ES2206754T3 - Derivados de 1,5 - benzodiazepina. - Google Patents

Derivados de 1,5 - benzodiazepina.

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ES2206754T3
ES2206754T3 ES97947872T ES97947872T ES2206754T3 ES 2206754 T3 ES2206754 T3 ES 2206754T3 ES 97947872 T ES97947872 T ES 97947872T ES 97947872 T ES97947872 T ES 97947872T ES 2206754 T3 ES2206754 T3 ES 2206754T3
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Tomoyuki Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. YONETA
Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. MURATA Masakazu
Naoyoshi Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. Miura
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Abstract

DERIVADOS DE LA 1,5 - BENZODIAZEPINA, REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I), SUS SALES Y MEDICINAS QUE LOS CONTIENEN COMO INGREDIENTE ACTIVO: [EN LA QUE R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HI DROGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO ALCOXILO INFERIOR O UN ATOMO DE HALOGENO; CADA UNO DE R 2 Y R 3 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUENILO, UN GRUPO ALQUILO, UN GRUPO FENILO, UN GRUPO ACILO, ETC.; Y CADA UNO DE R 4 Y R 5 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO, UN GRUPO CARBOXILO, ETC.]. LOS COMPUESTOS MUESTRAN UN EXCELENTE ANTAGONISMO CONTRA LOS RECEPTORES DE LA GASTRINA Y/O CCK-B, Y SON UTILES COMO REMEDIOS PARA LA ULCERA GASTRICA Y LOS TRASTORNOS DEL PERISTALTISMO GASTROINTESTINAL.

Description

Derivados de 1,5-benzodiazepina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de 1,5-benzodiazepina, que son importantes en el campo médico. Más específicamente, la presente invención se refiere a derivados de 1,5-benzodiazepina novedosos que poseen antagonismo sobre el receptor de gastrina y/o CCK-B (colecistoquinina-B), y a remedios preventivos y terapéuticos para trastornos en los que participan los receptores.
Técnica anterior
La colecistoquinina (CCK) es una hormona gastrointestinal que es producida por y liberada desde las membranas mucosas duodenales y yeyunales, y es conocida por tener acciones tales como la secreción de los jugos pancreáticos, la constricción de la vesícula biliar, y la estimulación de la secreción de insulina. La CCK también es conocida por estar presente a una alta concentración en el córtex cerebral, el hipotálamo, y el hipocampo. La CCK también es conocida por manifestar diferentes acciones, incluyendo la inhibición del apetito y el hambre, el aumento de memoria, y la generación de ansiedad. Mientras, la gastrina es una hormona gastrointestinal que es producida por y liberada desde las células G distribuidas en el píloro. La gastrina también es conocida por manifestar acciones tales como la secreción de ácido gástrico y la constricción del píloro y la vesícula biliar. La CCK y la gastrina, que tienen los mismos cinco aminoácidos en sus extremos C, ejercen las acciones anteriormente mencionadas a través de receptores. Los receptores de CCK se clasifican en receptores CCK-A que son del tipo periférico y están distribuidos en el páncreas, la vesícula biliar, y los intestinos; y receptores CCK-B, que son del tipo central y están distribuidos en el cerebro. Puesto que los receptores de gastrina y CCK-B muestran propiedades similares en los experimentos de unión al receptor, y por tanto se ha demostrado que tienen una alta homología, a menudo se denominan receptores de CCK-B/gastrina. Se espera que los compuestos que poseen antagonismo hacia estos receptores, esto es, receptor de gastrina o CCK-B, sean útiles para la prevención y el tratamiento de las siguientes enfermedades y trastornos: úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis, esofagitis de reflujo, pancreatitis, síndrome de Zollinger-Ellison, hiperplasia de las células G vacuolante, hiperplasia de la membrana mucosa basal, inflamación de la vesícula biliar, ataque de cólico biliar, trastornos motores del canal alimentario, síndrome del intestino irritable, ciertos tipos de tumores, trastornos del apetito, ansiedad, trastorno por pánico, depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette, dependencia de drogas, y síntomas del síndrome de abstinencia. Por otra parte, se espera que los compuestos induzcan alivio del dolor o aumenten los efectos aliviadores del dolor de los analgésicos opiáceos (Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 106, 171-180 (1995), Drugs of the Future, Vol. 18, 919-931 (1993), American Journal of Physiology, Vol. 269, G628-G646 (1995), American Journal of Physiology, Vol. 259, G184-G190 (1990), European Journal of Pharmacology, 261, 257-263 (1994), Trends in Pharmacological Science, Vol. 15, 65-66 (1994)).
La proglumida, que es un fármaco que posee antagonismo sobre el receptor de gastrina, ha sido conocido convencionalmente como remedio para la úlcera gástrica y la gastritis. No obstante, la proglumida tiene una afinidad muy débil por los receptores de gastrina o CCK-B, y tiene un escaso efecto curativo. Se describe que algunos derivados de 1,4-benzodiazepina - - - tales como L-364.718 (Dibazepaido, Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública (kokai) Núm. 63666/1986) y L-365.260 (Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública (kokai) Núm. 238069/1988) - - - manifiestan antagonismo sobre el receptor CCK-A o antagonismo sobre el receptor CCK-B. También se sabe que los compuestos que poseen antagonismo sobre el receptor CCK-B suprimen la secreción de ácido gástrico estimulada por pentagastrina (WO 94/438 y WO 95/18110). No obstante, estos compuestos no proporcionan efectos satisfactorios cuando se administran in vivo. Todavía no se han proporcionado fármacos que manifiesten antagonismo sobre el receptor de gastrina o CCK-B y sean clínicamente útiles.
Se espera que los compuestos que se pueden unir fuertemente a los receptores de gastrina o colecistoquinina sean útiles como remedio y para la prevención de enfermedades asociadas a los receptores respectivos y encontradas en el canal alimentario y el sistema nervioso central.
Descripción de la invención
En vista de lo anterior, con el fin de resolver los problemas anteriormente mencionados, los autores de la presente invención han llevado a cabo importantes estudios, y han encontrado que algunos derivados de 1,5-benzodiazepina manifiestan antagonismo sobre el receptor de gastrina y/o CCK-B y un intenso efecto de supresión de la secreción de ácido gástrico, y que los derivados son útiles como medicamentos, conduciendo a la conclusión de la invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de 1,5-benzodiazepina representado por la siguiente fórmula (I) y las sales del mismo:
1
[donde
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, o un átomo de halógeno;
cada uno de R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo mono- o dialcoxi-alquilo inferior, un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo representado por 
\hbox{-CH(R _{6} )R _{7} }
(donde R_{6} representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo mono- o dialcoxialquilo inferior, un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado que tiene un anillo condensado C7-C10, o un grupo fenilo o heterocíclico que puede tener un sustituyente; y R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior), o un grupo representado por -CO-R_{8} (donde R_{8} representa un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; un grupo alquenilo inferior; un grupo alcoxilo inferior; un grupo mono- o dialcoxialquilo inferior; un grupo adamantilo; un grupo hidroxilo; un grupo benciloxi; un grupo fenilo o heterocíclico que puede tener un sustituyente; o un grupo representado por -N(R_{9})R_{10} (donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo, un grupo mono- o dialquiaminoalquilo inferior, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente));
cada uno de R_{4} y R_{5}, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo mono- o di-alquil(inferior)amino, un grupo alquil(inferior)sulfonilaminocarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo 4-oxoxadiazolinilo, un grupo representado por la siguiente fórmula:
2
(donde X representa un átomo de oxígeno o azufre), o un grupo representado por-Y-COOR_{11} (donde Y representa un enlace sencillo, alquileno, -O-alquileno, -S-alquileno, -SO-alquileno, -CONH- o CONH-alquileno; y R_{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo bencilo);
Ar representa un hidrocarburo aromático o un anillo heterocíclico aromático; y
n representa un entero entre 0 y 2 inclusive].
La presente invención también proporciona un medicamento que contiene el compuesto (I) antes descrito como ingrediente activo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) antes descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de una enfermedad en la que participa un receptor de gastrina y/o un receptor de colecistoquinina (CCK)-B.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Según se utiliza aquí, "inferior" hace referencia a una cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, e "inferior cíclico" hace referencia a monocíclico C3-C8.
Por consiguiente, entre los ejemplos de un "grupo alquilo inferior" se incluyen metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, t-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, 1-etilpropilo, ciclopentilo, 1-metilciclobutilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, (1-metil-ciclopropil)metilo, 2-(metilpropil)metilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, ciclohexilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 1-propil-butilo, cicloheptilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-etilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 1-propilpentilo, 2-propilpentilo, 3,3,4-trimetilpentilo, 3,4,4-trimetilpentilo, 1,1,2,2-tetrametilbutilo, 2,2,3,3-tetrametilbutilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, y ciclooctilo.
Según se utiliza aquí, un "grupo alcoxilo inferior" hace referencia a un grupo alcoxilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1-8 átomos de carbono, y entre los ejemplos del mismo se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, ciclobutoxi, ciclopropilmetoxi, 1-metil-ciclopropoxi, 2-metilciclopropoxi, pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, isopentiloxi, t-pentiloxi, 1,2-dimetilpropoxi, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, ciclopentiloxi, 1-metilciclobutoxi, 2-metilciclobutoxi, 3-metilciclobutoxi, ciclobutilmetoxi, 1-ciclopropiletoxi, 2-ciclopropiletoxi, (1-metilciclopropil)metoxi, (2-metilciclopropil)metoxi, hexiloxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, isohexiloxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-metil-1-etilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi, 1,1,2-trimetil-propoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, ciclohexiloxi, heptiloxi, 1-metilhexiloxi, 2-metilhexiloxi, 2-metilhexiloxi, 4-metilhexiloxi, 5-metilhexiloxi, 1-etilpentiloxi, 2-etilpentiloxi, 3-etilpentiloxi, 1-propilbutiloxi, cicloheptiloxi, 1-metilheptiloxi, 2-metilheptiloxi, 3-metilheptiloxi, 4-metilheptiloxi, 5-metilheptiloxi, 6-metilheptiloxi, 1-etilhexiloxi, 2-etilhexiloxi, 3-etilhexiloxi, 4-etilhexiloxi, 1-propilpentiloxi, 2-propilpentiloxi, 3,3,4-trimetilpentiloxi, 3,4,4-trimetilpentiloxi, 1,1,2,2-tetrametilbutiloxi, 2,2,3,3-tetrametilbutiloxi, 1,1,3,3-tetrametilbutiloxi, y ciclooctiloxi.
Según se utiliza aquí, un "átomo de halógeno" hace referencia a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Según se utiliza aquí, a "grupo alquenilo inferior" hace referencia a una cadena carbonada lineal, ramificada, o cíclica que tiene un enlace doble y 2-8 átomos de carbono.
Por consiguiente, entre los ejemplos de un "grupo alquenilo inferior" se incluyen vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-etil-1-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 5-octenilo, 6-octenilo, 7-octenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo, 1-etil-2-metil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohepten-1-ilo, 2-cicloocten-1-ilo, y 2-ciclopenten-1-ilo.
Según se utiliza aquí, un "grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con un átomo de halógeno" hace referencia a un grupo alquilo inferior que no tiene átomos de halógeno unidos a ello o que tiene de uno a tres átomos de halógeno unidos a ello. Un "átomo de halógeno" y un "átomo alquílico inferior" hace referencia al "átomo de halógeno" y al "átomo alquílico inferior" definidos antes, respectivamente.
Un "grupo alquilsulfonilo inferior" hace referencia a un grupo en el que un grupo alquilo inferior está unido a un grupo sulfonilo. Un "grupo alquil(inferior)sulfonilaminocarbonilo" hace referencia a un grupo aminocarbonilo al que se une un "grupo alquil(inferior)sulfonilo" mencionado antes. Un "grupo mono- o di-alcoxialquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo inferior sustituido con uno o dos "grupos alcoxi inferiores" descritos antes. Por consiguiente, entre los ejemplos de un "grupo mono- o di-alcoxialquilo inferior" se incluyen metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, ciclopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, t-butoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, 1-metilciclopropoximetilo, 2-metilciclopropoximetilo, pentiloximetilo, 1-metilbutoximetilo, 2-metilbutoximetilo, isopentiloximetilo, t-pentiloximetilo, 1,2-dimetilpropoximetilo, neopentiloximetilo, 1-etilpropoximetilo, ciclopentiloximetilo, 1-metilciclobutoximetilo, 2-metilciclobutoximetilo, 3-metilciclobutoximetilo, ciclobutilmetoximetilo, 1-ciclopropiletoximetilo, 2-ciclopropiletoximetilo, (1-metilciclopropil)metoximetilo, (2-metilpropil)metoximetilo, hexiloximetilo, 1-metilpentiloximetilo, 2-metilpentiloximetilo, 3-metilpentiloximetilo, isohexiloximetilo, 1-etilbutoximetilo, 2-etilbutoximetilo, 1,1-dimetilbutoximetilo, 1,2-dimetilbutoximetilo, 1,3-dimetilbutoximetilo, 2,2-dimetilbutoximetilo, 2,3-dimetilbutoximetilo, 3,3-dimetilbutoximetilo, 1-metil-1-etilpropoximetilo, 1-etil-2-metilpropoximetilo, 1,1,2-trimetilpropoximetilo, 1,2,2-trimetilpropoximetilo, ciclohexiloximetilo, dimetoximetilo, dietoximetilo, dipropoximetilo, diisopropoximetilo, diciclopropoximetilo, dibutoximetilo, diisobutoximetilo, di-sec-butoximetilo, di-t-butoximetilo, diciclobutoximetilo, di(ciclopropil-metoxi)metilo, di(1-metilciclopropoxi)metilo, di(2-metilciclopropoxi)metilo, dipentiloximetilo, di(1-metilbutoxi)metilo, di(2-metilbutoxi)metilo, diisopentil-oximetilo, di-t-pentiloximetilo, di(1,2-dimetilpropoxi)-metilo, dineopentiloximetilo, di(1-etilpropoxi)metilo, diciclopentiloximetilo, di(1-metilciclobutoxi)metilo, di(2-metilciclobutoxi)metilo, di(3-metilciclobutoxi)-metilo, di(ciclobutilmetoxi)metilo, di(1-ciclopropil-etoxi)metilo, di(2-ciclopropiletoxi)metilo, di[(1-metil-ciclopropil)metoxi]metilo, di[(2-metilpropil)metoxi]-metilo, dihexiloximetilo, 1-metilpentiloximetilo, 2-metilpentiloximetilo, di(3-metilpentiloxi)metilo, diisohexiloximetilo, di(1-etilbutoxi)metilo, di(2-etilbutoxi)-metilo, di(1,1-dimetilbutoxi)metilo, di(1,2-dimetilbutoxi)metilo, di(1,3-dimetilbutoxi)metilo, di(2,2-dimetilbutoxi)metilo, di(2,3-dimetilbutoxi)metilo, di(3,3-dimetilbutoxi)metilo, di(1-metil-1-etilpropoxi)-metilo, di(1-etil-2-metilpropoxi)metilo, di(1,1,2-trimetilpropoxi)metilo, di(1,2,2-trimetilpropoxi)metilo, diciclohexiloximetilo, metoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, metoxiisopropoximetilo, metoxiciclopropoximetilo, metoxibutoximetilo, metoxiisobutoximetilo, metoxi-sec-butoximetilo, metoxi-t-butoximetilo, etoxipropoximetilo, etoxiisopropoximetilo, etoxiciclopropoximetilo, etoxibutoximetilo, etoxiisobutoximetilo, etoxi-sec-butoxi-metilo, etoxi-t-butoximetilo, propoxiisopropoximetilo, propoxiciclopropoximetilo, propoxibutoximetilo, propoxiisobutoximetilo, propoxi-sec-butoximetilo, propoxi-t-butoximetilo, isopropoxiciclopropoximetilo, isopropoxibutoximetilo, isopropoxiisobutoximetilo, isopropoxi-sec-butoximetilo, isopropoxi-t-butoximetilo, ciclopropoxibutoximetilo, ciclopropoxiisobutoximetilo, ciclopropoxi-sec-butoximetilo, ciclopropoxi-t-butoximetilo, butoxi-sec-butoximetilo, butoxi-t-butoximetilo, isobutoxi-sec-butoximetilo, isobutoxi-t-butoximetilo, sec-butoxi-t-butoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, isopropoxietilo, ciclopropoxietilo, butoxietilo, isobutoxietilo, sec-butoxietilo, t-butoxietilo, ciclobutoxietilo, ciclopropilmetoxietilo, 1-metilciclo-propoxietilo, 2-metilciclopropoxietilo, pentiloxietilo, 1-metilbutoxietilo, 2-metilbutoxietilo, isopentiloxietilo, t-pentiloxietilo, 1,2-dimetilpropoxietilo, neopentiloxietilo, 1-etilpropoxietilo, ciclopentiloxietilo, 1-metilciclobutoxietilo, 2-metilciclobutoxietilo, 3-metilciclobutoxietilo, ciclobutilmetoxietilo, 1-ciclopropiletoxietilo, 2-ciclopropiletoxietilo, (1-metilciclopropil)metoxietilo, (2-metilpropil)metoxietilo, hexiloxietilo, 1-metilpentiloxietilo, 2-metilpentiloxietilo, 3-metilpentiloxietilo, isohexiloxietilo, 1-etilbutoxietilo, 2-etilbutoxietilo, 1,1-dimetilbutoxietilo, 1,2-dimetilbutoxietilo, 1,3-dimetilbutoxietilo, 2,2-dimetilbutoxietilo, 2,3-dimetilbutoxietilo, 3,3-dimetilbutoxietilo, 1-metil-1-etilpropoxietilo, 1-etil-2-metilpropoxietilo, 1,1,2-trimetilpropoxietilo, 1,2,2-trimetilpropoxietilo, ciclohexiloxietilo, dimetoxietilo, dietoxietilo, dipropoxietilo, diisopropoxietilo, diciclopropoxietilo, dibutoxietilo, diisobutoxietilo, di-sec-butoxietilo, di-t-butoxietilo, diciclobutoxietilo, di(ciclopropilmetoxi)etilo, di(1-metilciclopropoxi)etilo, di(2-metilciclopropoxi)etilo, dipentiloxietilo, di(1-metilbutoxi)etilo, di(2-metilbutoxi)etilo, diisopentiloxietilo, di-t-pentiloxietilo, di(1,2-dimetilpropoxi)etilo, dineo-pentiloxietilo, di(1-etilpropoxi)etilo, diciclopentiloxietilo, di(1-metilciclobutoxi)etilo, di(2-metilciclobutoxi)etilo, di(3-metilciclobutoxi)etilo, di(ciclobutilmetoxi)etilo, di(1-ciclopropiletoxi)etilo, di(2-ciclopropiletoxi)etilo, di(1-metilciclopropil)metoxi]-etilo, di[(2-metilpropil)metoxi]etilo, dihexiloxietilo, 1-metilpentiloxietilo, 2-metilpentiloxietilo, di(3-metilpentiloxi)etilo, diisohexiloxietilo, di(1-etilbutoxi)etilo, di(2-etilbutoxi)etilo, di(1,1-dimetilbutoxi)etilo, di(1,2-dimetilbutoxi)etilo, di(1,3-dimetilbutoxi)etilo, di(2,2-dimetilbutoxi)etilo, di(2,3-dimetilbutoxi)etilo, di(3,3-dimetilbutoxi)etilo, di(1-metil-1-etilpropoxi)etilo, di(1-etil-2-metilpropoxi)etilo, di(1,1,2-trimetilpropoxi)etilo, di(1,2,2-trimetilpropoxi)etilo, diciclohexiloxietilo, metoxietoxietilo, metoxipropoxietilo, metoxiisopropoxietilo, metoxiciclopropoxietilo, metoxibutoxietilo, metoxi-isobutoxietilo, metoxi-sec-butoxietilo, metoxi-t-butoxietilo, metoxipentiloxietilo, metoxihexiloxietilo, etoxipropoxietilo, etoxiisopropoxietilo, etoxiciclopropoxietilo, etoxibutoxietilo, etoxiisobutoxietilo, etoxi-sec-butoxietilo, etoxi-t-butoxietilo, etoxipentil-oxietilo, etoxihexiloxietilo, propoxiisopropoxietilo, propoxiciclopropoxietilo, propoxibutoxietilo, propoxiisobutoxietilo, propoxi-sec-butoxietilo, propoxi-t-butoxietilo, propoxipentiloxietilo, propoxihexiloxietilo, isopropoxiciclopropoxietilo, isopropoxibutoxietilo, isopropoxiisobutoxietilo, isopropoxi-sec-butoxietilo, isopropoxi-t-butoxietilo, isopropoxipentiloxietilo, isopropoxihexiloxietilo, ciclopropoxibutoxietilo, ciclopropoxiisobutoxietilo, ciclopropoxi-sec-butoxietilo, ciclopropoxi-t-butoxietilo, ciclopropoxipentiloxietilo, ciclopropoxihexiloxietilo, butoxi-sec-butoxietilo, butoxi-t-butoxietilo, butoxipentiloxietilo, butoxihexiloxietilo, isobutoxi-sec-butoxietilo, isobutoxi-t-butoxietilo, isobutoxipentiloxietilo, isobutoxihexiloxietilo, y sec-butoxi-t-butoxietilo.
Según se utiliza aquí, un "grupo fenilo que puede tener un sustituyente" hace referencia a un grupo fenilo que no tiene sustituyentes o un grupo fenilo que tiene uno o dos sustituyentes. Un "grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente" hace referencia a un grupo heterocíclico que no tiene sustituyentes, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos sustituyentes. Según se utiliza aquí, un "sustituyente" representa el "grupo alquilo inferior" antes mencionado, el "grupo alcoxilo inferior" antes mencionado, el "átomo de halógeno" antes mencionado, un grupo amino, o un grupo nitro. Entre los ejemplos del "grupo heterocíclico" se incluyen piridilo, piperidilo, pirrolidinilo, furilo, o tienilo.
Entre los ejemplos del "hidrocarburo saturado o insaturado que tiene un anillo condensado C7-C10" se incluyen los hidrocarburos bicíclicos o tricíclicos, y entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen adamantilo, biciclo[3,1,1]heptanilo, biciclo[3,1,1]-heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptan-2-ilo, o 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hepta-2-en-2-ilo.
Según se utiliza aquí, un "grupo hidroxialquilo" hace referencia a cualquiera de los grupos alquilo inferiores antes descritos sustituido con un grupo hidroxi.
Según se utiliza aquí, un "grupo mono- o di-alquil(inferior)amino" hace referencia a un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo inferiores, y entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, t-butilamino, ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino, 1-metilciclopropilamino, 2-metilciclopropilamino, pentilamino, 1-metilbutilamino, 2-metilbutilamino, isopentilamino, t-pentilamino, 1,2-dimetilpropilamino, neopentilamino, 1-etilpropilamino, ciclopentilamino, 1-metilciclobutilamino, 2-metil-ciclobutilamino, 3-metilciclobutilamino, ciclobutil-metilamino, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, (1-metilciclopropil)metilamino, (2-metilpropil)-metilamino, hexilamino, 1-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, isohexilamino, 1-etilbutilamino, 2-etilbutilamino, 1,1-dimetilbutilamino, 1,2-dimetilbutilamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 1-metil-1-etilpropilamino, 1-etil-2-metilpropilamino, 1,1,2-trimetilpropilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, ciclohexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, diciclopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-sec-butilamino, di-t-butilamino, diciclobutilamino, di(ciclopropilmetil)amino, di(1-metilciclopropil)amino, di(2-metilciclopropil)amino, dipentilamino, di(1-metilbutil)amino, di(2-metilbutil)amino, diisopentilamino, di-t-pentilamino, di(1,2-dimetilpropil)amino, dineopentilamino, di(1-etilpropil)amino, diciclopentilamino, di(1-metilciclobutil)amino, di(2-metilciclobutil)amino, di(3-metilciclobutil)amino, di(ciclobutilmetil)amino, di(1-ciclopropiletil)amino, di(2-ciclopropiletil)-amino, di[(1-metilciclopropil)metil]amino, di[(2-metilpropil)metil]amino, dihexilamino, di(1-metilpentil)amino, di(2-metilpentil)amino, di(3-metilpentil)amino, diisohexilamino, di(1-etilbutil)amino, di(2-etilbutil)amino, di(1,1-dimetilbutil)amino, di(1,2-dimetilbutil)amino, di(1,3-dimetilbutil)amino, di(2,2-dimetilbutil)amino, di(2,3-dimetilbutil)amino, di(3,3-dimetilbutil)amino, di(1-metil-1-etilpropil)amino, di(1-etil-2-metilpropil)amino, di(1,1,2-trimetilpropil)amino, di(1,2,2-trimetilpropil)amino, diciclohexilamino, metiletilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, metilciclopropilamino, metilbutilamino, metilisobutilamino, metil-sec-butilamino, metil-t-butilamino, metilpentilamino, metilhexilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, etilciclopropilamino, etilbutilamino, etilisobutilamino, etil-sec-butilamino, etil-t-butilamino, etilopentilamino, etilhexilamino, propil-isopropilamino, propilciclopropilamino, propilbutilamino, propilisobutilamino, propil-sec-butilamino, propil-t-butilamino, propilpentilamino, propilhexilamino, isopropilciclopropilamino, isopropilbutilamino, isopropilisobutilamino, isopropil-sec-butilamino, isopropil-t-butilamino, isopropilpentilamino, isopropilhexilamino, ciclopropilbutilamino, ciclopropilisobutilamino, ciclopropil-sec-butilamino, ciclopropil-t-butilamino, ciclopropilpentilamino, ciclopropilhexilamino, butilisobutilamino, butil-sec-butilamino, butil-t-butilamino, butilpentilamino, butilhexilamino, isobutil-sec-butilamino, isobutilpentilamino, isobutilhexilamino, sec-butilpentilamino, sec-butilhexilamino, t-butil-pentilamino, y t-butilhexilamino. Un "grupo mono- o di-alquilaminoalquili inferior" hace referencia a un grupo alquilo inferior sustituido con un "grupo mono- o di-alquil(inferior)amino" descrito antes.
Un "grupo hidroxiaminocarbonilo" hace referencia a un grupo aminocarbonilo sustituido con un grupo hidroxilo.
Un "grupo carboxialquilsulfinilo" hace referencia a un grupo sulfinilo al que se une un "grupo carboxilaquilo". Un "grupo alcoxicarbonilalquilsulfinilo inferior" hace referencia a un grupo en el que el-OH del grupo carboxilo de un "grupo carboxialquilsulfinilo" está sustituido con un grupo alcoxi inferior como se ha descrito antes.
Según se utiliza aquí, "alquileno" hace referencia a un grupo alquileno C1-C8 lineal o ramificado, y entre los ejemplos del mismo se incluyen metileno, etileno, propileno, metilmetileno, butileno, dimetilmetileno, y pentametileno.
Un "hidrocarburo aromático" hace referencia a un hidrocarburo aromático C6-C14, y entre los ejemplos del mismo se incluyen benceno y naftaleno. Un "anillo heterocíclico aromático" hace referencia a un anillo monocíclico o condensado de 5 a 14 miembros que tiene de uno a tras átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, o átomos de azufre como heteroátomos, y entre los ejemplos del mismo se incluyen piridina, furano, y tiofeno.
Preferiblemente, R_{1} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-C8 lineal o ramificado, o un átomo de halógeno. Más preferiblemente, R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-C5 lineal o ramificado, o un átomo de halógeno. Muy preferiblemente, R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxilo, o un átomo de halógeno.
Preferiblemente, n es 0 ó 1, y más preferiblemente, n es 1.
Preferiblemente, R_{2} es un grupo representado por -CO-R_{8} (R_{8} es el mismo que se ha descrito antes). Preferiblemente, R_{8} es alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, alquenilo C2-C8, alcoxilo C1-C5, mono- o di-alcoxi(C1-C8)alquilo(C1-C8), adamantilo, biciclo[3,3,1]-heptanilo, biciclo[3,1,1]heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo[3,1,1]heptan-2-ilo, 6,6-dimetil-biciclo[3,1,1]-hepta-2-en-2-ilo, benciloxilo, fenilo, piridilo, piperazinilo, pirrolidinilo, furilo, tienilo (donde cualquiera de los grupos fenilpiridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furilo, y tienilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo C1-C8, un grupo alcoxilo C1-C8, un átomo de halógeno, un grupo amino, y un grupo nitro), o 
\hbox{-N(R _{9} )R _{10} }
(donde cada uno de R_{9} y R_{10} representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, mono- o di-alquil(C1-C8)amino-alquilo C1-C8, fenilo, piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furilo, o tienilo). Más preferiblemente, R_{8} es alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, alcoxilo C1-C8, alquenilo C2-C3, fenilo, piridilo, furilo, tienilo (donde cada uno de fenilo, piridilo, furilo, o tienilo puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C8, un grupo alcoxilo C1-C8, o un átomo de halógeno).
Preferiblemente, R_{3} es un átomo de hidrógeno; alquenilo C2-C8; alquilo C1-C8 lineal, ramificado, o cíclico que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; alquil(C1-C8)sulfonilo; mono- o di-alcoxi(C1-C8)-alquilo C1-C8; fenilo que puede tener un sustituyente; -CH(R_{6})R_{7}; o -COR_{8} (R_{6}, R_{7}, y R_{8} son los mismos que se han descrito antes). Más preferiblemente, R_{3} es alquenilo C2-C8, alquilo C1-C8 lineal, ramificado, o cíclico que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, fenilo (que puede estar sustituido con alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, un átomo de halógeno, un grupo amino, o un grupo nitro), o -COR_{8} (R_{8} es el mismo que se ha descrito antes).
Preferiblemente, Ar es un anillo de benceno.
Preferiblemente, al menos uno de R_{4} y R_{5} es un grupo representado por -Y-COOR_{11} (Y y R_{11} son los mismos que se han descrito antes).
Más preferiblemente, R_{4} es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C8, halógeno, alcoxilo C1-C8, y R_{5} es preferiblemente -Y-COOR_{11}.
Entre los ejemplos del grupo representado por -Y-COOR_{11} se incluyen carboxilo, alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carboxilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, benciloxicarbonilalquilo, carboxialquiloxilo, alcoxicarbonilalquiloxilo, benciloxicarbonilalquiloxilo, carboxialquiltio, alcoxicarbonilalquiltio, benciloxicarbonilalquiltio, carboxialquilsulfinilo, alcoxi-carbonilalquilsulfinilo, benciloxicarbonilalquilsulfinilo, hidroxiaminocarbonilo, alcoxiaminocarbonilo, benciloxiaminocarbonilo, carboxialquilcarbamoílo, alcoxicarbonilalquilcarbamoílo, y benciloxicarbonilalquilcarbamoílo. Entre estos grupos, "alquilo" y "alcoxilo" son preferiblemente aquellos C1-C8 lineales o ramificados, más preferiblemente C1-C6 lineales o ramificados.
Entre los ejemplos del grupo alcoxicarbonilo se incluyen un grupo carbonilo que tiene un "grupo alcoxilo inferior" como se ha descrito antes.
Entre los ejemplos del "grupo carboxialquilo" se incluyen carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 1-carboxipropilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 1-carboxi-1-metiletilo, 2-carboxi-1-metiletilo, 1-carboxiciclopropilo, 2-carboxiciclopropilo, 1-carboxibutilo, 2-carboxibutilo, 3-carboxibutilo, 4-carboxibutilo, 1-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-2-metilpropilo, 1-carboxi-1-metilpropilo, 2-carboxi-1-metilpropilo, 3-carboxi-1-metilpropilo, 2-carboxi-1,1-dimetiletilo, 1-carboxiciclobutilo, 2-carboxiciclobutilo, 1-carboxi-1-ciclopropilmetilo, (1-carboxiciclopropil)metilo, (2-carboxiciclopropil)metilo, 1-carboximetilciclopropilo, 1-metil-2-carboxiciclo-propilo, 2-carboximetilciclopropilo, 2-carboxi-2-metilciclopropilo, 2-carboxi-3-metilciclopropilo, 1-carboxipentilo, 2-carboxipentilo, 3-carboxipentilo, 4-carboxipentilo, 5-carboxipentilo, 1-carboximetilbutilo, 1-carboxi-1-metilbutilo, 2-carboxi-1-metilbutilo, 3-carboxi-1-metilbutilo, 4-carboxi-1-metilbutilo, 2-carboximetilbutilo, 1-carboxi-2-metilbutilo, 2-carboxi-2-metilbutilo, 3-carboxi-2-metilbutilo, 4-carboxi-2-metilbutilo, 1-carboxi-3-metilbutilo, 2-carboxi-3-metilbutilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-3-metilbutilo, 1-carboxihexilo, 2-carboxihexilo, 3-carboxihexilo, 4-carboxihexilo, 5-carboxihexilo, 6-carboxihexilo, 1-carboxiciclohexilo, 2-carboxiciclohexilo, 3-carboxiciclohexilo, y 4-carboxiciclohexilo. Entre los ejemplos de "carboxialquiltio" se incluye un átomo de azufre que tiene "un grupo carboxialquilo" descrito antes unido a ello.
Entre los ejemplos del "grupo alcoxicarbonilalquilo" se incluye un grupo alquilo inferior sustituido con "alcoxi(inferior)carbonilo" como se ha descrito antes.
Entre los ejemplos del "grupo benciloxicarbonil-alquilo" se incluye un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo benciloxicarbonilo. Por consiguiente, el "grupo alcoxicarbonilalquiltio" hace referencia a un grupo formado por azufre y un "grupo alcoxicarbonilalquilo inferior" descrito antes unido a ello. Un "grupo benciloxicarbonilalquiltio" hace referencia a un grupo formado por un átomo de azufre y un "grupo benciloxicarbonilalquilo" descrito antes unido a ello; un "grupo alcoxicarbonilalquilcarbamoílo" hace referencia a un grupo formado por un grupo carbamoílo y un "grupo alcoxicarbonilalquilo inferior" descrito antes unido a ello; y un "grupo carboxialquilcarbamoílo" hace referencia a un grupo formado por un grupo carbamoílo y un "grupo carboxialquilo" descrito antes unido a ello.
Un "grupo carboxialquiloxilo" hace referencia a un grupo formado por un átomo de oxígeno y un "grupo carboxialquilo" descrito antes unido a ello; un "grupo alcoxicarbonilalcoxilo" hace referencia a un grupo formado por un grupo alcoxilo inferior y un "grupo alcoxi(inferior)carbonilo" descrito antes unido a ello; y un grupo benciloxicarbonilalcoxilo hace referencia a un grupo formado por uno de los grupos alcoxilo descrito antes y un grupo benciloxicarbonilo unido a ello.
Entre estos grupos representados por -Y-COOR_{11}, R_{5} es preferiblemente carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C8, benciloxicarbonilo, carboxialquilo C1-C8, alcoxi(C1-C8)carbonil-alquilo C1-C8, benciloxicarbonilalquilo C1-C8, carboxialquil(C1-C8)tio, alcoxi(C1-C8)carbonilalquil(C1-C8)tio, o benciloxicarbonilalquil(C1-C8)tio, más preferiblemente, carboxilo o carboximetiltio.
Los compuestos (I) de la presente invención pueden ser convertidos en sales según métodos convencionales. Entre los ejemplos de las sales se incluyen las formadas mediante adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruros, sulfatos, nitratos, fosfatos, hidrobromuros, o hidroyoduros; las formadas mediante adición de ácidos orgánicos, tales como acetatos, oxalatos, malonatos, succinatos, maleatos, fumaratos, hibenzatos, lactatos, maleatos, citratos, tartratos, metanosulfonatos, y etanosulfonatos; sales inorgánicas tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, y sales de magnesio; y sales orgánicas tales como sales de amonio, sales de piridina, sales de trietilamina, sales de etanolamina, sales de \alpha-fenetilamina isoméricas (R) o (S), sales de bencilamina, y sales de 4-metilbencilamina.
La presente invención abarca no sólo los compuestos (I) de la presente invención y las sales de los mismos, sino también una variedad de solvatos tales como los hidratos, y compuestos que tienen una variedad de estructuras cristalinas. Adicionalmente, la presente invención abarca los racematos, diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros, e isómeros ópticos de los compuestos (I).
Los compuestos (I) de la presente invención pueden ser producidos a través de una variedad de métodos sintéticos considerando las características de la estructura fundamental y los radicales de los mismos. Los métodos de producción típicos se describirán más abajo.
Procedimiento A
3
(donde A representa un grupo t-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo; B representa un átomo de halógeno; E representa un átomo de halógeno; G representa un grupo amino, un grupo isocianato, o un grupo carboxilo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Ar, y n representan lo mismo que se ha definido antes).
Etapa A1
El compuesto (III) se hace reaccionar con el compuesto (II) de 1,5-benzodiazepina, para de este modo obtener el compuesto (IV) sustituido en la posición 5. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o en ausencia de una base. Entre los ejemplos de la base se incluyen bases orgánicas tales como piridina y trietilamina, y si fuera necesario se pueden utilizar opcionalmente bases orgánicas tales como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, y bicarbonato de sodio. No se impone ninguna limitación concreta sobre los disolventes que se utilizan para la reacción con tal que no afecten a la reacción, y se utilizan disolventes halogenados tales como 1,2-dicloroetano y cloruro de metileno. Cuando R_{3} es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, o un grupo representado por -CHR_{6}R_{7}, también se pueden utilizar disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol y disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo. En esta etapa, se puede utilizar un compuesto isocianato (R_{3}-NCO) como compuesto (III). En este caso, se obtiene un compuesto que tiene un enlace amido en la posición 5 del anillo de benzodiazepina.
