sustituido de fórmula V
donde X^{1} y X^{2} independientemente son (a) alquilo C_{1-6}; (b) alcanoilo C_{1-6}; (c) CH_{2}OH; (d) halo; (e) alcoxi C_{1-6}; (f) -NH_{2}; (g) -NO_{2}; (h) -COOH; (i) alquilo -COOC_{1-6}; o (j)) -H; R^{9} y R^{10} son independientemente MeLeu o un análogo fluorinado derivado; y, R^{11} es MeVal o un análogo fluorinado derivado.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de una cantidad eficaz de un inhibidor de ciclofilina que tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo ciclofilina para estimular el crecimiento de los nervios periféricos dañados o para promover la regeneración neuronal, donde la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra actividad rotamasa y el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de la inmunofilina.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de ciclofilina que tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo ciclofilina en combinación con una cantidad eficaz de un factor neurotrófico seleccionado del grupo consistente en un factor de crecimiento neurotrófico, un factor de crecimiento derivado del cerebro, un factor de crecimiento derivado del glial, factor neurotrófico cilial y neurotropina-3, para estimular el crecimiento de los nervios periféricos dañados o para promover la regeneración neuronal, donde la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra actividad rotamasa y el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de la inmunofilina.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de ciclofilina que tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo ciclofilina para estimular el crecimiento de los nervios periféricos dañados, donde las inmunofilinas del tipo ciclofilina muestran actividad rotamasa y el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de la inmunofilina. Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de ciclofilina que tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo ciclofilina para promover la regeneración y el crecimiento neuronal en animales, donde las inmunofilinas del tipo ciclofilina muestran actividad rotamasa y el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de la inmunofilina.
Otra forma de realización preferida adicional de esta invención es el uso de una cantidad eficaz de un inhibidor de ciclofilina que tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo ciclofilina para impedir la neurodegeneración en un animal, donde la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra actividad rotamasa y el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de la inmunofilina.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es la curva de respuesta a la dosis para la ciclosporina A. La Figura 1 muestra una dosis típica en la que la ED_{50} para la CsA, dosis a partir de la cual se obtuvo el 50% de la respuesta máxima, está calculada en 50 nM.
Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos neurotróficos inhibidores de la ciclofilina de esta invención tienen una afinidad con la proteína de enlace de la ciclosporina, la ciclofilina. Se ha descubierto que, cuando los compuestos neurotróficos de la invención están enlazados con la ciclofilina, éstos inhiben la actividad prolil-peptidil cis-trans isomerasa o la actividad rotamasa de la proteína de enlace y de forma imprevista estimulan el crecimiento de la neurita.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos y bases orgánicos o inorgánicos. Entre estas sales ácidas están incluidas las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato de butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato de heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-aftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas comprenden sales amónicas, sales metálicas alcalinas como sales de sodio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos como arginina, lisina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con estos agentes como haluros de alquilo inferior, como por ejemplo cloruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo: haluros de cadena larga como cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo. De este modo se obtienen productos hidrosolubles u oleosolubles.
Los compuestos neurotróficos de esta invención pueden ser periódicamente administrados a un paciente en tratamiento por trastornos neurológicos o por otras razones en las que es deseable estimular la regeneración y el crecimiento neuronal, como en varios trastornos periféricos neuropáticos y neurológicos relativos a la neurodegeneración. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados a otros mamíferos además de los seres humanos para el tratamiento de varios trastornos neurológicos de mamíferos.
Los nuevos compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la actividad rotamasa y poseen un grado excelente de actividad neurotrófica. Esta actividad es útil para la estimulación de neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración, la estimulación del crecimiento de nervios periféricos dañados, la estimulación del crecimiento de neuronas dañadas en la médula espinal, la estimulación del crecimiento de nervios motrices, y para el tratamiento de diferentes trastornos neurológicos conocidos por estar relacionados con la degeneración neuronal y las neuropatías periféricas. Los trastornos neurológicos que pueden ser tratados comprenden pero no se limitan a: neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular bulbar progresiva heredada, síndromes discales de invertebrados con hernias, rupturas o prolapsos, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas como las provocadas por el plomo, dapsona, tics, porfiria o síndrome de Gullain-Barré, enfermedad del Alzheimer y del Parkinson.
