ES2206619T3 - Formulaciones de aerosol sin tensioactivos que contienen dipropianato de beclometasona. - Google Patents

Formulaciones de aerosol sin tensioactivos que contienen dipropianato de beclometasona.

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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A NUEVAS FORMULACIONES DE AEROSOL PARA LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS, ESPECIALMENTE PARA LA ADMINISTRACION DE ESTER DE BECLOMETASONA MEDIANTE INHALACION. EN ESPECIAL ESTA INVENCION PROPORCIONA UNA NUEVA FORMULACION DE AEROSOL QUE CONSISTE BASICAMENTE EN DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA ANHIDROSO PARTICULADO JUNTO CON 1,1,1,2,3,3,3-HEPTAFLUORO-NPROPANO COMO PROPELENTE.

Description

Formulaciones de aerosol sin tensioactivos que contienen dipropianato de beclometasona.
Esta invención se refiere a nuevas formulaciones en aerosol para administrar fármacos, en particular para la administración por inhalación de un éster de beclometasona.
El dipropionato de beclometasona es 17\alpha,21-dipropionato de 9\alpha-cloro-16\beta-metil-1,4-pregnadieno-11\beta,17\alpha,21-triol-3,20-diona y se puede representar por la fórmula (I):
1
Se sabe que el corticosteroide de fórmula (I) muestra actividad antiinflamatoria tópica y es útil en el tratamiento de afecciones asmáticas, particularmente en la forma de formulaciones en aerosol. El uso de tales formulaciones se describe en el documento GB-1429184, donde se recoge que el dipropionato de beclometasona anhidro micronizado tiende a exhibir crecimiento de cristales, debido a la formación de solvato, cuando se incorpora en las formulaciones en aerosol que contienen propelentes clorofluorocarbonados. Se observó que los cristales que tenían un tamaño de partícula de más de 20 micrómetros, eran demasiado grandes para atravesar el sistema bronquial y propensos a provocar un atasco de la válvula dosificadora haciendo que no sean adecuados para la administración por inhalación.
Se han propuesto una serie de soluciones potenciales a este problema. Éstas incluyen el uso de solvatos micronizados de dipropionato de beclometasona, por ejemplo solvatos clorofluorocarbonados (documento GB-1429184), solvatos de acetato de etilo (documento DE-3018550 OS), solvatos de alcanos C_{5-8} (documento EP-0039369), solvatos de éter diisopropílico (documento EP-0172672) y solvatos de alcoholes C_{1-5} (documento WO 86/03750). El documento GB-2076422 A describe un procedimiento para la preparación de aerosoles de clorofluorocarbono que incorpora una etapa de temperatura baja (5 a -40ºC) y que también se considera que inhibe el crecimiento de cristales.
Se ha descrito recientemente una solución alternativa al problema del crecimiento de cristales en formulaciones en aerosol que contienen dipropionato de beclometasona en el documento WO 92/06675. Este documento describe la preparación de formulaciones en aerosol que contienen soluciones de dipropionato de beclometasona en etanol, junto con hidrofluorocarbono 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) o hidrofluorocarbono 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) como propelente. Desde que se emplea una solución de dipropionato de beclometasona en etanol en aerosol es mejor que una suspensión de partículas de dipropionato de beclometasona, no se requieren las etapas de un procedimiento de elaboración o la preparación de un solvato del ingrediente activo previo a la incorporación a la formulación en aerosol.
Sin embargo, aunque el etanol es farmacéuticamente aceptable y generalmente reconocido como seguro, va a asociado a una serie de desventajas que pueden restringir su uso. En particular, no es deseable la administración de productos que contienen etanol a individuos abstemios o alcohólicos o a niños.
Los documentos EP-0518600, WO 92/22287 y WO 92/22288 describen otras formulaciones en aerosol usando 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como propelente.