Etapa A2
El compuesto (V) se hace reaccionar con el compuesto (VI) sustituido en la posición 5, para de este modo obtener el compuesto (VI) sustituido en la posición 1,5. La reacción se realiza típicamente añadiendo sucesivamente al compuesto (IV) sustituido en la posición 5 una base tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, o carbonato de sodio; el compuesto (V); y un catalizador de transferencia de fase opcional tal como bromuro de tetrabutilamonio. No se impone ninguna limitación concreta sobre los disolventes que se utilizan para la reacción con tal que no afecten a la reacción, y se pueden utilizar típicamente disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano y dioxano; tolueno; N,N-dimetilformamida; y dimetilsulfóxido. La reacción se puede realizar también en un sistema de fase dual tal como un sistema de agua-tolueno mediante el uso de un catalizador de transferencia de fase tal como tetrabutilamonio. La reacción se puede realizar a 0-150ºC.
Esta etapa se realiza tras la Etapa A1, y se puede realizar alternativamente tras completar las Etapas A1, A3 y A4.
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Etapa A3
Cuando A del compuesto (VI) sustituido en la posición 1,5 es un grupo benciloxicarbonilo, el compuesto (VI) se somete a hidrocraqueo, para de este modo obtener un compuesto amina (VII). La reacción se realiza típicamente añadiendo paladio-carbono o hidróxido de paladio en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a 0ºC-100ºC. No se impone ninguna limitación concreta sobre los disolventes que se utilizan para la reacción con tal que no afecten a la reacción, y se pueden utilizar disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol y acetato de etilo. Alternativamente, la adición al compuesto (VI) de un ácido tal como una solución de ácido bromhídrico-ácido acético produce un compuesto amina (VII). La reacción se realiza a 0ºC-100ºC. Cuando A del compuesto (VI) es un grupo t-butoxicarbonilo, la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético produce un compuesto amina (VII). La reacción se realiza típicamente a 0ºC-100ºC. Como disolvente se utilizan disolventes halogenados tales como cloroformo; y disolventes etéricos tales como dioxano y éter dietílico.
Etapa A4
El compuesto (VIII) se hace reaccionar con el compuesto amina (VII), para obtener el compuesto (I) de la presente invención. Cuando G del compuesto (VIII) es un grupo isocianato, no se impone ninguna limitación concreta sobre los disolventes que se utilizan para la reacción con tal que no afecten a la reacción, y se pueden utilizar disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano; disolventes hidrocarbonados tales como tolueno y benceno; disolventes halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, y cloroformo; y disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida y acetonitrilo. La reacción se realiza en el intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo. Cuando G del compuesto (VIII) es un grupo amino, la reacción se realiza tratando el compuesto amina (VII) con 1,1'-carbonildiimidazol y, añadiendo con posterioridad trietilamina y el compuesto (VIII). Alternativamente, la reacción se realiza añadiendo 1,1'-carbonildiimidazol y trietilamina al compuesto (VIII), y añadiendo con posterioridad el compuesto (VII). Alternativamente, la reacción se realiza convirtiendo el compuesto (VIII) en un derivado isocianato en presencia de trifosgeno y una base orgánica tal como trietilamina, y añadiendo con posterioridad el compuesto amina (VII). Cuando G del compuesto (VIII) es un grupo carboxilo, la reacción se realiza añadiendo difenilfosforilazida en una base orgánica tal como trietilamina para inducir la reacción de transposición de Curtius para de este modo obtener un derivado isocianato, y añadiendo con posterioridad el compuesto (VII). No se impone ninguna limitación concreta sobre los disolventes que se utilizan para la reacción con tal que no afecten a la reacción, y se pueden utilizar típicamente disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano y dioxano disolventes halogenados tales como cloruro de metileno; y disolventes hidrocarbonados tales como tolueno y benceno. La reacción se realiza en el intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo, mientras que la reacción de transposición de Curtius se realiza preferiblemente en el intervalo de temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo para obtener un resultado satisfactorio.
Procedimiento B
Entre los compuestos (I) de la presente invención, los compuestos en los que R_{2} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y n es 0 se pueden producir a través del siguiente procedimiento:
(Procedimiento pasa a página siguiente)
4
(donde A, B, G, R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y Ar representan lo mismo que se ha definido antes).
Etapa B1
Se hace reaccionar yodobenceno con el compuesto (II), para de este modo obtener el compuesto de 1-fenilo (IX). La reacción se realiza típicamente añadiendo una base tal como carbonato de potasio en presencia de cobre y yoduro de cobre en el intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo. Para la reacción se utiliza un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
Etapa B2
El compuesto (III) se hace reaccionar con el compuesto de 1-fenilo (IX), para de este modo obtener el compuesto de 1-fenilo sustituido en la posición 5 (X). La reacción se realiza de una manera similar a la Etapa A1.
Etapa B3
Cuando A del compuesto de 1-fenilo sustituido en la posición 5 (X) es un grupo benciloxicarbonilo, el compuesto (X) se hidrogena para de este modo obtener un compuesto de 1-fenilamina (XI). Alternativamente, al compuesto (X) se añade un ácido tal como una solución de ácido bromhídrico-ácido acético, para de este modo obtener un compuesto de 1-fenilamina (XI). Adicionalmente, cuando A del compuesto (X) es un grupo t-butoxicarbonilo, se añade un ácido tal como una solución de ácido clorhídrico-dioxano, para de este modo obtener el compuesto de 1-fenilamina (XI). Todas las reacciones se realizan similarmente a la Etapa 3.
Etapa B4
El compuesto (VIII) se hace reaccionar con el compuesto de 1-fenilamina (XI), para de este modo obtener el compuesto (I) de la presente invención. La reacción se realiza similarmente a la Etapa A4.
Procedimiento C
Entre los compuestos (I) de la presente invención, los compuestos en los que R_{3} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido se pueden producir produciendo un compuesto (IVa) a través del siguiente procedimiento; realizando la Etapa A2 del Procedimiento A utilizando el compuesto (IVa) en lugar del compuesto (IV); y realizando con posterioridad las Etapas A3 y A4, o realizando la Etapa B1 del Procedimiento B utilizando el compuesto (IVa) en lugar del compuesto (II); y realizando con posterioridad las Etapas B3 y B4.
5
(donde A, E, y R_{1} representan lo mismo que se ha definido antes y J representa un grupo fenilo que puede estar sustituido).
En la Etapa C9; es decir, la reacción de protección de un grupo amino, cuando A es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción de protección se realiza añadiendo dicarbonato de di-t-butilo al compuesto (IVa) obtenido de este modo, mientras que cuando A es un grupo benciloxicarbonilo, la reacción de protección se realiza añadiendo cloruro de benciloxicarbonilo al compuesto (IVa) obtenido de este modo.
Procedimiento D
6
(donde B, E, G, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y Ar representan lo mismo que se ha definido antes).
Etapa D1
El compuesto (IIa) se hace reaccionar con cloruro de benciloxicarbonilo, para obtener de ese modo un compuesto de 5-benciloxicarbonilo (XII). La reacción se realiza típicamente en presencia o en ausencia de una base. Entre los ejemplos de la base se incluyen bases orgánicas tales como piridina y trietilamina, y se pueden utilizar opcionalmente según se desee bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, y bicarbonato de sodio. No se impone ninguna limitación concreta sobre los disolventes que se pueden utilizar para la reacción con tal que no afecten a la reacción, y se utilizan disolventes halogenados tales como 1,2-dicloroetano y cloruro de metileno. La reacción se puede realizar en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo.
Etapa D2
El compuesto (V) se hace reaccionar con el compuesto de (XII) de 5-benciloxicarbonilo, para obtener de ese modo un compuesto sustituido en la posición 1,5 (XIII). La reacción se realiza similarmente a la Etapa A2.
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Etapa D3
Se añade un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético al compuesto sustituido en la posición 1,5 (XIII), para de este modo obtener el compuesto amina (VIV). La reacción se realiza típicamente en el intervalo de 0ºC a 100ºC. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen alcoholes tales como metanol y etanol, disolventes halogenados tales como cloroformo, y disolventes etéricos tales como dioxano y éter dietílico.
Etapa D4
El compuesto amina (XV) se hace reaccionar con el compuesto (VIII), para de este modo derivar hasta el compuesto urea (XV). La reacción se realiza de manera similar a la Etapa A4.
Etapa D5
El compuesto urea (XV) se somete a hidrocraqueo, para obtener de este modo un compuesto 5-amina (XVI). La reacción se realiza típicamente añadiendo paladio-carbono o hidróxido de paladio en una atmósfera de hidrógeno a presión ambiente y a 0ºC-100ºC. No se impone ninguna limitación concreta sobre los disolventes que se pueden utilizar para la reacción con tal que no afecten a la reacción, y se pueden utilizar disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol y acetato de etilo. Alternativamente, la adición de un ácido tal como una solución de ácido bromhídrico-ácido acético a (XV) produce un compuesto 5-amina (XVI). La reacción se realiza típicamente a 0ºC-100ºC.
Etapa D6
El compuesto 5-amina (XVI) se hace reaccionar con el compuesto (III), para de este modo obtener el compuesto (I) de la presente invención. La reacción se realiza típicamente de manera similar a la Etapa A1.
Procedimiento E
Entre los compuestos (I) de la presente invención, los compuestos en los que R_{3} es un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopentilo, un grupo cicloheptilo, o un grupo ciclooctilo se pueden producir a través del siguiente procedimiento: el compuesto (IIa) se convierte en (IVb) o (IVc) mediante el procedimiento mostrado más abajo; se permite que la reacción prosiga mediante el uso de (IVb) o (IVc), en lugar de (IV) utilizado en la Etapa A2 del Procedimiento A; y se lleva a cabo una reacción similar como en las Etapa A3 y A4.
7
(donde m representa un número de 1 a 4; y R_{1} y E representa lo mismo que se ha definido antes).
Un tipo de compuesto (I) de la presente invención puede ser transformado en otro tipo de compuesto (I) de la presente invención a través de hidrólisis, solvólisis, hidrocraqueo, o hidrogenación adicional. Cuando R_{4} o R_{5} es un grupo que tiene un grupo carboxilo, se puede obtener un tipo de compuesto (I) deseado de la presente invención a través de reacción con un agente condensante (tal como 1-etil-3-(3-dimetilamino)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, o cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio) y un reactivo (tal como ácido tetrónico, ácido tiotetrónico, una amina primaria o secundaria, un éster de aminoácido, o un alcohol).
El compuesto (I) producido de este modo de la presente invención se aísla en su forma libre o en forma de una sal, y después se purifica. El aislamiento y la purificación se realizan adecuadamente eligiendo entre procedimientos rutinarios tales como extracción, condensación, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, pulverización, y cromatografía. Asimismo, se puede producir el compuesto (I) de la presente invención o un intermedio ópticamente activo mediante el uso de los compuestos sustancia de partida adecuados, o a través de la resolución racémica empleada generalmente. Entre los ejemplos de la resolución racémica se incluye un método en el que el compuesto se transforma en una sal diastereoisomérica a través de la reacción con un compuesto ópticamente activo típico tal como tartrato de dibenzoílo, ácido piroglutámico, o \alpha-fenetilamina, y se somete a resolución óptica; o un método en el que el compuesto se transforma en un compuesto diastereoisomérico, seguido de separación y realización de la reacción de degradación de Edman.
El compuesto (I) de la presente invención o las sales del mismo se pueden administrar oralmente o parenteralmente. Para la administración oral, el compuesto de la presente invención se puede formar en preparaciones sólidas tales como tabletas, polvo, y cápsulas, o en preparaciones líquidas tales como soluciones, suspensiones, y emulsiones mediante el uso de los aditivos apropiados incorporados a ello. Entre los ejemplos de los aditivos se incluyen excipientes tales como lactosa, manitol, almidón de maíz, y celulosa cristalina; aglutinantes tales como derivados de celulosa, acacia, y gelatina; disgregantes tales como carboximetilcelulosa-Ca; lubricantes tales como talco, estearato de magnesio.
Para la administración parenteral, el compuesto de la presente invención se puede formar en una formulación líquida para inyectables a través de la incorporación de un líquido tal como agua, etanol, o glicerina.
La dosis del compuesto (I) de la presente invención o las sales del mismo que es necesaria para la prevención o el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas varía dependiendo de la forma de dosificación, el modo de administración, la edad, y las condiciones patológicas. En el caso de la administración oral, la dosis es típicamente de 1-1.000 mg, preferiblemente de 5-500 mg, por día para un adulto, cuya dosis se divide preferiblemente 2-3 veces al día.
Como se describe más adelante, los compuestos (I) de la presente invención a las sales de los mismos manifiestan un intenso antagonismo sobre el receptor de gastrina y/o CCK-B así como una intensa acción de supresión de la secreción de ácido gástrico, y por consiguiente, son útiles para el tratamiento, la mejoría, y la prevención de las enfermedades y los trastornos en los que están implicadas tales acciones, entre los que se incluyen úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis, esofagitis de reflujo, pancreatitis, síndrome de Zollinger-Ellison, hiperplasia de las células G vacuolante, hiperplasia de la membrana mucosa basal, inflamación de la vesícula biliar, ataque de cólico biliar, trastornos motores del canal alimentario, síndrome del intestino irritable, ciertos tipos de tumores, trastornos del apetito, ansiedad, trastorno por pánico, depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette, dependencia de drogas, y síndrome de abstinencia; y la inducción del alivio del dolor y la facilitación de la inducción del alivio del dolor mediante el uso de un fármaco opiáceo.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación con más detalle por medio de ejemplos, que no se deberá considerar que limitan la invención.
Los ejemplos para producir los intermedios del compuesto (I) de la presente invención se proporcionan como Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de referencia 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Etapa 1
Preparación de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxicarbonilaminopropiónico
Se añadió ácido 2-amino-3-benciloxicarbonilaminopropiónico (4,6 g) preparado según un método conocido (Chem. Pharm. Bull., Vo1, 7, 616 (1959)) a una solución acuosa (100 ml) de carbonato de sodio (2,05 g), A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (4,68 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se lavó con acetato de etilo, y se añadió ácido clorhídrico de una la capa acuosa para ajustar el pH a 3. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 6,51 g del compuesto del título.
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,49 (9H, s), 3,45-3,70 (2H, m), 4,20-4,42 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,50 (1H, s ancho), 5,73 (1H, s ancho), 7,32 (s, 5H), 8,27 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(2-nitrofenil)aminopropiónico
Se disolvió ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxicarbonilaminopropiónico (1,06 g) en metanol (50 ml), A esto se añadió paladio-carbono al 10% (100 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener de ese modo 540 mg de ácido 3-amino-2-t-butoxicarbonilaminopropiónico, que se disolvió en etanol (50 ml), A esto se añadieron carbonato de potasio (365 mg) y 2-fluoronitrobenceno (377 mg), y la mezcla se sometió a reflujo con calor durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y el residuo se lavó con éter dietílico. Se añadió ácido clorhídrico de una la capa acuosa para ajustar el pH a 3. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 530 mg del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,44 (9H, s), 3,60-3,95 (2H, m), 4,50-4,70 (1H, m), 5,37 (1H, s ancho), 6,67-6,73 (1H, m), 6,96-7,03 (1H, m), 7,43-7,49 (1H, m), 8,13-8,19 (1H, m), 8,26 (1H, s ancho), 11,50 (1H, s ancho)
Etapa 3
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(2-nitrofenil)aminopropiónico (325 mg) en metanol (50 ml), A esto se añadió paladio-carbono al 10% (50 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener de ese modo ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(2-aminofenil)aminopropiónico, que se suspendió en tolueno (30 ml), y la mezcla se sometió a reflujo con calor mediante el uso de un Dean-Stark para eliminar agua durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 20 : 1), A esto se añadió éter diisopropílico para la cristalización, y la mezcla se filtró para obtener de ese modo 210 mg del compuesto del título (rendimiento: 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,44 (9H, s), 3,39-3,47 (1H, m), 3,80-3,98 (2H, m), 4,44-4,55 (1H, m), 5,73 (1H, s ancho), 6,71-6,88 (3H, m), 6,97-7,03 (1H, m), 7,82 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 2
Preparación de 2-oxo-benciloxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2 g) obtenida a partir de Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en cloroformo (50 ml), A esto se añadió una solución de HCl-dioxano 4 N (20 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración. Los cristales se disolvieron en agua (50 ml), y a esto se añadió cloruro de benciloxicarbonilo (1,29 g) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla se enfrió sobre hielo, y se añadió gota a gota hidróxido de sodio acuoso 1 N (22 ml). La mezcla se agitó durante una hora. Una vez completada la reacción, se añadió a esto acetato de etilo, y la mezcla resultante se extrajo, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió etanol para la cristalización, para obtener de ese modo 1,49 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,44 (1H, t), 3,81-4,02 (2H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,00 (1H, d), 6,72-6,89 (3H, m), 6,97-7,05 (1H, m), 7,26-7,39 (5H, m), 7,74 (1H, s)
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Ejemplo de Referencia 3
Preparación de 2-oxo-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Etapa 1
Preparación de N-(2-nitrofenil)-N-(2-cianoetil)-anilina
Se añadieron acrilonitrilo (210 ml) e hidróxido de benciltrimetilamonio al 40% en metanol (1,5 ml) a 2-nitrodifenilamina (100 g), y la mezcla se sometió a reflujo con calor durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener de ese modo 47,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,80 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,63 (2H, cd), 6,89 (1H, tt), 7,16-7,28 (2H, m), 7,40 (1H, td), 7,53 (1H, dd), 7,63 (1H, td), 7,87 (1H, dd)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[N-(2-aminofenil)-N-fenil]-aminopropiónico
Se añadió paladio-carbono al 10% (4,7 g) a N-(2-nitrofenil)-N-(2-cianoetil)anilina (47,1 g) suspendida en etanol (500 ml), y la mezcla resultante se agitó durante una hora y 30 minutos en atmósfera de hidrógeno, a presión ambiente, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (400 ml), A esto se añadió una solución acuosa (700 ml) de hidróxido de potasio (79,1 g), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante cuatro horas con calor. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar. A esto se añadieron ácido clorhídrico concentrado y ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a 4. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 39,9 g del compuesto del título en forma de un sólido de color gris (rendimiento: 88,5%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,40-2,56 (2H, m), 3,67-3,80 (2H, m), 4,69-5,02 (2H, s ancho), 6,48-6,66 (4H, m), 6,79 (1H, dd), 6,90 (1H, dd), 6,98-7,15 (3H, m)
Etapa 3
Preparación de 2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió O-xileno (1 litro) a ácido 3-[N-(2-amninofenil)-N-fenil]aminopropiónico (108,6 g), y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calor mediante el uso de un condensador de reflujo equipado con un separador de agua Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 93,0 g del compuesto del título en forma de un sólido de color gris (rendimiento: 92,1%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,67 (2H, t), 4,04 (2H, t), 6,76 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,15-7,28 (6H, m), 7,67 (1H, s ancho)
Etapa 4
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En una corriente de argón, se añadió 2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (40,4 g) a hidruro de sodio al 60% (8,84 g) suspendido en tetrahidrofurano absoluto (500 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante una hora a 0ºC, y a esto se añadió clorometilmetiléter (20,5 g), seguido de agitación durante dos horas y 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y a esto se añadió agua con hielo, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 47,4 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento: 98,8%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,64 (2H, t), 3,34 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,21 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,86 (1H, t), 7,15-7,28 (5H, m), 7,44-7,50 (1H, m)
\newpage
Etapa 5
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-3-hidroxiimino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió t-butóxido de potasio (57,8 g) a 1-metoximetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (29,1 g) en tolueno absoluto (1 litro) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y a esto se añadió nitrito de t-butilo (31,9 g), seguido de agitación durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción para la separación de las capas, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 
\hbox{(cloroformo :}
metanol = 25 : 1), para obtener de ese modo 22,8 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color pardo claro (rendimiento: 71,1%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,42 y 3,44 (3H, cada uno s), 4,53 y 4,78 (1H, cada uno ancho, s ancho), 5,25 y 5,28 (2H, cada uno s), 6,78-7,00 (3H, m), 7,10-7,65 (6H, m), 7,91 (1H, s ancho)
Etapa 6
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-3-propilaminocarboniloxiimino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
A 1-metoximetil-2-oxo-3-hidroxiimino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (41,4 g) en tetrahidrofurano absoluto (500 ml) se añadieron isocianato de n-propilo (2H,3 g) y trietilamina (33,7 g). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante tres horas con calor. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró en éter isopropílico y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 33,4 g del compuesto del título (rendimiento: 63,3%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,90 (3H, t), 1,45-1,60 (2H, m), 3,10-3,23 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,20-5,10 (2H, m), 5,28 (2H, s ancho), 5,53-5,64 (1H, m), 6,80 (2H, d), 6,95 (1H, t), 7,12-7,33 (5H, m), 7,52 (1H, dd)
Etapa 7
Preparación de hidrocloruro de 1-metoximetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió paladio-carbono al 10% (2,0 g) a 1-metoximetil-2-oxo-3-propilaminocarboniloxiimino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (14,2 g) suspendida en metanol (200 ml), y la mezcla resultante se agitó durante dos horas en atmósfera de hidrógeno (3 kg/cm^{2}) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo metanol = 20 : 1), para obtener de ese modo una sustancia oleosa de color amarillo. La sustancia se disolvió en éter, y a esto se añadió ácido clorhídrico-dioxano 4 N (10 ml), Los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 8,28 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento: 69,3%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,16 (3H, s), 4,21-4,49 (3H, m), 5,10 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,87 (1H, t), 7,15-7,27 (5H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 8,99 (2H, ancho)
Etapa 8
Preparación de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió ácido bromhídrico-ácido acético al 25% (150 ml) a hidrocloruro de 1-metoximetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (12,2 g). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A esto se añadió éter, y la materia sólida precipitada de esta manera se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo hidrobromuro de 2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. A esto se añadió agua (100 ml) para obtener una suspensión. A la suspensión se añadieron cloroformiato de bencilo (6,23 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y hidróxido de sodio acuoso 1 N (75 ml) enfriando con hielo, seguido de agitación durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y a esto se añadió agua, seguido de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano acetato de etilo = 2 : 1), para obtener de ese modo 9,6 g del compuesto del título (rendimiento: 67,9%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,69 (1Hz dd), 4,32 (1H, dd), 4,65 (1H, td), 5,09 (2H, s), 5,87 (1H, d), 6,72 (2H, d), 6,86 (1H, t), 7,08-7,40 (11H, m), 7,75 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 4
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió carbonato de potasio (6,91 g) a una solución preparada disolviendo ácido 3-amino-2-(t-butoxicarbonil)aminopropiónico (5,11 g) y 4-fluoro-3-nitrotolueno (3,88 g) en etanol (100 ml), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y se filtró. La mezcla filtrada se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (200 ml), y se lavó con éter. A esto se añadió ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a 3, seguido de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para evaporar el disolvente, para obtener de ese modo ácido 3-(2-nitro-4-metil)anilino-2-t-butoxicabonilaminopropiónico.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 2,26 (3H, s), 3,55-3,89 (2H, m), 4,45-4,63 (1H, m), 5,44 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,14 (1H, s ancho), 11,50 (1H, s ancho)
El compuesto obtenido de este modo se disolvió en etanol (200 ml), y a esto se añadió paladio-carbono al 10% (1 g). La mezcla resultante se agitó durante cinco horas en atmósfera de hidrógeno, a presión ambiente. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. A esto se añadió tolueno, y los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo ácido 3-(2-amino-4-metil)anilino-2-t-butoxicabonilamino-propiónico. El ácido se suspendió en tolueno (100 ml), y la suspensión se sometió a reflujo durante la noche mientras se eliminaba el agua mediante el uso de un condensador Dean-Stark. Tras la reacción, el sistema se dejó enfriar, y los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración. Los cristales precipitados se lavaron con éter isopropílico, y se secaron al aire, para obtener de ese modo 1,66 g del compuesto del título (rendimiento: 40%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,36 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,25-3,32 (1H, m), 3,43-3,49 (1H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 5,30 (1H, d), 6,70-6,76 (3H, m), 6,83 (1H, d), 9,61 (1H, s)
Ejemplo de referencia 5
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 4 excepto que se utilizó 1,4-difluoro-2-nitrobenceno en lugar de 4-fluoro-3-nitrotolueno, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 3,40 (1H, t), 3,70 (1H, s ancho), 3,90 (1H, dd), 4,46-4,58 (1H, m), 5,64 (1H, d ancho), 6,66-6,77 (3H, m), 7,99 (1H, s)
Ejemplo de referencia 6
Preparación de (+)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió el procedimiento de las Etapas 1 a 3 del Ejemplo de Referencia 1 mediante el uso de ácido (R)-3-amino-2-benciloxicarbonilaminopropiónico ([\alpha]D (C = 1,20, MeOH): +28,7º) producido según un método conocido (Synthesis, 542 (1989) y Chem. Pharm. Bull. vol. 7, 616 (1959)), para obtener de ese modo el compuesto del título (pureza óptica: 96%ee, [\alpha]D (C = 1,0, CHCl_{3}) : +59º)
Los ejemplos de producción del compuesto (I) de la presente invención se describirán como Ejemplos 1 a 176.
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Ejemplo 1 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (700 mg) obtenida a partir de Ejemplo de Referencia 1 se suspendió en 1,2-dicloroetano (20 ml). A esto se añadieron piridina (237 mg) y cloruro de pivaloílo (362 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante dos horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 650 mg del compuesto del título (rendimiento: 71%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,88 (9H, s), 1,34 (9H, s), 3,39-3,59 (1H, m), 3,98-4,17 (1H, m), 4,30-4,58 (1H, m), 7,10-7,51 (5H, m), 10,02 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió hidruro de sodio al 60% (1,6 g) en tetrahidrofurano (100 ml), a esto se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-enzodiazepina (7,23 g) enfriando con hielo, y la mezcla resultante se agitó durante una hora. Con posterioridad, se añadió a esto 2-bromo-2'-metilacetofenona (4,88 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua con hielo al residuo. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano acetato de etilo = 2 1), para obtener de ese modo 7,8 g del compuesto del título (rendimiento: 79%).
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,57 (3H, s), 4,05 (1H, dd), 4,27 (1H, t), 4,46 (1H, d), 4,48-4,63 (1H, m), 5,51 (1H, s ancho), 5,55 (1H, d), 7,24-7,77 (8H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaioil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió una solución 4 N de HCl-dioxano (5 ml) a 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (540 mg) en etanol (5 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, para obtener de ese modo 411 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,64 (2H, s ancho), 2,58 (3H, s), 3,66-3,83 (2H, m)m, 4,26 (1H, t), 4,37 (1H, d), 5,68 (1H, d), 7,20-7,49 (7Hm m), 7,76-7,82 (1H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se disolvió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (4H, mg) en tetrahidrofurano. A esto se añadió isocianato de m-tolilo (146 mg), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano acetato de etilo = 1 : 1), para obtener de ese modo 300 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
1,03 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,50 (3H, s), 4,02 (1H, dd), 4,35 (1H, d), 4,43 (1H, d), 4,75-4,95 (1H, m), 5,49 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,00-7,50 (11H, m), 7,66 (1H, d)
EM (FAB) m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 2 Preparación de 1-[1-[1-(2-toluoil)etil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-(3 metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromo-2'-metilpropiofenona en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona. Con posterioridad, se realizaron los procedimientos de la Etapa 3 y 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,15 (9H, s), 1,31 (3H, d), 2,23 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,01-4,22 (2H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 6,71 (1H, c), 6,15 (1H, d), 6,77-7,83 (13H, m)
EM (FAB) m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 3 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron cloruro de 1-adamantilcarbonilo (795 mg) y piridina (0,33 ml) a 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1 g) en 1,2-dicloroetano anhidro (20 ml). La mezcla se sometió a reflujo con calor durante una hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 1,58 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento: 99,8%).
RMN H^{1}(DMSO-d_{6}) \delta:
1,20-1,84 (24H, m), 3,25-3,60 (1H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,30-4,46 (1H, m), 7,10-7,35 (4H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 9,98 (1H, s ancho)
Etapa 2 Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
A hidruro de sodio al 60% (128 mg) suspendido en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina a la temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió a esto 2-bromo-2'-metilacetofenona (375 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua con hielo (50 ml) al residuo, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió etanol al residuo para la solidificación y la recogida mediante filtración, para obtener de ese modo 426 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento: 46,6%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,44-1,91 (15H, m), 2,57 (3H, s), 3,97 (1H, dd), 4,21 (1H, t), 4,41 (1H, d), 4,48-4,62 (1H, m), 5,49 (1H, d), 5,56 (1H, d), 7,21-7,51 (8H, m), 7,75-7,81 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se añadió HCl-dioxano 4 N (5,0 ml) a 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (400 mg) en etanol anhidro (15 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, seguido de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, este compuesto se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), y a esto se añadió isocianato de m-tolilo (0,10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. A esto se añadió una mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol para la solidificación y la recogida mediante filtración, para obtener de ese modo 394 mg del compuesto del título (rendimiento: 93,1%).
Punto de fusión: 263-265ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40-1,70 (9H, m), 1,80-1,93 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,01 (1H, dd), 4,30 (1H, t), 4,43 (1H, d), 4,76-4,90 (1H, m), 5,57 (1H, d), 6,06 (1H, d), 6,78-7,50 (12H, m), 7,68-7,80 (1H, d)
EM (FAB) m/z 605 (MH)^{+}
Ejemplo 4 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina que se había obtenido del Ejemplo de Referencia 4 en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,97 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,39 (3H, s), 3,87 (1H, dd), 4,35 (1H, t), 4,43-4,50 (1H, m), 5,40 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,93 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,93 (1H, dd), 4,26 (1H, t), 4,45 (1H, d), 4,53-4,59 (1H, m), 5,49 (1H, d), 5,51 (1H, d), 7,04-7,15 (3H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,75-7,78 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,02 (9H, s), 1,66 (2H, ancho), 2,38 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,66-3,78 (2H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,36 (1H, d), 5,65 (1H, d), 7,01 (1H, s), 7,07-7,12 (2H, m), 7,29-7,49 (3H, m), 7,81 (1H, m)
\newpage
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 217,5-219,5ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,82 (1H, dd), 4,33 (1H, t), 4,41 (1H, d), 4,77-4,88 (1H, m), 5,47 (1H, d), 6,11 (1H, d), 5,80 (1H, d), 6,98-7,67 (11H, m)
EM (FAB) m/z: 541 (MH^{+})
Ejemplo 5 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,00 (9H, s), 1,41 (9H, s), 3,89 (1H, dd), 4,37 (1H, t), 4,45-4,52 (1H, m), 5,40 (1H, d), 6,68-6,92 (1H, m), 6,96-7,03 (1H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 8,08 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-ftuoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 1,41 (9H, s), 2,57 (3H, s), 3,97 (1H, dd), 4,28 (1H, t), 4,42 (1H, d), 4,54-4,60 (1H, m), 5,50 (1H, d), 5,55 (1H, d), 6,99-7,07 (2H, m), 7,21-7,34 (3H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-5-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4.01 (1H, dd), 4,35 (1H, t), 4,40 (1H, d), 4,77-4,89 (1H, m), 5,51 (1H, d), 5,96 (1H, d), 6,80-7,71 (12H, m)
EM (FAB) m/z: 545 (MH^{+})
Ejemplo 6 Preparación de 1-(1-isobutil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-isobutil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-bromo-2-metilpropano en lugar de 2-bromo-2-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,94 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,07 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,97-2,12 (1H, m), 3,59-3,77 (2H, m), 3,87-3,96 (1H, m), 4,07-4,17 (1H, m), 4,33-4,45 (1H, m), 5,50 (1H, d), 7,15-7,44 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(1-isobutil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-isobutil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 151,5-152,5ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,93 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,08 (9H, s), 1,99-2,16 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,58 (1H, dd), 3,79 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 4,20 (1H, t), 4,62-4,75 (1H, m), 6,19 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,98-7,47 (8H, m)
EM (FAB) m/z: 451 (MH^{+})
Ejemplo 7 Preparación de 1-(1-ciclopropilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-ciclopropilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó bromometilciclopropilcetona en lugar de 2-bromo-2-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,96-1,07 (11H, m), 1,17-1,24 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,98-2,06 (1H, m), 3,92 (1H, dd), 4,11 (1H, d), 4,24 (1H, t), 4,44-4,52 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,47 (1H, d), 7,14-7,44 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(1-ciclopropilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-ciclopropilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, se realizaron de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 184-186ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,91-1,20 (13H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,27 (3H, s), 3,96 (1H, dd), 4,06 (1H, d), 4,36 (1H, t), 4,70-4,81 (1H, m), 5,27 (1H, d), 6,23 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,03-7,50 (7H, m), 7,53 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 477 (MH^{+})
Ejemplo 8 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-metoximetilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metoximetilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de metoxiacetilo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 3,29 (3H, s), 3,52 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,86-3,93 (1H, m), 4,45-4,71 (2H, m), 5,55 (1H, d ancho), 7,17-7,44 (4H, m), 8,34 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metoximetilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metoximetil-carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,80 (1H, d), 3,89 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,57-4,64 (2H, m), 5,13 (2H, cAB), 5,49 (1H, d), 7,25-7,36 (5H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,71-7,76 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-metoximetilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metoximetilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 250-252ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,27 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,80-3,92 (2H, m), 4,02 (1H, d), 4,69 (1H, t), 4,81-4,91 (1H, m), 4,96 (1H, d), 5,34 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,76 (1H, s ancho), 7,07-7,13 (2H, m), 7,25-7,75 (8H, m), 7,74 (1H, d), 8,18 (1H, s)
EM (FAB) m/z 515 (MH^{+})
Ejemplo 9 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopropilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopropilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de ciclopropilcarbonilo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
0,52-0,77 (2H, m), 0,88-1,00 (1H, m), 1,03-1,19 (2H, m), 1,41 (9H, s), 3,82-3,95 (1H, m), 4,43-4,65 (2H, m), 5,52 (1H, d ancho), 7,17-7,39 (4H, m), 8,38 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butilcarbonilamino-5-ciclopropilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-15-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopropilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,58-0,75 (2H, m), 0,90-1,03 (1H, m), 1,13-1,35 (2H, m), 1,41 (9H, s), 2,49 (3H, s), 3,88 (1H, dd), 4,46 (1H, t), 4,50 (1H, d), 4,58-4,69 (1H, m), 5,11 (2H, cAB), 7,22-7,45 (7H, m), 7,74 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopropilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopropilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión:207-209ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,57-0,78 (2H, m), 0,95-1,04 (1H, m), 1,12-1,36 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,91 (1H, dd), 4,57 (1H, t), 4,85-4,98 (1H, m), 5,12 (2H s), 6,12 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,98-7,46 (1H, m), 7,70 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 511 (MH^{+})
Ejemplo 10 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil)-2-oxo-5-pivaLoyj-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó bromometil-t-butilcetona en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,01 (9H, s), 1,28 (9H, s), 1,39 (9H, s), 3,95 (1H, dd), 4,05 (1H, d), 4,21 (1H, t), 4,43-4,53 (1H, m), 5,23 (1H, d), 5,49 (1H, d), 7,08-7,43 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1 g) en cloroformo (10 ml), a la solución se añadió HCl-dioxano 4 N (5 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración. Los cristales se neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con cloruro de metileno, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, para obtener de ese modo 720 mg del compuesto del título (Rendimiento: 92%).
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-(t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (340 mg) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), se añadió trifosgeno (228 mg), a esto se añadió trietilamina (0,9 ml) cinco veces tras la división en cinco porciones a lo largo de 15 minutos a OºC, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta solución se añadió una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina que se había obtenido de la Etapa 2 en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo= 2:1), para obtener de ese modo 870 mg del compuesto del título (Rendimiento:79%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 1,26 (9H, s), 1,34 (3H, t), 3,94 (1H, dd), 4,09 (1H, d), 4,32 (2H, c), 4,35 (1H, t), 4,77-4,88 (1H, m), 5,32 (1H, d), 6,29 (1H, d), 7,11-7,52 (7H, m), 7,61 (1H, d), 7,92 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se disolvió 1-(t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (500 mg) en metanol (20 ml), se añadió la solución de monohidrato de hidróxido de litio (191 mg) en agua (10 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, tras la acidulación con ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se recristalizó en etanol y éter isopropílico, para obtener de ese modo 380 mg del compuesto del título (Rendimiento: 73%).