Para estos objetivos, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, parenteral, por pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un depósito implantado en las formulaciones de dosificación que contienen soportes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, ayudantes y vehículos. El término parenteral según se usa en este caso incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal e intracraneal.
Para ser terapéuticamente eficaz como focos del sistema nervioso central, el complejo de fármacos de inmunofilina debería penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica al ser administrado periféricamente. Los compuestos de esta invención que no pueden penetrar en la barrera hematoencefálica pueden ser eficazmente administrados por vía intraventricular.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada según técnicas conocidas en la técnica que utilizan agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentra el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro sódico isotónico. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este objetivo, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluidos los mono-o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos se utilizan para la preparación de inyecciones, aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcoholes de cadena larga.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral en forma de cápsulas o comprimidos, por ejemplo, o en forma de suspensión o solución acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los soportes normalmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, también son añadidos normalmente. Para la administración oral en una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados agentes de edulcoración y/o aromatizantes y/o agentes colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados en forma de supositorios para una administración del fármaco por vía rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y que, por tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales comprenden manteca de cacao, cera de abejas y glicoles de politileno.
Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados por vía tópica, especialmente cuando las condiciones para el tratamiento implican áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo los trastornos neurológicos del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. De un modo sencillo se preparan formulaciones tópicas adecuadas para cada de una de estas áreas.
Para uso oftálmico, los compuestos pueden ser formulados como suspensiones micronizadas en una solución salina estéril isotónica con el pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en una solución salina estéril isotónica con el pH ajustado, con o sin un agente conservante como cloruro de bencilalconio. De forma alternativa para usos oftálmicos, los compuestos pueden ser formulados como una pomada, como por ejemplo, vaselina.
Para una aplicación tópica sobre la piel, los compuestos pueden ser formulados en una pomada adecuada que contenga el compuesto suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenoglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, los compuestos pueden ser formulados en una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada.
Los niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10,000 mg del compuesto del ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con unos niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1000 mg. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de soporte para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración.
No obstante, se entiende que un nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, salud en general, sexo, dieta, tiempo de administración, nivel de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular tratada y forma de administración.
Los compuestos pueden ser administrados con otros agentes neurotróficos como el factor de crecimiento neurotrófico (NGF), factor de crecimiento derivado del glial, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar y neurotropina-3. El nivel de dosificación de otros fármacos neurotróficos dependerá de los factores previamente mencionados y de la eficacia neurotrófica de la combinación del fármaco.
Métodos y procedimientos Extensión nerviosa provocada en los ganglios de las raíces dorsales de polluelos por ligandos de ciclofilina
En el presente estudio hemos empleado explantes de ganglios de raíces dorsales de polluelo con el objetivo de demostrar los potentes efectos neurotróficos de los compuestos de enlace de la ciclofilina. El aumento máximo del número de procesos, su longitud y ramificación es bastante similar en contracciones máximamente eficaces de los ligandos de ciclofilina y del NGF (100 ng/ml). Con concentraciones progresivamente en aumento de los distintos fármacos, se observa un mayor número de procesos, ramificaciones más caras y una longitud superior de los procesos individuales.
Hemos valorado las potencias de los fármacos en el enlace con la ciclofilina examinando la inhibición de la actividad peptidil prolil-isomerasa (tabla 1). Hay un paralelismo sorprendente entre sus potencias en la estimulación de la excrecencia de la neurita y la inhibición de la actividad rotamasa.