Una serie de otras solicitudes de patente describen la preparación de formulaciones en aerosol que contienen fármaco y un propelente fluorocarbonado, junto con la adición de uno o más adyuvantes como por ejemplo agentes tensoactivos. De esta forma, por ejemplo el documento WO 91/14422 describe la preparación de formulaciones en aerosol que contienen dipropionato de beclometasona en la forma de su clatrato de 1,1,1,2-tetrafluoroetano junto con 1,1,1,2-tetrafluoroetano y varios agentes de dispersión activos sobre la superficie.
Nosotros hemos encontrado ahora que ciertas formulaciones en aerosol novedosas que contienen dipropionato de beclometasona en partículas resultan sorprendentemente estables sin recurrir al uso de ningún adyuvante o codisolvente en la composición.
La presente invención proporciona por lo tanto un recipiente que comprende un bote de aluminio opcionalmente anodizado, revestido de laca y/o revestido de plástico y cerrado con una válvula dosificadora, el cual contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende dipropionato de beclometasona en partículas anhidro y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano como propelente, cuya formulación está sustancialmente exenta de agente tensoactivo. "Sustancialmente exenta de agente tensoactivo" quiere decir formulaciones que contienen cantidades no significativas de agente tensoactivo, por ejemplo menos de un 0,0001% en peso de dipropionato de beclometasona.
El tamaño de partícula del dipropionato de beclometasona en partículas se puede reducir por procedimientos convencionales, por ejemplo por micronización, molido por energía fluida o molido por bolas, y debería ser de tal forma que permitiera la inhalación de sustancialmente todo el fármaco en los pulmones a partir de la administración de la formulación en aerosol. El tamaño de partícula del dipropionato de beclometasona será preferiblemente menor de 20 micrómetros, de la forma más preferible menor de 10 micrómetros, en particular en el intervalo de 1 a 5 micrómetros.
Es deseable que las formulaciones de la invención no contengan componentes que puedan provocar la degradación de ozono estratosférico. En particular, es deseable que las formulaciones estén sustancialmente exentas de clorofluorocarbonos, especialmente clorofluorocarbonos que no contienen hidrógeno como por ejemplo CCl_{3}F, CCl_{2}F_{2} y CF_{3}CCl_{3}. Según se usa en esta memoria descriptiva "sustancialmente exentas" quiere decir menos de un 1% peso/peso en base al propelente del tipo fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, en particular menos de un 0,5%, por ejemplo un 0,1% o menos.
El propelente puede contener opcionalmente un adyuvante que tenga una polaridad más alta y/o un punto de ebullición más alto que el propelente. Los adyuvantes polares que se pueden usar incluyen alcoholes y polioles alifáticos (por ejemplo C_{2-6}) como por ejemplo etanol, isopropanol y propilenglicol, preferiblemente etanol. En general solamente se requieren pequeñas cantidades de adyuvantes polares (por ejemplo de un 0,05 a un 3,0% peso/peso) para aumentar la estabilidad de la dispersión - el uso de cantidades en exceso de un 5% peso/peso puede tender a disolver el medicamento. Las formulaciones de acuerdo con la invención contienen preferiblemente menos de un 1% peso/peso, por ejemplo aproximadamente un 0,1% peso/peso o menos, de adyuvantes polares. Los adyuvantes volátiles adecuados incluyen hidrocarburos saturados como por ejemplo propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano y éteres alquílicos como por ejemplo éter dimetílico. En general, un adyuvante volátil puede comprender hasta un 50% del propelente, por ejemplo de un 1 a un 30% peso/peso de un hidrocarburo C_{1-6} volátil saturado.
Sin embargo, es preferible que las formulaciones de la invención estén sustancialmente exentas de otras especies disolventes potenciales como por ejemplo clorofluorocarbonos, acetato de etilo, alcanos, éteres, alcoholes y agua. En particular, las formulaciones están sustancialmente exentas de agua, por ejemplo conteniendo menos de 250 ppm, preferiblemente menos de 200 ppm, más preferiblemente menos de 100 ppm, por ejemplo menos de 50 ppm de agua.
Una realización de la invención particularmente preferida proporciona un a formulación en aerosol farmacéutica que consta esencialmente de dipropionato de beclometasona anhidro y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano como propelente.