Punto de fusión: 231-233ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06 (9H, s), 1,29 (9H, s), 4,06-4,18 (2H, m), 4,39 (1H, t), 4,67-4,78 (1H, m), 5,23 (1H, d), 7,13-8,32 (11H, m)
EM (FAB) m/z:523 (MH^{+})
Ejemplo 11 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(4-clorofenil)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(4-clorofenil)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de 4-clorobenzoílo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 4,18-4,23 (1H, m), 4,35-4,49 (1H, m), 4,62-4,76 (1H, m), 5,54 (1H, d ancho), 6,76-7,27 (8H, m), 8,18 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(4-clorofenil)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(4-clorofenil)-carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbomilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,42 (9H, s), 2,55 (3H, s), 4,20 (1H, dd), 4,25-4,45 (1H, m), 4,64-4,79 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,39 (1H, d), 5,59 (1H, d), 6,72-7,50 (11H, m), 7,81 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(4-clorofenil)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-t-butoxicarbonilamino-5-(4-clorofenil)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 212-214ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,21(3H, s), 2,47 (3H, s), 4,20 (1H, dd), 4,40-4,58 (1H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,29 (1H, d), 6,26 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,95-7,50 (19H, m), 7,77 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 531 (MH^{+})
Ejemplo 12 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-acetil-1,3,4,5-terahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de acetilo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 1,80 (3H, s), 3,78-3,91 (1H, m), 4,43-4,68 (2H, m), 5,49 (1H, s ancho), 7,10-7,44 (4H, m), 8,05 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,90 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,84 (1H, td), 4,59 (2H, d), 5,12 (2H, c), 5,49 (1H, d), 7,72-7,46 (7H, m), 7,72 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-acetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 215-217ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,94 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,37 (1H, dd), 4,72 (1H, t), 4,82-4,97 (2H, m), 5,38 (1H, d), 6,33 (1H, d), 6,79 (1H, d), 7,06-7,69 (12H, m)
EM (FAB) m/z:485 (MH^{+})
Ejemplo 13 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 3 del Ejemplo 4 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 1,35 (3H, t), 2,39 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,96 (1H, dd), 4,29-4,42 (4H, m), 4,80-4,87 (1H, m), 5,49 (1H, d), 6,26 (1H, d), 7,04-7,94 (l2H, m)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 246-248ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,08 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,56 (3H, s), 4,11 (1H, dd), 4,43 (1H, dd), 4,58 (1H, d), 4,76-4,86 (1H, m), 5,48 (1H, d), 7,06-7,74 (11H, m), 8,18 (1H, s), 8,35 (1H, d), 10,50 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 571 (MH)^{+}
Etapa 3
Preparación de (-)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y (-)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-3-metil-3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (5,60 g) que se había obtenido de la Etapa 3 del Ejemplo 4 se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se añadió monohidrato de ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (4,43 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, y se lavaron con acetato de etilo, para obtener de ese modo la sal de ácido dibenzoiltartárico (4,24 g, Punto de fusión: 167-168ºC). El producto filtrado y los lavados se almacenaron en otra parte. La sal se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso saturado, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
Pureza óptica: 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución),
[\alpha] D^{25} (C=1, MeOH) : +45,2º
El producto filtrado anterior y los lavados se concentraron a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo, y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (80 ml), y la solución, tras la adición de monohidrato de ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (2,45 g), se agitó a la temperatura ambiente. Los cristales de color blanco precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo, para obtener de ese modo la sal de ácido dibenzoiltartárico (4,26 g, Punto de fusión: 165-167ºC). Esta sal se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo
(-)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
Pureza óptica: 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución).
[\alpha] D^{25} (C=1, MeOH): -45,5º
Etapa 4
Preparación de ácido (+)-3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió éster monobencílico de ácido isoftálico (2,06 g) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml), se añadieron difenilfosforilazida (2,43 g) y trietilamina (0,97 g), y la mezcla se agitó a 75-80ºC durante 2 horas y 30 minutos. Después de dejar enfriar, se añadió gota a gota una solución de (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,18 g) que se había obtenido de la Etapa 3 en 1,4-dioxano anhidro (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo, tras la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2 : 1), para obtener de ese modo 2,91 g de (+)-1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenilurea (rendimiento: 82,6%) amorfa de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,94 (1H, dd), 4,31-4,40 (2H, m), 4,82-4,86 (1H, m), 5,31 (2H, s), 5,39 (1H, d), 6,41 (1H, ancho), 7,02-7,41 (12H, m), 7,57-7,66 (3H, m), 7,74 (1H, ancho), 7,95 (1H, s)
El compuesto anterior se disolvió en metanol (50 ml) y tetrahidrofurano(10 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (300 mg), la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se añadió éter isopropílico para la cristalización, y los cristales se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 2,05 g del compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 1, MeOH): +21,7º
Punto de fusión:160-161ºC (contracción)
Etapa 5
Preparación de ácido (-)-3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 excepto que se utilizó (-)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 1, MeOH): -20,2º
Punto de fusión: 160-161ºC (contracción)
Ejemplo 14 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de ciclohexilcarbonilo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
8,80-1,26 (2H, m), 1,35-1,69 (17H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,46-4,63 (2H, m), 5,42 (1H, d ancho), 7,15-7,42 (4H, m), 7,89 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,84-1,89 (19H, m), 2,05-2,22 (1H, m), 2,50 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 4,54 (1H, t), 4,55-4,65 (1H, m), 4,82 (1H, d), 5,30 (1H, d), 5,49 (1H, d), 7,21-7,45 (7H, m), 7,75 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 148-151ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,80-1,95 (10H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,87 (1H, dd), 4,56 (1H, t), 4,80-5,00 (2H, m), 5,24 (1H, d), 6,13 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,00-7,50 (11H, m), 7,68 (1H, d)
EM (FAB) m/z:553 (MH^{+})
Ejemplo 15 Preparación de 1-[1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida (661 mg), hidróxido de sodio acuoso 1 N (10 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio(77 mg) se añadieron a una solución de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (930 mg) que se había obtenido del Ejemplo de Referencia 3 en tolueno (25 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (125 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2 : 1), para obtener de ese modo 1,09 g del compuesto del título (Rendimiento: 85,0%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,34 (3H, s), 3,56 (1H, dd), 3,79 (1H, d), 4,21 (1H, dd), 4,57-4,72 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,91 (1H, d), 6,69 (2H, d), 6,81 (1H, t), 7,10-7,50 (16H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió una solución de bromuro de hidrógeno al 25% en ácido acético (10 ml) a 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,10 g), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió éter a la mezcla de reacción, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración. Se añadieron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a los cristales, se extrajeron con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 710 mg del compuesto del título (Rendimiento: 86,1%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,68 (2H, s ancho), 3,36 (3H, s), 3,52 (1H, dd), 3,64-3,82 (2H, m), 3,94 (1H, dd), 4,74 (1H, d), 6,69 (2H, d), 6,80 (1H, t), 7,10-7,52 (11H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea \cdot 1,5 hidrato
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (243 mg) a una solución de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (500 mg) en cloruro de metileno anhidro (10 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), y la solución, tras la adición de 3-(metilsulfonilaminocarbonil)anilina (321 mg) y trietilamina (0,21 ml), se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol 10:1), para obtener de ese modo 240 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 242-244ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
2,87 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,54 (1H, dd), 4,02 (1H, dd), 4,23 (1H, d), 4,49 (1H, d), 4,50-4,64 (1H, m), 6,44 (1H, d), 6,71-6,83 (3H, m), 7,05-7,54 (15H, m), 7,83 (1H, t), 8,68 (1H, s ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3346, 1653, 1593, 1549, 1497
EM (FAB) m/z: 641 (MH^{+})
Ejemplo 16 Preparación de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-t-butoxicarbomilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón una solución de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,94 g) que se había obtenido del Ejemplo de Referencia 3 en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (400 mg) en tetrahidrofurano anhidro(30 ml) a 0ºC, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió bromoacetato de t-butilo (1,46 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a esta solución, la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico para la trituración al residuo, se filtró, para obtener de ese modo 1,74 g del compuesto del título (Rendimiento: 69,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,44 (9H, s), 3,62 (1H, dd), 4,11 (1H, d), 4,18-4,28 (1H, m), 4,57-4,70 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,89 (1H, d), 6,74 (2H, d), 6,86 (1H, t), 7,14-7,38 (11H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina p
Se añadió paladio-carbono al 10% (150 mg) a una suspensión de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxi-carbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,50 g) en metanol (50 ml), la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 920 mg del compuesto del título (Rendimiento: 83,5%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,48 (9H, s), 1,65 (2H, s ancho), 3,52-3,63 (1H, m), 3,68-3,77 (1H, m), 3,93-4,01 (1H, m), 4,02 (1H, d), 4,76 (1H, d), 6,75 (2H, d), 6,85 (1H, t), 7,14-7,30 (6H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,36 (9H, s), 2,95 (3H, s), 3,61 (1H, dd), 4,01 (1H, dd), 4,48-4,73 (3H, m), 6,60-6,92 (4H, m), 7,13-7,58 (10H, m), 7,81 (1H, s ancho), 8,96 (1H, s ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3368, 1746, 1668, 1593
EM (FAB) m/z: 612 (MH^{+})
Ejemplo 17 Preparación de 1-[1-(2,2,2-trifluoro)etil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(2,2,2-trifluoro)etil-2-oxo-3-benziloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón se añadieron carbonato de potasio (464 mg) y 1-yodo-2,2,2-trifluoroetano (0,50 ml) a una suspensión de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (650 mg) que se había obtenido del Ejemplo de Referencia 3 en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml), la mezcla se agitó a una temperatura interna de 85ºC durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 374 mg del compuesto del título (Rendimiento: 47,4%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,63 (1H, dd), 4,00-4,20 (2H, m), 4,53-4,71 (1H, m), 4,88-5,10 (3H, m), 5,79 (1H, d), 6,76 (2H, d), 6,90 (1H, t), 7,03-7,40 (11H, m)
EM (EI) m/z: 469 (M^{+})
Etapa 2
Preparación de 1-(2,2,2-trifluoro)etil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió paladio-carbono al 10% (48 mg) a una suspensión de 1-(2,2,2-trifluoro)etil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (480 mg) en metanol (15ml), la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 334 mg del compuesto del título (Rendimiento: 97,7%) en forma de un aceite incoloro.
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2,2,2-trifluoro)etil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(2,2,2-trifluoro)etil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,99 (3H, s), 3,60-3,75 (1H, m), 3,88-4,04 (1H, m), 4,47-4,68 (2H, m), 4,96-5,18 (1H, m), 6,63-6,90 (4H, m), 7,08-7,56 (9H, m), 7,69-7,85 (2H, m), 8,99 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 576 (MH^{+})
Ejemplo 18 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó en lugar de 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,51 (3H, s), 3,64 (1H, dd), 4,26 (1H, dd), 4,65-4,75 (1H, m), 4,80 (1H, d), 5,09 (2H, s), 5,36 (1H, d), 5,91 (1H, d), 6,74 (2H, d), 6,87 (1H, t), 7,14-7,42 (14H, m), 7,70 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 17 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2,2,2-trifluoro)etil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 210-220ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,40 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,60 (1H, dd), 4,04 (1H, dd), 4,58-4,63 (1H, m), 5,17 (1H, d), 5,38 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,77-6,98 (3H, s), 7,15-7,58 (13H, m), 7,83 (1H, s ancho), 7,89 (1H, d), 8,99 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 625 (MH^{+})
Ejemplo 19 Preparación de 1-(1-metoximetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-metoximetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina que se había obtenido de la Etapa 7 del Ejemplo de Referencia 3 en lugar de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 199-205ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,91 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,66 (1H, dd), 3,97 (1H, dd), 4,52-4,57 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,30 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,76-6,87 (3H, m), 7,13-7,84 (11H, m), 8,96 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 576 (M+K)^{+}
Ejemplo 20 Preparación de 1-[2-oxo-5-(4-metilpiperazin-1-il)metilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-cloroacetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de acetilo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 3,77 (2H, cAB), 3,90-3,96 (1H, m), 4,50-4,65 (2H, m), 5,58 (1H, s ancho), 7,16-7,52 (4H, m), 8,16 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[4-(1-metil)piperazino]metilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron N-metilpiperazina (612 mg), carbonato de potasio (845 mg), y yoduro de potasio (100 mg) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-cloroacetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,16 g) en acetona (100 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de dejar enfriar, la materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH-DM1020, producido por Fujisilicia Co. Ltd., cloroformo:metanol = 50:1), para obtener de ese modo 225 g del compuesto del título (Rendimiento: 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 2,15-2,50 (11H, m), 2,75 (1H, d), 2,90 (1H, d), 3,80-3,88 (1H, m), 4,48-4,65 (2H, m), 5,50 (1H, d), 7,13-7,43 (4H, m), 8,29 (1H, s ancho)
Etapa 3
Preparación de 1-[2-oxo-5-(4-metilpiperazin-1-il)metilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilofenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,00-2,25 (14H, m), 2,77 (1H, s), 3,55-3,70 (1H, m), 4,38-4,50 (2H, m), 6,62-6,76 (2H, m), 7,04-7,55 (8H, m), 8,70 (1H, s), 10,17 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 451 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo 21 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(4-metilpiperazin-1-il)metilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)metilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina que se había obtenido de la Etapa 2 del Ejemplo 20 en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,32-2,65 (11H, m), 2,97 (2H, cAB), 3,78-3,90 (1H, m), 4,51-4,63 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,49 (1H, d), 7,22-7,47 (7H, m), 7,73 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(4-metilpiperazin-1-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)metilcarbony-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 245-247ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,30-2,62 (11H, m), 2,93 (1H, d), 3,04 (1H, d), 3,88 (1H, dd), 4,70 (1H, t), 4,84-4,92 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,17 (1H, d), 6,21 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,00-7,67 (11H, m), 7,67 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 583 (MH^{+})
Ejemplo 22 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de benzoílo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 4,17 (1H, dd), 4,43 (1H, t), 4,63-4,73 (1H, m), 5,55 (1H, d ancho), 6,70-7,27 (9H, m), 8,16 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,42 (9H, s), 2,57 (3H, s), 4,21-4,49 (2H, m), 4,70-4,90 (2H, m), 5,47-5,69 (2H, m), 6,76-7,54 (12H, m), 7,83 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,19 (3H, s), 2,50 (3H, s), 4,21 (1H, dd), 4,42-4,60 (1H, m), 4,92 (1H, d), 4,92-5,10 (1H, m), 5,43 (1H, d), 6,34 (1H, d), 6,74-6,85 (2H, m), 6,90-7,08 (4H, m), 7,10-7,45 (11H, m), 7,79 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 547 (MH^{+})
Ejemplo 23 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-buoxicarbonilamino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2-1,5-benzodiazepina que se había obtenido de la Etapa 2 del Ejemplo 22 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,45 (3H, s), 2,92 (3H, m), 3,85-4,05 (1H, m), 4,20-4,40 (1H, m), 4,65-4,72 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,53 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,85-7,58 (16H, m), 7,33 (1H, s), 8,03 (1H, d), 3,93 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 654 (MH^{+})
Ejemplo 24 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (332 mg) en metanol (20 ml), se añadieron bicarbonato de sodio (445 mg) y bromuro de benzoílo (906 mg), la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo, tras la adición de agua, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se concentró a presión reducida, los cristales se lavaron con éter isopropílico, para obtener de ese modo 930 mg del compuesto del título (Rendimiento: 86,9%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,37 (9H, s), 3,21 (1H, t), 3,45-3,52 (1H, m), 4,09 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,45-4,58 (1H, m), 5,44 (1H, d ancho), 6,98-7,31 (9H, m), 7,68 (1H, s)
\newpage
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,37 (9H, s), 2,54 (3H, s), 3,21 (1H, t), 3,43 (1H, t), 4,05 (1H, d), 4,40 (1H, d), 4,49-4,54 (1H, m), 4,71 (1H, d), 5,44 (1H, d), 5,48 (1H, s ancho), 7,03-7,43 (12H, m), 7,74 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de t-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión:169-172ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,22 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,18 (1H, dd), 3,50 (1H, dd), 4,02 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,73-4,90 (2H, m), 5,37 (1H, d), 6,06 (1H, d), 6,75-7,40 (17H, m), 7,66 (1H, d)
EM (FAB) m/z:533 (MH^{+})
Ejemplo 25 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina que se había obtenido de la Etapa 2 del Ejemplo 24 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1- (N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,45 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,07-3,15 (1H, m), 3,30-3,36 (1H, m), 4,16 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,44-4,59 (1H, m), 4,99 (1H, d), 5,39 (1H, d), 6,56 (1H, d), 7,14-7,51 (16H, m), 7,78 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,78 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 640 (MH^{+})
Ejemplo 26 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(N-ciclohexilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-ciclohexilcarbalnoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió isocianato de ciclohexilo (363 mg) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (800 mg) en tetrahidrofurano (50 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 790 mg del compuesto del título (Rendimiento: 68%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,80-2,02 (19H, m), 3,51-3,73 (1H, m), 3,80-4,07 (2H, m), 4,33-4,55 (2H, m), 5,43 (1H, d ancho), 7,15-7,37 (4H, m), 7,90 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-ciclohexilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-ciclohexilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,95-1,76 (17H, m), 1,81-1,99 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,57-3,77 (1H, m), 3,90 (1H, dd), 4,27 (1H, t), 4,49-4,61 (1H, m), 4,65 (1H, d), 5,02 (1H, d), 5,39-5,49 (2H, m), 7,20-7,44 (7H, m), 7,75 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5 (N-ciclohexilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-ciclohexilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 117-119ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,96-1,67 (8H, m), 1,82-1,96 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,60-3,75 (1H, m), 3,94 (1H, dd), 4,36 (1H, t), 4,80-4,90 (2H, m), 4,96 (1H, d), 5,54 (1H, d), 6,27 (1H, d), 6,81 (1H, s ancho), 7,04-7,44 (10H, m), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 568 (MH^{+})
Ejemplo 27 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(N,N-dimetilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N,N-dimetilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 2,52 (6H, s), 3,69 (1H, t), 4,17 (1H, dd), 4,47-4,58 (1H, m), 5,38 (1H, d), 7,08-7,13 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,90 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-(N,N-dimetilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N,N-dimetil)-carbamoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilaniino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 2,54 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,62-3,71 (1H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 4,55-4,66 (2H, m), 5,38-5,48 (2H, m), 7,08-7,46 (7H, m), 7,75 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(N,N-dimetilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N,N-dimetilcarbamoil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 199-201ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,21 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,79 (1H, t), 4,19 (1H, dd), 4,68 (1H, d), 4,88-4,96 (1H, m), 5,43 (1H, d), 6,24 (1H, d), 6,71-7,76 (13H, m)
EM (FAB) m/z: 514 (MH^{+})
Ejemplo 28 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopentilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-5-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de ciclopentilcarbonilo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,24-1,47 (11H, m), 1,53-1,78 (5H, m),1,82-1,97 (1H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 3 80-3,87 (1H, m), 4,50-4,66 (2H, m), 5,42 (1H, d ancho), 7,14-7,41 (4H, m), 7,72 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-ciclopentilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,26-1,98 (17H, m), 2,44-2,59 (4H, m), 3,77-3,92 (1H, m), 4,55-4,66 (2H, m), 4,87 (1H, d), 5,24 (1H, d), 5,50 (1H, d), 7,22-7,45 (7H, m), 7,74 (1H, d)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopentilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 186-188ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,28-1,56 (2H, m), 1,58-2,94 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,54 (1H, t), 3,88 (1H, dd), 4,63 (1H, t), 4,84-4,95 (1H, m), 4,96 (1H, d), 5,18 (1H, d), 6,19 (1H, d), 6,81 (1H, d), 7,02-7,48 (11H, m), 7,68 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 539 (MH^{+})
Ejemplo 29 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de pivaloílo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,87 (3H, d), 1,08 (3H, d), 1,41 (9H, s), 2,32 (1H, c), 3,78-3,87 (1H, m), 4,47-4,70 (2H, m), 5,43 (1H, d), 7,13-7,45 (4H, m), 7,62 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,99 (3H, d), 1,13 (3H, d), 2,46 (1H, c), 2,52 (3H, s), 3,86 (1H, dd), 4,26-4,64 (2H, m), 4,74 (1H, d), 5,35 (1H, d), 5,51 (1H, d), 7,23-7,49 (7H, m), 7,74 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 174,5-175,5ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (3H, d), 1,15 (3H, d), 2,26 (3H, s), 2,42-2,54 (1H, m), 3,90 (1H, dd), 4,63 (1H, dd), 4,79 (1H, d), 4,81-4,95 (1H, m), 5,31 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,00-7,45 (11H, m), 7,67 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 513 (MH^{+})
Ejemplo 30 Preparación de ácido 3-[3-[1-[N-fenil-N-(2-hidroxietil)carbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[N-fenil-N-(2-benciloxietil)-carbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromo-[N-fenil-N-(2-benciloxietil)acetamida en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,89 (9H, s), 1,39 (9H, s), 3,53-3,97 (5H, m), 4,09-4,31 (2H, m), 4,42-4,70 (4H, m), 5,54 (1H, d), 7,14-7,49 (14H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-[N-fenil-N-(2-benciloxietil)-carbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[N-fenil-N-(2-benciloxietil)carbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,92 (9H, s), 1,33 (3H, t), 3,50-3,77 (4H, m), 3,91 (1H, dd), 4,16-4,48 (6H, m), 4,68-4,87 (2H, m), 6,41 (1H, d), 7,15-7,60 (18H, m), 7,95 (1H, s)
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-[1-[N-fenil-N-(2-benciloxietil)carbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-[N-fenil-N-(2-benciloxietil)-carbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (1,01 g) en metanol (30 ml), se añadió hidróxido de litio (294 mg) en agua (30 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 770 mg del compuesto del título (Rendimiento: 79%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,94 (9H, s), 3,64-3,72 (3H, m), 3,83-3,92 (1H, m), 4,06-4,20 (2H, m), 4,34 (1H, t), 4,45-4,72 (4H, m), 7,22-7,73 (18H, m), 8,21 (1H, s), 8,33 (1H, d), 10,50 (1H, s ancho)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-[N-fenil-N-(2-hidroxietil)carbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió ácido 3-[3-[1-[N-fenil-N-(2-benciloxietil)carbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico (770 mg) en etanol (50 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (100 mg), en atmósfera de hidrógeno, la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 580 mg del compuesto del título (Rendimiento: 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,95 (9H, s), 3,71-4,12 (7H, m), 4,30-4,79 (3H, m), 7,03 (1H, d), 7,21-7,75 (13H, m), 8,10 (2H, s ancho)
EM (FAB) m/z:602 (MH^{+})
Ejemplo 31 Preparación de hidrocloruro de ácido 3-[3-[1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[N-(1-bencilpiperidin-4-il)-carbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromo-N-(1-bencilpiperidin-4-il)acetamida en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,97 (9H, s), 1,42 (9H, s), 1,44-1,59 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,05-2,19 (2H, m), 2,74-2,83 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,76 (1H, d), 3,77-3,89 (2H, m), 4,25-4,46 (2H, m), 4,92 (1H, d), 5,35 (1H, d), 5,35 (1H, d), 7,18-7,49 (9N, m)
Etapa 2
Preparación de 1-[N-(piperidin-4-il)carbamoil-metil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió formiato de amonio (1,92 g) y paladio-carbono al 10% (300 mg) a una solución de 1-[N-(1-bencilpiperidin-4-il)carbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,0 g) en etanol (100 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para obtener de ese modo 1,1 g del compuesto del título (Rendimiento: 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,98 (9H, s), 1,31-1,44 (11H, m), 1,59 (1H, s ancho), 1,86-2,00 (2H, m), 2,63-2,74 (2H, m), 3,01-3,12 (2H, m), 3,76-3,93 (3H, m), 4,32 (1H, t), 4,39-4,73 (1H, m), 4,91 (1H, d), 5,42 (1H, d), 6,37 (1H, d), 7,21-7,35 (2H, m), 7,42-7,52 (2H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-[N-(piperidin-4-il)carbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) se disolvió en la mezcla disolvente (100 ml) de acetonitrilo y etanol (1:1), se añadió formalina al 37% (2 ml) y cianoborohidruro de sodio (377 mg), y a esto se añadió gota a gota ácido acético (1 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió agua al residuo, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener de ese modo 640 mg del compuesto del título (Rendimiento: 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,98 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,43-1,58 (2H, m), 1,84-1,97 (2H, m), 2,03-2,16 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,66-2,78 (2H, m), 3,78 (1H, d), 3,79-3,88 (2H, m), 4,30 (1H, t), 4,38-4,57 (1H, m), 4,89 (1H, d), 5,41 (1H, d), 6,32 (1H, d), 7,19-7,35 (2H, m), 7,41-7,55 (2H, m)
Etapa 4
Preparación de hidrocloruro de 1-[1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo 1-[N-(1-metilpiperidin-4-yl)carbamoilmetil]-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
Se añadieron difenilfosforilazida (391 mg) y trietilamina (152 mg) a una solución de éster monobencílico de ácido isoftálico (364 mg) en dioxano (50 ml), la mezcla se agitó a 80ºC hasta que cesó el burbujeo. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió una solución de 1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil]-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (490 mg) en dioxano (10 ml) y después se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se añadió cloruro de metileno al residuo, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1), y se añadió HCl-dioxano 4 N al residuo de una manera conocida per se en la técnica, para obtener de ese modo 300 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3})\delta:
1,01 (9H, s), 1,45-2,19 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,73-2,85 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,93 (1H, dd), 4,39 (1H, t), 4,68-4,75 (1H, m), 5,07 (1H, d), 5,33 (2H, s), 6,28 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,24-7,95 (13H, m), 8,31 (1H, s)
Etapa 5
Preparación de hidrocloruro de ácido 3-[3-[1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzoico
Se añadió paladio-carbono al 10% (100 mg) a una solución de hidrocloruro de 1-[1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil-metil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)-urea (300 mg) en etanol (50 ml), en atmósfera de hidrógeno la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió etanol al residuo, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo el compuesto del título (Rendimiento: 92%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,92 (9H, s), 1,65-2,05 (4H, m), 2,70 (3H, s), 2,91-3,52 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,73-4,03 (2H, m), 4,22 (1H, t), 4,35-4,49 (1H, m), 4,67 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,27-7,61 (7H, m), 7,99 (1H, t), 8,34 (1H, d), 9,16 (1H, s), 10,40 (1H, s ancho), 12,50 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 579 (MH^{+})
Ejemplo 32 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benaodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 252-255ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,26 (9H, s), 2,24 (3H, s), 3,95 (1H, dd), 4,31 (1H, t), 4,08 (1H, d), 4,70-4,87 (1H, m), 5,27 (1H, d), 6,10 (1H, d), 6,73-6,82 (2H, m), 6,92-7,18 (4H, m), 7,22-7,48 (3H, m)
EM (FAB) m/z:493 (MH)^{+}
Ejemplo 33 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)]urei- do]feniltioacético
Etapa 1
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó bromometil-t-butilcetona en lugar de 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida, para obtener de ese modo 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,26 (9H, s), 3,62 (1H, dd), 4,14-4,43 (2H, m), 4,56-4,74 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (1H, d), 5,80-5,95 (1H, m), 6,77 (2H, d), 6,86 (1H, t), 7,06-7,46 (11H, m)
De una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del título.
RMN H^{1}(CDCl_{3}) \delta:
1,28 (9H, s), 1,67 (2H, s ancho), 3,57 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 4,19 (1H, d), 5,26 (1H, d), 6,77 (2H, d), 6,85 (1H, t), 7,05-7,30 (6H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetiltiofenil)urea
Se añadió trifosgeno (138 mg) enfriando con hielo a una solución de 3-aminofeniltioacetato de etilo (262 mg) en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió trietilamina (0,55 ml) cinco veces 0,11 ml cada vez a lo largo de 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió a esto una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (500 mg) en tetrahidro-furano (10 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 330 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (3H, t), 1,24 (9H, s), 3,62 (2H,s), 3,65-3,76 (1H, m), 4,14 (2H, c), 4,15-4,21 (1H, m), 4,45 (1H, d), 4,84-4,95 (1H, m), 5,11 (1H, d), 6,29 (1H, d), 6,76-6,87 (3H, m), 6,96-7,45 (11H, m)
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]feniltioacético
Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (104 mg) en agua (5 ml) se añadió a una solución de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetiltio-fenil)urea (290 mg) en metanol (10 ml), la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua y se aciduló con ácido clorhídrico 1 N. Los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 260 mg del compuesto del título (Rendimiento: 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,24 (9H, s), 3,62 (2H, s), 3,70 (1H, dd), 4,16 (1H, dd), 4,43 (1H, d), 4,85-4,93 (1H, m), 5,10 (1H, d), 5,50 (1H, s ancho), 6,65 (1H, d), 6,75-7,33 (13H, m), 7,39 (1H, s)
Ejemplo 34 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenilsulfinilacético
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetilsulfinilfenil)urea
La 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetiltiofenil)urea (460 mg) obtenida a partir de la Etapa 2 del Ejemplo 33 se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzóico (170 mg) enfriando con hielo, se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con posterioridad con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:2), para obtener de ese modo 320 mg del compuesto del título (Rendimiento: 68%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,58 y 1,70 (3H, cada uno t), 1,25 (9H, s), 3,70-3,89 (3H, m), 4,10 (1H, c), 4,11 (1H, c), 4,15-4,23 (1H, m), 4,45 (1H, dd), 4,83-4,94 (1H, m), 5,16 (1H, d), 6,65-6,88 (4H, m), 7,13-7,35 (8H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,67-7,73 (1H, m), 7,90 (1H, d)
\newpage
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenilsulfinilacético
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 33 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetilsulfinilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetiltiofenil)-urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 3,54-3,79 (3H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,53-4,63 (1H, m), 4,75 (1H, d), 5,11 (1H, d), 6,77-6,89 (4H, m), 7,11-7,49 (10H, m), 7,77 (1H, s), 9,29 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 599 (MH^{+})
Ejemplo 35 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]fenoxiacético
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-,1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 33 excepto que se utilizó 3-aminofenoxiacetato de etilo en lugar de 3-aminofeniltioacetato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,24 (9H, s), 1,27 (3H, t), 3,67 (1H, dd), 4,18-4,23 (1H, m), 4,24 (2H, c), 4,42 (1H, d), 4,55 (2H, s), 4,83-4,91 (1H, m), 5,12 (1H, d), 6,23 (1H, d), 6,57 (1H, dd), 6,76-6,92 (5H, m), 7,03-7,23 (8H, m),
Etapa 2
Preparación de 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenoxiacético
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 33 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonil-metoxifenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetiltiofenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (9H, s), 3,67 (1H, dd), 4,29 (1H, dd), 4,35 (1H, d), 4,62 (2H, s), 4,85-4,94 (1H, m), 5,14 (1H, d), 6,45-6,94 (6H, m), 7,11-7,24 (8H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 545 (MH^{+})
Ejemplo 36 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilaminofenil)urea
Se añadió isocianato de 3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)fenilo (209 mg) a una solución de 1-t-butilcarbomilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (350 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 33 en cloruro de metileno (10 ml) enfriando con hielo, se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en la mezcla disolvente de n-hexano y acetato de etilo, para obtener de ese modo 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminofenil)urea.
Este compuesto se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el residuo se recristalizó en etanol, para obtener de ese modo 300 mg del compuesto del título (Rendimiento: 73%).
Punto de fusión:224-225ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (9H, s), 2,77 (3H, s), 3,64 (1H, dd), 3,70 (1H, s ancho), 4,25 (1H, dd), 4,41 (1H, d), 4,83-4,92 (1H, m), 5,08 (1H, d), 6,20-6,30 (2H, m), 6,43-6,49 (1H, m), 6,67-7,25 (12H, m)
EM (FAB) m/z: 522 (M+Na)^{+}
Ejemplo 37 Preparación de ácido 3-(3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 2 del Ejemplo 1 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. De una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10 y con posterioridad a la Etapa 4 del Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,08 (9H, s), 2,55 (3H, s), 4,16 (1H, dd), 4,44 (1H, t), 4,59 (1H, d), 4,75-4,87 (1H, m), 5,51 (1H, d), 7,24-7,59 (11H, m), 7,66-7,75 (2H, m), 8,15-8,37 (2H, m)
EM (FAB) m/z: 557 (MH)^{+}
Ejemplo 38 Preparación de 1-(1-fenil-2-oxo-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,38 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadieron yodobenceno (1,36 g), polvo de cobre (286 mg), yoduro de cobre (446 mg) y carbonato de potasio (622 mg), la mezcla se agitó a 150ºC durante 2 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,00 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,43-3,52 (2H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,73-4,83 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,88 (1H, d), 6,80-7,39 (14H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (300 mg) en cloruro de metileno (15 ml), se añadieron cloruro de isobutirilo (107 mg), piridina (79 mg) y 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (1 mg), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 300 mg del compuesto del título (Rendimiento: 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,08 (3H, d), 1,19 (3H, d), 2,57 (1H, c), 3,85 (1H, dd), 4,55 (1H, t), 4,63-4,72 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,78 (1H, d), 6,98-7,42 (14H, m)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-(1-fenil-2-oxo-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Se añadió paladio-carbono al 10% (30 mg) a una solución de 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (290 mg) en etanol (20 ml), en atmósfera de hidrógeno la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), a la solución se añadió isocianato de m-tolilo (85 mg), y después se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 150 mg del compuesto del título (Rendimiento: 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,07 (3H, d), 1,20 (3H, d), 2,28 (3H, s), 2,54-2,63 (1H, m), 3,88 (1H, dd), 4,64 (1H, t), 4,95-5,02 (1H, m), 6,06 (1H, d), 6,80-7,42 (14H, m)
EM (FAB) m/z: 457 (MH^{+})
Ejemplo 39 Preparación de 1-(1-fenil-2-oxo-5-ciclohexil-carbonil-1,3,4,5 tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 38 excepto que se utilizó cloruro de ciclohexilcarbonilo en lugar de cloruro de isobutirilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,95-1,30 (2H, m), 1,43-1,88 (8H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 3,83 (1H, dd), 4,53 (1H, t), 4,60-4,74 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,77 (1H, d), 7,01-7,41 (14H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(1-fenil-2-oxo-5-ciclohexil-carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 38 excepto que se utilizó 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-1,3,4,5-terahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,4,5-terahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 165-168ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,95-1,95 (10H, m), 2,10-2,23 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,62 (1H, dd), 4,40-4,70 (2H, m), 5,72 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,00-7,60 (12H, m), 8,68 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 497 (MH^{+})
Ejemplo 40 Preparación de 1-[1-(N-t-butilcarbarnoilmetil)-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3 metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(N-t-butilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó N-t-butil-2-yodoacetamida en lugar de 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida, con posterioridad de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 15, se obtuvo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,07 (9H, s), 1,67 (2H, s ancho), 3,52-3,75 (2H, m), 3,95 (1H, dd), 4,24 (1H, d), 4,54 (1H, d), 6,16 (1H, s ancho), 6,81 (2H, d), 6,90 (1H, t), 7,17-7,41 (6H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(N-t-butilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(N-t-butilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de este modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,20 (9H, s), 2,87 (3H, s), 3,25-3,66 (1H, m), 3,93-4,05 (1H, m), 4,19 (1H, d), 4,49 (1H, d), 4,50-4,65 (1H, m), 6,64 (1H, d), 6,76-6,88 (3H, m), 7,12-7,58 (11H, m), 7,78 (1H, s ancho), 8,94 (1H, s ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3346, 2969
EM (FAB) m/z: 607 (MH)^{+}
Ejemplo 41 Preparación de 1-[1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón, se añadió 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (930 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (192 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml), después se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Tras añadir a la mezcla dietilacetal de bromoacetaldehído (946 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml), la mezcla resultante se agitó durante la noche a una temperatura interna de 70-75ºC. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), para obtener de ese modo 468 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06 (3H, t), 1,14 (3H, t), 3,40-4,20 (8H, m), 4,47-4,62 (1H, m), 4,80 (1H, t), 5,08 (2H, s), 5,84 (1H, d), 6,74 (2H, d), 6,85 (1H, t), 7,10-7,40 (10H, m), 7,56 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 16 excepto que se utilizó 1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxi-carbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06 (3H, t), 1,16 (3H, t), 3,40-4,00 (9H, m), 4,83 (1H, t), 6,77 (2H, d), 6,84 (1H, t), 7,14-7,40 (7H, m), 7,55 (1H, d)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-3-amino-5-benzoil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,91 (3H, t), 0,98 (3H, t), 3,00 (3H, s), 3,20-3,67 (5H, m), 3,80 (1H, dd), 3,87-4,00 (1H, m), 4,09 (1H, dd), 4,43-4,67 (2H, m), 6,65 (1H, d), 6,70-6,90 (3H, m), 7,10-7,40 (7H, m), 7,40-7,73 (3H, m), 7,83 (1H, s ancho), 8,98 (1H, s ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3337, 1651
EM (FAB) m/z: 643 (M+K)^{+}
Ejemplo 42 Preparación de ácido 3-[3-(3-metilsulfonilamino-carbonilfenil)ureido]-2-Oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-1-ilacético
Se añadió ácido trifluoroacético (0,32 ml) a una solución de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea (400 mg) obtenida a partir de Ejemplo 16 en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Se añadieron cloruro de metileno (30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción y se separó en capa orgánica y capa acuosa, la capa acuosa se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La extracción se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración y se filtró, para obtener de ese modo 226 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (Rendimiento: 64,0%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
3,34 (3H, s), 3,55-3,69 (1H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,47-4,65 (3H, m), 6,73-6,88 (4H, m), 7,10-7,62 (9H, m), 7,91 (1H, s ancho), 9,13 (1H, s ancho), 12,04 (1H, ancho), 12,83 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3364, 1654, 1593, 1559
EM (FAB) m/z: 552 (MH)^{+}
Ejemplo 43 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se añadió isocianato de m-tolilo (34 mg) a una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (90 mg) obtenida a partir de la Etapa 2 del Ejemplo 18 en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), para obtener de ese modo 100 mg del compuesto del título (Rendimiento:83%).