La correlación tan cercana existente entre las potencias de los fármacos en el enlace con las inmunofilinas, la inhibición de su actividad rotamasa y la estimulación de la excrecencia de la neurita implica que la inhibición de la actividad rotamasa es responsable de los efectos neurotróficos de los fármacos. La fuerza extraordinariamente elevada de los fármacos en la estimulación de la excrecencia de la neurita y en el enlace con la ciclofilina hace más improbable que cualquier otro foco pueda explicar los efectos neurotróficos.
A causa de la potencia extraordinaria de los fármacos y la cercana correlación entre la inhibición de la rotamasa y las acciones neurotróficas, concluimos que la inhibición de la rotamasa de la ciclofilina está probablemente implicada en los efectos neurotróficos.
Las acciones neurotróficas de los fármacos estudiados en la presente se ejercen en concentraciones extremadamente bajas que indican potencias comparables a las de las proteínas neurotróficas como el factor de crecimiento derivado del cerebro, la neurotropina-3 y el factor de crecimiento neurotrófico.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las formas de realización preferidas de la invención y no se pretende que sean limitativos de la misma. Todos los pesos moleculares de los polímeros son pesos moleculares medios. Todos los porcentajes están basados en el porcentaje en peso del sistema o formulación de entrega final preparados a menos que se indique de otro modo y el conjunto total equivale al 100% en peso.
Los compuestos ilustrativos del inhibidor de la ciclofilina que pueden ser usados para los objetivos de esta invención comprenden, pero sin limitarse, lo siguiente.
Las ciclosporinas de la Fórmula I estructural general, incluidos los péptidos cíclicos que contienen 11 aminoácidos:
1
Más particularmente, las cicloporinas de origen natural tiene la estrutura general mostrada en la fórmula II e incorporada en la presente invención.
2 
\newpage
donde "MeC_{9}" representa el denominado residuo de "aminoácido C9" de la Fórmula III (también conocido como "MeBmt" = (4R)-4-[(E)-2-butenil] -4-metil-L-teronina):
3
en que las posiciones 2, 3 y 4 tienen las configuraciones S, R y R, respectivamente, -X-Y- es -CH = CH- (trans; donde
Me = metilo
Abu = ácido a-aminobutírico
Val = valina
norVal = norvalina
Ala = alanina
MeLeu = N-metil-leucina
MeVal = N-metil-valina
Sar = sarcosina
[3-DesoxiMeBmt] = MeBmt donde se elimina el oxígeno en la posición 3.
A menos que se especifique, la configuración del aminoácido es L; y A es,
para la ciclosporina A, -Abu-;
para la ciclosporina B, -Ala-;
para la ciclosporina C, -Thr-;
para la ciclosporina D, -Val-; y
para la ciclosporina G, -norVal-.
Las ciclosporinas de origen natural conocidas adicionales están relacionadas con la ciclosporina A, precedente, mediante la sustitución de un aminoácido; así
para la ciclosporina E, la posición 11 es Val;
para la ciclosporina F, la posición 1 es [3-DesoxiMeBmt]; y
para la ciclosporina H, la posición 11 es [D-MeVal].
En la discusión siguiente, todas las referencias a posiciones numeradas en la estructura del tipo ciclosporina hacen referencia a la fórmula II. Como es común en el campo, un análogo específico de la ciclosporina puede ser nombrado usando el sistema de numeración anterior, usando una notación por estenografía para identificar las diferencias entre el análogo de la ciclosporina y la ciclosporina A (CsA). Así, [MeVal]^{4}-CsA se refiere a la ciclosporina en la que la MeLeu en la ciclosporina A (fórmula II) ha sido reemplazada por MeVal, y así sucesivamente.
En el caso de las dihidrociclosporinas, -X-Y- de la fórmula III es -CH_{2}-CH_{2}-. Así, las dihidrociclosporinas A, dihidrociclosporinas C y todos los otros análogos dihidro de las ciclosporinas de origen natural así como de las ciclosporinas semisintéticas y sintéticas, deben entenderse que están comprendidas dentro del campo de la invención.