La formulación en aerosol final deseable contiene de un 0,005 a un 10% peso/peso, preferiblemente de un 0,005 a un 5,0% peso/peso, especialmente de un 0,01 a un 1,0% peso/peso, por ejemplo de un 0,01 a un 0,5% peso/peso de dipropionato de beclometasona relativo al peso total de la formulación.
Los expertos en la técnica apreciarán que las formulaciones en aerosol según la invención pueden, si se desea, contener uno o más ingredientes activos adicionales. Se conocen composiciones en aerosol que contienen dos ingredientes activos (en un sistema propelente convencional), por ejemplo, para el tratamiento de trastornos respiratorios como por ejemplo el asma. Según esto la presente invención proporciona además formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención, las cuales contienen uno o más medicamentos en partículas adicionales. Se pueden seleccionar medicamentos adicionales de cualquier otro fármaco adecuado, útil en terapia por inhalación y los cuales se pueden presentar en una forma que es sustancialmente completamente insolubles en el propelente seleccionado. Los medicamentos apropiados se pueden seleccionar de esta forma a partir de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, ketotifeno o nedocromil; antiinfecciosos, por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo fluticasona, flunisolida, budesonida, tipredano o acetonida de triamcinolona; antitusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo salmeterol, salbutamol, afedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil]bencenometanol; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina y glucagón. Quedará claro para una persona experta en la técnica que, donde sea apropiado, los medicamentos se pueden usar en forma de sales (por ejemplo como sales de metales alcalinos o de aminas) o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo ésteres de alquilos inferiores) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento, y/o para minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones en aerosol particularmente preferidas contienen salbutamol (por ejemplo como la base libre o la sal sulfato) o salmeterol (por ejemplo como la sal de xinafoato) en combinación con el dipropionato de beclometasona. Se prefieren combinaciones de xinafoato de salmeterol y dipropionato de beclometasona.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar por dispersión del medicamento en el propelente seleccionado en un contenedor apropiado, por ejemplo con la ayuda de sonicación.
Resulta ventajoso minimizar y preferiblemente evitar el uso de excipientes de formulación, por ejemplo agentes tensoactivos, codisolventes, etcétera, en las formulaciones en aerosol según la invención ya que las formulaciones pueden estar sustancialmente exentas de sabor y olor, y ser menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones convencionales.
La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones en aerosol según la invención se pueden determinar por técnicas que los expertos en la técnica conocen bien. De esta forma, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes se puede determinar por ensayo de HPLC, por ejemplo, después de un almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden obtener a partir de otras técnicas analíticas convencionales como por ejemplo por ensayo de filtración, por ensayo de administración regulada por válvula (pesos medios de disparo por actuación), por ensayo de reproductibilidad de la dosis (ingrediente activo por actuación) y análisis de distribución por vaporizador.
Los recipientes metálicos herméticos comprenden generalmente un contenedor capaz de aguantar la presión de vapor del propelente usado como por ejemplo un bote metálico de aluminio, el cual puede estar anodizado, revestido de laca y/o revestido de plástico, cuyos contenedores se cierran con una válvula dosificadora. Las válvulas dosificadoras se diseñan para suministrar una cantidad medida de la formulación por actuación, e incorporan una junta para prevenir el escape de propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado como por ejemplo polietileno de baja densidad, clorobutilo, gomas de butadieno-acrilonitrilo negras y blancas, goma de butilo y neopreno. Fabricantes bien conocidos en la industria de los vaporizadores tienen disponibles en el mercado válvulas adecuadas, por ejemplo, Valois, Francia (por ejemplo, DF 10, DF 30, DF 60) Bespak plc, UK (por ejemplo, BK 300, BK 356, BK 357) y 3M-Neotechnic Ltd, UK (por ejemplo, Spraymiser™).