Punto de fusión:196,5-197,5ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,19 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,68 (1H, dd), 4,23 (1H, dd), 4,92 (1H, d), 4,93-5,02 (1H, m), 5,31 (1H, d), 6,50 (1H, d), 6,72-7,66 (18H, m)
EM (FAB) m/z: 519 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo 44 Preparación de 1-[1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron yoduro de metilo (1,4 ml) y bicarbonato de sodio (630 mg) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (832 mg) en metanol (20 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (30 ml) al residuo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1), para obtener de ese modo 585 mg del compuesto del título (Rendimiento: 66,9%) amorfo de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 2,81 (3H, s), 3,29-3,42 (1H, m), 3,59 (1H, dd), 4,37-4,50 (1H, m), 5,46-5,60 (1H, m), 5,90-7,22 (4H, m), 7,52 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil), 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida (602 mg), hidróxido de sodio acuoso 1 N (10 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (58 mg) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (514 g) en tolueno (15 ml), la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 553 mg del compuesto del título (71,5%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,38 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,22 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 3,49 (1H, t), 3,62 (1H, d), 4,36-4,49 (1H, m), 4,73 (1H, d), 5,55-5,66 (1H, m), 6,93-7,48 (9H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió HCl-dioxano 4N (5,0 ml) a una suspensión de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (550 mg) en etanol (25 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 414 mg del compuesto del título (Rendimiento: 97,9%) amorfo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,62 (2H, s ancho), 2,69 (3H, s), 3,07-3,30 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,46-3,69 (2H, m), 4,83 (1H, d), 6,96-7,48 (9H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
2,69 (3H, s), 3,20 (1H, dd), 3,24 (3H, s), 3,32 3,85 (1H, d), 4,40 (1H, ddd), 4,58 (1H, d), 6,36 (1H, d), 7,03-7,52 (14H, m), 7,80 (1H, t), 8,68 (1H, s ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3368, 1654, 1559, 1541, 1499
EM (FAD) m/z: 579 (MH)^{+}
Ejemplo 45 Preparación de 1-[1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3- (3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,97 (9H, s), 3,94 (1H, dd), 4,38 (1H, t), 4,45-4,58 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,24-7,45 (8H, m), 7,92 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó dietilacetal de bromoacetaldehído en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,96 (9H, s), 1,24 (3H, t), 1,25 (3H, t), 3,24 (1H, dd), 3,50-3,90 (5H, m), 4,23-4,32 (2H, m), 4,45-4,49 (1H, m), 4,96 (1H, dd), 5,06 (2H, s), 5,68 (1H, d), 7,17-7,47 (8H, m), 7,91 (1H, dd)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-ill-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 38 excepto que se utilizó 1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-fenil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-isobutiril-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 167-169ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (3H, s), 1,22 (3H, t), 1,25 (3H, t), 2,30 (3H, s), 3,22 (1H, dd), 3,48-3,96 (5H, m), 4,32 (1H, t), 4,42 (1H, dd), 4,64-4,76 (1H, m), 4,94 (1H, dd), 6,16 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,06-7,53 (7H, dd), 7,94 (1H, dd)
EM (FAB) m/z: 465 (M-OC_{2}H_{5})
Ejemplo 46 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó la 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 1 del Ejemplo 33 en lugar de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 229-233ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 2,97 (3H, s), 3,50-3,66 (1H, m), 3,90-4,11 (1H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 4,76 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,73-6,88 (3H, m), 7,09-7,34 (7H, m), 7,42-7,59 (2H, m), 7,81 (1H, s ancho), 8,97 (1H, s ancho), 12,07 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 592 (MH)^{+}
Ejemplo 47 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-metilsulfonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metilsulfonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de 1-adamantilcarbonilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,34 (9H, s), 3,02 (3H, s), 3,77-3,87 (1H, m), 4,07-4,28 (2H, m), 7,17 (1H, d), 7,21-7,31 (2H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 10,00 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metilsulfonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metilsulfonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 2,55 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,00-4,23 (2H, m), 4,53-4,69 (2H, m), 5,48 (1H, d), 5,59 (1H, d), 7,22-7,55 (7H, m),7,75 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-metilsulfonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metilsulfonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 209-211ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,26 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,10-4,25 (2H, m), 4,62 (1H, d), 4,80-4,93 (1H, m), 5,49 (1H, d), 6,08 (1H, d), 6,73-7,74 (13H, m)
EM (FAB) m/z: 521 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo 48 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piridin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(piridin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó cloruro de 2-piridilcarbonilo en lugar de 1-adamantilcarbonilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,37 (9H, s), 3,75 (1H, dd), 4,22-4,37 (1H, m), 4,59 (1H, t), 6,80-6,88 (2H, m), 7,08 (1H, d), 7,13-7,28 (2H, m), 7,30-7,43 (2H, m), 7,71 (1H, td), 8,19 (1H, d), 10,12 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(piridin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(piridin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,42 (9H, s), 2,59 (3H, s), 4,10-4,23 (1H, m), 4,47 (1H, t), 4,61 (1H, d), 4,69-4,85 (1H, m), 5,60-5,74 (2H, m), 6,76 (1H, d), 6,90-7,00 (1H, m), 7,03-7,48 (6H, m), 7,58-7,72 (2H, m), 7,82 (1H, d), 8,14 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piridin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-5-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(piridin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 238-240ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,26 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,20 (1H, dd), 4,56 (1H, t), 4,67 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,15 (1H, d), 6,73-7,87 (16H, m), 8,15 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 548 (MH)^{+}
Ejemplo 49 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-metoxicarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de 1-adamantilcarbonilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,34 (9H, s), 3,45-3,75 (4H, m), 4,05-4,42 (2H, m), 7,12 (1H, d), 7,16-7,28 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 9,89 (1H, s ancho)
\newpage
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adainantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,33 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,50-3,76 (4H, m), 4,17-4,53 (2H, m), 5,04-5,25 (2H, m), 7,26-7,52 (8H, m), 7,80-7,90 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-metoxicarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 3 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-3-metoxicarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(adamantan-1-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
2,21 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,81 (1H, dd), 4,12 (1H, dd), 4,54 (1H, ddd), 5,04 (1H, d), 5,14 (1H, d), 6,50 (1H, d), 6,71 (1H, m), 7,00-7,18 (3H, m), 7,24-7,48 (7H, m), 7,74-7,81 (1H, m), 8,48 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 501 (MH)^{+}
Ejemplo 50 Preparación de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil)-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió HCl-dioxano 4 N (10 ml) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 14 en etanol (30 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo y se extrajo con cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadieron una solución de carbonato de sodio (274 mg) en agua (10 ml) y una solución de cloroformiato de bencilo (440 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Esta solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al sólido obtenido para la trituración y se filtró, para obtener de ese modo 890 mg del compuesto del título (Rendimiento: 82,0%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,75-2,05 (11H, m), 3,80-3,89 (1H, m), 4,51-4,67 (2H, m), 5,06 (2H, s), 5,69 (1H, ancho), 7,14-7,47 (9H, m), 7,75 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Enfriando con hielo, se añadió 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (800 mg) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (152 mg) en tetrahidrofurano (50 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Con posterioridad, se añadió bromoacetato de t-butilo (390 mg) y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 640 mg del compuesto del título (Rendimiento: 63%).
RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,98 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3,84 (1H, d), 3,91 (1H, dd), 4,27 (1H, t), 4,46-4,56 (1H, m), 4,78 (1H, d), 5,05 (2H, s), 5,74 (1H, d), 7,21-7,48 (9H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-t-butoxicarbomilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 16 excepto que se utilizó 1-t-butoxicarbonilacetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,90-2,20 (20H, m), 2,29 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 4,03 (1H, d), 4,51 (1H, t), 4,71-4,92 (2H, m), 6,19 (1H, d), 6,82 (1H, s ancho), 7,06-7,55 (7H, m), 7,61 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 143-145ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,90-2,20 (20H, m), 2,29 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 4,03 (1H, d), 4,51 (1H, t), 4,71-4,92 (2H, m), 6,19 (1H, d), 6,82 (1H, s ancho), 7,06-7,55 (7H, m), 7,61 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 535 (MH^{+})
Ejemplo 51 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó la 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 2 del Ejemplo 10 en lugar de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 216-220ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,93 (9H, s), 1,20 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,68 (1H, dd), 4,19 (1H, t), 4,41 (1H, d), 4,37-4,51 (1H, m), 5,17 (1H, d), 6,50-6,62 (1H, m), 7,12-7,26 (2H, m), 7,36-7,58 (6H, m), 7,77 (1H, s ancho), 8,85 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 600 (MH)^{+}
\newpage
Ejemplo 52 Preparación de 1-[1-(N,N-dimetil)carbamoilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,01 (9H, s), 1,39 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,83 (1H, d), 3,90-4,03 (1H, m), 4,21 (1H, t), 4,41-4,56 (1H, m), 5,14 (1H, d), 5,55 (1H, d), 7,17-7,51 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título.
Punto de fusión:252-254ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 2,23 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,90 (1H, d), 3,99 (1H, dd), 4,35 (1H, t), 4,76 (1H, ddd), 5,16 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,77 (1H, d), 6,97-7,50 (8H, m)
EM (FAB) m/z: 480 (MH)^{+}
Ejemplo 53 Preparación de 1-[1-(pirrolidin-1-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-(pirrolidin-1-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-bromoacetilpirrolidina en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,01 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,82-2,12 (4H, m), 3,36-3,72 (4H, m), 3,77 (1H, d), 3,89-4,00 (1H, m), 4,21 (1H, t), 4,40-4,54 (1H, m), 5,01 (1H, d), 5,47-5,58 (1H, m), 7,16-7,45 (3H, m), 7,59 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(pirrolidin-1-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(pirrolidin-1-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxiarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título.
Punto de fusión: 246-248ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,80-2,08 (4H, m), 2,24 (3H, s), 3,36-3,70 (4H, m), 3,85 (1H, d), 3,98 (1H, dd), 4,35 (1H, t), 4,76 (1H, ddd), 5,03 (1H, d), 6,08 (1H, d), 6,78 (1H, m), 6,98-7,61 (8H, m)
EM (FAB) m/z: 506 (MH)^{+}
Ejemplo 54 Preparación de 1-[1-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-benciloxicarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó bromoacetato de bencilo en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN(CDCl_{3}) \delta:
0,98 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,91 (1H, dd), 4,02 (1H, d), 4,24 (1H, t), 4,41-4,56 (1H, m), 4,91 (1H, d), 5,26 (2H, s), 5,48 (1H, d), 7,20-7,44 (9H, m)
Etapa 2
Preparación de ácido 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-1-il-acético
Se añadió paladio-carbono al 10% (300 mg) a una suspensión de 1-benciloxicarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (3,0 g) en metanol (100 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración y se filtró, para obtener de ese modo 2,46 g del compuesto del título (Rendimiento: 99,6%) en forma de polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,92 (9H, s), 1,34 (9H, s), 3,47 (1H, dd), 4,00-4,24 (2H, m), 4,38 (1H, t), 4,52 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,34-7,58 (4H, m), 12,0-13,0 (1H, ancho)
Etapa 3
Preparación de 1-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (426 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (728 mg) y N,N,N'-trimetiletilendiamina (419 mg) a una suspensión de ácido 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-1-il-acético (1,01 g) en cloruro de metileno anhidro (50 ml), la mezcla se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (100 ml) al residuo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1). Se añadió éter al residuo para la trituración, para obtener de ese modo 383 mg del compuesto del título en forma de polvo de color amarillo claro.
Etapa 4
Preparación de 1-[1-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoilmetil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoilmetil]-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 216-218ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,01 y 1,02 (9H, cada uno s), 2,23 y 2,25 (9H, cada uno s), 2,33-2,58 (2H, m), 2,99 y 3,09 (3H, cada uno s), 3,21-3,54 (2H, m), 3,84-4,16 (2H, m), 4,26-4,40 (1H, m), 4,69-4,82 (1H, m), 5,14 y 5,18 (1H, cada uno d), 6,12 (1H, d), 6,72-7,49 (9H, m)
EM (FAB) m/z: 537 (MH)^{+}
Ejemplo 55 Preparación de 1-[1-(4-metilpiperazin-1-il)carbonil-metil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 54 excepto que se utilizó 1-metilpiperazina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, con posterioridad, de una manera similar a las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 233-234ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 2,19-2,52 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,36-3,80 (4H, m), 3,88(1H, d), 3,99 (1H, dd), 4,36 (1H, t), 4,79 (1H, td), 5,19 (1H, d), 6,12 (1H, d), 6,73-7,46 (9H, m)
EM (FAD) m/z: 535 (MH)^{+}
Ejemplo 56 Preparación de (+)-3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il] ureido]benzoato de sodio
Etapa 1
Preparación de (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió ácido (+)-dibenzoiltartárico (5,19 g) a una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (5,48 g) obtenida a partir de la Etapa 3 del Ejemplo 1 en acetato de etilo (150 ml) con agitación, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a estos cristales, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina bruta. Este compuesto bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo (150 ml), se añadió ácido (+)-dibenzoiltartárico (2,60 g) con agitación y los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a estos cristales, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 2,55 g del compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 0,60, CHCl_{3}): +84,3º
Etapa 2
Preparación de (-)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado al producto filtrado obtenida a partir de la Etapa 1, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó, se añadió ácido (-)-dibenzoiltartárico se añadió al residuo obtenido, y de una manera similar a la Etapa 1, para obtener de ese modo 2,44 g del compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 1,00, CHCl_{3}): 84,0º
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se añadieron difenilfosforilazida (1,183 g) y trietilamina (455 mg) a una solución de éster monobencílico de ácido isoftálico (1,073 g) en dioxano(50 ml), la mezcla se agitó a 80ºC hasta que cesó el burbujeo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se añadió (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,023 g) a esta mezcla de reacción y después se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró a presión reducida, se añadió cloruro de metileno al residuo, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,61 g del compuesto del título (Rendimiento: 93,7%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,01 (9H, s), 2,47 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,38 (1H, t), 4,39 (1H, d), 4,77-4,89 (1H, m), 5,32 (2H, s), 5,50 (1H, d), 6,32 (1H, d), 7,12-7,46 (13H, m), 7,57-7,67 (4H, m), 7,92 (1H, t)
Etapa 4
Preparación de (+)-3-(3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzoato de sodio
Se añadió paladio-carbono al 10% (200 mg) a una solución de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (1,4 g) obtenida a partir de la Etapa 3 en etanol (50 ml), se agitó durante 8 horas a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 1,04 g de ácido (+)-3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico (Rendimiento: 86%).
[\alpha] D^{20} (C = 0,45, CHCl_{3}): +15,8º
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,09 (9H, s), 255 (3H, s), 4,12 (1H, dd), 4,45 (1H, t), 4,59 (1H, d), 4,77-4,89 (1H, m), 5,51 (1H, d), 7,17-7,75 (13H, m), 8,18-8,38 (2H, m)
Además, el compuesto obtenido de este modo fue convertido en su sal de sodio de una manera conocida per se en la técnica, para obtener el compuesto del título.
Punto de fusión: 210-212ºC
Ejemplo 57 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(4-hidroxi-2-oxo-5H-tiolen-3-il)carbonilfenil]urea
Se añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (355 mg) a una solución de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico (780 mg) en cloruro de metileno (20 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron ácido tiotetrónico (198 mg) y trietilamina (425 mg), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) a la mezcla de reacción y se separó en capa orgánica y capa acuosa, la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó, y se lavó con el agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), y se recristalizó en la mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol, para obtener de ese modo 660 mg del compuesto del título (Rendimiento: 72,0%) en forma de un sólido de color melocotón claro.
Punto de fusión: 206-208ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,07 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,91 (1H, dd), 4,18 (2H, d), 4,44 (1H, t), 4,48 (1H, d), 4,86-5,03 (1H, m), 5,68 (1H, d), 6,54 (1H, t), 6,73 (1H, d), 7,13-7,58 (11H, m), 7,73 (1H, d), 8,02 (1H, t)
EM (FAB) m/z: 655 (MH)^{+}
Ejemplo 58 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(4-hidroxi-2-oxo-5H-oxolen-3-il)carbonilfenil]urea
Se repitió el Ejemplo 57 excepto que se utilizó ácido tetrónico en lugar de ácido tiotetrónico, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 208-209ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
\newpage
0,96 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,72 (1H, dd), 4,29 (1H, t), 4,45-4,60 (1H, m), 4,90 (2H, d), 5,16 (2H, d), 5,47 (2H, d), 6,13 (1H, t), 6,77 (1H, d), 7,30-7,67 (10H, m), 7,97 (1H, d), 8,21 (1H, s ancho), 9,21 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 639 (MH)^{+}
Ejemplo 59 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(N,N-dimetilamino)fenil]urea
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (244 mg) a una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (393 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se añadieron dihidrocloruro de N,N-dimetil-m-fenilendiamina (335 mg) y trietilamina (0,67 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, la materia insoluble que aparecía se eliminó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). Se añadió etanol al residuo para la cristalización y se filtró, para obtener de ese modo 224 mg del compuesto del título (Rendimiento: 40,3%) en forma de un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 219-221ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 2,53 (3H, s), 2,91 (6H, s), 4,04 (1H, dd), 4,31 (1H, t), 4,44 (1H, d), 4,76-4,89 (1H, m), 5,49 (1H, d), 6,03 (1H, d), 6,40-6,52 (2H, m), 6,66 (1H, s ancho), 6,76-6,83 (1H, m), 7,11 (1H, t), 7,20-7,47 (7H, m), 7,69 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 556 (MH)^{+}
Ejemplo 60 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piperidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(N-benciloxicarbonil)piperidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron cloroformiato de isobutilo (983 mg) y N-metilmorfolina (728 mg) se añadieron a una solución de ácido (N-benciloxicarbonil)pipecolínico (1,90 g) en 1,2-dicloroetano anhidro (50 ml) a 0ºC, se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A esto se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 802 mg del compuesto del título (Rendimiento: 42,6%) amorfo incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 6:
1,10-2,10 (15H, m), 3,00-4,20 (3H, m), 4,35-4,75 (3H, m), 4,82-4,95 (1H, m), 5,04-5,18 (1H, m), 5,33-5,53 (1H, m), 6,60-7,80 (9H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(N-benciloxicarbonil)piperidin-2-illcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-benciloxicarbonil)piperidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20-2,20 (15H, m), 2,50-2,60 (3H, m), 3,10-5,60 (11H, m), 6,60-7,90 (13H, m)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piperidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se añadió HCl-dioxano 4 N (10 ml) a una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (845 mg) en etanol (30 ml), después se agitó a 50ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió isocianato de m-tolilo (0,18 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Esta mezcla resultante se concentró a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), y se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración y se recogió mediante filtración. Se añadió una solución de ácido bromhídrico-ácido acético al 25% (10 ml) a la sustancia recogida, después se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió éter a la mezcla de reacción. El sólido precipitado de este modo se recogió mediante filtración, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), se separó en un primer eluyente que era el compuesto A y un segundo eluyente que era el compuesto B.
Se añadió etanol a (A) y se solidificó, para obtener de ese modo 22 mg del compuesto del título (A'). Se añadió la mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol a (B) y se solidificó, para obtener de ese modo 42 mg del compuesto del título (B').
Datos fisicoquímicos de (A')
Punto de fusión: 207-210ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 25ºC) \delta:
1,00-1,80 (6H, m), 2,22 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,70-3,40 (3H, m), 3,53-3,65 (1H, m), 4,38-4,60 (2H, m), 4,96 (1H, d), 5,42 (1H, d), 6,66-6,80 (2H, m), 7,03-7,20 (2H, m), 7,30-7,52 (8H, m), 7,93 (1H, d), 8,71 (1H, s), 8,86 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 554 (MH)^{+}
Datos fisicoquímicos de (B')
Punto de fusión: 202-204ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 25ºC) \delta:
1,00-1,73 (6H, m), 2,90-3,40 (3H, m), 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,66 (1H, dd), 4,32 (1H, t), 4,48-4,64 (1H, m), 5,23 (1H, d), 5,34 (1H, d), 6,64-6,77 (2H, m), 7,03-7,19 (3H, m), 7,29-7,68 (8H, m), 7,95 (1H, d), 8,72 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 554 (MH)^{+}
Ejemplo 61 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(tetrazol-5-il)fenil]urea
Se añadió trietilamina (0,44 ml) a una suspensión de hidrocloruro de 5-(3-aminofenil)tetrazol (preparado según International Publication 11093/17011) (316 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Después de enfriar a 0ºC, se añadió trifosgeno (157 mg), y la mezcla se ajustó a pH 8 con trietilamina (0,22 ml). Tras volver a la temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, se añadió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (472 mg) obtenida a partir de la Etapa 3 del Ejemplo 1 en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a la mezcla de reacción, y después se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió acetato de etilo (20 ml) a la mezcla resultante, a esto se añadió ácido acético al 10% (20 ml) y se separó en capa orgánica y capa acuosa. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1) y la mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol se añadió al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 443 mg del compuesto del título (Rendimiento: 63,6%) en forma de polvo de color blanco.
Punto de fusión: 187-203ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,96 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (1H, dd), 4,30 (1H, t), 4,48-4,62 (1H, m), 4,92 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,32-7,62 (11H, m), 7,98 (1H, d), 8,10 (1H, s ancho), 9,09 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 581 (MH)^{+}
Ejemplo 62 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazolin-3-il)fenil]urea
Se repitió el Ejemplo 61 excepto que se utilizó hidrocloruro de 3-(3-aminofenil)-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazolina (preparado según Japanese Patent publication (Kohyo)Hei 7-504908) en lugar de hidrocloruro de 5-(3-aminofenil)tetrazol, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 179-182ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10 (9H, s), 2,03 (3H, s), 3,86 (1H, dd), 4,52 (1H, t), 4,56 (1H, d), 5,04-5,20 (1H, m), 5,75 (1H, d), 6,62 (1H, s ancho), 6,87 (1H, d), 7,0-7,54 (11H, m), 7,78 (1H, dd), 10,75 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 597 (MH)^{+}
Ejemplo 63 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(N-hidroxicarbamoil)fenil]urea
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(N-benciloxicarbamoilfenil]urea
Se añadió trietilamina (0,28 ml) a una suspensión de hidrocloruro de o-bencilhidroxilamina (319 mg) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) a 0ºC, se añadieron ácido 3-[3-(1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico (557 mg) obtenido a partir del Ejemplo 37, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (383 mg) y trietilamina (0,56 ml), la mezcla se agitó durante a la temperatura ambiente 2 horas. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) a la mezcla de reacción, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 420 mg del compuesto del título (Rendimiento: 63,5%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,09 (9H, s), 2,26 (3H, s), 3,86 (1H, dd), 4,46 (1H, t), 4,55 (1H, d), 4,95 (2H, cAB), 5,02-5,14 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,71 (1H, d), 6,93 (1H, t), 7,02 (1H, s ancho), 7,11-7,47 (15H, m), 7,76 (1H, d), 10,10 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(N-hidroxicarbamoil)fenil]urea
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 31 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(N-benciloxicarbamoil)fenil]urea en lugar de hidrocloruro de 1-[1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)]carbamoilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 192-196ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,95 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,71(1H, dd), 4,27 (1H, t), 4,44-4,60 (1H, m), 4,90 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,71 (1H, d), 7,20-7,61 (10H, m) 7,70 (1H, s ancho), 7,97 (1H, d), 8,95 (2H, s ancho), 11,09 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 572 (MH)^{+}
Ejemplo 64 Preparación de N-[3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzoil]glicina
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetllil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(etoxicarbonilmetil)carbamoilfenil]urea
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 63 excepto que se utilizó éster etílico de glicina en lugar de hidrocloruro de o-bencilhidroxilamina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,08 (9H, s), 1,27 (3H, t), 2,40 (3H, s), 3,88 (1H, d), 4,03 (1H, dd), 4,14-4,28 (3H, m), 4,42 (1H, t), 4,54 (1H, d), 4,90-5,05 (1H, m), 5,54 (1H, d), 6,56 (1H, d), 7,07 (1H, t), 7,20-7,52 (12H, m), 7,75 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de N-[3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzoil]glicina
Se añadió hidróxido de litio (151 mg) en agua (10 ml) a una solución de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-[3-(N-etoxicarbonilmetil)carbamoilfenil]urea (455 mg) en metanol (30 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió la mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol al compuesto obtenido y se solidificó y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 320 mg del compuesto del título (Rendimiento: 72,4%).
Punto de fusión: 180-187ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 2,40 (3H, s), 3,50-5,00 (1H, ancho), 3,77-3,89 (1H, m), 3,95-4,16 (2H, m), 4,47 (1H, t), 4,61 (1H, d), 4,69-4,95 (1H, m), 5,49 (1H, d), 6,75 (1H, d), 7,05 (1H, t), 7,17-7,52 (11H, m), 7,58-7,82 (2H, m)
EM (FAB) m/z: 614 (MH)^{+}
Ejemplo 65 Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 3-aminobenzoato de metilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo y que se utilizó la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de la Etapa 3 del Ejemplo 1 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 201-207ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 2,49 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,39 (1H, t), 4,42 (1H, d), 4,87 (1H, td), 5,54 (1H, d), 6,30 (1H, d), 7,16-7,69 (12H, m), 7,93-7,99 (1H, m)
EM (FAB) m/z: 571 (MH)^{+}
\newpage
Ejemplo 66 Preparación de hidrocloruro de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piperidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(1-benciloxicarbonilpiperidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(1-benciloxicarbonilpiperidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 2 del Ejemplo 60 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, con posterioridad de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 56, para obtener de ese modo el compuesto. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 20:1), se separó en 1,26 g de un primer eluyente que era el compuesto A del título oleoso de color amarillo y 0,93 de un segundo eluyente que era el compuesto B del título oleoso de color amarillo.
Datos fisicoquímicos de (A)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
1,20-2,10 (6H, m), 2,45 (3H, s), 3,00-3,20 (1H, m), 3,70-3,88 (2H, m), 4,34 (1H, t), 4,47-4,65 (2H, m), 4,67-4,83 (2H, m), 4,90 (1H, d), 5,32 (2H, s), 6,54 (1H, d), 7,15-7,62 (20H, m), 7,71 (1H, d), 8,00 (1H, t), 8,91 (1H, s ancho)
Datos fisicoquímicos de (B)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,80 (6H, m), 2,48 (3H, s), 3,40-3,68 (1H, m), 3,30-4,20 (2H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 4,70-5,25 (4H, m), 5,30 (2H, s), 5,35-5,60 (1H, m), 6,22 (1H, d), 6,78 (1H, ancho), 7,05-7,83 (21H, m), 7,94 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de hidrocloruro de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piperidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-a-il]ureido]benzóico
El compuesto (B) (860 mg) obtenido a partir de la Etapa 1 se disolvió en metanol (20 ml), se añadieron hidróxido de paladio (86 mg) y ácido clorhídrico 1 N (1,2 m), y después se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar la mezcla de reacción y concentrar a presión reducida el producto filtrado, se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente. La mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol se añadió al compuesto obtenido y se solidificó y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 600 mg del compuesto del título (B1) (Rendimiento: 91,3%).
Punto de fusión: 221-226ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,00-1,85 (6H, m), 2,70-4,00 (4H, m), 4,36 (1H, t), 4,54-4,68 (1H, m), 5,11 (1H, d), 5,39 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,28-8,05 (12H, m), 8,74 (1H, ancho), 9,31 (1H, s ancho), 9,48 (1H, ancho), 12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 584 (MH)^{+}
Además, se llevó a cabo el mismo procedimiento para el compuesto (A), para obtener de este modo el compuesto (A1).
Punto de fusión: 222-226ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,00-2,30 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,80-3,60 (3H, m), 3,68-3,85 (1H, m), 4,48-4,68 (2H, m), 5,31 (1H, d), 5,58 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,28-7,75 (10H, m), 7,85-8,04 (2H, m), 8,70-9,30 (3H, m), 12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 584 (MH)^{+}
Ejemplo 67 Preparación de hidrocloruro de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(pirrolidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 60 excepto que se utilizó (N-benciloxicarbonil)prolina en lugar de ácido (N-benciloxicarbonil)pipecolínico. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 1,68 g de un primer eluyente que era el compuesto (A) del título oleoso incoloro y 1,34 g de un segundo eluyente que era el compuesto (B) del título sólido incoloro.
Datos fisicoquímicos de (A)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
1,37 (9H, m), 1,65-2,15 (4H, m), 3,30-3,47 (2H, m), 3,50-4,04 (2H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 4,46-4,70 (1H, m), 4,92-5,12 (2H, m), 6,68 (1H, d), 7,18-7,48 (9H, m), 9,65 (1H, s ancho)
Datos fisicoquímicos de (B)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
1,34 (9H, s), 1,45-1,90 (4H, m), 3,28-3,60 (3H, m), 4,08-4,26 (2H, m), 4,50-4,68 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,60-6,72 (1H, m), 6,80-7,50 (9H, m), 9,76 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó el compuesto (A) obtenido a partir de la Etapa 1 en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título (A1).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,70-2,30 (4H, m), 2,61 (3H, s), 3,36-3,50 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 3,80-3,98 (2H, m), 4,47 (1H, d), 4,55-4,72 (2H, m), 4,95 (1H, d), 5,15 (1H, d), 5,63 (1H, d), 5,86 (1H, d), 7,06-7,50 (12H, m), 7,84 (1H, d)
Además, se obtuvo el compuesto del título (B1), utilizando el compuesto (B) obtenido a partir de la Etapa 1, de una manera similar a la anterior.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,34 (9H, s), 1,50-1,95 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,26-3,62 (3H, m), 4,12-4,40 (2H, m), 4,47-4,64 (1H, m), 4,78-5,00 (1H, m), 5,08 (2H, d), 5,37 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,04-7,16 (1H, m), 7,22-7,60 (10H, m), 7,73 (1H, d), 7,93 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-[(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó el compuesto (A1) obtenido a partir de la Etapa 2 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 56, para obtener de ese modo el compuesto del título (A2).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
1,70-2,13 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,56-3,49 (2H, m), 3,64-4,12 (2H, m), 4,30-4,70 (3H, m), 4,92-5,10 (2H, m), 5,32 (2H, s), 5,40-5,70 (1H, ancho), 6,56 (1H, d), 7,20-7,80 (21H, m), 8,00 (1H, s ancho), 8,90 (1H, s ancho)
Además, se obtuvo el compuesto del título (B2), utilizando el compuesto (B1) obtenido a partir de la Etapa 2, de una manera similar a la anterior.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,53-1,95 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,25-3,77 (3H, m), 4,17-4,65 (3H, m), 4,86-5,13 (3H, m), 5,32 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,72 (1H, d), 6,86 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,28-7,63 (17H, m), 7,75 (1H, d), 7,93-8,00 (1H, m), 8,03-8,07 (1H, m), 9,11 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(pirrolidin-2-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-5-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 31 excepto que se utilizó el compuesto (A2) obtenido a partir de la Etapa 3 en lugar de 1-[1-[N-(1-metilpiperidin-4-il)]carbamoil-metil-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título (A3).
Punto de fusión: 225-230ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,75-2,40 (5H, m), 2,44 (3H, s), 3,05-5,50 (1H, m), 3,66-3,83 (2H, m), 4,53-4,73 (2H, m), 5,27 (1H, d), 5,36 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,28-7,74 (10H, m), 7,90-8,05 (2H, m), 8,83 (1H, ancho), 9,24 (1H, s ancho), 9,48 (1H, ancho), 12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 570 (MH)^{+}
Además, se obtuvo el compuesto del título (B3), utilizando el compuesto (B2) obtenido a partir de la Etapa 3, de una manera similar a la anterior.
Punto de fusión: 219-224ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,43-1,91 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,10-3,20 (2H, m), 3,84 (1H, dd), 4,27 (1H, t), 4,42 (1H, t), 4,56-4,70 (1H, m), 5,07 (1H, d), 5,42 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,27-7,78 (10H, m), 7,91-8,04 (2H, m), 9,00-10,00 (3H, ancho), 11,50-12,50 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 570 (MH)^{+}
Ejemplo 68 Preparación de 1-[1-[N-(tetrazol-5-il)carbamoil-metil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de 1-[1-benciloxicarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó la 1-benciloxicarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 1 del Ejemplo 54 en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 136-140ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,00 (9H, s), 2,30 (3H, s), 3,91 (1H, d), 3,95 (1H, dd), 4,34 (1H, t), 4,65-4,78 (1H, m), 5,03 (1H, d), 5,21 (2H, s), 6,06 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,04-7,47 (13H, m)
EM (FAB) m/z: 543 (MH)^{+}
\newpage
Etapa 2
Preparación de ácido [3-(3-metilfenil)ureido-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-1-il]acético
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 30 excepto que se utilizó 1-[1-benciloxicarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea en lugar de 1-[1-(N-fenil-N-benciloxietilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-carboxifenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,98 (9H, s), 2,22 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 4,35 (2H, dd), 4,53 (1H, t), 4,70-4,84 (1H, m), 6,33-6,45 (1H, m), 6,72-6,82 (1H, m), 7,00-7,16 (3H, m), 7,23-7,36 (4H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,80 (1H, s ancho)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-[N-(tetrazol-5-il)carbamoil-metil]-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil)urea
Se añadieron 5-aminotetrazol (104 mg) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (194 mg) a una solución de ácido [3-(3-metilfenil)ureido-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-1-il]acético (306 mg) en cloruro de metileno anhidro (20 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1), se añadió la mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol, se solidificó, y se filtró, para obtener 115 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
0,97 (9H, s), 2,21 (3H, s), 3,71 (1H, dd), 4,19 (1H, d), 4,20 (1H, dd), 4,50 (1H, ddd), 5,08 (1H, d), 6,49 (1H, d), 6,66-6,73 (1H, m), 7,00-7,17 (3H, m), 7,33-7,58 (4H, m), 8,53 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 558 (M+K)^{+}
Ejemplo 69 Preparación de ácido 3-[3-(t-fenacil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-fenacil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromoacetofenona en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (1H, s), 1,40 (9H, s), 3,98 (1H, dd), 4,27 (1H, dd), 4,56 (1H, d), 4,56-4,61 (1H, m), 5,52 (1H, d), 5,74 (1H, d), 7,22-7,43 (4H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,61-7,67 (1H, m), 8,01-8,05 (2H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(1-fenacil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-fenacil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilainimo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06 (9H, s), 1,35 (3H, t), 3,98 (1H, dd), 4,29-4,43 (1H, m), 4,59 (1H, d), 4,88 (1H, ddd), 5,75 (1H, d), 6,22 (1H, d), 7,20-7,66 (11H, m), 7,91 (1H, s), 7,98 (2H, d)
\newpage
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-(1-fenacil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(1-fenacil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10 (9H, s), 4,17 (1H, dd), 4,43 (1H, dd), 4,67 (1H, d), 4,80-4,84 (1H, m), 5,71 (1H, d), 7,23-8,33 (16H, m)
EM (FAB) m/z: 543 (MH)^{+}
Ejemplo 70 Preparación de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se añadieron difenilfosforilazida (1,1 g) y trietilamina (0,62 ml) a una solución de éster monobencílico de ácido isoftálico (792 mg) en dioxano (20 ml), la mezcla se agitó a una temperatura interna de 60ºC durante 20 minutos y a una temperatura interna de 80ºC durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (723 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 33 en dioxano(5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida, se añadió cloroformo(50 ml) al residuo resultante, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, la mezcla disolvente de éter isopropílico y acetato de etilo se añadió al residuo para la trituración, para obtener de ese modo 674 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro (Rendimiento: 54%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (9H, s), 3,77 (1H, dd), 4,19 (1H, dd), 4,50 (1H, d), 4,85-4,95 (1H, m), 5,07 (1H, d), 5,32 (2H, s), 6,26 (1H, d), 6,76-7,67 (18H, m), 7,93 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se añadieron metanol (20 ml) y paladio-carbono al 10% (68 mg) a 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (635 mg), la mezcla se agitó a 50ºC en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio acuoso 2N, se lavó con éter, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión, se añadió al residuo la mezcla disolvente de éter isopropílico y acetato de etilo para la trituración, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 144 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Punto de fusión: 237ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,29 (9H, s), 3,72 (1H, dd), 4,32 (1H, d), 4,43 (1H, dd), 4,81-4,90 (1H, m), 5,23 (1H, d), 7,13-8,41 (13H, m), 7,50 (1H, d), 8,29 (1H, s), 10,71-10,77 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 515 (MH)^{+}
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (3,62 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) en atmósfera de argón, a esto se añadieron N-t-butoxicarbonil-L-fenilalanina (3 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,73 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (2,17 g) y trietilamina (2,08 g) enfriando con hielo, la mezcla se agitó durante 5 minutos enfriando con hielo, y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo, se separó, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 6,17 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,25 y 1,26 (9H, cada uno s), 1,41 (9H, s), 3,03 (2H, ancho), 3,14-3,22 y 3,43-3,50 (1H, cada uno m), 4,00-4,50 (4H, m), 4,73-4,82 (1H, m), 4,98 (1H, ancho), 5,10 (1H, d), 6,65-6,95 (4H, m), 7,06-7,37 (10H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)(2-amino-3-fenilpropionilamino]-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2s)-2-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropionilamino]-5-fenil-1,3,4,5-terrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (6,17 g) en HCl-dioxano 4 N (30 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, se separó, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo saturado con agua), se separó en un compuesto (A) de un primer eluyente y un compuesto(B) de un segundo eluyente y se purificó, para obtener de ese modo 2,29 g del compuesto del título (A) y 2,48 g del compuesto del título (B),
Datos fisicoquímicos de (A)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,25 (9H, s), 1,53 (2H, ancho), 2,78 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 3,62 (1H, dd), 4,19 (1H, dd), 4,32 (1H, d), 4,81-4,91 (1H, m), 5,13 (1H, d), 6,77 (2H, d), 6,87 (1H, t), 7,09-7,38 (11H, m), 8,14 (1H, d)
Datos fisicoquímicos de (B)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,26 (9H, s), 1,63 (2H, ancho), 2,67 (1H, dd), 3,21 (1H, dd), 3,43 (1H, dd), 3,58 (1H, dd), 4,16-4,23 (1H, m), 4,33 (1H, d), 4,79-4,89 (1H, m), 5,13 (1H, d), 6,76 (2H, d), 6,87 (1H, t), 7,09-7,36 (11H, m), 7,87 (1H, d)
Etapa 5
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-2-(N-feniltioureido)-3-fenilpropionilamino]-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
El compuesto (A, 2,29 g) obtenido a partir de la Etapa 4 se disolvió en cloruro de metileno anhidro (20 ml), se añadió gota a gota isotiocianato de fenilo (1,21 g), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 2,91 g del compuesto del título (A1).