Además de estas ciclosporinas y sus derivados dihidro conocidos, se han preparado un número de ciclosporinas no naturales por medios sintéticos, tanto por síntesis total o modificación sintética de materiales de origen natural como por técnicas de cultivo modificado. Estos análogos de ciclosporinas sintéticas y semisintéticas y derivados han demostrado inhibir potencialmente la actividad rotamasa de la ciclofilina y, por tanto, debe entenderse que están comprendidas específicamente dentro del campo de la presente invención. Dichas ciclosporinas modificadas comprenden, pero sin limitarse de ningún modo, lo siguiente:
ciclosporinas con "aminoácidos C9" modificados; estas ciclosporinas modificadas están descritas por Witzel (Patente U.S 4,885,276 y Patente U.S. 4,798,823);
ciclosporinas con residuos modificados en la posición 8, como por ejemplo, [deshidro-Ala]8-CsA y las ciclosporinas que contienen un aminoácido que contiene azufre en la position 8, según está descrito por Patchett et al. (Patentes U.S. 5,122,511 y 5,214,130);
ciclosporinas donde el aminoácido en la posición 8 es un residuo (D)-aciloxi-a-aminoácido, según está descrito por Wenger (Patente U.S. 4,764,503);
ciclosporinas que tienen un ácido a-hidroxicarboxílico en la posición 8, según está descrito por Dreyfuss et al. (Patente U.S. 5,116,816);
ciclosporinas que contienen un residuo de serina hidroxi-sustituido en la posición 8, como por ejemplo [O-(2-hidroxietil)(D) Ser]^{8}-CsA, que están descritas por Eberle en la Patente U.S. 5,284,826;
ciclosporinas que contienen uno o más aminoácidos fluorinados, como por ejemplo los descritos por Durette et al. en la Patente U.S. 5,227,467;
ciclosporinas que contienen en la posición 3 un residuo de a-aminoácido N-metilado ópticamente activo de la configuración (D), según está descrito por Seebach en la Patente U.S. 4,703,033;
ciclosporinas que contienen un residuo de allyl-Gly en la posición 2 y/o un residuo de -(D)-Ser en la posición 8, según está descrito por Bollinger et al. (Patente U.S. 4,384,996).
Además de las anteriores ciclosporinas y los análogos de la ciclosporina que poseen actividad inhibidora e inmunosupresora de la ciclofilina, es también un objetivo de la presente invención facilitar el uso de análogos no inmunosupresores de la ciclosporina como agentes neurotróficos. Este tipo de análogos no inmunosupresores de la ciclosporina se enlazan con la ciclofilina e inhiben su actividad rotamasa, sin provocar inmunosupresión, y son potentes agentes neurotróficos. La siguiente Fórmula IV estructural es ilustrativa de esta forma de realización y no significa de ninguna manera que esté establecida como limitación del objetivo de la invención:
4
donde
R^{1} es MeBmt o MeBmt dihidro;
R^{2} es Abu o un análogo fluorinado derivado;
R^{3} es Sar, D-MeAla o un análogo fluorinado derivado;
R^{4} es un residuo de aminoácido N-metilado con un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada (C1-C9); estos grupos alquilo o alquenilo lineales o ramificados pudiendo ser sustituidos por cicloalquilo (C3-C8); R_{1} puede también ser cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquenilo (C5-C7); los anteriores grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pudiendo ser sustituidos con alquilo (C1-C4) o alquenilo (C1-C4), o hidroxi;
R^{9} y R^{10} son independientemente MeLeu o un análogo fluorinado derivado;
R^{5} es Val o un análogo fluorinado derivado;
R^{6} es MeAla, MeAbu, o un análogo fluorinado derivado;
R^{7} es Ala o un derivado fluorinado;
R^{8} es
(a) D-Ala o un análogo fluorinado derivado; o
(b) O-acil-D-Ser o O-acil-D-Thr donde el grupo acilo está definido como R^{12} -CO- donde R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o fenilo sustituido de la Fórmula V:
5
donde X^{1} y X^{2} son independientemente
(a) alquilo C_{1-6};
(b) alcanoilo C_{1-6};
(c) CH_{2}OH;
(d) halo;
(e) alcoxi C_{1-6};
(f)) -NH_{2};
(g) -NO_{2};
(h)) -COOH;
(i) alquilo -COOC_{1-6}; o
(j)) -H;
Particularmente se prefieren los análogos de la ciclosporina donde
R^{1} es MeBmt o MeBmt dihidro
R^{2} es Abu;
R^{3} es Sar o D-MeAla;
R^{4} es MeLeu, MeVal, Me horno-Ala, o [Me-(a-metil)Thr];
R^{9} y R^{10} son independientemente MeLeu o un análogo fluorinado derivado;
R^{5} es Val o un análogo fluorinado derivado;
R^{6} es MeAla, MeAbu, o un análogo fluorinado derivado;
R^{7} es Ala;
R^{8} es D-Ala; y
R^{11} es MeVal o un análogo fluorinado derivado.