Se pueden emplear procedimientos y maquinaria de fabricación en masa convencionales bien conocidos por los expertos de la técnica de fabricación de aerosoles farmacéuticos para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de recipientes metálicos herméticos llenos. De esta forma, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación en masa se engarza una válvula dosificadora en un bote de aluminio para formar un recipiente vacío. El medicamento en partículas se añade a un recipiente de carga y el propelente licuado se llena a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. La suspensión del fármaco se mezcla antes de la recirculación a una máquina de llenado y se llena entonces una alícuota de la suspensión del fármaco a través de la válvula dosificadora en el recipiente metálico hermético. Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, se comprueba el peso de cada recipiente lleno, se codifica con un número de lote y se empaqueta en una bandeja para almacenamiento antes de ensayar la liberación.
Cada recipiente lleno se acopla convenientemente a un dispositivo de canalización antes de su uso para formar un inhalador de dosis medida para administración del medicamento en los pulmones o en la cavidad nasal del paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden por ejemplo un accionador de válvulas y un paso cilíndrico o de tipo cónico a través del cual se puede administrar el medicamento desde el recipiente lleno por medio de la válvula dosificadora a la nariz o boca del paciente, por ejemplo un accionador de boquilla. Los inhaladores de dosis medida se diseñan para administrar una dosis de medicamento unitaria fijada por actuación o "soplo", por ejemplo en el intervalo de 10 a 5000 microgramos de medicamento por soplo.
La administración de medicamento puede ser indicada para el tratamiento de síntomas leves, moderados o severos, agudos o crónicos o para tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el medicamento en partículas particular usado y la frecuencia de administración, y por último se someterá a juicio del médico asistente. Cuando se emplean las combinaciones de medicamentos, la dosis de cada componente de la combinación será en general aquella empleada para cada componente cuando se usa solo. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo de 1 a 8 veces por día, dando por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 soplos cada vez.
Las dosis diarias adecuadas, pueden estar, por ejemplo en el intervalo de 100 a 2000 microgramos de dipropionato de beclometasona, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
De esta forma, por ejemplo, cada actuación mediada por válvula puede administrar 50, 100, 200 ó 250 microgramos de dipropionato de beclometasona. Típicamente, cada recipiente lleno para uso en un inhalador de dosis medida contiene 100, 160 ó 240 dosis medidas o soplos de medicamento.
Los inhaladores de dosis medida descritos en esta memoria descriptiva comprenden aspectos adicionales de la presente invención.
Un procedimiento para tratar procedimientos respiratorios, como por ejemplo el asma, comprende la administración por inhalación de una cantidad efectiva de una formulación según se describe en esta memoria descriptiva.
El siguiente Ejemplo no limitante sirve para ilustrar la invención.
Ejemplo 1 Formulación en aerosol
Se pesó dipropionato de beclometasona anhidro micronizado (60 mg) en una botella de vidrio limpia, seca y revestida de plástico, y se añadió 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (18,2 g) seco (< 50 ppm de H_{2}O) de un matraz a vacío. La botella se selló rápidamente con una virola de aluminio blanco. El aerosol resultante contenía un 0,33% (peso/peso) de dipropionato de beclometasona.

Claims (6)

1. Un recipiente que comprende un bote de aluminio opcionalmente anodizado, revestido de laca y/o revestido de plástico y cerrado con una válvula dosificadora, que contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende dipropionato de beclometasona anhidro en partículas y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano como propelente, cuya formulación está sustancialmente exenta de agente tensoactivo.
2. Un recipiente según se reivindica en la reivindicación 1, el cual contiene de un 0,005 a un 5,0% peso/peso de dipropionato de beclometasona relativo al peso total de la formulación.
3. Un recipiente según se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que el tamaño de partícula del dipropionato de beclometasona anhidro es tal que permite la inhalación en los pulmones sustancialmente de todo el fármaco por medio de la administración de la formulación en aerosol.
4. Un recipiente según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual contiene adicionalmente salbutamol.
5. Un recipiente que comprende un bote de aluminio opcionalmente anodizado, revestido de laca y/o revestido de plástico y cerrado con una válvula dosificadora que contiene una formulación farmacéutica en aerosol que consta esencialmente de dipropionato de beclometasona anhidro en partículas y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano como propelente.
6. Un inhalador de dosis medida, el cual comprende un recipiente según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 acoplado en un dispositivo de canalización adecuado.
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