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,27 (9H, s), 3,17 (2H, d), 3,55 (1H, dd), 4,16-4,29 (2H, m), 4,71-4,77 (1H, m), 5,12-5,22 (2H, m), 6,68-6,89 (5H, m), 7,04-7,36 (18H, m), 7,83 (1H, s)
Además, se obtuvo el compuesto del título (B1), utilizando el compuesto (B) obtenido a partir de la Etapa 4, de una manera similar a la anterior.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,23 (9H, s), 2,95 (1H, dd), 3,14 (1H, dd), 3,41 (1H, dd), 3,97 (1H, dd), 4,25 (1H, d), 4,67-4,77 (1H, m), 5,08 (1H, d), 5,15-5,23 (1H, m), 6,45 (1H, d), 6,68-6,76 (4H, m), 6,88 (1H, t), 7,04-7,40 (18H, m), 7,78 (1H, s)
Etapa 6
Preparación de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
El compuesto (A1, 2,91 g) obtenido a partir de la Etapa 5 se disolvió en ácido trifluoroacético (30 ml), y se agitó a 50-60ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, se separó, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 0,85 g del compuesto del título. La pureza óptica fue de 99% ee mediante análisis HPLC.
[\alpha] D^{25} (C = 1, MeOH): +87º
Etapa 7
Preparación de (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
El compuesto (B1, 3,15 g) obtenido a partir de la Etapa 5 se disolvió en ácido trifluoroacético (30 ml), se agitó a 50-6OºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, se separó, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 0,83 g del compuesto del título. La pureza óptica fue de 99% ee mediante análisis.
[\alpha] D^{25} (C = 1, MeOH): -89º
Etapa 8
Preparación de ácido (+)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 1 utilizando la (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 6. Con posterioridad, el compuesto resultante se disolvió en tetrahidrofurano, se añadió paladio-carbono, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 8 horas. El paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo el compuesto del título. La pureza óptica fue de 99,4% ee mediante análisis HPLC.
[a] D^{26} (C = 1, MeOH): +147,1
Etapa 9
Preparación de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 8 utilizando la (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 7, para obtener de ese modo el compuesto del título. La pureza óptica fue de 99% ee mediante análisis HPLC.
[\alpha] D^{25} (C = 1, MeOH): -134,8º
Ejemplo 71 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 43 excepto que se utilizó la 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 1 del Ejemplo 33 en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 266-267ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,24 (9H, s), 2,28 (3H, s), 3,65 (1H, dd), 4,27 (1H, dd), 4,40 (1H, d), 4,88 (1H, dt), 5,11 (1H, d), 6,07 (1H, d), 6,63 (1H, s), 6,77-7,25 (13H, m)
IR (KBr) cm^{-1}: 3372, 2971, 1717, 1684, 1659, 1593, 1553, 1497, 1426, 1296, 1237, 776, 760, 747, 691
EM (FAB) m/z: 485 (MH)^{+}
Ejemplo 72 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]fenilacético
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonilmetilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó (3-aminofenil)acetato de metilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, y la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 2 del Ejemplo 56 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 2,51 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,65 (3H, s), 4,01 (1H, dd), 4,36 (1H, dd), 4,43 (1H, d), 4,77-4,84 (1H, m), 5,50 (1H, d), 6,09 (1H, s ancho), 6,88-7,68 (13H, m)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]fenilacético
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxi-carbonilmetilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 2,50 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,98 (1H, dd), 4,34 (1H, dd), 4,53 (1H, d), 4,82 (1H, td), 5,43 (1H, d), 6,52-7,69 (14H, m), 12,00-13,00 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 2971, 1700-1620, 1597, 1561, 1499, 1458, 1397, 1320, 1223, 758
EM (FAB) m/z: 571 (MH)^{+}
Ejemplo 73 Preparación de ácido 4-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivajoy-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-metoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 4-aminobenzoato de metilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo y la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de la Etapa 2 del Ejemplo 56 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 2,48 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,98 (1H, dd), 4,38 (1H, dd), 4,39 (1H, d), 4,83-4,87 (1H, m), 5,55 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,16-7,49 (9H, m), 7,63 (1H, d), 7,69 (1H, s ancho), 7,84 (2H, d)
\newpage
Etapa 2
Preparación de ácido 4-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-metoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(t-butil-carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 231-233ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,95 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (1H, dd), 4,28 (1H, dd), 4,50-4,54 (1H, m), 4,90 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,33-7,60 (9H, m), 7,79 (2H, d), 7,88 (1H, d), 9,19 (1H, s), 12,51 (1H, s ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3355, 1719, 1671, 1617, 1597, 1541, 1499, 1418, 1325, 1291, 1219, 1173, 774, 752
EM (FAB) m/z: 557 (MH)^{+}
Ejemplo 74 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-benciloxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 50 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 50, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Etapa 2
Preparación de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 16 excepto que se utilizó 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxi-carbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 70 excepto que se utilizó 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04 (9H, s), 1,46 (9H, s), 3,80 (1H, d), 3,97 (1H, dd), 4,37 (1H, t), 4,65-4,73 (1H, m), 5,14 (1H, d), 5,40 (2H, s), 6,30 (1H, d), 7,25-7,53 (10H, m), 7,64-7,76 (2H, m), 7,95-7,97 (1H, m), 8,09 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se añadieron metanol (20 ml) y paladio-carbono al 10% (57 mg) a 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (550 mg), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante una hora. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 420 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Punto de fusión: 175ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,51 (9H, s), 3,93 (1H, d), 4,11 (1H, dd), 4,41 (1H, dd), 4,66-4,73 (1H, m), 4,77 (1H, d), 7,24-8,34 (10H, m), 10,00-11,00 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 2980, 1676, 1617, 1595, 1557, 1501, 1395, 1368, 1321, 1225, 1156, 754
EM (FAB) m/z: 539 (MH)^{+}
Ejemplo 75 Preparación de ácido 3-[3-[1-(N-metil-N-fenil-carbamoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromo-N-fenil-N-metilacetamida en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,90 (9H, s), 1,39 (9H, s), 3,36 (3H, s), 3,60 (1H, d), 3,93 (1H, dd), 4,15 (1H, dd), 4,70 (1H, d), 5,53 (1H, d), 6,68-7,54 (9H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,35 (3H, t), 3,31 (3H, s), 3,70 (1H, d), 3,96 (1H, dd), 4,31 (2H, c), 4,34 (1H, dd), 4,72-4,81 (2H, m), 6,27 (1H, d), 7,21-7,94 (14H, m)
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-[1-(N-metil-N-fenil-carbamoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(t-butil carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 233-237ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,83 (9H, s), 3,24 (3H, s), 3,65 (1H, dd), 3,90-4,53 (3H, m), 4,16 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 7,28-7,56 (12H, m), 7,96 (1H, s), 9,03 (1H, s), 12,35-12,90 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3366, 1684, 1647, 1595, 1565, 1497, 1399, 1323, 1248, 1229, 772, 758, 702
EM (FAB) m/z: 572 (MH)^{+}
Ejemplo 76 Preparación de ácido 3-[3-(1-metil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-metil-2-oxo-5-t-butoxicarbonilamino-3-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó yoduro de metilo en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,99 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,83 (1H, dd), 4,22 (1H, dd), 4,36-4,46 (1H, m), 5,45 (1H, d), 7,20-7,47 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(1-metil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-metil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-diazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-diazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 1,37 (3H, t), 3,45 (3H, s), 3,93 (1H, dd), 4,30-4,39 (3H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 6,18 (1H, d), 7,26-7,92 (9H, m)
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-(1-metil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(1-metil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 246ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,92 (9H, s), 3,33 (3H, s), 3,63 (1H, dd), 4,23 (1H, dd), 4,32-4,39 (1H, m), 6,69 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,38-7,51 (4H, m), 7,58 (2H, d), 7,99 (1H, s), 9,00 (1H, s) 12,78 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 439 (MH)^{+}
Ejemplo 77 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-aminofenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-nitrofenacil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (100 mg) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (22 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Con posterioridad, se añadió a esto 2-bromo-2-nitroacetofenona (102 mg), y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 76 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (Rendimiento: 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,98 (9H, s), 1,41 (9H, s), 3,95 (1H, dd), 4,29 (1H, dd), 4,57 (1H, d), 4,52-4,63 (1H, m), 5,28 (1H, d), 5,46 (1H, d ancho), 7,26-8,23 (8H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-nitrofenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(2-nitro)fenacil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,07 (9H, s), 1,36 (3H, t), 4,02 (1H, dd), 4,30-4,49 (4H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, d), 6,14 (1H, d ancho), 7,26-7,68 (11H, m), 7,91 (1H, s), 8,12 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-aminofenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se añadieron etanol (20 ml) y paladio-carbono al 10% (70 mg) a 1-[1-(2-nitrofenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonil-fenil)urea (700 mg), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 280 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 1,35 (3H, t), 3,98 (1H, dd), 4,32 (2H, c), 4,39 (1H, dd), 4,57 (1H, d), 4,86-4,96 (1H, m), 5,75 (1H, d), 6,26 (2H, s ancho), 6,30 (1H, d ancho), 6,62-6,68 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,16-7,91 (10H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-aminofenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(2-aminofenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,08 (9H, s), 4,16 (1H, dd), 4,43 (1H, dd), 4,65 (1H, d), 4,79-4,89 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,67-6,73 (2H, m), 7,19-7,70 (10H, m), 8,15 (1H, s), 8,29 (1H, d)
EM (FAB) m/z: 558 (MH)^{+}
Ejemplo 78 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]feniltioacético
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilmetiltiofenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 33 excepto que se utilizó la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 2 del Ejemplo 56 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 1,93 (3H, t), 2,49 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,99 (1H, dd), 4,13 (2H, c), 4,37 (1H, t), 4,40 (1H, d), 4,79-4,87 (1H, m), 5,51 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,96-7,48 (12H, m), 7,64 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]feniltioacético
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 33 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonil-tiofenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarboniltiofenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,52 (2H, cAB), 3,89 (1H, dd), 4,41 (1H, t), 4,53 (1H, d), 4,77-4,88 (1H, m), 5,06 (1H, s ancho), 5,51 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,91-7,74 (13H, m)
EM (FAB) m/z: 603 (MH^{+})
Ejemplo 79 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-metoxifenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-metoxifenacil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromo-2'-metoxiacetofenona en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,92 (3H, s), 3,93-4,02 (1H, m), 4,26 (1H, dd), 4,57 (1H, d), 4,50-4,58 (1H, m), 5,56 (1H, d), 5,52-5,56 (1H, s ancho), 6,99-7,58 (7H, m), 7,98 (1H, dd)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-metoxifenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(2-metoxifenacil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10 para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06 (9H, s), 1,35 (3H, t), 3,87 (3H, s), 4,33 (2H, c), 4,32 (1H, dd), 4,38 (1H, dd), 4,61 (1H, d), 4,58-4,89 (1H, m), 5,59 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,99-7,94 (12H, m)
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-metoxifenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó ácido 3-[3-[1-(2-metoxifenacil)-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico en lugar de 1-(t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,96 (9H, s), 3,67-3,75 (1H, m), 4,27 (1H, dd), 4,48-4,57 (1H, m), 4,71 (1H, d), 5,40 (1H, d), 6,67 (1H, d), 7,06-7,12 (1H, m), 7,23 (1H, d), 7,28-7,65 (8H, m), 7,77 (1H, dd), 7,99 (1H, s), 9,00 (1H, s), 12,70 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 573 (MH)^{+}
Ejemplo 80 Preparación de ácido 3-[3-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-5-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 56 excepto que se utilizó la 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 2 del Ejemplo 16 en lugar de 1-(2-toluoilmetilo)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,36 (9H, s), 3,61 (1H, dd), 3,96-4,08 (1H, m), 4,39-4,63 (3H, m), 5,32 (2H, s), 6,66-6,87 (4H, m), 7,13-7,61 (14H, m), 8,04-8,08 (1H, m), 9,17 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 31 excepto que se utilizó 1-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxi-carbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 215-216ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,36 (9H, s), 3,63 (1H, dd), 4,01 (1H, dd), 4,40-4,64 (3H, m), 6,70-6,88 (4H, m), 7,13-7,57 (9H, m), 8,02 (1H, d), 9,12 (1H, s), 12-50-13,20 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 531 (MH)^{+}
Ejemplo 81 Preparación de ácido 3-[3-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]feniltioacético
Etapa 1
Preparación de 1-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilmetiltiofenil)urea
Se añadió trifosgeno (1,06 g) a una solución de 3-aminofeniltioacetato de bencilo (2,06 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0ºC, a esto se añadió trietilamina (0,45 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió una solución de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (3,92 g) obtenida a partir de la Etapa 2 del Ejemplo 16 en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (200 ml) al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), se añadió éter isopropílico al sólido precipitado de este modo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 4,60 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento: 84,4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (1H, s), 3,66 (2H, s), 3,63-3,74 (1H, m), 4,21 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,86 (1H, ddd), 5,12 (2H, s), 6,19 (1H, d), 6,72-7,40 (19H, m)
EM (FAB) m/z: 667 (MH)^{+}
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]feniltioacético
Se añadió una solución acuosa (15 ml) de hidróxido de litio (57 mg) a una solución de 1-[1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilmetiltio-fenil)urea (864 mg) en tetrahidrofurano (45 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1), la mezcla disolvente de éter isopropílico y etanol se añadió al sólido precipitado de este modo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 177 mg del compuesto del título en forma de polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,36 (9H, s), 3,53 (2H, s), 3,55-3,68 (1H, m), 3,97 (1H, dd), 4,43 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,52-4,62 (1H, m), 6,73-6,87 (4H, m), 6,92 (1H, d), 7,02-7,46 (9H, m), 9,11 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 559 (MH-H_{2}O)^{+}
Ejemplo 82 Preparación de hidrocloruro de ácido (-)-3-[3-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico e hidrocloruro de ácido (+)-3-[3-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]-carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzoico
Etapa 1
Preparación de (-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y (+)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 60 excepto que se utilizó (N-benciloxicarbonil)-L-prolina en lugar de ácido (N-benciloxicarbonil)pipecolínico. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo (-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (A) de un primer eluyente y (+)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (B) de un segundo eluyente.
Datos fisicoquímicos de (A)
[\alpha] D^{24} (C = 0,40, CHCl_{3}): -65,6º
Datos fisicoquímicos de (B)
[\alpha] D^{24} (C = 0,42, CHCl_{3}): +113,90º
Etapa 2
Preparación de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó el compuesto(A) obtenido a partir de la Etapa 1 en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (A1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
1,50-1,70 (9H, m), 1,78 (9H, s), 2,10-2,55 (4H, m), 3,80-4,05 (3H, m), 4,24-4,82 (3H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 5,40-5,80 (3H, m), 6,98 (1H, d), 7,60-8,00 (9H, m)
[\alpha] D^{23} (C = 0,50, CHCl_{3}); +9,3º
Además, se obtuvo (+)-1-ter t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(2S)-(N-benciloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (B1), utilizando el compuesto (B) obtenido a partir de la Etapa 1, de una manera similar a la anterior.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,34 (9H, s), 1,50-1,94 (4H, m), 3,33-3,53 (3H, m), 4,14-4,54 (4H, m), 5,00-5,13 (3H, m), 6,50-6,65 (1H m), 7,16-7,52 (9H, m)
[a] D^{25} (C = 0,50, CHCl_{3}): +71,5
Etapa 3
Preparación de (-)-1-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahdro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea y (+)-1-[1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó el compuesto (A1) obtenido a partir de la Etapa 2 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 56 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-[(2S)-(N-benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y que se utilizó isoftalato de bencilo en lugar de ácido 3-aminobenzóico, para obtener de ese modo 
\hbox{(-)}
-1-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (A2).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
1,16 (9H, s ancho), 1,70-2,10 (4H, m), 3,37-3,48 (2H, m), 3,65-4,62 (5H, m), 5,04 (1H, d), 5,08 (1H, d), 5,20-5,40 (1H, ancho), 5,32 (2H, s), 6,52 (1H, d), 7,15-7,60 (17H, m), 7,99 (1H t), 8,89 (1H, s)
[\alpha] D^{27} (C = 0,51, CHCl_{3}): -22,0º
Adicionalmente, se obtuvo (+)-1-[1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxi-carbonilfenil)urea (B2), utilizando el compuesto (B1) obtenido a partir de la Etapa 2, de una manera similar a la anterior.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100ºC) \delta:
1,20 (9H, s), 1,55-1,94 (4H, m), 3,35-3,48 (2H, m), 3,60-3,74 (1H, m), 4,24-4,36 (2H, m), 4,42-4,55 (2H, m), 5,09 (2H, s), 5,10 (1H, d), 5,32 (2H, s), 6,51 (1H, d), 7 16-7,60 (17H, m), 7,99 (1H, t), 8,86 (1H, s)
[\alpha] D^{27} (C = 0,52, CHCl_{3}): +72,4
Etapa 4
Preparación de hidrocloruro de ácido (-)-3-[3-[1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico e hidrocloruro de ácido (+)-3-[3-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 31 excepto que se utilizó el compuesto (A2) obtenido a partir de la Etapa 3 en lugar de 1-[1-N-(1-metilpiperidin-4-il)]carbamoilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo hidrocloruro de (-)-1-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-carbonilfenil)urea (A3),
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 1,74-2,20 (4H, m), 3,00-3,78 (4H, m), 4,46-4,66 (2H, m), 4,88 (1H, d), 5,02 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,28-7,37 (1H, m), 7,40-7,69 (6H, m), 8,00 (1H, t), 8,60-9,80 (2H, ancho), 9,16 (1H, s ancho)
[a] D^{24} (C = 0,50, MeOH): -10,7º
EM (FAB) m/z: 536 (MH)^{+}
Adicionalmente, se obtuvo hidrocloruro de ácido (+)-3-[3-[1-t-butil-carbonilmetil-2-oxo-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico (B3), utilizando el compuesto (B2) obtenido a partir de la Etapa 3, de una manera similar a la anterior.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19 (9H, s), 1,40-1,91 (4H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,80 (1H, dd), 4,23 (1H, t), 4,36 (1H, t), 4,48-4,64 (1H, m), 4,66 (1H, d), 5,09 (1H, d), 6,86 (1H, d), 7,28-7,37 (2H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 7,58-7,74 (2H, m), 8,01 (1H, t), 8,70-9,80 (2H, ancho), 9,23 (1H, s ancho), 12,00-13,00 (1H, ancho)
[\alpha] D^{24} (C = 0,50, MeOH): +18,9^{+}
EM (FAB) m/z: 536 (MH)^{+}
Ejemplo 83 Preparación de ácido 4-[3-[1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 2-bromoacetilfurano en lugar de 2-bromo-(N-fenil-N-metil)acetamida, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,60-3,70 (1H, m), 4,25 (1H, dd), 4,63-4,78 (1H, m), 4,84 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,34 (1H, d), 5,88 (1H, d), 6,53 (1H, dd), 6,76 (2H, d), 6,87 (1H, t), 7,15-7,40 (12H, m), 7,56 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó 1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-benciloxi-carbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metilcarbamoil-metil)-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 81 excepto que se utilizó 1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y que se utilizó 4-azninobenzoato de etilo en lugar de 3-aminofeniltioacetato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,37 (3H, t), 3,73 (1H, dd), 4,19 (1H, dd), 4,32 (2H, c), 4,93 (1H, d), 4,91-5,03 (1H, m), 5,35 (1H, d), 6,48-6,56 (2H, m), 674-6,90 (3H, m), 7,12-7,37 (9H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,78-7,90 (2H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 4-[3-[1-(furan-2-il)carbonil-metil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
3,63 (1H, dd), 4,04 (1H, dd), 4,63 (1H, ddd), 5,10 (1H, d), 5,36 (1H, d), 6,73 (1H,dd), 6 78-6,90 (4H, m), 7,13-7,37 (5H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,61 (1H, d), 7,80 (2H, d), 8,03 (1H, d), 9,27 (1H, s), 12,40-12,60 (1H ancho)
EM (FAB) m/z: 525 (MH)^{+}
Ejemplo 84 Preparación de hidrocloruro de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 60 excepto que se utilizó ácido (N-benciloxicarbonil)isonipecótico en lugar de ácido (N-benciloxicarbonil)pipecolínico, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,23-1,95 (6H, m), 1,40 (9H, s), 2,11-2,68 (3H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 4,40-4,63 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,40-5,48 (1H, m), 7,13-7,54 (9H, m), 7,60-7,73 (1H, ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmeltil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,60-1,90 (4H, m), 2,32-2,70 (3H, m), 2,44 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 4,00-4,27 (2H, ancho), 4,43-4,66 (2H, m), 5,05-5,23 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,47 (1H, d), 7,22-7,49 (12H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetnil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 56, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,40-1,90 (4H, m), 2,25-2,70 (3H, m), 2,37 (3H, s), 3,65 (1H, dd), 3,86-4,06 (2H, m), 4,37-4,62 (2H, m), 5,04 (2H, s), 5,26 (1H, d), 5,32 (2H, s), 5,37 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,26-7,62 (20H, m), 7,97 (1H, d), 8,04 (1H, s ancho), 9,09 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de hidrocloruro de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(piperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 31 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(N-benciloxi-carbonilpiperidin-4-il)carbonil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(1-metilpiperidin-4-il)carbamoilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 216-226ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,70-2,05 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,33-2,74 (3H, m), 3,12-3,38 (2H, m), 4,37-4,63 (2H, m), 5,33 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,28-7,64 (11H, m), 7,96 (1H, d), 8,01 (1H, t), 8,50-9,00 (2H, ancho), 9,20 (1H, s ancho), 12,60-13,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 584 (MH)^{+}
Ejemplo 85 Preparación de ácido 4-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de benzoílo en lugar de cloruro de pivaloílo y que se utilizó la 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Ejemplo de Referencia 4 en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 2,27 (3H, s), 4,15 (1H, dd), 4,32-4,50 (1H, m), 4,60-4,73 (1H, m), 5,54 (1H, d), 6,57-6,80 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,08-7,32 (5H, m), 8,08 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,16 (1H, dd), 4,28-4,44 (1H, m), 4,64-4,86 (2H, m), 5,42-5,64 (2H, m), 6,58-6,80 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,10-7,52 (8H, m), 7,83 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5 benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 4-aminobenzoato de etilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,29 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,87-3,98 (1H, m), 4,20-4,37 (1H, m), 4,25 (2H, c), 4,60-4,73 (1H, m), 5,18 (1H, d), 5,52 (1H, d), 6,77-7,00 (3H, m), 7,15-7,63 (11H, m), 7,83 (2H, d), 8,03 (1H, d), 9,28 (1H, s ancho)
Etapa 4
Preparación de ácido 4-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 210-222ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,28 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,85-3,98 (1H, m), 4,22-4,37 (1H, m), 4,67 (1H, ddd), 5,18 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,78-6,92 (2H, m), 6,99 (1H, d), 7,15-7,56 (11H, m), 7,81 (2H, d), 8,03 (1H, d), 9,28 (1H, s), 11,50-12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 591 (MH)^{+}
Ejemplo 86 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó la 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Etapa 2 del Ejemplo 85 en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,30 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,86-3,98 (1H, m), 4,22-4,38 (1H, m), 4,28 (2H, c), 4,60-4,74 (1H, m), 5,18 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,75-6,93 (3H, m), 7,16-7,57 (12H, m), 8,03 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benzoil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 250-251ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,85-3,98 (1H, m), 4,22-4,38 (1H, m), 4,67 (1H, td), 5,18 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,76-6,92 (3H, m), 7,15-7,56 (12H, m), 7,99-8,07 (2H, m), 9,07 (1H, s), 12,50-13,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 591 (MH)^{+}
Ejemplo 87 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopentilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó cloruro de ciclopentilcarbonilo en lugar de cloruro de pivaloílo, y que se utilizó la 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 4 en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,25-1,48 (4H, m), 1,41 (9H, s), 1,52-1,75 (3H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,32-2,47 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 4,46-4,65 (2H, m), 5,42 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,67 (1H, s)
\newpage
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-buoxicarboilamino-5-ciclopentil-carbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,30-1,95 (9H, m), 1,40 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,45-2,60 (1H, m), 2,51 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 4,47-4,67 (2H, m), 4,86 (1H, d), 5,21 (1H, d), 5,48 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,08-7,17 (2H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,39-7,47 (1H, m), 7,72-7,77 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopentilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-5-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina. Con posterioridad, de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 10, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,25-1,48 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,53-1,77 (6H, m), 2,35-2,53 (1H, m), 2,40 (6H, s), 3,60 (1H, dd), 4,28 (2H, c), 4,40-4,63 (2H, m), 5,18 (1H, d), 5,31 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,21-7,27 (1H, m), 7 30-7,41 (5H, m), 7,45-7,54 (3H, m), 7,95 (1H, d), 8,05 (1H, t), 9,06 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopentilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 10 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclopentil-carbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 166-183ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,22-1,78 (8H, m), 2,30-2,55 (1H, m), 2,39 (6H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 4,40-4,63 (2H, m), 5,18 (1H, d), 5,31 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,21-7,41 (6H, m), 7,45-7,54 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,01 (1H, t), 9,01 (1H, s), 12,60-13,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 583 (MH)^{+}
Ejemplo 88 Preparación de ácido (+)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)]ureido]feniltioacético y ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)]ureido]fenil-tioacético
Etapa 1
Preparación de (-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetiltiofenil)urea
Se añadió trifosgeno (592 mg) a una solución de 3-aminofeniltioacetato de t-butilo (1,27 g) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriando con hielo, a esto se añadió trietilamina (2,5 ml) cinco veces 0,5 ml cada vez a lo largo de 15 minutos, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla se añadió una solución de (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,7 g) obtenida a partir de la Etapa 7 del Ejemplo 70 en tetrahidrofurano (20 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 2,75 g del compuesto del título.
[\alpha] D^{20} (C = 1,05, CHCl_{3}): -94,7º
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,24 (9H, s), 1,38 (9H, s), 3,54 (2H, s), 3,68 (1H, dd), 4,18 (1H, dd), 4,40 (1H, d), 4,85-4,94 (1H, m), 5,17 (1H, d), 6,36 (1H, d), 6,76-7,22 (13H, m), 7,44 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de (+)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetiltiofenil)urea
Se repitió la Etapa 1 excepto que se utilizó (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 1,03, CHCl_{3}) :+95,8º
Etapa 3
Preparación de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]feniltioacético
Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a una solución de (-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetiltiofenil)urea (2,75 g) en cloruro de metileno (20 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1), para obtener de ese modo 2,5 g del compuesto del título.
[\alpha] D^{20} (C = 0,62, CHCl_{3}): -45,8º
Etapa 4
Preparación de ácido (+)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)]ureido]feniltioacético
Se repitió la Etapa 3 excepto que se utilizó (+)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetiltiofenil)urea en lugar de (-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetiltiofenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 0,50, CHCl_{3}): +44,0º
La estructura de estos compuestos obtenidos a partir del los Ejemplos 1-88 se muestra en la Tabla 1-12.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
8
TABLA 2
9
TABLA 3
10
TABLA 4
11
TABLA 5
12
TABLA 6
13
TABLA 7
14
TABLA 8
15
TABLA 9
16
TABLA 10
17
TABLA 11
18
TABLA 12
19
Ejemplo de referencia 7
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió carbonato de potasio (6,91 g) a una solución de ácido 3-amino-2-(t-butoxicarbonil)aminopropiónico (5,11 g) obtenido a partir de la Etapa 2 del Ejemplo de Referencia 1 y 4-fluoro-3-nitrotolueno (3,88 g) en etanol (100 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo ácido 3-(2-nitro-4-metil)anilino-2-t-butoxicarbonilaminopropiónico.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 2,26 (3H, s), 3,55-3,89 (2H, m), 4,45-4,63 (1H, m), 5,44 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,14 (1H, s ancho), 11,50 (1H, s ancho)
Este compuesto obtenido se disolvió en agua (200 ml), se lavó con éter dietílico, después se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (200 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (1 g), y la mezcla se agitó durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno, a presión ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida, se añadió tolueno y los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 3-(2-amino-4-metilanilino)-2-t-butoxicarbonilaminopropiónico. Este compuesto se suspendió en tolueno (100 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante la noche mientras se eliminaba el agua mediante el uso de un condensador Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, y se lavaron con éter isopropílico, con posterioridad, se secaron, para obtener de ese modo 1,66 g del compuesto del título (Rendimiento: 40%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}):
1,36 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,25-3,32 (1H, m), 3,43-3,49 (1H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 5,30 (1H, d), 6,70-6,76 (3H, m), 6,83 (1H, d), 9,61 (1H, s)
Ejemplo de referencia 8
Preparación de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Etapa 1
Preparación de N-fenil-2-nitro-4-metoxianilina
Se mezclaron 2-nitro-4-metoxianilina (75 g), bromobenceno (270 ml), carbonato de potasio (31 g), polvo de cobre (5,0 g) y yoduro de potasio (2,1 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar. Los productos insolubles se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo 10:1), para obtener de ese modo 51 g del compuesto del título en forma de cristales de color rojo oscuro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,82 (3H, s), 7,04-7,64 (8H, m), 9,33 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de N-fenil-N-(2-cianoetil)-2-nitro-4-metoxianilina
Se disolvió N-fenil-2-nitro-4-metoxianilina (51 g) en acrilonitrilo (250 ml), se añadió tritón B (solución al 40% de benciltrimetilamonio en metanol) (1,0 ml), y la mezcla se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener de ese modo 39,5 g del compuesto del título en forma de cristales de color naranja amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,77 (2H, t), 3,90 (3H, s), 4,00 (2H, t), 6,51-7,46 (8H, m)
Etapa 3
Preparación de N-fenil-N-(2-cianoetil)-2-amino-4-metoxianilina
Se disolvió N-fenil-N-(2-cianoetil)-2-nitro-4-metoxianilina (39,5 g) en tetrahidrofurano (200 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (4,0 g), la mezcla se agitó durante 9 horas en atmósfera de hidrógeno. El paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 35,6 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,67 (2H, t), 3,79 (3H, s), 3,81 (2H, s ancho), 3,92 (3H, t), 6,34-7,24 (8H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[N-(2-amino-4-metoxifenil)-N-fenil]aminopropínico
Se disolvió N-fenil-N-(2-cianoetil)-2-amino-4-metoxianilina (35,6 g) en etanol (200 ml), se añadió una solución (400 ml) de hidróxido de potasio acuoso (71 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 38,1 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,70 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,90 (2H, t), 5,00 (3H, ancho), 6,33-7,21 (8H, m)
Etapa 5
Preparación de 2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió ácido 3-[N-(2-amino-4-metoxifenil-N-fenil]aminopropiónico (38,1 g) en xileno (500 ml), la solución se sometió a reflujo durante 20 horas mientras el agua se eliminaba mediante el uso de un condensador Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 29,7 g del compuesto del título (Rendimiento: 83%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,65 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,00 (2H, t), 6,61-6,83 (5H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,34 (1H, s ancho)
Etapa 6
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón, se suspendió hidruro de sodio al 60% (1,12 g) en tetrahidrofurano (10 ml), a esto se añadió una solución de 2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 40 minutos a la misma temperatura. Después de eliminar el baño de hielo, se añadió cloruro de metoximetilo (2,25 g), la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 5,05 g del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo-pardo (Rendimiento: 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,64 (2H, ancho), 3,34 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,93 (2H, ancho), 5,19 (2H, s ancho), 6,73-7,22 (8H, m)
Etapa 7
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-3-hidroxiimino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-hetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón, se disolvió 1-metoximetil-2-oxo-5-fenil-3-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (5,05 g) en tolueno (60 ml), se añadió enfriando t-butóxido de potasio (9,09 g), se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, a esto se añadió nitrito de t-butilo (4,64g), y la mezcla se agitó durante 2 horas y 30 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió salmuera saturada a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1), obteniéndose de ese modo 3,52 g del compuesto del título en forma amorfa de color pardo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,43 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,60 (2H, ancho), 5,20 (2H, ancho), 6,73-7,29 (9H, m)
Etapa 8
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-3-propilamino-carboniloxiimino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-metoximetil-2-oxo-3-hidroxiimino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml), a esto se añadieron isocianato de propilo (0,62 g) y trietilamina (0,74 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, y los cristales se lavaron con éter diisopropílico, para obtener de ese modo 0,78g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,91 (3H, 1), 1,47-1,60 (2H, m), 3,15-3,20 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,43 (1H, ancho), 4,91 (1H, ancho), 5,21 (1H, ancho), 5,32 (1H, ancho), 5,65 (1H, ancho), 6,23-7,27 (8H, m)
\newpage
Etapa 9
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-metoximetil-2-oxo-3-propil amino-carboniloxiimino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,75 g) se suspendió en metanol (20 ml), a esto se añadió paladio-carbono al 10% (0,20 g), la mezcla se hizo oscilar durante 2 horas y 30 minutos en atmósfera de hidrógeno (3,5-3,0 kg/cm^{2}), el paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 0,63 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,73 (2H, s ancho), 3,34 (3H, s), 3,49-3,81 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,87-3,92 (1H, m), 5,15 (1H, d), 5,31 (1H, d), 6,70-7,22 (8H, m)
Etapa 10
Preparación de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-5-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-metoximetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (200 mg) en una solución de ácido bromhídrico-ácido acético al 25% (1 ml), la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió éter diisopropílico, el sólido precipitado de este modo se recogió mediante filtración. El sólido se disolvió en agua (3 ml), se añadieron sucesivamente una solución de cloroformiato de bencilo (140 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (2,8 ml), y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió agua a la mezcla resultante, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 107 mg del compuesto del título amorfo incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,65 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,16-4,28 (1H, m), 4,61-4,70 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,83 (1H, d ancho), 6,63-7,35 (13H, m), 7,55 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 9
Preparación de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Etapa 1
Preparación de N-(2-nitrofenil)-2-fluoroanilina
Se mezclaron 2-nitroanilina (14,9 g), 2-fluoronitrobenceno (29 g), carbonato de potasio (14,9 g), polvo de cobre (6,9 g) y xileno (100 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 39 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo 18,0 g del compuesto del título en forma de cristales de color naranja (Rendimiento: 72%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
6,80-6,86 (1H, m), 7,05-7,44 (6H, m), 8,22 (1H, dd), 9,30 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de N-(2-nitrofenil)-N-(2-cianoetil)-2-fluoroanilina
Se disolvió N-(2-nitrofenil)-2-fluoroanilina (178 g) en acrilonitrilo (100 ml), se añadió Triton B (hidróxido de benciltrimetilamonio en metanol al 40%) (1,0 ml), la mezcla se agitó a 50-60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener de ese modo 6,37 g del compuesto del título en forma de cristales de color naranja.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,81 (2H, s ancho), 5,36 (1H, s ancho), 6,64-7,13 (8H, m)
Etapa 3
Preparación de N-(2-aminofenil)-N-(2-cianoetil)-2-fluoroanilina
Se disolvió N-(2-nitrofenil)-N-(2-cianoetil)-2-fluoroanilina (537 g) en metanol (60 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (0,60 g), la mezcla se agitó durante 3 horas en atmósfera de hidrógeno. El paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 6,17 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,73 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,87-7,77 (8H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[N-(2-aminofenil)-N-(2-fluorofenil)]aminopropiónico
Se disolvió N-(2-aminofenil)-N-(2-cianoetil)-2-fluoroanilina (6,18 g) en etanol (40 ml), se añadió una solución (80 ml) acuosa de hidróxido de potasio (12,5 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 5,6 g del compuesto del título amorfo de color pardo (Rendimiento: 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,68 (2H, t), 3,86 (2H, t), 6,70-7,10 (8H, m)
Etapa 5
Preparación de 2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió ácido 3-[N-(2-aminofenil)-N-(2-fluorofenil)]aminopropiónico (5,6 g) en xileno (60 ml), la solución se sometió a reflujo durante 3 horas mientras se eliminaba el agua mediante el uso de un condensador Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en éter diisopropílico y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 4,60 g del compuesto del título en forma de cristales de color pardo (Rendimiento: 88%).