Los análogos fluorinados representan los residuos de aminoácidos donde uno o más de los distintos enlaces C-H en la cadena secundaria están reemplazados con enlaces C-F. Por ejemplo, el análogo fluorinado de Abu representa
6
donde X_{1} a X_{5} independientemente son H o F con la condición de que al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} es F.
Los derivados y análogos conocidos de las ciclosporinas, conocidos por ser potentes inhibidores de la actividad rotamasa de la inmunofilina y por carecer de efectos inmunosupresores, incluyen unos análogos modificados en la posición 6, descritos por Dumont et al. (patente U.S. 4,914,1 88) y Durette (U.S. Patente 5,236,899). Otros análogos de la ciclosporina no inmunosupresores conocidos incluyen derivados de [Va]^{4} N-alquilados, como [MeVal]^{4}-CsA, descritos por Fliri et al. (Annal. N.Y Acad. Sci 696, 47, 1993) y otros derivados con varias cadenas secundarias en el residuo de la posición 4, según está descrito por Papageorgiou et al. (BioMed. Chem. Left. 1994, 2, 267-272).
Procedimiento de la prueba de K_{i}
La inhibición de la actividad peptidil-prolil isomerasa (rotamasa) de la ciclofilina por los compuestos de la invención puede valorarse por métodos conocidos descritos en la literatura (Harrison y Stein, Biochemistry, 1990, 29, 3813-3816). Estos valores se obtienen como K_{1}s aparentes y se presentan en algunos de los Ejemplos 1-30 en la tabla I. La cis-trans isomerización de un enlace de alanina-prolina en un sustrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, es controlada espectrofotométricamente en un ensayo acoplado con quimiotripsina, que libera para-nitroanilida desde la forma trans del sustrato. Se determina la inhibición de esta reacción provocada por la adición de diferentes concentraciones del inhibidor y los datos se analizan como un cambio en la constante de nivel de primer orden como una función de la concentración del inhibidor para producir los valores K_{i} aparentes. La absorbencia a 390 nm versus tiempo es controlada durante 90 seg mediante un espectrofotómetro y las constantes de nivel se determinan a partir de los ficheros de datos absorbencia versus tiempo.
Los datos para estos experimentos se presentan en la Tabla I.
TABLA 1
Ejemplo de Ciclosporina Ki, ciclofilina
inhibición
1 CsA 20 nM
2 dihidro-CsA 100 nM
3 [deshidro-Ala]^{8}-csA 75 nM
4 [MeVal]^{4}-CsA 10 nM
5 [Me-homoAla]^{4}-CsA 24 nM
6 [Me-(a-metil)Thr]^{4}-CsA 18 nM
Cultivos de ganglios de la raíz dorsal de un polluelo y excrecencia de la neurita
Los ganglios de la raíz dorsal (DRG) fueron seccionados de embriones de polluelos de diez días de gestación. Se cultivaron explantes de ganglios enteros en placas de 12 pocillos revestidas con Matrigel de capa fina con Liebovitz L15 más medios con alto contenido en glucosa complementados con glutamina 2mM y suero fetal de ternera 10%, y también conteniendo 10 \muM de citosina \beta-D arabinofuranosida (ara C) a 37°C en un ambiente con un contenido de CO_{2} 5%. Veinticuatro horas más tarde, los DRG fueron tratados con varias concentraciones de fármacos de ciclosporina. Cuarenta y ocho horas después del tratamiento con los fármacos, los ganglios fueron visualizados por contraste de fases o por contraste de Modulación Hoffman con un microscopio invertido Zeiss Axiovert. Se realizaron microfotografías de los explantes y se cuantificó la excrecencia de la neurita. Las neuritas más largas que el diámetro de los DRG fueron cuantificadas como positivas, con un número total de neuritas cuantificado para cada condición experimental. Se cultivaron entre tres y cuatro DRG por pocillo y cada tratamiento fue realizado por duplicado.
Los datos para estos experimentos se presentan en la Tabla II. Haciendo referencia a la Figura 1 de los dibujos, el ED_{50} para la ciclosporina A, dosis en la que se obtuvo el 50% de la respuesta máxima, fue obtenido a partir de las curvas de respuesta a las dosis (la figura 1 es un ejemplo típico) y calculado en 50 nM. Las potencias relativas de los demás compuestos de la Tabla II están proporcionadas en relación con la ciclosporina A, el número de marcas " + " significan la potencia relativa.
TABLA II
Excrecencia de la neurita en DRG de polluelos
Ejemplo Potencia neurotrófica
1 +++
2 +
3 +
4 +++
5 +++
6 +++
Los datos anteriores demuestran que los compuestos que son inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina, tanto inmunosupresores como no inmunosupresores, son capaces de promover la excrecencia de la neurita en neuronas cultivadas, y son capaces de conseguir efectos máximos en comparación con el propio factor de crecimiento del nervio.
Resulta evidente que la invención descrita según este modo podrá variar en muchas formas.

Claims (6)

1. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de la ciclofilina, el compuesto inhibidor de la ciclofilina teniendo una afinidad con una inmunofilina del tipo ciclofilina, donde la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra actividad rotamasa y el compuesto inhibidor de la ciclofilina inhibe la actividad rotamasa de la inmunofilina del tipo ciclofilina con un K_{i} aparente inferior al de la ciclosporina A, para la preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica para tratar un trastorno neurológico en un animal.
2. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de la ciclofilina no inmunosupresor, el compuesto inhibidor de la ciclofilina teniendo una afinidad con una inmunofilina del tipo ciclofilina, donde la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra actividad rotamasa y el compuesto inhibidor de la ciclofilina no inmunosupresor inhibe la actividad rotamasa de la inmunofilina del tipo ciclofilina, para la preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica para tratar un trastorno neurológico en un animal.
3. Uso según la reivindicación 1, donde el tratamiento del trastorno neurológico se realiza mediante la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la promoción del crecimiento neuronal, el aumento de la excrecencia de la neurita y/o la prevención de la degeneración neuronal.
4. Uso según la reivindicación 3, donde el trastorno neurológico es seleccionado del grupo consistente en la enfermedad del Alzheimer, la enfermedad del Parkinson, neuropatías, neuropatías periféricas, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva o lesiones traumáticas en el tejido nervioso espinal, periférico o central.
5. Uso según la reivindicación 2, donde el tratamiento del trastorno neurológico se realiza mediante la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la promoción del crecimiento neuronal, el aumento de la excrecencia de la neurita y/o la previsión de la degeneración neuronal.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el trastorno neurológico es seleccionado del grupo consistente en la enfermedad del Alzheimer, enfermedad del Parkinson, neuropatías, neuropatías periféricas, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva o lesiones traumáticas en el tejido nervioso espinal, periférico o central.