RMN (CDCl_{3}) \delta:
2,70 (2H, t), 4,04 (2H, t), 6,87-7,12 (8H, m), 8,00 (1H, s ancho)
Etapa 6
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón, se suspendió hidruro de sodio al 60% (0,38 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió gota a gota una solución de 2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,39 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a lo largo de 15 minutos enfriando con hielo, la mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura. A esto se añadió éter clorometilmetílico (0,89 g), la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 5,26 g del compuesto del título amorfo incoloro (Rendimiento: 98,4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,67 (2H, t), 3,44 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,19 (2H, s), 6,90-7,23 (7H, m), 7,48 (1H, dd)
Etapa 7
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-3-hidroxiimino-5-(2-fluoropenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón, se disolvió 1-metoximetil-2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (5,25 g) en tolueno (50 ml), la mezcla se enfrió sobre hielo, a esto se añadió t-butóxido de potasio (9,8 g) a una temperatura interna de 10ºC, y se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. A esto se añadió nitrito de t-butilo (5,0 g), la mezcla se dejó a la temperatura ambiente, y se agitó durante una hora y 30 minutos. Se añadió salmuera saturada a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH-DM1020, producido por Fujisilicia Co. Ltd., cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 2,35 g del compuesto del título amorfo de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,51 y 3,53 (3H, cada uno s), 4,58 y 4,75 (2H, cada uno s), 5,27 y 5,29 (2H, cada uno s), 6,89-7,23 (7H, m), 7,63 (1H, m)
Etapa 8
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-5-propilamino-carboniloxiimino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-metoximetil-2-oxo-5-hidroxiimino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (235 g) en tetrahidrofurano (25 ml), a esto se añadieron isocianato de propilo (1,52 g) y trietilamina (1,81 g), y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH-DM1020, producido por Fujisilicia Co. Ltd., cloroformo), para obtener de ese modo 2,52 g del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo (Rendimiento: 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,87-0,97 (3H, m), 1,46-1,57 (2H, m), 3,14-3,23 (2H, m), 3,53 (3H, s), 4,71 (2H, s ancho), 5,00-5,60 (3H, m), 6,93-7,28 (7H, m), 7,53-7,56 (1H, m)
Etapa 9
Preparación de 1-metoximetil-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-metoximetil-2-oxo-3-propilamino-carboniloxiimino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,52 g) en metanol (30 ml), a esto se añadió paladio-carbono al 10% (0,60 g), la mezcla se hizo oscilar durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno (3,5-3,0 kg/cm^{2}). El paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 0,48 g del compuesto del título amorfo de color amarillo-pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,45 (3H, s), 3,70-3-77 (1H, m), 4,06-4,12 (1H, m), 4,23 (2H, s ancho), 4,96 (1H, d), 5,50 (1H, d), 6,91-7,49 (8H, m)
Etapa 10
Preparación de 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-metoximetil-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorofenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,94 g) se disolvió en una solución de ácido bromhídrico-ácido acético al 25% (18 ml), la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió éter dietílico, el sólido precipitado de este modo se recogió mediante filtración para dar cristales de color pardo. Estos cristales se suspendieron en agua (5 ml), a esto se añadieron hidróxido de sodio acuoso 1 N (4,5 ml) y una solución de cloroformiato de bencilo (301 mg) en tetrahidrofurano (7 ml), la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 291 mg del compuesto del título amorfo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
3,49-3,60 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,63-4,70 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,89 (1H, d ancho), 6,88-7,46 (13H, m), 7,76 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de referencia 10
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexene-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (3,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en metanol (30 ml), se añadieron 3-bromociclohexeno al 90% (6,08 g) y bicarbonato de sodio (2,85 g), y la mezcla se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (100 ml) al residuo, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,36 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 1,44-2,05 (6H, m), 2,27 (3H, s), 3,19-3,33 (1H, m), 3,66-3,79 (1H, m), 3,80-4,05 (1H, m), 4,40-4,52 (1H, m), 5,48 (1H, d), 5,63-5,93 (2H, m), 6,75 (1H, d), 6,91-7,11 (2H, m), 7,33 (1H, s ancho)
EM (EI) m/z: 371 (M^{+})
Etapa 2
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (500 mg) se suspendió en xileno (20 ml), a esto se añadieron nitrobenceno (831 mg) y paladio-carbono al 10% (250 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió éter diisopropílico, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 413 mg del compuesto del título (Rendimiento: 83%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,65 (1H, dd), 4,22 (1H, dd), 4,57-4,64 (1H, m), 5,58 (1H, d), 6,69-6,72 (2H, m), 6,83 (1H, t), 6,92-6,99 (2H, m), 7,08-7,20 (3H, m), 7,74 (1H, s)
Los métodos de producción del compuesto (I) de la presente invención se describirán más adelante.
Ejemplo 89 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (30,0 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se disolvió en cloruro de metileno (300 ml), a esto se añadieron cloruro de pivaloílo (15,0 g) y piridina (9,8 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar. Se añadió agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 21,5 g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,97 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,39 (3H, s), 3,87 (1H, dd), 4,35 (1H, t), 4,43-4,50 (1H, m), 5,40 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,93 (1H, s)
\newpage
Etapa 2
Preparación de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml), a esto se añadió hidruro de sodio al 60% (0,16 g) en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadió una solución de 2-bromoacetiltiofeno (0,99 g) en tetrahidrofurano (1 ml), se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,01 g del compuesto del título (Rendimiento: 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,37 (3H, s), 3,88-3,95 (1H, m), 4,20-4,28 (1H, m), 4,43 (1H, d), 4,53-4,57 (1H, m), 5,48 (1H, d ancho), 5,62 (1H, d), 7,10-7,22 (4H, m), 7,74-7,87 (2H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la solución se agitó durante una hora a 55ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 0,74 g del compuesto del título en forma de cristales de color pardo (Rendimiento: 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 2,37 (3H, s), 3,84-3,78 (2H, m), 4,20-4,27 (1H, m), 4,36 (1H, d), 5,75 (1H, d), 7,07-7,22 (4H, m), 7,74-7,89 (2H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (0,23 g) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se enfrió sobre hielo-agua. A esto se añadió trifosgeno (0,15 g) a una temperatura interna de 7ºC, a esto se añadió gota a gota trietilamina (0,53 g) a lo largo de un período de 10 minutos, se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente, y se agitó durante 10 minutos. Con posterioridad, se añadió una suspensión de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,52 g) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 0,70 g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco (Rendimiento: 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 1,35 (3H, t), 2,38 (3H, s), 3,88-3,95 (1H, m), 4,29-4,40 (3H, m), 4,48 (1H, d), 4,79-4,89 (1H, m), 5,65 (1H, d), 6,10-6,22 (1H, m), 7,10-7,27 (6H, m), 7,55-7,91 (5H, m)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se suspendió 1-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (0,67 g) en una mezcla disolvente de etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se añadió una solución (10 ml) de monohidrato de hidróxido de litio acuoso (0,24 g), y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en una mezcla disolvente de metanol y acetato de etilo, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 0,48 g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco (Rendimiento: 78%).
Punto de fusión:198-206ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,96 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,61-3,68 (1H, m), 4,21-4,30 (1H, m), 4,46-4,53 (1H, d), 4,86 (1H, d), 5,61 (1H, d), 6,65 (1H, d ancho), 7,20-7,52 (7H, m), 8,00-8,20 (3H, m), 9,00 (1H, s ancho), 12,83 (1H, s ancho)
Ejemplo 90 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se mezclaron 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,0 g) obtenida a partir de Ejemplo de Referencia 8, bromometil-t-butilcetona (0,94 g), tolueno (30 ml), hidróxido de sodio acuoso 1 N (15 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg), la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se separó en capa acuosa y capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, el extracto se combinó con la primera capa orgánica. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,12 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros (Rendimiento:45%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,26 (9H, s), 3,57-3,65 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,11-4,21 (1H, m), 4,26 (1H, d), 4,63-4,72 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,14 (1H, d), 5,85 (1H, d ancho), 6,41-6,85 (5H, m), 7,12-7,34 (8H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,11 g) en metanol (20 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (220 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno. El paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 0,82 g del compuesto del título amorfo incoloro (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,28 (9H, s), 3,52-3,60 (1H, m), 3,74-3,80 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,90-3,96 (1H, m), 4,16 (1H, d), 5,26 (1H, d), 6,63-6,84 (5H, m), 7,11-7,22 (3H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (373 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), la solución se enfrió sobre hielo-agua. Se añadió trifosgeno (252 mg) a una temperatura interna de 5ºC, a esto se añadió gota a gota trietilamina (870 mg) a lo largo de un período de 15 minutos, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó durante 10 minutos. Además, una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (820 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), la mezcla resultante se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,17 g del compuesto del título amorfo incoloro (Rendimiento: 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (9H, s), 1,38 (3H, t), 3,71-3,75 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,11-4,16 (1H, m), 4,33 (2H, q), 4,44 (1H, d), 4,91-4,95 (1H, m), 5,11 (1H, d), 6,27 (1H, ancho), 6,67-7,65 (12H, m), 7,94 (1H, s ancho)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se disolvió 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-5-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (1,17 g) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml), se añadió una solución (10 ml) de monohidrato de hidróxido de litio acuoso (428 mg), y la mezcla se agitó durante 7 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 616 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 202-203ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 3,55-3,63 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,92-3,99 (1H, m), 4,54-4,64 (1H, m), 4,79 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,69-7,54 (12H, m), 8,01-8,03 (1H, m), 9,10 (1H, s ancho), 12,81 (1H, ancho)
Ejemplo 91 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benciloxicarbomil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-bemziloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendieron 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 y carbonato de potasio (1,10 g) en una mezcla disolvente de cloruro de metileno (30 ml) y agua (20 ml). A esto se añadió enfriando con hielo una solución de cloroformiato de bencilo (1,35 g) en cloruro de metileno (10 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y después se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se separó en capa orgánica y capa acuosa, la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido oxálico, agua, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 2,61 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 2,34 (3H, s), 4,02 (1H, ancho), 4,28 (1H, ancho), 4,46-4,51 (1H, m), 4,99-5,l7 (2H, ancho), 5,48 (1H, d), 6,87 (1H, s), 7,05-7,35 (7H, ancho), 7,65 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benciloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-benciloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (23,1 g) en tolueno (320 ml), a esto se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (13,9 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (160 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (400 mg), la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Tras la reacción, la mezcla de reacción se separó, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener de ese modo 12,9 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,39 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,46-2,52 (3H, ancho), 3,98 (1H, ancho), 4,29 (1H, ancho), 4,53-4,62 (1H, m), 4,75 (1H, d), 5,01-5,18 (3H, ancho), 5,52 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,12-7,43 (10H, ancho), 7,65 (1H, ancho)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-bemziloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-benciloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (12,9 g) en HCl-dioxano 4 N (100 ml), la suspensión se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 9,78 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,57 (2H, ancho), 2,34 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,68-3,78 (2H, m), 4,19 (1H, ancho), 4,56 (1H, d), 5,33-5,25 (3H, ancho), 6,99 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,25-7,41 (9H, ancho), 7,64 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de 1-[t-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benciloxicarbonil-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-5-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (4,29 g) en tetrahidrofurano (600 ml), se añadió trifosgeno (2,54 g) enfriando con hielo, a esto se añadió cinco veces trietilamina (2,19 ml) cada 3 minutos después de dividir en cinco porciones. Se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-benciloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (9,78 g) en tetrahidrofurano (200 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos, con posterioridad, se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (3 L), se aciduló con ácido clorhídrico 1N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 13,3 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,34 (3H, t), 2,35 (3H, s ancho), 2,39-2,47 (3H, ancho), 4,01 (1H, ancho), 4,33 (2H, c), 4,41 (1H, ancho), 4,81-4,87 (2H, ancho), 5,00-5,21 (3H, ancho), 6,18 (1H, ancho), 7,01 (1H, s ancho), 7,11-7,41 (12H, m), 7,53 (1H, d), 7,59-7,66 (2H, m), 7,87 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 649 (MH^{+})
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benciloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benciloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (435 mg) en metanol (20 ml), se añadieron una solución (10 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (141 mg) y tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (150 ml), se lavó con éter dietílico (100 ml), se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió n-hexano al residuo para la trituración, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 301 mg del compuesto del título (Rendimiento: 72,5%).
Punto de fusión: 144-147ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,36 (3H, s), 2,47-2,51 (3H, ancho), 4,22-4,44 (3H, ancho), 4,79-4,85 (2H, m), 5,03-5,23 (3H, m), 7,01 (1H, s), 7,17-7,47 (11H, m), 7,57-7,60 (2H, m), 7,72 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,35 (1H, dd), 10,60 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 621 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo 92 Preparación de ácido 3-[3-[1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 89 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió hidruro de sodio al 60% (0,16 g) en atmósfera de argón, la mezcla se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de 3-bromoacetiltiofeno (0,90 g) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 0,94 g del compuesto del título (Rendimiento: 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,36 (3H, s), 3,91-3,96 (1H, m), 4,20-4,29 (1H, m), 4,42 (1H, d), 4,50-4,60 (1H, m), 5,48 (1H, d ancho), 5,59 (1H, d), 7,05-7,14 (3H, m), 7,39-7,65 (2H, m), 8,21-8,23 (1H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benodiazepina (0,94 g) in HCl-dioxano 4 N (10 ml), la solución se agitó durante una hora a 55-60ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 0,69 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,61 (2H, s ancho), 2,36 (3H, s), 3,71-3,78 (2H, m), 4,23-4,37 (2H, m), 5,72 (1H, d), 7,01-7,14 (3H, m), 7,40-7,66 (2H, m), 8,22-8,24 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (0,33 g) en tetrahidrofurano (20 ml)y se enfrió sobre hielo. Se añadió trifosgeno (0,22 g) a una temperatura interna de 5ºC, a esto se añadió gota a gota trietilamina (0,76 g) a lo largo de un período de 10 minutos, se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,69 g) en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 0,86 g del compuesto del título en forma de cristales de color pardo claro (Rendimiento: 75%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 2,37 (3H, s), 3,89-3,97 (1H, m), 4,29-4,49 (4H, m), 4,80-4,87 (1H, m), 5,62 (1H, d), 6,10 (1H, d ancho), 7,04-7,67 (9H, m), 7,89-7,91 (1H, m), 8,20-8,22 (1H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se suspendió 1-[1-(tiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (0,85g) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió una solución (10 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (0,29 g), y la mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió mediante filtración, el sólido resultante se lavó sucesivamente con agua y acetato de etilo, para obtener de ese modo 0,65 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros (Rendimiento: 32%).
Punto de fusión: 215-216ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,96 (9H, s), 2,37 (3H, s), 3,62-3,69 (1H, m), 4,22-4,30 (1H, m), 4,47-4,54 (1H, m), 4,80 (1H, d), 5,58 (1H, d), 6,64 (1H, d ancho), 7,16-8,00 (10H, m), 8,71-8,73 (1H, m), 9,01 (1H, s ancho), 12,84 (1H, s ancho)
Ejemplo 93 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
La 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-benciloxicarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (1,00 g) obtenida a partir de la Etapa 4 del Ejemplo 91 se disolvió en etanol (20 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (200 mg), y en atmósfera de hidrógeno la mezcla se agitó durante 2 horas y adicionalmente se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 500 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,33 (3H, t), 1,70 (1H, ancho), 2,27 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,46 (1H, t), 3,93 (1H, dd), 4,31 (2H, c), 4,90-4,99 (1H, m), 5,03 (1H, d), 5,20 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,84-6,96 (3H, m), 7,18-7,26 (3H, m), 7,37 (1H, t), 7,43 (1H, s), 7,54-7,67 (3H, m), 7,91 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se suspendió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etboxicarbonilfenil)urea (500 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadieron cloruro de 2,2-dimetilbutirilo (144 mg) y piridina (86 \mul), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora y 30 minutos. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla de reacción, se separó; la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 248 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88 (3H, t), 0,93 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,29-1,37 (1H, m), 1,34 (3H, t), 1,61-1,70 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,94 (1H, dd), 4,32 (2H, c), 4,33-4,44 (2H, m), 4,81-4,91 (1H, m), 5,55 (1H, d), 6,30 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,56-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, t), 7,90 (1H, t)
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (239 mg) en metanol (20 ml), se añadieron una solución (10 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (82 mg) y tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 130 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 153-155ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta
0,78 (3H, t), 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,20-1,28 (1H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,46 (3H, s) 3,69 (1H, dd), 4,24 (1H, t), 4,47-4,55 (1H, m), 4,89 (1H, d), 5,42 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,17 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,30-7,40 (4H, m), 7,47-7,53 (3H, m), 7,97-8,00 (2H, m), 9,01 (1H, s), 12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 585 (MH^{+})
Ejemplo 94 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-cloro-2,2-dimetilpropionil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-cloro-2,2-dimetilpropionil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
La 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (500 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 93 se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadieron cloruro de pivaloílo (166 mg) y piridina (86 \mul), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 1 N, y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 509 mg del compuesto del título (Rendimiento: 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,96 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,35 (3H, t), 2,39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,42 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,98 (1H, dd), 4,33 (2H, c), 4,39 (1H, t), 4,50 (1H, d), 4,83-4,93 (1H, m), 5,56 (1H, d), 6,21 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,12-7,14 (2H, m), 7,21-7,30 (4H, m), 7,43 (1H, t), 7,54 (1H, dd), 7,64 (1H, td), 7,74 (1H, d), 7,90 (1H, t)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-(3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-cloro-2,2-dimetilpropionil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-cloro-2,2-dimetilpropionil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (491 mg) en metanol (24 ml), se añadió una solución (12 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (159 mg), la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 320 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 224-226ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,86 (3H, s), 1,06 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (1H, s), 3,52 (1H, d), 3,70-3,75 (2H, m), 4,24 (1H, t), 4,49-4,59 (1H, m), 4,92 (1H, d), 5,41 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,27 (1H, t), 7,33-7,42 (4H, m), 7,47-7,53 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,01 (1H, s), 9,02 (1H, s), 12,84 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 605 (MH^{+})
Ejemplo 95 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió hidruro de sodio al 60% (33 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml), enfriando con hielo se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (200 mg) obtenida a partir de del Ejemplo de Referencia 5, y la mezcla se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Con posterioridad, se añadió bromometil-t-butilcetona (147 mg), se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 140 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,27 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,58 (1H, dd), 4,17 (1H, dd), 4,25 (1H, d), 4,55-4,65 (1H, m), 5,13 (1H, d), 5,62 (1H, d), 6,73-6,91 (4H, m), 6,97-7,22 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió HCl-dioxano 4 N (5 ml) a una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (100 mg) en etanol (5 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 78 mg del compuesto del título (Rendimiento:100%).
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,29 (9H, s), 1,66 (2H, s ancho), 2,33 (3H, s), 3,55 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 3,94 (1H, dd), 4,16 (1H, d), 5,24 (1H, d), 6,71-6,91 (4H, m), 6,95-7,03 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,14-7,24 (2H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicaronilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (114 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (68 mg) y a esto se añadió trietilamina (60 \mul) cinco veces. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (227 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter dietílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 280 mg del compuesto del título (Rendimiento: 31,1%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,23 (9H, s), 1,35 (3H, t), 2,34 (3H, s), 3,76 (1H, dd), 4,13 (1H, dd), 4,33 (2H, c), 4,48 (1H, d), 4,93 (1H, ddd), 5,07 (1H, d), 6,38 (1H, d), 6,72-6,83 (3H, m), 6,93-7,28 (8H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 7,61 (1H, td), 7,96 (1H, t)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (280 mg) en una mezcla disolvente de metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se añadió una solución (10 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (106 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se ajustó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo se añadió éter diisopropílico para la trituración y se recogió mediante filtración para obtener de ese modo 200 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 240-243ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,30 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,70 (1H, dd), 4,27 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 4,35 (1H, ddd), 5,21 (1H, d), 6,79 (2H, d), 6,36 (1H, t), 6,96 (1H, s ancho), 7,05 (1H, dd), 7,12-7,27 (4H, m), 7,38 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,72-7,78 (1H, m), 8,30 (1H, s ancho), 8,40 (1H, dd), 10,70-10,90 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 529 (MH^{+})
Ejemplo 96 Preparación de ácido (+)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón, la 1-t-butil carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (4,75 g) obtenida a partir de la Etapa 2 del Ejemplo 95 se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml), se añadieron N-t-butoxicarbonil-L-fenilalanina (3,80 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,93 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (2,74 g) y trietilamina (3,65 ml) enfriando con hielo, la mezcla se agitó durante 5 minutos a la misma temperatura, y con posterioridad se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 8,06 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,25 y 1,26 (9H, cada uno s), 1,41 (9H, s), 2,32 y 2,34 (3H, cada uno s), 3,00-3,08 (2H, m), 3,16 y 3,45 (1H, cada uno dd), 3,96-4,45 (4H, m), 4,77 (1H, ddd), 4,95-5,04 (1H, ancho), 5,08 (1H, d), 6,70 (2H, td), 6,80-6,94 (2H, m), 6,97-7,05 (1H, m), 7,06-7,12 (1H, m), 7,14-7,38 (7H, m)
Etapa 2
Preparación de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (8,06 g) en HCl-dioxano 4 N (40 ml), la solución se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo con agua), para obtener de ese modo 3,01 g de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina de un primer eluyente y 3,17 g de (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina de un segundo eluyente.
Datos de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
[\alpha]D^{27} (C = 1,007, CHCl_{3}) +31,5º
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,26 (9H, s), 1,53 (2H, s ancho), 2,34 (3H, s), 2,77 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 3,62 (1H, dd), 4,07-4,18 (1H, m), 4,28 (1H, d), 4,85 (1H, td), 5,11 (1H, d), 6,74 (2H, cd), 6,85 (1H, tt), 6,91 (1H, c), 7,01 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,15-7,38 (7H, m), 8,13 (1H, d)
Datos de (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,27 (9H, s), 1,53 (2H, s ancho), 12,33 (3H, s), 2,67 (1H, dd), 3,21 (1H, dd), 3,42 (1H, dd), 3,58 (1H, dd), 4,07-4,18 (1H, m), 4,29 (1H, d), 4,83 (1H, td), 5,11 (1H, d), 6,73 (2H, cd), 6,84 (1H, tt), 6,91 (1H, c), 7,01 (1H, dd), 7,08-7,37 (8H, m), 7,86 (1H, d)
\newpage
Etapa 3
Preparación de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-feniltioureido)-3-fenilpropionil]amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-[2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,94 g) en cloruro de metileno anhidro (30 ml), se añadió isotiocianato de fenilo (1,55 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 3,50 g del compuesto del título (Rendimiento: 94,3%).
[\alpha]D^{25} (C = 1,001, CDCl_{3}: +71,7º
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,28 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,17 (2H, d), 3,52 (1H, dd), 4,07-4,19 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,75 (1H, td), 5,14 (1H, d), 5,20 (1H, d), 6,66-6,77 (4H, m), 6,84 (1H, tt), 6,90 (1H, c), 6,95-7,38 (13H, m), 7,74 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-feniltioureido)-3-fenilpropionil]amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (3,24 g) en ácido trifluoroacético (40 ml), la solución se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener de ese modo 1,44 g del compuesto del título.
Pureza óptica: 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
[\alpha]D^{27} (C = 1,04, CHCl_{3}): +22,1º
Etapa 5
Preparación de (+)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-bencil-3-oxicarbonilfenil)urea
Se añadieron difenilfosforilazida (1,38 g) y trietilamina (0,77 ml) a una solución de éster bencílico de ácido isoftálico (1,15 g) en dioxano anhidro (20 ml), la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos y con posterioridad se agitó a una temperatura interna de 50ºC durante una hora. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, a esto se añadió una solución de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,1 g) en dioxano anhidro (20 ml), la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se añadió cloroformo, la mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 622 mg del compuesto del título.
[\alpha]^{27} (C = 1,028, CDCl_{3}): +47,2º
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,23 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,72 (1H, dd), 4,10 (1H, dd), 4,40 (1H, d), 4,95 (1H, dd), 5,15 (1H, d), 5,31 (1H, d), 5,32 (1H, d), 6,57 (1H, d), 6,75 (2H, d), 6,83 (1H, t), 6,93 (1H, s ancho), 7,01 (1H, dd), 7,06-7,52 (11H, m), 7,60 (1H, td), 8,02 (1H, t)
Etapa 6
Preparación de ácido (+)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)]ureido]benzóico
Se añadieron etanol (20 ml) y paladio-carbono al 10% (100 mg) a (+)-1-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (840 mg), en atmósfera de hidrógeno la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1), se añadió una mezcla disolvente de acetato de etilo y éter diisopropílico al compuesto precipitado de ese modo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 360 mg del compuesto del título.
Pureza óptica: 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
[\alpha]D^{27} (C = 1,005, MeOH): +108º
Ejemplo 97 Preparación de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-feniltioureido)-3-fenilpropionil]amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 96 excepto que se utilizó (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,2 g) obtenida a partir de la Etapa 2 del Ejemplo 96 en lugar de (2,94 g), para obtener de ese modo (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-fenilpropionil)amino]-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,94 g), para obtener de ese modo 2,68 g del compuesto del título (Rendimiento: 96,2%).
[\alpha]D^{26} (C = 1,043, CHCl_{3}): -19,3º
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,24 (9H, s), 2,30 (3H, s), 2,94 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,43 (1H, dd), 3,91 (1H, dd), 4,20 (1H, d), 4,71 (1H, td), 5,06 (1H, d), 5,12-5,22 (1H, m), 6,38 (1H, d), 6,66 (2H, cd), 6,75 (1H, d), 6,85 (2H, tt), 6,95-7,43 (12H, m), 7,71 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-feniltioureido)-3-fenilpropionil]amino]-5-fenil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,50 g) en ácido trifluoroacético (30 ml), la solución se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (50 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (20 ml), y se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 20:1), para obtener de ese modo 1,40 g del compuesto del título.
Pureza óptica: 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
[\alpha]D^{27} (C = 1,03, CHCl_{3}): -21,4
Etapa 3
Preparación de (-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 96 excepto que se utilizó (-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de (+)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha]D^{27} (C = 1,035, CHCl_{3}): -48,0
Etapa 4
Preparación de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 6 del Ejemplo 96 excepto que se utilizó (-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea en lugar de (+)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Pureza óptica: 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
Ejemplo 98 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isobutiril-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isobutiril-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
La 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonil-fenil)urea (500 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 93 se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml), a esto se añadieron cloruro de isobutirilo (114 mg) y piridina (86 \mul) a la temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 647 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (3H, d), 1,18 (3H, d), 2,38 (3H, t), 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,54 (1H, tt), 3,86 (1H, dd), 4,33 (2H, c), 4,61 (1H, t), 4,78 (1H, d), 4,86-4,96 (1H, m), 5,31 (1H, d), 6,36 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,11-7,31 (5H, m), 7,38 (1H, t), 7,63-7,70 (3H, m), 7,79 (1H, s ancho), 7,91 (1H, t)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isobutiril-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isobuyril-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (560 mg) en metanol (28 ml), se añadieron una solución (14 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (201 mg) y tetrahidrofurano (14 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 360 mg del compuesto del título (Rendimiento: 67,4%).
Punto de fusión: 162-165ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,93 (3H, d), 1,04 (3H, d), 2,32-2,41 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 4,43 (1H, t), 4,52-4,62 (1H, m), 5,11 (1H, d), 5,36 (1H, d), 6,75 (1H, d), 7,24-7,42 (6H, m), 7,46-7,53 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,01 (1H, t), 9,06 (1H, s), 12,82 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 579 (M^{+}+Na)
Ejemplo 99 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-propilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-propilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
La 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (500 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 93 se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadieron cloruro de 2-n-propilpentanoílo (174 mg) y piridina (87 \mul), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 625 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,69 (3H, t), 0,89 (3H, t), 0,92-1,68 (8H, m), 1,35 (3H, t), 2,25-2,38 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,88 (1H, dd), 4,32 (2H, c), 4,33 (1H, d), 4,64 (1H, t), 4,90-5,00 (1H, m), 5,60 (1H, d), 6,37 (1H, ancho), 7,00 (1H, s), 7,13-7,30 (5H, m), 7,42 (1H, t), 7,58-7,69 (4H, m), 7,95 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoiloietil)-2-oxo-5-(2-propilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-propilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (540 mg) en metanol (28 ml), se añadieron una solución (14 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (177 mg) y tetrahidrofurano (14 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N al residuo, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 408 mg del compuesto del título (Rendimiento: 79,3%).
Punto de fusión: 232-234ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,70 (3H, t), 0,82 (3H, t), 0,92-1,60 (8H, m), 2,14-2,19 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,60-3,67 (1H, m), 4,43 (1H, t), 4,56-4,66 (1H, m), 4,88 (1H, d), 5,35 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,25-7,41 (5H, m), 7,47-7,54 (3H, m), 7,92 (1H, d), 8,01 (1H, t), 9,04 (1H, s), 12,84 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 613 (MH^{+})
Ejemplo 100 Preparación de ácido 2-fluoro-5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (4,00 g) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 89 se suspendió en tolueno (56 ml), se añadieron 2-bromo-2-metilacetofenona (2,72 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (28 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (40 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 4,54 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,93 (1H, dd), 4,26 (1H, t), 4,45 (1H, d), 4,53-4,59 (1H, m), 5,49 (1H, d), 5,51 (1H, d), 7,04-7,15 (3H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,75-7,78 (1H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la suspensión se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, la solución se lavó con éter dietílico, se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para obtener de ese modo 538 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,02 (9H, s), 1,66 (2H, ancho), 2,38 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,66-3,78 (2H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,36 (1H, d), 5,65 (1H, d), 7,01 (1H, s), 7,07-7,12 (2H, m), 7,29-7,49 (3H, m), 7,81 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-fluorofenil)urea
Se disolvió 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (241 mg) en tetrahidrofurano (43 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (142 mg) y se añadió trietilamina (123 \mul) cinco veces cada 3 minutos, a esto se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (528 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), y se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 543 mg del compuesto del título (Rendimiento: 69,3%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,84-3,39 (1H, m), 4,39 (1H, t), 4,45 (1H, d), 4,84-4,92 (1H, m), 5,55 (1H, d), 6,57 (1H, d), 6,91 (1H, dd), 7,02 (1H, s), 7,11-7,29 (4H, m), 7,38-7,45 (3H, m), 7,68 (1H, d), 7,86 (1H, dd)
Etapa 4
Preparación de ácido 2-fluoro-5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-fluorofenil)urea (510 mg) en metanol (24 ml), se añadió una solución (12 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (178 mg) y tetrahidrofurano(12 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico se añadió para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 320 mg del compuesto del título.
Punto de fusión:225-228ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,07 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,10 (1H, dd), 4,40 (1H, t), 4,57 (1H, d), 4,75-4,81 (1H, m), 5,50 (1H, d), 7,04-7,35 (7H, m), 7,48 (1H, t), 7,56 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,31-8,34 (1H, m), 11,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 589 (MH^{+})
Ejemplo 101 Preparación de ácido 3-[3-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se mezclaron 2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (291 mg) obtenida a partir de Ejemplo de Referencia 9, bromometil-t-butilcetona (171 mg), tolueno (5 ml), hidróxido de sodio acuoso 1 N (5 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (28 mg), la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se separó en capa acuosa y capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, el extracto se combinó con la primera capa orgánica. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), obteniéndose de ese modo 205 mg del compuesto del título amorfo incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,28 (9H, s), 3,43-3,51 (1H, m), 4,11 (1H, d), 4,39-4,45 (1H, m), 4,68-4,72 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,33 (1H, d), 5,88 (1H, d ancho), 6,87-7,34 (13H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-benciloxicarbonilamino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (205 mg) en metanol (10 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (30 mg), en atmósfera de hidrógeno la mezcla se agitó a 40ºC durante 40 minutos. El paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 150 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,19 (9H, s), 3,48 (2H, s), 4,01-4,09 (1H, m), 4,26 (1H, dd), 4,30-4,39 (1H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 5,20 (1H, d), 6,84-7,23 (8H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (69 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), la solución se enfrió sobre hielo-agua. Se añadió trifosgeno (45 mg) a una temperatura interna de 5ºC, a esto se añadió trietilamina (152 mg) a lo largo de un período de 10 minutos, se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (150 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), la mezcla se agitó adicionalmente durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), para obtener de ese modo 190 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros (Rendimiento: 83%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,27 (9H, s), 1,37 (3H, t), 3,50-3,57 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,35 (2H, c), 4,39-4,49 (1H, m), 4,90-4,94 (1H, m), 5,31 (1H, d), 6,05 (1H, d ancho), 6,64 (1H, s ancho), 6,87-7,93 (12H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il-ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (190 mg) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (10 ml) y etanol(10 ml), se añadió una solución (10 mg) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (210 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10 : 1) para obtener de ese modo 140 mg del compuesto del título (Rendimiento: 78%).
Punto de fusión: 226-227ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,31 (9H, s), 1,56 (3H, s ancho), 3,49-3,62 (1H, m), 4,14 (1H, d), 4,57-4,63 (1H, m), 4,87-4,91 (1H, m), 5,41 (1H, d), 6,79-7,74 (10H, m), 8,29-8,41 (2H, m)
\newpage
Ejemplo 102 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-etilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-etilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
La 1-[1-(2-toluoilmetil-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (500 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 93 se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml), a esto se añadieron cloruro de 2-etil-n-butanoílo (144 mg) y piridina (77 \mul), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadieron agua(100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla de reacción, y se separó. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo 2:1), para obtener de ese modo 665 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,71 (3H, t), 0,93 (3H, t), 1,29-1,38 (1H, m), 1,35 (3H, t), 1,41-1,57 (2H, m), 1,63-1,76 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,39 (2H, s), 2,52 (2H, s), 3,90 (1H, dd), 4,31 (1H, d), 4,33 (2H, c), 4,66 (1H, t), 4,89-4,96 (1H, m), 5,55 (1H, d), 6,34 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,15-7,30 (5H, m), 7,40 (1H, t), 7,58-7,68 (4H, m), 7,91 (1H, t)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-etilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil-2-oxo-5-(2-etilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (510 mg) en metanol (24 ml), se añadieron una solución (12) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (175 mg) y tetrahidrofurano (12 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N al residuo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter isopropílico se añadió para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 339 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 244-246ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta
0,64 (3H, t), 0,32 (3H, t), 1,23-1,42 (3H, m), 1,56-1,67 (1H, m), 1,95-2,03 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,65 (1H, dd), 4,44 (1H, t), 4,56-4,66 (1H, m), 4,91 (1H, d), 5,33 (1H, d), 6,74 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,25-7,40 (5H, m), 7,47-7,53 (3H, m), 7,92 (1H, d), 8,01 (1H, t), 9,02 (1H, s), 12,32 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 535 (MH^{+})
Ejemplo 103 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-metilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil-2-oxo-5-(2-metilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se suspendió 1-[1-(2-toluoilmetil-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (510 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 93 en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadieron cloruro de 2-metil-n-pentanoílo (144 mg) y piridina (87 \mul), la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla de reacción, se separó, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener de ese modo 569 mg del compuesto del título (Rendimiento: 95,7%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,70 y 0,87 (3H, respectivamente t), 0,97 y 1,16 (3H, respectivamente d), 1,16-1,80 (4H, m), 1,35 (3H, t), 2,29-2,45 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,43-2,53 (3H, s), 3-81-3,90 (1H, m), 4,33 (2H, c), 4,41-4,70 (2H, m), 4,87-4,97 (1H, m), 5,48 (1H, t), 6,30 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,15-7,31 (5H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,63-7,69 (3H, m), 7,92 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-metilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil-2-oxo-5-(2-metilpentanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (560 mg) en metanol(26 ml), se añadieron una solución (13 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (192 mg) y tetrahidrofurano (13 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 319 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 227-229ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,69 y 0,81 (3H, respectivamente t), 0,87 y 1,02 (3H, respectivamente d), 0,81-1,63 (4H, m), 2,18-2,29 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,43 y 2,45 (3H, s), 3,58-3,66 (1H, m), 4,35-4,62 (2H, m), 4,99 (1H, dd), 5,36 (1H, dd), 6,73 (1H, d), 7,20-7,41 (6H, m), 7,47-7,53 (3H, m), 7,95 (1H, t), 8,01 (1H, t), 9,03 (1H, s), 12,83 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 535 (MH)^{+}
Ejemplo 104 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
La 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (500 mg) obtenida a partir de la Etapa 1, del Ejemplo 93 se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadieron cloruro de 2-tienilcarbonilo (157 mg) y piridina (37 \mul), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), se separó, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se lavó con éter dietílico, para obtener de ese modo 553 mg del compuesto del título (Rendimiento: 91,3%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,34 (3H, t), 2,39 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,12 (1H, dd), 4,32 (2H, c), 4,65 (1H, t), 4,78 (1H, d), 5,00-5,10 (1H, m), 5,39 (1H, d), 6,41 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 7,02-7,09 (3H, m), 7,13 (1H, s), 7,20-7,41 (6H, m), 7,52 (1H, ddd), 7,63 (1H, td), 7,71 (1H, d), 7,91 (1H, t)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (495 mg) en metanol (24 ml), se añadieron una solución (12 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (166 mg) y tetrahidrofurano (12 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N al residuo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 289 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 219-222ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,89 (1H, dd), 4,36 (1H, t), 4,63-4,73 (1H, m), 5,15 (1H, d), 5,40 (1H, d), 6,73 (1H, s ancho), 6,81-6,89 (2H, m), 7,10-7,19 (2H, m), 7,31-7,37 (4H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 7,65 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 8,03 (1H, s), 9,06 (1H, s), 12,34 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z : 597 (MH^{+})
Ejemplo 105 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-piridilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-piridilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en 1,2-dicloroetano (40 ml), se añadieron a esto hidrocloruro de cloruro de picolinilo (1,41 g) y piridina (1,28 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se lavó sucesivamente con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,75 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,43 (9H, s), 2,25 (3H, s), 4,15 (1H, dd), 4,50 (1H, t), 4,64-4,71 (1H, m), 5,59 (1H, d), 6,61-6,69 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,56 (1H, td), 8,26-8,28 (2H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-piridilcarbonil)-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-piridilcarbonil)-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,74 g) en tolueno (24 ml), se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (1,12 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (12 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg), la mezcla se agitó durante un día a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice = 9:1), para obtener de ese modo 1,25 g del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,42 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,12 (1H, dd), 4,44 (1H, t), 4,62 (1H, d), 4,71-4,78 (1H, m), 5,60-5,67 (2H, m), 6,63 (1H, d), 6,74 (1H, d), 7,05 (1H, s), 7,09-7,14 (1H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,61-7,63 (2H, m), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-piridilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-piridilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la suspensión se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, la solución se lavó con éter dietílico, alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 886 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,69 (2H, s ancho), 2,26 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,91 (2H, c), 4,46 (1H, t), 4,53 (1H, d), 5,76 (1H, d), 6,64 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 7,30-7,35 (2H, m), 7,46 (1H, t), 7,60-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,19 (1H, d)
\newpage
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-piridilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (310 mg) en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió trifosgeno (137 mg) enfriando con hielo, se añadió trietilamina (161 \mul) cinco veces cada 3 minutos, a esto se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-piridil-carbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (730 mg) en tetrahidrofurano (23 ml), y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml), se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo 483 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,35 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,08-4,17 (1H, m), 4,33 (2H, c), 4,61 (1H, t), 4,71 (1H, d), 5,03-5,13 (1H, m), 5,62 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,10-7,15 (1H, m), 7,20-7,33 (5H, m), 7,42 (1H, t), 7,53-7,56 (1H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 7,80 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,22 (1H, d)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-piridilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-piridilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (466 mg) en metanol(22 ml), se añadieron una solución (11 mg) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (158 mg) y tetrahidrofurano (11 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, la solución se lavó con éter dietílico, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 203 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 163-166ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,28 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,28 (1H, dd), 4,60 (1H, t), 4,70 (1H, d), 4,98-5,07 (1H, m), 5,68 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,81 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,11-7,16 (1H, m), 7,33-7,39 (3H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 7,57-7,81 (5H, m), 8,18 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,36 (1H, d), 12,82 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 592 (MH)^{+}
Ejemplo 106 Preparación de ácido 2-metil-5-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Se disolvió 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (223 mg) en tetrahidrofurano (30 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (135 mg), a esto se añadió trietilamina (116 \mul) cinco veces cada 3 minutos, la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Con posterioridad, se añadió gota a gota una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (500 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, y después se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo 271 mg del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,04 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,96 (1H, dd), 4,34 (1H t), 4,43 (1H, d), 4,79-4,89 (1H, m), 5,50 (1H, d), 6,01 (1H, d), 6,89 (1H, s ancho), 7,03 (1H, s), 7,03-7,35 (6H, m), 7,43 (1H, t), 7,69 (1H, d), 7,88 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de ácido 2-metil-5-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)urea (259 mg) en metanol (14 ml), se añadieron una solución (7 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (91 mg) y tetrahidrofurano (7 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió una mezcla disolvente de éter diisopropílico y n-hexano al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 180 mg del compuesto del título (Rendimiento: 73,4%).