ES96940289T 1995-11-20 1996-11-15 Inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina. Expired - Lifetime ES2206608T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56068595A 1995-11-20 1995-11-20
US560685 1995-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2206608T3 true ES2206608T3 (es) 2004-05-16

Family

ID=24238888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96940289T Expired - Lifetime ES2206608T3 (es) 1995-11-20 1996-11-15 Inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6444643B1 (es)
EP (1) EP0880358B1 (es)
JP (1) JP3089350B2 (es)
KR (1) KR19990071482A (es)
CN (1) CN1123360C (es)
AT (1) ATE246510T1 (es)
AU (1) AU714482B2 (es)
BR (1) BR9611624A (es)
CA (1) CA2238050C (es)
CZ (1) CZ154098A3 (es)
DE (1) DE69629392T2 (es)
ES (1) ES2206608T3 (es)
LV (1) LV12125B (es)
MX (1) MX9804011A (es)
NO (1) NO982264L (es)
PL (1) PL327994A1 (es)
TR (1) TR199800890T2 (es)
WO (1) WO1997018828A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
AR010744A1 (es) * 1996-12-09 2000-07-12 Guildford Pharmaceuticals Inc Inhibidores polipropilos de ciclofilina
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
WO1999010374A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Cyclosporin a conjugates and uses therefor
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU759480B2 (en) 1998-07-01 2003-04-17 Debiopharm S.A. Novel cyclosporin with improved activity profile
US6030825A (en) * 1998-08-19 2000-02-29 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis/trans isomerase
RU2222343C2 (ru) * 1998-09-23 2004-01-27 МААС БАЙОЛЭБ, ЛЛСи Нейроиммунофилины для селективной противолучевой защиты нейронов
WO2000016794A1 (en) * 1998-09-23 2000-03-30 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
US7960540B2 (en) 1999-04-08 2011-06-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
JP2002541264A (ja) 1999-04-08 2002-12-03 ユーエイビー・リサーチ・ファウンデーション 冨ｇオリゴヌクレオチドの抗増殖活性およびヌクレオリンに結合するためのその使用方法
US8114850B2 (en) 1999-04-08 2012-02-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
JP2003508512A (ja) 1999-09-08 2003-03-04 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 非ペプチド性サイクロフィリン結合化合物とその用途
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030068321A1 (en) * 2001-09-07 2003-04-10 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods of effecting neuronal activity
US20040204340A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Polyprolyl inhibitors of cyclophilin
US6952041B2 (en) 2003-07-25 2005-10-04 Robert Bosch Gmbh Anchors for microelectromechanical systems having an SOI substrate, and method of fabricating same
AU2005261838A1 (en) * 2004-07-13 2006-01-19 Novartis Ag Cyclosporins to treat Alzheimer's disease
SI1802650T1 (sl) * 2004-10-01 2012-03-30 Scynexis Inc Eter in tioeter substituirani ciklosporinski derivati za zdravljenje in preventivo pred infekcijami s hepatitisom c
US7196161B2 (en) * 2004-10-01 2007-03-27 Scynexis Inc. 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection
CA2609980C (en) * 2005-05-27 2015-10-13 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
EP1931696B1 (en) * 2005-09-30 2011-02-16 Scynexis, Inc. Arylalkyl and heteroarylalkyl derivatives of cyclosporine a for the treatment and prevention of viral infection
EP2023918B1 (en) 2006-05-19 2011-03-23 Scynexis, Inc. Cyclosporins for the treatment and prevention of ocular disorders
CN101502196A (zh) * 2006-06-02 2009-08-05 克洛德·安妮·佩里西恩 激活电子的管理
WO2008069917A2 (en) * 2006-11-20 2008-06-12 Scynexis, Inc. Novel cyclic peptides
WO2008127613A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Scynexis, Inc. New pharmaceutical compositions
US8394763B2 (en) 2007-09-26 2013-03-12 Oregon Health & Science University Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies
CN102083852A (zh) * 2008-06-06 2011-06-01 西尼克斯公司 环孢菌素类似物及其在治疗hcv感染中的应用
AU2009276241A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ciclofilin Pharmaceuticals Corp. Nonimmunosuppressive cyclosporine analogue molecules
US8555875B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
EP2376524B1 (en) * 2008-12-31 2017-03-15 Cypralis Limited Derivatives of cyclosporin a
BR112013014890B1 (pt) 2010-12-15 2023-10-24 Contravir Pharmaceuticals, Inc Composto análogo de moléculas pertencentes à família ciclosporina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso terapêutico ou profilático do referido composto e processos para a preparação dos mesmos

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4384996A (en) * 1981-01-09 1983-05-24 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
EP0194972B1 (en) * 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US4722999A (en) 1985-05-03 1988-02-02 Yale University Cyclophilin
US4764503A (en) * 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US4885276A (en) 1987-06-03 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ATE110784T1 (de) * 1987-06-19 1994-09-15 Sandoz Ag Zyklische peptolide.