Punto de fusión: 174-177ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,08 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (1H, dd), 4,41 (1H, t), 4,54 (1H, d), 4,78-4,84 (1H, m), 5,47 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,14-7,35 (6H, m), 7,46 (1H, t), 7,67-7,74 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 10,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 585 (MH^{+})
Ejemplo 107 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenil)-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en metanol (20 ml), se añadieron 1-bromo-3-metil-2-buteno (1,18 g) y carbonato de potasio (997 mg), la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (100 ml), y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 1,85 g del compuesto del título (Rendimiento: 71,4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,68 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,29-3,44 (2H, m), 3,61-3,63 (2H, m), 4,38-4,47 (1H, m), 5,15 (1H, ancho), 5,48 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,91 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,29 (1H, s ancho)
EM (EI) m/z: 359 (M^{+})
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (965 mg) en tolueno (14 ml), se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (686 mg), hidróxido de sodio acuoso 1 N (7 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo 782 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,39 (9H, s), 1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,20-3,36 (2H, m), 3,49-3,52 (2H, m), 4,46-4,50 (1H, m), 4,67 (1H, d),5,05 (1H, ancho), 5,34 (1H, d), 5,54 (1H, d),6,86-6,92 (2H, m), 6,98 (1H, d), 7,23-7,27 (2H, m), 7,40 (1H, t), 7,68-7,71 (1H, m)
EM (EI) m/z: 491 (M^{+})
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (730 mg) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la suspensión se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se lavó con éter dietílico, se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 493 mg del compuesto del título (Rendimiento: 79,4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,68 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,70 (2H, ancho), 2,28 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,12-3,25 (2H, m), 3,48-3,55 (2H, m), 3,62 (1H, dd), 4,57 (1H, d), 5,07 (1H, m), 5,49 (1H, d), 6,89-6,92 (2H, m), 6,99 (1H, d), 7,26-7,30 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,72-7,75 (1H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (221 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (134 mg), a esto se añadió trietilamina (115 \mul) cinco veces cada 3 minutos, a esto se añadió gota a gota una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (477 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y con posterioridad se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo 316 mg del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,34 (3H, t), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,30-3,45 (2H, m), 3,53 (2H, d), 4,31 (2H, c), 4,75 (1H, d), 4,74-4,84 (1H, m), 5,07 (1H, m), 5,39 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,91-6,94 (2H, m), 7,02 (1H, d), 7,14 (1H, s), 7,15-7,26 (3H, m), 7,37 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,61-7,66 (2H, m), 7,92 (1H, t)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (31 mg) en metanol (15 ml), se añadieron una solución (8 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (112 mg) y tetrahidrofurano (8 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (150 ml), se lavó con éter dietílico, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadieron una mezcla disolvente de éter diisopropílico y n-hexano al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 230 mg del compuesto del título (Rendimiento: 78,3%).
Punto de fusión: 129-131ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,68 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,36 (1H, t), 3,55-3,60 (3H, m) 4,69-4,76 (2H, m), 5,11 (1H, s ancho), 5,40 (1H, d), 6,93-6,97 (2H, m), 7,05 (1H, d), 7,26-7,46 (5H, m), 7,57 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,38 (1H, d), 10,96 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 555 (MH)^{+}
Ejemplo 108 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isovaleril-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isovaleril-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
La 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonil-fenil)urea (400 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 93 se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadieron cloruro de isovalerilo (104 \mug) y piridina (70 \mul), y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Se añadieron agua y cloruro de metileno a la mezcla de reacción, se separó, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 296 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,80-0,94 (7H, m), 1,35 (3H, t), 2,32-2,42 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,32 (2H, c), 4,73 (1H, t), 4,33-4,94 (2H, m), 5,20 (1H, d), 6,39 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,10-7,30 (5H, m), 7,39 (1H, t), 7,63-7,68 (4H, m), 7,77 (1H, s ancho), 7,87 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isovaleril-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-isovaleril-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (296 mg) en metanol (14 ml), se añadieron una solución (7 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (62 mg) y tetrahidrofurano (7 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 160 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 202-205ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,79 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,86-2,09 (3H, m), 2,39 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,58-3,60 (1H, m), 4,46-4,56 (2H, m), 5,18 (1H, d), 5,26 (1H, d), 6,74 (1H, d), 6,16-7,39 (6H, m), 7,47-7,53 (3H, m), 7,94 (1H, d), 8,01 (1H, t), 9,00 (1H, s), 12,80 (1H, s ancho)
Ejemplo 109 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en 1,2-dicloroetano (40 ml), se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (1,07 g) y piridina (627 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se separó, la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 2,53 g del compuesto del título (Rendimiento: 90,1%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,89 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,93 (2H, s), 2,39 (3H, s), 3,80-3,81 (1H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,40 (1H, ancho), 6,94 (1H, s), 7,07-7,09 (2H, s ancho), 7,60 (1H, s ancho)
\newpage
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (252 g) en tolueno (36 ml), a esto se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (1,65 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (18 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (40 mg), y la mezcla se agitó durante 1 hora y 50 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de metileno (100 ml) a la mezcla de reacción, se separó, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 30:1), para obtener de ese modo 1,47 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,95 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,01 (1H, d), 2,10 (1H, d), 2,37 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,82 (1H, dd), 4,44-4,57 (2H, m), 4,69 (1H, d), 5,28 (1H, d), 5,48 (1H, d), 7,04-7,12 (2H, m), 7,26-7,33 (3H, m), 7,44 (1H, t), 7,73 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en HCl-dioxano (10 ml), la suspensión se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 741 mg del compuesto del título (Rendimiento: 91,6%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,94 (9H, s), 1,60 (2H, ancho), 1,98 (1H, d), 2,06 (1H, d), 2,38 (2H, s), 2,56 (3H, s), 3,63-3,70 (2H, m), 4,40-4,54 (1H, m), 4,51 (1H, d),5,46 (1H, d), 7,01 (1H, s), 7,05-7,12 (2H, m), 7,25-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,76 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (236 mg) en tetrahidrofurano (40 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (140 mg) y a esto se añadió trietilamina (120 \mul) cinco veces cada 3 minutos, con posterioridad se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (536 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, y adicionalmente se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml), se extrajo con cloruro de metileno (50 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1),para obtener de ese modo 479 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,97 (9H, s), 1,35 (3H, t), 2,05 (1H, d), 2,17 (1H, d), 2,38 (3H, s), 2,48 (1H, s), 3,85 (1H, dd), 4,32 (2H, c), 4,63 (1H, t), 4,71 (1H, d), 4,84-4,91 (1H, m), 5,32 (1H, d), 6,31 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,13 (2H, s), 7,21-7,28 (3H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,58-7,71 (3H, m), 7,89 (1H, t)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-wetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (442 mg) se disolvió en metanol (20 ml), se añadieron una solución (10 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (151 mg) y tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N al residuo, se extrajo con cloruro de metileno. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 324 mg del compuesto del título en forma polvo incoloro (Rendimiento: 77,1%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,98 (9H, s), 2,04 (1H, d), 2,10 (1H, d), 2,39 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,92 (1H, dd), 4,65-4,80 (3H, m), 5,29 (1H, d), 7,05 (1H, s), 7,16 (2H, s), 7,26-7,36 (4H, m), 7,47 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,70-7,72 (2H, m), 8,21 (1H, s ancho), 8,32 (1H, d), 10,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 607 (M+Na)^{+}
Ejemplo 110 Preparación de ácido 2-cloro-5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-clorofenil)urea
Se disolvió 5-amino-2-clorobenzoato de metilo (223 mg) en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió trifosgeno (135 mg) enfriando con hielo, a esto se añadió trietilamina (116 \mul) cinco veces cada 3 minutos, la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se añadió gota a gota una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (500 mg) en tetrahidro-furano (10 ml), la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y adicionalmente se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml), se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 756 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,84-3,90 (1H, m), 4,34-4,45 (2H, m), 4,84-4,94 (1H, m), 5,56 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,01 (1H, s), 7,12-7,31 (6H, m), 7,43 (1H, t), 7,49 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,90 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de ácido 2-cloro-5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-clorofenil)urea (691 mg) en metanol (30 ml), se añadieron una solución (15 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (234 mg) y tetrahidrofurano (15 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 437 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 178-180ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,07 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,03-4,10 (1H, m), 4,41 (1H, t), 4,55 (1H, d), 4,78-4,85 (1H, m), 5,51 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,14-7,35 (6H, m), 7,46 (1H, t), 7,62 (1H, d), 7,70-7,73 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 11,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 605 (MH^{+})
Ejemplo 111 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en 1,2-dicloroetano (40 ml), a esto se añadieron cloruro de acetilo (0,56 ml) y piridina (0,64 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y éter diisopropílico se añadió al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,33 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 1,79 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,80-3,85 (1H, m), 4,52-4,64 (2H, m), 5,45 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,81 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,30 g) en tolueno (18 ml), a esto se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (1,00 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (9 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,45 g del compuesto del título (Rendimiento: 79,7%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,89 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,70-3,80 (1H, m), 4,51-4,60 (2H, m), 5,00 (1H, d), 5,20 (1H, d), 5,47 (1H, s ancho), 7,06 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,26-7,32 (2H, m), 7,43 (1H, t), 7,73 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la suspensión se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se lavó con éter dietílico, se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 820 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,61 (2H, s ancho), 1,85 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,60-3,76 (2H, m), 4,54 (1H, t), 4,97 (1H, d), 5,21 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,09 (2H, s), 7,30 (2H, t), 7,44 (1H, t), 7,76 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (386 mg) en tetrahidrofurano (386 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (233 mg), a esto se añadió trietilamina (201 \mul) cinco veces cada 3 minutos, con posterioridad se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (777 mg) en tetrahidrofurano (18 ml), y se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 670 mg del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,34 (3H, t), 2,00 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,83 (1H, dd), 4,32 (2H, c), 4,73-4,98 (3H, m), 5,40 (1H, d), 6,52 (1H, d), 7,10-7,38 (7H, m), 7,61-7,76 (3H, m), 7,90 (1H, t), 8,25 (1H, s)
\newpage
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-acetil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (670 mg) en metanol (32 ml), se añadieron una solución (16 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (253 mg) y tetrahidrofurano (16 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (150 ml), la solución se lavó con éter dietílico, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 370 mg del compuesto del título.
Punto de fusión:184-187ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,92 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,76 (1H, dd), 4,65 (1H, t), 4,84 (1H, dd), 4,93 (1H, d), 5,30 (1H, d), 7,10-7,43 (10H, m), 7,60 (1H, d), 7,76 (1H, m), 7,88 (1H, s), 12,83 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3376, 1713, 1647, 1608, 1560, 1221, 756
EM (FAB) m/z: 529 (MH^{+})
Ejemplo 112 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en 1,2-dlcloroetano (40 ml), se añadieron cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (941 mg) y piridina (626 mg), la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,62 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 1,67 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,99 (1H, dd), 4,42-4,57 (2H, m), 5,20 (1H, s ancho), 5,47 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,03 (2H, s), 8,27 (1H, ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,54 g) en tolueno (22 ml), se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (1,05 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (11 ml) and bromuro de tetra-n-butilamonio (25 mg), y la mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo 2,26 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,68 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,86 (1H, dd), 4,39 (1H, t), 4,56-4,63 (1H, m), 4,94 (1H, d), 5,17 (1H, d), 5,28 (1H, s ancho), 5,50 (1H, d), 7,01-7,04 (3H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,42 (1H, t), 7,72 (1H, d)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamimo-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la suspensión se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, la solución se lavó con éter dietílico, se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 694 mg del compuesto del título (Rendimiento: 86,5%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,68 (3H, s), 1,89 (2H, ancho), 2,13 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,68-3,78 (2H, m), 4,42 (1H, t), 4,77 (1H, d), 5,25 (1H, s ancho), 5,34 (1H, d), 7,02-7,14 (3H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,43 (1H, t), 7,75 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de 1- [1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (290 mg) en tetrahidrofurano (60 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (175 mg), a esto se añadió trietilamina (151 \mul) cinco veces cada 3 minutos, con posterioridad se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (647 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), y se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas y 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 5:1), para obtener de ese modo 373 mg del compuesto del título.
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3-metil-2-butenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (340 mg) en metanol (16 ml), se añadieron una solución (8 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (120 mg) y tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (150 ml), la solución se lavó con éter dietílico, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 223 mg del compuesto del título (Rendimiento: 68,8%).
Punto de fusión: 240-242ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,63 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,64 (1H, m), 4,34 (1H, t), 4,55 (1H, m), 5,26 (1H, s), 5,35 (1H, s), 6,78 (1H, d), 7,14-7,18 (2H, m), 7,31-7,37 (4H, m), 7,45-7,53 (4H, m), 7,91 (1H, d), 8,01 (1H, s), 9,03 (1H, s), 12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 559 (MH^{+})
Ejemplo 113 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en 1,2-dicloroetano (40 ml), a esto se añadieron cloruro de 2-furancarbonilo (1,05 g) y piridina (626 mg), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 2,15 g del compuesto del título (Rendimiento: 77, 4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,42 (9H, s), 2,39 (3H, s), 4,09 (1H, dd), 4,46 (1H, t), 4,60-4,68 (1H, m), 5,49 (1H, d), 5,99 (1H, ancho), 6,23 (1H, dd), 6,98-7,03 (3H, m), 7,26 (1H, m), 7,69 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(furan-2-ilcarbonil)-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,50 g) se suspendió en tolueno (20 ml), se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (995 mg), se añadieron hidróxido de sodio acuoso 1 N (10 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 20:1), para obtener de ese modo 1,55 g del compuesto del título (Rendimiento: 76,9%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,51 (3H, s), 4,05-4,14 (1H, m), 4,18 (1H, t), 4,65-4,77 (2H, m), 5,38 (1H, d), 5,57 (1H, d), 6,12 (1H, ancho), 6,24 (1H, s ancho), 6,98 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,26-7,30 (3H, s), 7,42 (1H, t), 7,75 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-carbonilano-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la solución se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, la solución se lavó con éter dietílico, se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 875 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (2H, ancho), 4,40-4,47 (1H, m), 4,52-4,58 (1H, m), 5,02 (1H, d), 5,14 (1H, t), 5,29 (1H, d), 6,15 (2H, s ancho), 6,84 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,16-7,25 (4H, m), 7,75 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(furan-2-ilcarbonil)-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (373 mg) en tetrahidrofurano (60 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (225 mg), a esto se añadió trietilamina (194 \mul) cinco veces cada 3 minutos, a esto se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodazepina (856 mg) en tetrahidrofurano (15 ml), se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml) al residuo, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice obteniendo de ese modo 447 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,35 (3H, t), 2,36 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,05-4,13 (1H, m), 4,34 (2H, d), 4,73 (1H, t), 4,91 (1H, d), 5,01-5,11 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,78 (1H, s ancho), 6,19-6,21 (1H, m), 6,65 (1H, d), 70,5-7,36 (7H, m), 7,41 (1H, d), 7,63-7,70 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,89 (1H, s ancho), 7,94 (1H, t)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(furan-2-ilcarbonil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (429 mg) en metanol (22 ml), se añadieron una solución (11 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (148 mg) y tetrahidrofurano (11 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (150 ml), la solución se lavó con éter dietílico, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 237 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 219-221ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,50 (1H, t), 4,79 (1H, d), 4,92-5,01 (1H, m), 5,29 (1H, d), 6,03 (1H, ancho), 6,25 (1H, s ancho), 6,76 (1H, d), 7,04 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,25-7,31 (4H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,61 (1H, d), 7,73-7,81 (2H, m), 7,88 (1H, t), 8,68 (1H, s), 11,60 (1H ancho)
EM (FAB) m/z: 581 (MH^{+})
Ejemplo 114 Preparación de ácido 3-[3-[1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió hidruro de sodio al 60% (320 mg) en tetrahidrofurano (30 ml), enfriando con hielo se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (200 g) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 89, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota a esto bromometil
\hbox{(furan-2-il)}
cetona (1,89 g), se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y se separó en capa acuosa y capa orgánica. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo. El extracto se combinó con la primera capa orgánica. El extracto combinado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, con posterioridad, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo 550 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,36 (3H, s), 3,90 (1H, dd), 4,24 (1H, t), 4,39 (1H, d), 4,52 (1H, m), 5,47 (1H, d), 5,56 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 7,07-7,14 (3H, m), 7,37 (1H, d), 7,64 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) en etanol (10 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 373 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,02 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,38 (2H, ancho), 3,77 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 4,35 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 7,04-7,15 (3H, m), 7,38 (1H, d), 7,65 (1H, d)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (171 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), enfriando con hielo se añadió trifosgeno (104 mg), a esto se añadió trietilamina (90 \mul) cinco veces cada 3 minutos, una suspensión de 1-
\hbox{(furan-2-il)}
carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (362 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml) al residuo, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 9:1), para obtener de ese modo 192 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, s), 1,36 (3H, t), 2,38 (3H, s), 3,94 (1H dd), 4,30-4,46 (2H, m), 4,34 (2H, c), 4,78-4,85 (1H, m), 5,60 (1H, d), 6,02 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 7,02-7,19 (4H, m), 7,26-7,33 (1H, m), 7,36 (1H, dd), 7,58-7,69 (3H, m), 7,90 (1H, t)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(furan-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (187 mg) en metanol (8,8 ml), se añadieron una solución (4,4 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (68,3 mg) y tetrahidrofurano (4,4 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (50 ml), la solución se lavó con éter dietílico, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 110 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 202-204ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04 (9H, m), 2,37 (3H, s), 3,90 (1H, dd), 4,32 (1H, t), 4,45 (1H, d), 4,75-4,82 (1H, m), 5,51 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 7,06 (1H, s), 7,09-7,18 (2H, m), 7,27 (1H, t), 7,33-7,35 (2H, m), 7,61 (1H, d), 7,65-7,66 (1H, m), 7,80 (1H, d), 7,84 (1H, m), 8,58 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3389, 1702, 1641, 1555
Ejemplo 115 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) en 1,2-dicloroetano (20 ml), se añadieron cloruro de ciclohexilcarbonilo (1,21 g) y piridina (652 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió n-hexano al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 2,04 g del compuesto del título (Rendimiento: 74,2%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,86-1,73 (10H, m), 1,41 (9H, s), 2,00 (1H, m), 2,40 (3H, s), 3,74-3,78 (1H, m), 4,52-4,55 (2H, m), 5,40 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,10 (2H, s), 7,76 (1H, d)
\newpage
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) en tolueno (28 ml), se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (1,28 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (14 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió diisopropilo al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 2,15 g del compuesto del título (Rendimiento: 30,7%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,94-1,81 (10H, m), 1,40 (9H, s), 2,13-2,17 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,79 (1H, dd), 4,48 (1H, t), 4,52-4,61 (1H, m), 4,81 (1H, d), 5,27 (1H, d), 5,48 (1H, d), 7,07-7,34 (5H, m), 7,44 (1H, t), 7,76 (1H, d)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexilcarbonil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,00 g) in HCl-dioxano 4 N (10 ml), la suspensión se agitó durante una hora a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), la solución se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió una mezcla disolvente de n-hexano y éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 700 mg del compuesto del título (Rendimiento: 86,2%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88-1,73 (12H, m), 2,13 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,60-3,67 (2H, m), 4,48 (1H, t), 4,59 (1H, d), 5,45 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,32 (2H, t), 7,45 (1H, t), 7,79 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (252 mg) en tetrahidrofurano (40 ml), se añadió trifosgeno (152 mg) enfriando con hielo, con posterioridad, se añadió trietilamina (132 \mul) cinco veces cada 3 minutos, una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (600 mg) en tetrahidrofurano(20 ml), y se dejó que la mezcla de reacción llegara a la temperatura ambiente y adicionalmente se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml) al residuo, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 500 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06-1,84 (10H, m), 1,35 (3H, t), 2,23 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 4,34 (2H, dd), 4,59 (1H, t), 4,84-4,91 (1H, m), 4,88 (1H, d), 5,26 (1H, d), 6,34 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,14-7,31 (5H, m), 7,38 (1H, t), 7,67 (3H, t), 7,79 (1H, s ancho), 7,92 (1H, s)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexilcarbonil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (500 mg) en metanol (24 ml), se añadieron una solución (12 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (168 mg) y tetrahidrofurano (12 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (50 ml), la solución se lavó con éter dietílico, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 240 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 183-185ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,97-1,79 (10H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,59 (1H, t), 3,77 (1H, dd), 4,53 (1H, t), 4,77-4,87 (1H, m), 4,92 (1H, d), 5,23 (1H, d), 6,67 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,16 (2H, s), 7,24-7,35 (3H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,59 (1H, d), 7,77 (2H, t), 7,88 (1H, s), 8,71 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 597 (MH^{+})
Ejemplo 116 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,05 g) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 10 se disolvió en tolueno (14 ml), se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (723 mg), hidróxido de sodio acuoso 1 N (7 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se separó en capa orgánica y capa acuosa, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1), para obtener de ese modo 557 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,63-2,05 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,50-2,52 (3H, s), 3,13-3,26 (1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 3,73-3,96 (1H, m), 4,47-4,56 (1H, m), 4,63 (1H, dd), 5,32 (1H, t), 5,54 (1H, d), 5,61-5,90 (2H, m), 6,91 (1H, s), 6,93-7,l3 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,37-7,43 (1H, d), 7,68-7,71 (1H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,30 g) en metanol (10 ml), se añadió paladio-carbono al 10% (0,10 g), la mezcla se agitó durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno. El paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 0,29 g del compuesto del título (Rendimiento: 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21-2,09 (19H, m), 2,27 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,11-3,29 (2H, m), 3,50-3,58 (1H, m), 4,44-4,61 (2H, m), 5,37 (1H, d), 5,56 (1H, d ancho), 6,92-7,74 (7H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,28 g) en HCl-dioxano 4 N (5 ml), la solución se agitó durante una hora a 60ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 0,22 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22-2,09 (10H, m), 2,28 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,12-3,39 (3H, m), 3,62 (3H, ancho), 4,47 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,91-7,77 (7H, m)
\newpage
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (100 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), la solución se enfrió sobre hielo, a esto se añadió trifosgeno (65 mg) a una temperatura interna de 5ºC, a esto se añadió trietilamina (220 mg) a intervalos de 3 minutos, se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (820 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), adicionalmente se agitó durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), para obtener de ese modo 265 mg del compuesto del título (Rendimiento: 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,96 (13H, m), 2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,09-3,18 (1H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 3,55-3,61 (1H, m), 4,30 (2H, c), 4,72 (1H, d), 4,75-4,86 (1H, m), 5,39 (1H, d), 6,51 (1H, d ancho), 6,93-7,93 (12H, m)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (0,26 g) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml), se añadió una solución (5 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (0,18 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 0,20 g del compuesto del título en forma de polvo de color amarillo-blanco (Rendimiento:82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,19-2,05 (10H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,34-3,42 (1H, m), 3,75-3,81 (1H, m), 4,59-4,75 (2H, m), 5,41 (1H, d), 6,92-7,75 (11H, m), 8,24-8,41 (2H, m), 11,02 (1H, ancho)
Ejemplo 117 Preparación de ácido 5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]-2-metilbenzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,0 g) obtenida a partir del Ejemplo de Referencia 7 se suspendió en 1,2-dicloroetano (20 ml), se añadieron cloruro de 2-tiofencarbonilo (1,11 g) y piridina (0,60 g) a la suspensión, y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió agua a la mezcla, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,30 g del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,42 (9H, s), 2,40 (3H, s), 4,06-4,14 (1H, m), 4,44-4,53 (1H, m), 4,60-4,67 (1H, m), 5,47 (1H, d ancho), 6,79-7,03 (5H, m), 7,30-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron 2-bromo-2'-metilacetofenona (0,51 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (20 ml), tolueno (20 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg) a 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,80 g), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se separó en capa orgánica y capa acuosa, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, el extracto se combinó con la primera capa orgánica. El extracto combinado se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,02 g del compuesto del título amorfo incoloro (Rendimiento: 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,42 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,07-4,16 (1H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 4,63-4,74 (2H, m), 5,44 (1H, d), 5,72 (1H, d ancho), 6,82-7,77 (10H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la mezcla se agitó a 60ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 0,81 g del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,60 (2H, s ancho), 2,39 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,85-3,95 (2H, m), 4,45-4,56 (2H, m), 5,60 (1H, d), 6,83-7,80 (10H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Se disolvió 2-metil-5-aminobenzoato de metilo (0,37 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió trifosgeno (0,22 g) a una temperatura interna de 5ºC, a esto se añadió trietilamina (0,95 g) a lo largo de 10 minutos, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,81 g) en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1), para obtener de ese modo 1,17 g del compuesto del título amorfo de color amarillo claro (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,39 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,10-4,17 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 4,75 (1H, d), 4,97-5,07 (1H, m), 5,39 (1H, d), 6,16 (1H, d ancho), 6,82-7,87 (13H, m)
Etapa 5
Preparación de ácido 5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]-2-metilbenzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)urea (0,70 g) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano(10 ml) y metanol (10 ml), se añadió una solución (10 ml) acuosa de hidrato de hidróxido de litio (0,23 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se aciduló con HCl 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1), para obtener de ese modo 224 mg del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
Punto de fusión: 192-195ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,85-3,92 (1H, m), 4,32-4,41 (1H, m), 4,63-4,73 (1H, m), 5,15 (1H, d), 5,39 (1H, d), 6,74-7,95 (13H, m), 8,95 (1H, s ancho), 12,40 (1H, ancho)
Ejemplo 118 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió paladio-carbono al 10% (100 mg) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (500 mg) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 10 en etanol (50 ml), en atmósfera de hidrógeno la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo 450 mg del compuesto del título (Rendimiento: 90%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05-2,05 (19H, m), 2,27 (3H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,27-3,34 (1H, m), 3,60-3,69 (1H, m), 3,35-3,47 (1H, m), 5,56 (1H, d), 6,78 (1H, s ancho), 6,92-7,04 (2H, m), 7,84 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-beinzodiazepina
Se suspendió hidruro de sodio al 60% (53 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml), enfriando con hielo se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (410 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió bromometil-t-butilcetona (217 mg) a la mezcla enfriando con hielo, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 517 mg del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05-2,07 (28H, m), 2,25 (3H, s), 3,07-3,26 (2H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 4,08 (1H, d), 4,33-4,48 (1H, m), 5,16 (1H, d), 5,55 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,95-7,05 (2H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-t-butilcarbonilmeil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió HCl-dioxano 4 N (7 ml) a una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (517 mg) en etanol (20 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener de ese modo 400 mg del compuesto del título (Rendimiento: 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10-2,05 (21H, m), 2,27 (3H, s), 3,10-3,21 (2H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,51-3,58 (1H, m), 3,98 (1H, d), 5,28 (1H, d), 6,76 (1H, s), 6,96-7,08 (2H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se añadió trifosgeno (122 mg) a una solución de 3-aminobenzoato de etilo (182 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) enfriando con hielo, a esto se añadió trietilamina (98 \mul) cinco veces (total: 490 \mul), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (393 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a la mezcla enfriando con hielo, se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió una mezcla disolvente de n-hexano y acetato de etilo (n-hexano:acetato de etilo = 1:1) al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 380 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05-2,05 (22H, m), 2,28 (3H, s), 3,10-3,22 (1H, m), 3,34-3,42 (1H, m), 3,54-3,61 (1H, m), 4,25 (1H, d), 4,32 (2H, c), 4,60-4,76 (1H, m), 5,11 (1H, d), 6,19 (1H, d), 6,80 (1H, s ancho), 6,98-7,10 (3H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,52-7,65 (2H, m), 7,93-7,95 (1H, m)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se suspendió 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (370 mg) en metanol (5 ml), se añadió una solución (5 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (142 mg) a la suspensión, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El producto filtrado se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se evaporó el metanol. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en alcohol isopropílico, para obtener de ese modo 300 mg del compuesto del título (Rendimiento: 83%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-2,05 (10H, m), 2,26 (3H, s), 3,16-3,24 (2H, m), 3,34-3,40 (1H, m), 4,34-4,40 (2H, m), 5,10 (1H, d), 6,59 (1H, d), 6,83 (1H, s), 7,06-7,51 (5H, m), 7,98 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,50 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3359, 2932, 1719, 1684, 1659
EM (FAB) m/z: 535 (MH^{+})
Ejemplo 119 Preparación de ácido 3-[3-[1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
La 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) obtenida a partir de la Etapa 1 del Ejemplo 89 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), en atmósfera de argón se añadió hidruro de sodio al 60% (0,16 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió a la mezcla una solución de 5-metil-2-bromoacetilfurano (1,23 g) en tetrahidrofurano (1 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), para obtener de ese modo 0,89 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,36 (TH, s), 2,43 (3H, s), 3,87-3,94 (1H, m), 4,19-4,36 (2H, m), 4,51-4,55 (1H, m), 5,50-5,60 (2H, m), 6,23-6,24 (1H, m), 7,10-7,29 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,89 g) en HCl-dioxano 4 N (10 ml), la mezcla se agitó a 40-50ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 0,71 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03 (9H, s), 1,64 (2H, s ancho), 2,36 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,63-3,77 (2H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 5,65 (1H, d), 6,23-6,25 (1H, m), 7,06-7,30 (4H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (0,33 g) en tetrahidrofurano (10 ml), la solución se enfrió sobre hielo, se añadió trifosgeno (0,21 g) a una temperatura interna de 8ºC, a esto se añadió trietilamina (0,72g) a lo largo de un intervalo de 15 minutos, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Con posterioridad, se añadió a la mezcla una solución de 1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,71 g) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 0,82 g del compuesto del título en forma de cristales de color pardo claro (Rendimiento: 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05 (9H, s), 1,35 (3H, t), 2,38 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,89-3,97 (1H, m), 4,30-4,41 (4H, m), 4,78-4,84 (1H, m), 5,56 (1H, d), 6,07 (1H, d ancho), 6,19-6,21 (1H, m), 7,04-7,32 (6H, m), 7,56-7,68 (2H, m), 7,90-7,92 (1H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(5-metilfuran-2-il)carbonilmetil-2-oxo-5-pivaloil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (0,80 g) en la mezcla disolvente de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml), se añadió una solución (10 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (0,29 g), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener de ese modo 442 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro.
Punto de fusión:224-226ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,95 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,60-3,67 (1H, m), 4,20-4,29 (1H, m), 4,47-4,51 (1H, m), 4,65 (1H, d), 5,37 (1H, d), 6,42-6,43 (1H, m), 6,70 (1H, d ancho), 7,20-7,58 (7H, m), 7,96 (1H, s), 9,04 (1H, s ancho)
Ejemplo 120 Preparación de 5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]-2-metilbenzóico
Etapa 1
Preparación de 3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Se disolvió 2-metil-5-aminobenzoato de metilo (0,30 g) en tetrahidrofurano (10 ml), la solución se enfrió sobre hielo, se añadió trifosgeno (0,20 g) a una temperatura interna de 5ºC, a esto se añadió trietilamina (0,77 g) a lo largo de un intervalo de 10 minutos, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Con posterioridad se añadió a la mezcla, una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,64 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a la mezcla, la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:2), para obtener de ese modo 0,94 g del compuesto del título en forma de polvo incoloro (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
0,96 (9H, s), 1,57 (9H, s), 2,03 (1H, d), 2,14 (1H, d), 2,38 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,83-3,89 (4H, m), 4,54-4,88 (3H, m), 5,31 (1H, d), 5,98 (1H, d ancho), 6,82-7,86 (11H, m)
Etapa 2
Preparación de 5-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]-2-metilbenzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)urea (0,94 g) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió una solución (10 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (0,32 g), la mezcla se agitó a 40-50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se aciduló débilmente con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1), para obtener de ese modo 0,56 g del compuesto del título en forma de polvo incoloro (Rendimiento: 61%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,94 (9H, s), 2,00 (1H, d), 2,07 (1H, d), 2,39 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,41-3,47 (1H, m), 4,32-4,53 (2H, m), 5,18 (1H, d), 5,27 (1H, d), 6,66 (1H, d ancho), 7,11-7,52 (8H, m), 7,86-7,96 (2H, m), 8,87 (1H, s), 12,67 (1H, ancho)
Ejemplo 121 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 10 excepto que se utilizó la 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina obtenida a partir de Ejemplo de Referencia 1 en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,41 (9H, s), 1,55-2,08 (6H, m), 3,23-3,37 (1H, m), 3,69-3,82 (1H, m), 3,87-4,12 (1H, m), 4,42-4,55 (1H, m), 5,47-5,54 (1H, m), 5,62-6,01 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,08-7,22 (2H, m), 7,47 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,5,4 5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 118 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,11-2,07 (19H, m), 3,15-3,27 (1H, m), 3,33 (1H, dd), 3,68 (1H, dd), 4,38-4,49 (1H, m), 5,53 (1H, d), 6,91-6,96 (2H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 7,45 (1H, s ancho)
Etapa 3
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 118 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-buboxicarbonilamino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,15-2,07 (28H, m), 3,13-3,24 (1H, m), 3,26 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 4,11 (1H, d), 4,39-4,50 (1H, m), 5,17 (1H, d), 5,57 (1H, d), 6,92-7,03 (2H, m), 7,12-7,20 (2H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 118 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-cicloexi1-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonil-
amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del
título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,11-2,08 (21H, m), 3,12-3,27 (2H, m), 3,40 (1H, dd), 3,53-3,62 (1H, m), 4,01 (1H, d), 5,29 (1H, d), 6,92-7,04 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m)
Etapa 5
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 118 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-aminociclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,08-2,09 (22H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,41 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 4,29 (1H, d), 4,33 (2H, t), 4,67-4,79 (1H, m), 5,11 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,97-7,07 (3H, m), 7,17-7,30 (3H, m), 7,53-7,56 (1H, m), 7,52-7,66 (1H, m), 7,92-7,94 (1H, m)
Etapa 6
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió Etapa 5 del Ejemplo 118 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxi-carbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-t-butilcarbonil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 250-252ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,05-2,08 (19H, m), 3,16-3,49 (3H, m), 4,33-4,40 (1H, m), 4,39 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,98-7,14 (2H, m), 7,23-7,36 (3H, m), 7,44-7,52 (2H, m), 7,99 (1H, s ancho), 9,06 (1H, s ancho), 11,50 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3360, 1721, 1686, 1655
EM (FAB) m/z: 521 (MH^{+})
La estructura de estos compuestos obtenidos a partir del Ejemplo 89-121 se muestra en las Tablas 13-17.
TABLA 13
20
TABLA 14
21
TABLA 15
22
TABLA 16
23
TABLA 17
24
Ejemplo 122 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,40 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5ºC, se añadió hidruro de sodio al 60% (0,29 g) en atmósfera de argón, la mezcla se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió 2-bromoacetiltiofeno (1,47 g) a la mezcla, se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante una hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), para obtener de ese modo 2,25 g del compuesto del título (Rendimiento: 71,3%).
Punto de fusión: 148-150ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
\newpage
1,35 (9H, s), 2,37 (SH, s), 3,65-3,71 (1H, m), 4,34-4,42 (1H, m), 4,51 (1H, c), 5,16 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,69 (1H, s ancho), 6,87 (1H, como t), 7,02 (2H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,63-7,65 (1H, m), 8,06 (1H, dd), 8,14 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) se disolvió en HCl-dioxano 4 N (20 ml), la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo al residuo, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:20), para obtener de ese modo 1,36 g del compuesto del título amorfo (Rendimiento: 84,1%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,39 (3H, s), 3,71-3,94 (2H, m), 4,44 (1H, m), 4,42 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,84-6,87 (1H, m), 7,02-7,05 (3H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,32 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 7,85 (1H, dd)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (0,54 g) en tetrahidrofurano (15 ml), la solución se enfrió hasta una temperatura interna de 5-8ºC. Se añadió trifosgeno (0,35 g), la mezcla se agitó durante 5 minutos. Con posterioridad, se añadió trietilamina (1,20 g) a la mezcla a lo largo de un intervalo de 15 minutos, se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, y se añadió una solución de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoili-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (126 g) en tetrahidrofurano (15 ml), se agitó durante una hora. Se añadieron agua y cloroformo a la mezcla de reacción, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración con éter, para obtener de ese modo 1,46 g del compuesto del título (Rendimiento: 79,8%).