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5284826A (en) * 1989-07-24 1994-02-08 Sandoz Ltd. 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5385915A (en) 1990-05-16 1995-01-31 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation
US5192773A (en) 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
FI111730B (fi) * 1990-11-02 2003-09-15 Novartis Ag Menetelmä ei-immunosuppressiivisen syklosporiinin valmistamiseksi
US5321009A (en) 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5898029A (en) 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU7721096A (en) 1997-06-11
CN1207043A (zh) 1999-02-03
JP3089350B2 (ja) 2000-09-18
JPH09143198A (ja) 1997-06-03
US20030013645A1 (en) 2003-01-16
EP0880358B1 (en) 2003-08-06
WO1997018828A1 (en) 1997-05-29
PL327994A1 (en) 1999-01-04
DE69629392D1 (de) 2003-09-11
EP0880358A4 (en) 2001-04-18
DE69629392T2 (de) 2004-06-24
AU714482B2 (en) 2000-01-06
US6444643B1 (en) 2002-09-03
CN1123360C (zh) 2003-10-08
LV12125B (en) 1998-12-20
LV12125A (lv) 1998-09-20
NO982264D0 (no) 1998-05-18
ATE246510T1 (de) 2003-08-15
NO982264L (no) 1998-07-20
CZ154098A3 (cs) 1998-12-16
CA2238050C (en) 2010-09-28
EP0880358A1 (en) 1998-12-02
TR199800890T2 (xx) 1998-08-21
CA2238050A1 (en) 1997-05-29
BR9611624A (pt) 1999-06-01
MX9804011A (es) 1998-09-30
KR19990071482A (ko) 1999-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2206608T3 (es) Inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina.
BG62596B1 (bg) Инхибитори на ротамазна ензимна активност
HUP0000969A2 (hu) Heterogyűrűs észterek és amidok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK161097A3 (en) Use of the immunophilin ligand for the preparation of agent to stimulate neuronal growth and regeneration at neuropathological conditions
AU2012257774A1 (en) High-affinity, dimeric inhibitors of PSD-95 as efficient neuroprotectants against ischemic brain damage and for treatment of pain
AU750422B2 (en) Use of cyclosporins in the treatment of inflammatory autoimmune diseases
WO2003070755A2 (fr) Composes et compositions pour le transport de la cyclosporine a travers la barriere hemato-encephalique
RU2462262C2 (ru) Неиммуносупрессорный циклоспорин для лечения врожденной миопатии ульриха
US6242468B1 (en) Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US20080194470A1 (en) Nim811 In Cerebral Ischemia and Brain and Spinal Cord Injury
WO2013158959A1 (en) Compositions and methods for treatment of graft-versus-host disease
MXPA06011591A (es) Uso de ciclosporinas para el tratamiento de isquemia cerebral y lesion de cerebro y medula espinal
HK1018006A (en) Rotamase enzyme activity inhibitors
MXPA98003356A (es) Inhibidores de la actividad de la enzima rotamasa
HK1137364A (en) Non-immunosuppressive cyclosporin for treatment of ullrich congenital muscular dystrophy
CN1205635A (zh) 旋转异构酶活性抑制剂