Punto de fusión: 244,5ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,32 (3H, t), 2,40 (3H, s), 3,85-3,92 (1H, m), 4,25-4,37 (3H, m), 4,62-4,69 (1H, m), 5,11 (1H, d), 5,54 (1H, d), 6,72-6,75 (2H, m), 6,85 (1H, t), 7,04-7,14 (2H, m), 7,24-7,35 (3H, m), 7,49-7,51 (2H, m), 7,60 (1H, d), 8,01-8,04 (2H, m), 8,12 (1H, d), 9,04 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se suspendió 1-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea (1,3 g) en tetrahidrofurano (30 ml), se añadió una solución (15 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (0,44 g), la mezcla se agitó a 40-50ºC durante 6 horas. El disolvente se concentró a presión reducida, se añadieron ácido clorhídrico 1 N y cloroformo al residuo, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, se lavaron con una mezcla disolvente (cloroformo:metanol = 10:1), y se filtraron por medio de succión, para obtener de ese modo 102 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: por encima de 290ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,39 (3H, s), 3,84-3,91 (1H, m), 4,34 (1H, t), 4,62-4,72 (1H, m), 5,12 (1H, d), 5,54 (1H, d), 6,71-6,78 (2H, m), 6,84-6,88 (1H, m), 7,07-7,15 (2H, m), 7,25-7,33 (3H, m), 7,46-7,53 (2H, m), 7,61 (1H, d), 799-8,04 (2H, m), 8,12 (1H, d), 9,02 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 589 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3354, 1672, 1649, 1593, 1541, 1508, 1417, 1244
Ejemplo 123 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,00 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5ºC. En atmósfera de argón se añadió hidruro de sodio al 60% (0,28 g), la mezcla se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió a la mezcla 2-bromoacetiltiofeno (1,42 g), la mezcla resultante se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), para obtener de ese modo 1,49 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 156-168ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,16-2,05 (19H, m), 3,17-3,21 (1H, m), 3,26-3,33 (1H, m), 3,57-3,65 (1H, m), 4,44-4,51 (1H, m), 4,68 (1H, d), 5,41 (1H, d), 5,57 (1H, d), 6,98-7,04 (1H, m), 7,12-7,18 (4H, m), 7,69 (1H, dd), 7,84 (1H, dd)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,30 g) en HCl-dioxano 4 N (15 ml), la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose de ese modo 0,99 g del compuesto del título amorfo (Rendimiento: 94,3%)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,17-2,00 (10H, m), 3,17-3,73 (4H, m), 4,58 (1H, d), 5,54 (1H, d), 6,99-7,05 (1H, m), 7,14-7,19 (4H, m), 7,70 (1H, dd), 7,86 (1H dd)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-cicloheil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (0,48 g) en tetrahidrofurano (25 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5-8ºC. Se añadió trifosgeno (0,32 g), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Con posterioridad, se añadió trietilamina (1,08 g) a lo largo de un intervalo de 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió una solución de 1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,99 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó durante una hora. Se añadieron agua y cloroformo a la mezcla de reacción y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió una mezcla disolvente de cloruro de metileno y éter (1:1) a los cristales precipitados de este modo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,07 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 219-220ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,22-1,99 (13H, m), 3,25-3,45 (3H, m), 4,28 (2H, c), 4,41-4,46 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,48 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,11-7,19 (2H, m), 7,28-7,38 (4H, m), 7,50 (2H, como d), 8,05 (1H, t), 8,08 (1H, dd), 9,09 (1H, s)
\newpage
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-tenoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea (0,70 g) en tetrahidrofurano (19 ml), se añadieron una solución (15 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (0,28 g) y metanol (7 ml), la mezcla se agitó a 40-50ºC durante una horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron ácido clorhídrico 1 N y cloroformo al residuo, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió una mezcla disolvente de cloruro de metileno y éter(l:1) al polvo precipitado de ese modo, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 0,61 g del compuesto del título (Rendimiento: 92,4%).
RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18-1,98 (10H, m), 3,22-3,46 (3H, m), 4,39-4,82 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,48 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,09-7,20 (2H, m), 7,28-7,35 (4H, m), 7,46-7,52 (2H, m), 7,99 (1H, t), 8,08 (1H, dd), 8,15 (1H, dd), 9,05 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 547 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3360, 2932, 1686, 1551, 1496, 1415, 1238
Ejemplo 124 Preparación de ácido 3-[3-[1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,75 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5ºC. En atmósfera de argón se añadió hidruro de sodio al 60% (0,28 g), se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió 1-bromoacetilpirrolidina (1,33 g) a la mezcla, se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), para obtener de ese modo 1,25 g del compuesto del título (Rendimiento: 54,5%).
Punto de fusión: 159-161ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,41 (14H, m), 1,54-2,05 (9H, m), 3,14-3,30 (2H, m), 3,38-3,66 (5H, m), 3,88 (1H, d), 4,39-4,48 (1H, m), 4,92 (1H, d), 5,61 (1H, d), 6,98-7,04 (1H, m), 7,12-7,17 (2H, m), 7,37 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de 1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,10 g) en HCl-dioxano 4 N (15 ml), la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:20), para obtener de ese modo 1,10 g del compuesto del título (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,37 (5H, m), 1,56-1,68 (3H, m), 1,84-2,05 (6H, m), 3,14-3,26 (2H, m), 3,36-3,67 (6H, m), 3,80 (1H, d), 5,17 (1H, d), 7,00-7,06 (1H, m), 7,16-7,18 (2H, m), 7,39 (1H, como d)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (0,43 g) en tetrahidrofurano (25 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5-8ºC. Se añadió trifosgeno (0,28 g) a la solución, y se agitó durante 5 minutos. Con posterioridad, se añadió trietilamina (0,95 g) gota a gota a lo largo de un intervalo de 15 minutos. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió a la mezcla una solución de 1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (0,87 g) en tetrahidrofurano (15 ml), la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se añadieron agua y cloroformo a la mezcla de reacción y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter a los cristales precipitados de este modo para la trituración, se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 1,20 g del compuesto del título (Rendimiento: 91,3%).
Punto de fusión: 240-243ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,99-1,28 (5H, m), 1,34 (3H, t), 1,47-1,55 (3H, m), 1,77-2,05 (6H, m), 3,18-3,22 (1H, m), 3,42-3,64 (6H, m), 4,17 (1H, d), 4,32 (2H,c), 4,68-4,77 (1H, m), 4,79 (1H, d), 6,21 (1H, d), 7,00-7,06 (1H, m), 7,18-7,30 (4H, m), 7,60-7,68 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,98 (1H, t)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se suspendió 1-[1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(4-etoxicarbonilfenil)urea en tetrahidrofurano (20 ml), se añadieron una solución (10 ml) acuosa de hidróxido de litio (0,37 g) y metanol (20 ml), la mezcla se agitó a 40-50ºC durante una hora. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N y cloroformo y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter isopropílico a los cristales precipitados de este modo para la trituración, se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 0,81 g del compuesto del título (Rendimiento: 85,1%).
Punto de fusión: 223ºC (formación)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17-1,35 (4H, m), 1,51-1,60 (4H, m), 1,76-1,96 (6H, m), 3,20-3,51 (7H, m), 4,08 (1H, d), 4,32-4,42 (1H, m), 4,83 (1H, d), 6,58 (1H, d), 7,08-7,14 (1H, m), 7,23-7,35 (4H, m), 7,46-7,52 (2H, m), 7,98 (1H, t), 8,32 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 534 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3324, 2930, 1686, 1660, 1595, 1556, 1496, 1448, 1219
Ejemplo 125 Preparación de ácido (R)-(-)-2-metil-2-[3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenoxi]propiónico
Etapa 1
Preparación de ácido 2-metil-2-[3-(N-t-butoxicarbonil)aminofenoxi]propiónico
Se suspendió 3-(N-t-butoxicarbonil)aminofenol (683 mg) en una solución de hidróxido de sodio (1,70 g) en acetona (20 ml) enfriando con hielo, se añadió cloroformo (0,79 ml), y después se sometió a reflujo una hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadieron agua y cloroformo, se extrajo. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 675 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (Rendimiento: 70,2%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,51 (9H, s), 1,61 (6H, s), 6,61 (1H, ddd), 7,01 (1H, como d), 7,08 (1H, s ancho), 7,17 (1H, t)
Etapa 2
Preparación de 2-metil-2-[3-(N-t-butoxicarbonil) aminofenoxi]propionato de bencilo
Se disolvió ácido 2-metil-2-[3-(N-t-butoxicarbonil)aminofenoxi]propiónico (675 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron bromuro de bencilo (0,30 ml) y carbonato de potasio (633 mg), y después se agitó durante una hora y 30 minutos a una temperatura interna de 70ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 882 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (Rendimiento: 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,51 (9H, s), 1,62 (6H, s), 5,22 (2H, s), 6,19 (1H, s ancho), 6,42-6,46 (1H, m), 6,71 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,33 (5H, s)
Etapa 3
Preparación de 2-metil-2-(3-aminofenoxi)propionato de bencilo
Se disolvió 2-metil-2-[3-(N-t-butoxicarbonil)amino-fenoxi]propionato de bencilo (882 mg) en HCl-dioxano 4 N (5,7 ml) y después se agitó durante 30 minutos a 50ºC. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener de ese modo 270 mg del compuesto del título en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,60 (6H, s), 3,50 (2H, s ancho), 5,21 (2H, s), 6,08 (1H, t), 6,17 (1H, ddd), 6,29 (1H, ddd), 6,93 (1H, t), 7,32 (5H, s)
Etapa 4
Preparación de ácido (R)-(-)-2-metil-2-[3-[1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenoxi]propiónico
Se disolvió 2-metil-2-(3-aminofenoxi)propionato de bencilo (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5-8ºC. Se añadió trifosgeno (77 mg), se agitó durante 5 minutos. Con posterioridad, se añadió trietilamina(0,36 g) cada 5 minutos tras dividir en dos porciones. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió una solución de (R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidrO-2H-1,5-benzodiazepina (230 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla, se agitó durante una hora. Se añadieron agua y cloroformo a la mezcla de reacción, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener de ese modo 310 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (Rendimiento: 72,4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,24 (9H, s), 1,57 (6H, s), 1,11-1,85 (9H, m), 2,00 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,26-3,31 (1H, m), 3,69-3,73 (1H, m), 4,18 (1H, d), 4,64-4,68 (1H, m), 5,14 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,81 (1H, d), 6,16 (1H, s), 6,42-6,46 (1H, m), 6,66 (1H, t), 6,90-7,06 (4H, m), 7,17-7,19 (2H, m), 7,32-7,35 (5H, m)
[\alpha] D^{25} (C = 0,375, CHCl_{3}): -64,8º
Etapa 5
Preparación de ácido (R)-(-)-2-metil-2-[3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenoxi]propiónico
Se disolvió éster bencílico de ácido (R)-(-)-2-metil-2-[3-[1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenoxi]propiónico (210 mg) en etanol (5 ml) se añadió paladio-carbono al 10% (21 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el producto filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 170 mg del compuesto del título
(97,2%).
\newpage
RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,46 (6H, s), 1,11-1,99 (10H, m), 3,21-3,25 (3H, m), 4,35-4,42 (2H, m), 5,13 (1H, d), 6,33-6,37 (1H, m), 6,54 (1H, d), 6,81 (1H, m), 6,99-7,10 (4H, m), 7,25-7,27 (2H, m), 8,82 (1H, s), 12,90 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 579 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3370, 2934, 1724, 1647, 1597, 1551, 1496, 1153
[a] D^{25} (C = 0,8, CHCl_{3}): -60,1º
Ejemplo 126 Preparación de ácido (-)-3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (-)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (7,98 g) en etanol (100 ml), se añadió ácido (+)-dibenzoiltartárico (3,96 g) a reflujo, y después se sometió a reflujo durante 5 minutos, se dejó enfriar durante la noche, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo la sal de ácido (+)-dibenzoiltartárico.
Punto de fusión: 184-185ºC
La sal de ácido (+)-dibenzoiltartárico obtenida se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 2,23 g del compuesto del título amorfo incoloro.
Pureza óptica: 93%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
[\alpha] D^{25} (C = 1,00, CH_{2}Cl_{2}): -39,1º
Etapa 2
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de t-butilo (1,09 g) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió trifosgeno (0,61 g) a la solución enfriando con hielo. Con posterioridad, enfriando con hielo se añadió gota a gota trietilamina (2,12 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió a la mezcla una solución de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,23 g) en tetrahidrofurano (20 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N al residuo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener de ese modo 3,35 g del compuesto del título amorfo incoloro (Rendimiento: 100%).
Etapa 3
Preparación de ácido (-)-3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea (3,35 g) en ácido trifluoroacético (30 ml), y después se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, hexano se añadió al residuo para la trituración, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 3,04 g del compuesto del título en forma de polvo incoloro (Rendimiento: 99%).
Pureza óptica: 97,8%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
[a] D (C = 1,017, CHCl_{3}): -59,6º
Ejemplo 127 Preparación de diversas sales de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico (1) Preparación de sal de (+)-fenetilamina
Se disolvió ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico (300 mg) en metanol (3 ml), se añadió (+)-\alpha-fenetilamina (71 mg), la mezcla se sometió a reflujo, y la mezcla de reacción se dejó enfriar con agitación. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración y se secó a presión reducida, para obtener de ese modo 36 mg de la sal del título en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 176-177ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 1,34 (3H, d), 3,46 (3H, ancho), 3,98-4,04 (1H, m), 4,14 (1H, c), 4,56-4,61 (1H, m), 4,76 (1H, d), 5,11 (1H, d), 6,79-6,87 (4H, m), 7,13-7,54 (15H, m), 7,90 (1H, s), 9,15 (1H, s)
(2) Preparación de sal de bencilamina
El compuesto libre (100 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se añadió bencilamina (21 mg), y la mezcla se sometió a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar con agitación, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida, para obtener de ese modo 91 mg de la sal de bencilamina en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 161-163ºC
(3) Preparación de sal de 4-metilbencilamina
El compuesto libre (100 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se añadió 4-metilbencilamina (24 mg), la mezcla se sometió a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración y se secaron, para obtener de ese modo 92 mg de la sal del título en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 172-174ºC
Ejemplo 128 Preparación de sal de [-)-\alpha-fenetilamina de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
El compuesto libre (300 mg) se disolvió en acetonitrilo (2 ml), se añadió (-)-\alpha-fenetilamina (69 mg) calentando y se sometió a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, y se secaron, para obtener de ese modo 327 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 169-171ºC
Ejemplo 129 Preparación de sal de (+)-\alpha-fenetilamina de ácido (-)-3-[3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
El compuesto libre (10 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se añadió (+)-\alpha-fenetilamina, y se agitó a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración y se secaron, para obtener de ese modo 8,7 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 178-181ºC
Ejemplo 130 Preparación de sal de (+)-\alpha-fenetilamina de ácido (+)-3-[3-[1-(2-tbenoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
El compuesto libre (10 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se añadió (+)-\alpha-fenetilamina (2 mg), y se agitó a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración y se secaron, para obtener de ese modo 8,0 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 156-160ºC
Ejemplo 131 Preparación de ácido 3-[3-[1-(N-metil-1-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
En atmósfera de argón se añadió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (222 mg) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió 2-bromo-(N-metil-N-fenil)acetamida (951 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua con hielo (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1,13 g del compuesto del título (Rendimiento: 80,2%).
RMN H (CDCl_{3}) \delta:
1,03-1,68 (8H, m), 1,33 (9H, s), 1,74-1,35 (1H, m), 1,94-2,09 (1H, m), 3,03-3,16 (1H, m), 3,21 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 3,55-3,70 (2H, m), 4,42 (1H, td), 4,66 (1H, d), 5,61 (1H, d), 6,96-7,05 (1H, m), 7,07-7,19 (2H, m), 7,26-7,48 (6H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,13 g) en etanol (20 ml), se añadió HCl-dioxano 4 N (10 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 907 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,03-1,40 (4H, m), 1,45-1,70 (6H, m), 1,73-1,85 (1H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,03-3,22 (2H, m), 3,33-3,43 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,50-3,62 (2H, m), 4,76 (1H, d), 6,98-7,07 (1H, m), 7,10-7,17 (2H, m), 7,25-7,49 (6H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (406 mg) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), se añadió trifosgeno (243 mg) enfriando con hielo, a esto se añadió trietilamina (0, 21 ml) cinco veces cada 3 minutos, y la mezcla se agitó durante una hora enfriando con hielo. Se añadió una solución de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (907 mg) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente, y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:3), y se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,10 g del compuesto del título (Rendimiento: 82,5%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 80ºC) \delta:
1,03-1,35 (4H, m), 1,30 (3H, t), 1,40-1,60 (4H, m) 1,65-1,77 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 3,10-3,45 (6H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,22-4,55 (2H, m), 4,28 (2H, c), 6,58 (1H, d), 7,09-7,18 (1H,m), 7,22-7,55 (1H, m), 8,03 (1H, t), 9,09 (1H, s)
\newpage
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió 1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea (1,0 g) en una mezcla disolvente de metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml), se añadió una solución (25 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (350 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter isopropílico se añadió para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 904 mg del compuesto del título (Rendimiento: 95,0%).
Punto de fusión:244-248ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 80ºC) \delta:
1,05-1,79 (9H, m), 1,87-1,98 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,42 (1H, dd), 3,87 (1H, d), 4,36 (1H, td), 4,55 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,05-7,15 (1H, m), 7,20-7,54 (12H, m), 7,95 (1H, t), 8,86 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 570 (MH^{+}) 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3325, 2932, 1586, 1653, 1595, 1559, 1497, 1242, 758
Ejemplo 132 Preparación de ácido 3-[3-[1-(N-t-butil)carbamoil-metil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(N-t-butil)carbamoilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) en tolueno (25 ml), a esto se añadieron N-t-butil-2-bromoacetamida (1,14 g), hidróxido de sodio acuoso 1 N (15 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (90 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, el extracto en acetato de etilo se combinó con la primera capa orgánica, y el extracto combinado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,09 g del compuesto del título (Rendimiento: 83,0%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,90 (9H, m), 1,31 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 3,10-3,22 (1H, m), 3,29 (1H, dd), 3,48-3,57 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,31-4,42 (1H, m), 4,45 (1H, d), 5,41 (1H, d), 6,11 (1H, s ancho), 7,05-7,13 (1H, m), 7,17-7,25 (3H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(N-t-butil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(N-t-butil)carbamoilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,90 (11H, m), 1,30 (9H, s), 2,01-2,13 (1H, m), 3,08-3,21 (1H, m), 3,24 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 3,51 (1H, dd), 4,30 (1H, d), 4,39 (1H, d), 6,10 (1H, s ancho), 7,05-7,13 (1H, m), 7,17-7,30 (3H, m)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(N-t-butil)carbamoilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(N-t-butil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-1,80 (2H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 3,17-3,44 (3H, m), 3,75 (1H, d), 4,28 (2H, c), 4,22-4,39 (1H, m), 4,64 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,10-7,18 (1H, m), 7,23-7,38 (4H, m), 7,46-7,56 (3H, m), 8,04 (1H, t), 9,12 (1H, s)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(N-t-butil)carbamoilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-[1-(N-t-butil)carbamoilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 230-234ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-1,80 (18H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 3,15-3,45 (3H, m), 3,75 (1H, d), 4,27-4,40 (1H, m), 4,63 (1H, d), 6,69 (1H, d), 7,08-7,18 (1H, m), 7,21-7,35 (4H, m), 7,42-7,58 (3H, m), 7,99 (1H, t), 9,20 (1H, s), 12,60-13,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 536 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3316, 2932, 1686, 1655, 1551, 756
Ejemplo 133 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 3-bromoacetil-2,5-dimetiltiofeno en lugar de 2-bromo-(N-metil-N-fenil)acetamida, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,17-1,88 (9H, m), 1,39 (9H, s), 1,96-2,08 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,12-3,25 (1H, m), 3,29 (1H, dd), 3,57-3,70 (1H, m), 4,39 (1H, d), 4,45-4,54 (1H, m), 5,37 (1H, d), 5,56-5,64 (1H, m), 6,94-7,18 (5H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciciohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenil-carbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10-2,15 (12H, m), 2,41 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,12-3,33 (2H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,61-3,72 (1H, m), 4,32 (1H, d), 5,48 (1H, d), 6,92-7,22 (5H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)-urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(2,5-dimetiltiofen-5-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y que se utilizó 3-aminobenzoato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,02-1,86 (18H, m), 1,94-2,06 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,11-3,23 (1H, m), 3,38 (1H, dd), 3,67 (1H, dd), 4,49 (1H, d), 4,78 (1H, td), 5,38 (1H, d), 6,23 (1H, d), 6,93-7,37 (7H, m), 7,53-7,62 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m), 7,80 (1H, td)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea (450 mg) en cloruro de metileno anhidro (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió etanol al residuo, los cristales se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 202 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 226-229ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-1,83 (9H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,15-3,38 (2H, m), 3,44 (1H, dd), 4,44 (1H, td), 4,67 (1H, d), 5,32 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,07-7,12 (2H, m), 7,22-7,37 (4H, m), 7,49 (2H, ct), 7,99 (1H, t), 9,04 (1H, s), 12,70-13,00 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 575 (MH^{+}), 154 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3337, 2934, 1692, 1670, 1661, 1557, 1238, 760
Ejemplo 134 Preparación de ácido 2-metoxi-5-[3-(1-t-butil-carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y que se utilizó 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN (DMSO d6) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,13-3,50 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 5,11 (1H, d), 6,49 (1H, d), 6,97-7,13 (3H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,38 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 8,79 (1H, s)
\newpage
Etapa 2
Preparación de ácido 2-metoxi-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenil)urea en lugar de 1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-etoxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión:207-209ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,15-3,45 (3H, m), 3,74 (3H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,48 (1H, d), 6,95-7,03 (2H, m), 7,05-7,13 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,39 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 8,76 (1H, s), 12,30-12,70 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 551 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3386, 3340, 3289, 2934, 1742, 1686, 1661, 1553, 1497, 1221
Ejemplo 135 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 109 excepto que se utilizó 2-bromoacetiltiofeno en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,96 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,95-2,10 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,80 (1H, dd), 4,42-4,62 (2H, m), 4,68 (1H, d), 5,38 (1H, d), 5,48 (1H, d), 7,03-7,15 (3H, m), 7,19 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,82 (1H, dd)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,95 (9H, s), 1,53-1,72 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,58-3,80 (2H, m), 4,48 (1H, t), 4,51 (1H, d), 5,54 (1H, d), 7,03-7,13 (3H, m), 7,20 (1H, dd), 7,74 (1H, dd), 7,84 (1H, dd)
Etapa 3
Preparación de 1-1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 126 excepto que se utilizó 1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetil-butanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
0,96 (9H, s), 1,56 (9H, s), 1,98-2,13 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,87 (1H, dd), 4,61 (1H, t), 4,74 (1H, d), 4,84 (1H, td), 5,37 (1H, d), 6,15 (1H, d), 7,07-7,16 (4H, m), 7,22-4,34 (2H, m), 7,58-7,71 (3H, m), 7,75-7,82 (2H, m)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó 1-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetil-butanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dmetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 247-249ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,95 (9H, s), 1,93 (1H, d), 2,05 (1H, d), 2,38 (3H, s), 3,52-3,60 (1H, m), 4,41-4,60 (2H, m), 5,20 (1H, d), 5,41 (1H, d), 6,71 (1H, d), 7,20-7,38 (5H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 8,02 (1H, t), 8,08 (1H, dd), 8,13 (1H, dd), 9,00 (1H, s), 12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 577 (MH^{+}), 145 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3392, 1702, 1649, 1632, 1561, 1233, 760
Ejemplo 136 Preparación de ácido 2-metil-5-[3-1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)-urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó 5-amino-2-metilbenzoato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,94 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,92 (1H, d), 2,04 (1H, d), 2,37 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,50-3,58 (1H, m), 4,38-4,55 (2H, m), 5,18 (1H, d), 5,41 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,20-7,40 (5H, m), 7,72 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,13 (1H, dd), 8,88 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 2-metil-5-[3-[1-(2-tenoil)-metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó 1-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)-urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 241-242ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,95 (9H, s),1,92 (1H, d), 2,04 (1H, d), 2,37 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,50-3,58 (1H, m), 4,40-4,58 (2H, m), 5,19 (1H, d), 5,40 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,20-7,40 (5H, m), 7,87 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,13 (1H, dd), 8,86 (1H, s), 12,70 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 591 (MH^{+}), 136 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3364, 3291, 1719, 1682, 1657, 1242, 737
Ejemplo 137 Preparación de ácido 2-metil-5-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,0 g) en 1,2-dicloroetano (20 ml), y se añadieron cloruro de 2,2-dimetilbutanoílo (538 mg) y piridina (0,33 ml) a la suspensión, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, los cristales precipitados de esa manera se lavaron con éter, para obtener de ese modo 1,20 g del compuesto del título (Rendimiento: 89,8%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,81 (3H, t), 0,84 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,18-1,28 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,52-1,66 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,88 (1H, dd), 4,30-4,53 (2H, m), 5,39 (1H, d), 6,95 (1H, s ancho), 7,03-7,15 (2H, m), 7,86 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,84 (3H, t), 0,90 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,15-1,45 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,57-1,75 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,95 (1H, dd), 4,25 (1H, t), 4,39 (1H, d), 4,49-4,62 (1H, m), 5,46-5,55 (1H, d), 5,55 (1H, d), 7,02-7,14 (3H, m), 7,25.-7,37 (2H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 7,73-7,80 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,5,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,5,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,83 (3H, t), 0,87 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,20-1,35 (1H, m), 1,58-1,75 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,61-3,81 (2H, m), 4,25 (1H, t), 4,33 (1H, d), 5,67 (1H, d), 7,00 (1H, s ancho), 7,05-7,14 (2H, m), 7,28-7,37 (2H, m), 7,42-7,50 (1H, m), 7,76-7,82 (1H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)-urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina y que se utilizó 5-amino-2-metilbenzoato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,86 (3H, t), 0,93 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,22-1,37 (1H, m), 1,56 (9H, s), 1,52-1,71 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,98 (1H, dd), 4,34 (1H, t), 4,38 (1H, d), 4,52 (1H, td), 5,52 (1H, d), 6,03 (1H, d), 6,98-7,32 (7H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 7,60-7,72 (2H, m)
Etapa 5
Preparación de 2-metil-5-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó 1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(2,2-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)-urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 234-236ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,77 (3H, t), 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,15-1,35 (1H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,68 (1H, dd), 4,24 (1H, t), 4,52 (1H, ddd), 4,89 (1H, d), 5,41 (1H, d), 6,66 (1H, d), 7,10-7,42 (7H, m), 7,46-7,55 (1H, m), 7,87 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,87 (1H, s), 12,70 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 599 (MH^{+}), 119 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3413, 3343, 2967, 1719, 1692, 1655, 1632, 1545, 752
Ejemplo 138 Preparación de ácido 3-[3-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]-benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 109 excepto que se utilizó 3-bromoacetil-2,5-dimetiltiofeno en lugar de 2-bromo-2-metilacetofenona, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,96 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,00 (1H, d), 2,09 (1H, d), 2,36 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,81 (1H, dd), 4,40-4,62 (3H, m), 5,21 (1H, d), 5,50 (1H, d), 6,98-7,13 (4H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,95 (9H, s), 1,63 (2H, s), 1,97 (1H, d), 2,06 (1H, d), 2,36 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,58-3,80 (2H, m), 4,37 (1H, d), 4,47 (1H, t), 5,38 (1H, d), 6,97 (1H, s ancho), 7,02-7,13 (3H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 126 excepto que se utilizó 1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(2-tenoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
0,97 (9H, s), 1,56 (9H, s), 2,04 (1H, d), 2,15 (1H, d), 2,37 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,83 (1H, dd), 4,59 (1H, t), 4,62 (1H, d), 4,85 (1H, ddd), 5,24 (1H, d), 6,15 (1H, d), 7,01 (2H, s), 7,07-7,15 (3H, m), 7,19-7,28 (1H, m), 7,60 (1H, dd), 7,77 (1H, t)
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 231-233ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,95 (9H, s), 1,97-2,11 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,52-3,60 (1H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 5,05 (1H, d), 5,21 (1H, d), 6,70 (1H, d), 7,18-7,37 (5H, m), 7,46-7,55 (2H, m), 8,02 (1H, t), 9,02 (1H, s), 12,80 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 605 (MH^{+}), 139 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 3333, 2955, 1688, 1653, 1555, 754
Ejemplo 139 Preparación de ácido 2-metil-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 95 excepto que se utilizó 5-amino-2-metilbenzoato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,51-3,63 (1H, m), 3,96 (1H, dd), 4,57 (1H, ddd), 4,72 (1H, d), 5,08 (1H, d), 6,63 (1H, d), 6,73-6,87 (3H, m), 7,00-7,24 (6H, m), 7,38 (1H, dd), 7,74 (1H, d)
Etapa 2
Preparación de ácido 2-metil-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-ilureido)benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 248-250ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,57 (1H, dd), 3,96 (1H, dd), 4,57 (1H, ddd), 4,72 (1H, d), 5,08 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,73-6,87 (3H, m), 7,00-7,24 (6H, m), 7,38 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 9,97 (1H, s), 12,50-12,90 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 543 (MH^{+}), 154 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3364, 3305, 2967, 1725, 1686, 1647, 1532, 1267, 760, 695
Ejemplo 140 Preparación de ácido (+)-3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió (\pm)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (10,0 g) en acetato de etilo (150 ml), se añadió una solución (100 ml) de monohidrato de ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (8,92 g) en acetato de etilo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 4,44 g del compuesto del título amorfo de color amarillo claro.
Pureza óptica: 95%ee (método Mosher)
Etapa 2
Preparación de (+)-1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se añadieron difenilfosforilazida (6,60 g) y trietilamina (3,75 g) a una solución de éster bencílico de ácido isoftálico (5,38 g) en dioxano anhidro (50 ml), y la mezcla se agitó a una temperatura interna de 60ºC durante 30 minutos y se agitó a una temperatura interna de 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, a esto se añadió una solución de (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (33 g) en dioxano anhidro (50 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió cloroformo (200 ml) al residuo, la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH-DM1020, producido por Fujisilicia Co. Ltd., n-hexano:acetato de etilo = 2 : 1), para obtener de ese modo 4,08 g del compuesto del título (Rendimiento: 85,2%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,96 (9H, s), 2,04 (1H, d), 2,17 (1H, d), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 4,61 (1H, t), 4,67 (1H, d), 4,87 (1H, td), 5,32 (1H, d), 6,36 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,11 (2H, s), 7,17-7,45 (9H, m), 7,49 (1H, s), 4,60-7,72 (3H, m) 3,88-7,93 (1H, m)
[\alpha] D^{27} (C = 1,034, CHCl_{3}): +34,80
Etapa 3
Preparación de ácido (+)-3-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se disolvió (+)-1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (4,0 g) en etanol (50 ml), a esto se añadió paladio-carbono al 10% (400 mg), la mezcla se agitó durante 2 horas y 30 minutos a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), con posterioridad se añadió éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 2,82 g del compuesto del título (Rendimiento: 81,5%).
Punto de fusión: 174-179ºC (formación)
Pureza óptica: 97,6%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
EM (FAB) m/z: 585 (MH^{+}), 133 (base)
[\alpha] D^{27} (C = 1,054, CHCl_{3}): +45,2º
Ejemplo 141 Preparación de ácido (+)-2-metil-5-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (+)-1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonil-4-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo excepto que se utilizó (+)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó 5-amino-2-metilbenzoato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoate de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,96 (9H, s), 1,56 (9H, s), 2,03 (1H, d), 2,15 (1H, d), 2,38 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 4,57 (1H, t), 4,70 (1H, d), 4,85 (1H, ddd), 5,29 (1H, d), 6,05 (1H, d), 7,00-7,13 (5H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, m), 7,62 (1H, d), 7,69 (1H, d)
[\alpha] D (C = 1,043, CHCl_{3}): +28,1º
Etapa 2
Preparación de ácido (+)-2-metil-5-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó (+)-1-[1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-etil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-benciloxicarbonil-4-metilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título amorfo.
Pureza óptica: 98,6%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
EM (FAB) m/z: 599 (MH^{+}), 119 (base)
[\alpha] D (C = 1,01, MeOH): +39,6º
Ejemplo 142 Preparación de ácido (+)-3-[3-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (+)-1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 140 excepto que se utilizó (\pm)-1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de (\pm)-1-(2-toluoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina para obtener de ese modo el compuesto del título.
Pureza óptica: 95%ee (el valor ee fue determinado mediante RMN H^{1}, después de convertir el compuesto del título en éster Mosher)
[\alpha] D (C = 1,02, CHCl_{3}): +106,6º
Etapa 2
Preparación de (+)-1-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-5-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
De una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 135, mediante el uso de (+)-1-(2-tenoil)metil-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D (C = 1,06, CHCI3): +58,3º
Etapa 3
Preparación de ácido (+)-3-[3-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
De una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 135, mediante el uso de (+)-1-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-(3,3-dimetilbutanoil)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 170-180ºC (formación)
Pureza óptica: 99,5%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
EM (FAB) m/s: 577 (MH^{+}), 154 (base)
[\alpha] D (C = 1,07, CHCl_{3}): +65,4º
Ejemplo 143 Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de ácido (R)-(-)-2-t-butoxicarbonilamimo-3-(2-nitrofenilamino)propiónico
Se añadieron ácido (R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-aminopropiónico (5 g) y carbonato de potasio (6,77 g) a una solución de 2-fluoronitrobenceno (3,45 g) en N,N-dimetilformamida (60 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a 70ºC. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 7,9 g del compuesto del título (Rendimiento: 99%).
[\alpha] D^{25} (C = 1,00, CHCl_{3}): -145º
Etapa 2
Preparación de (R)-(+)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió paladio-carbono al 10% (1 g) a una solución de ácido (R)-(-)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(2-nitrofenilamino)propiónico (7,6 g) en tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo ácido (R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(2-aminofenilamino)propiónico. El residuo se disolvió en tolueno (100 ml), la solución se sometió a reflujo durante la noche. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:1), para obtener de ese modo 5,16 g del compuesto del título (Rendimiento: 80%).
Pureza óptica: 98%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
Etapa 3
Preparación de (3R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron 3-bromociclohexeno (7,06 g) y bicarbonato de sodio (3,68 g) a una solución de (R)-(+)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (6,08 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar, añadió agua con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3), para obtener de ese modo 7,84 g del compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 1,00, CHCl_{3}): -179º
\newpage
Etapa 4
Preparación de (R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 1 del Ejemplo 118 excepto que se utilizó (3R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D^{23} (C = 1,02, CHCl_{3}): -188º
Etapa 5
Preparación de (R)-(-)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió HCl-dioxano 4 N (10 ml) a una solución de (R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (5,11 g) en etanol (15 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico a los cristales precipitados de este modo, se lavó, y se recogió mediante filtración. Este se recristalizó en una mezcla disolvente de etanol y éter diisopropílico, para obtener de ese modo 2,1 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 180-182ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06-2,07 (12H, m), 3,17-3,32 (2H, m), 3,49-3,62 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,09-7,18 (2H, m), 7,45 (1H, s)
[\alpha] D^{25} (C = 1,04, CHCl_{3}): -163º
Pureza óptica: más de 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
Etapa 6
Preparación de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se añadió trifosgeno (1,8 g) a una solución de 3-aminobenzoato de t-butilo (3,13 g) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) enfriando con hielo, y después se añadió trietilamina (7,25 ml) cinco veces 1,45 ml cada vez a lo largo de 15 minutos, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. Con posterioridad se añadió (R)-(-)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (4 g) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua con hielo al residuo, se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo, los cristales se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 7,38 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-2,03 (19H, m), 3,18-3,36 (2H, m), 3,53 (1H, dd), 4,27-4,36 (1H, m), 6,59 (1H, d), 6,97-7,03 (2H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, t), 7,41-7,47 (1H, m), 7,52-7,58 (1H, m), 7,92 (1H, t), 9,08 (1H, s), 9,85 (1H, s)
[\alpha] D^{25} (C = 0,91, MeOH): -148º
Etapa 7
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se añadieron bromometil-t-butilcetona (2,95 g), yoduro de potasio (125 mg), bromuro de tetra-n-butilamonio (145 mg) y carbonato de potasio (2,07 g) a una solución de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(t-butoxicarbonilfenil)urea (7,18 g) en dimetilsulfóxido (100 ml), la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2) para obtener de ese modo 8,22 g del compuesto del título (Rendimiento: 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,00-2,04 (28H, m), 3,16-3,28 (1H, m), 3,89 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 4,28 (1H, d), 4,67-4,78 (1H, m), 5,14 (1H, d), 6,33 (1H, d), 6,97-7,06 (2H, m), 7,14-7,27 (4H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,81 (1H, t)
[\alpha] D^{25} (C = 1,05, CHCl_{3}): -63,0º
Etapa 8
Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se añadió ácido trifluoroacético (40 ml) a una solución de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-urea (8 g) en cloruro de metileno (40 ml), la mezcla se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una mezcla disolvente (32 ml) de éter diisopropílico y etanol (15:1) al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 6,35 g del compuesto del título (Rendimiento: 88%).
Punto de fusión: 159-161ºC
EM (FAB) m/z: 521 (MH^{+}), 543 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3370, 2932, 2855, 1727, 1644, 1561, 1497
Pureza óptica: más del 99,0%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
Ejemplo 144 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-fenilurea
Etapa 1
Se añadió isocianato de fenilo (110 mg) a una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (300 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), la mezcla se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió etanol al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 336 mg del compuesto del título (Rendimiento: 83,9%).
Punto de fusión: 247-251ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,15-3,47 (3H, m), 4,31-4,45 (1H, m), 4,39 (1H, d), 5,13 (1H, d), 6,57 (1H, d), 6,84-6,92 (1H, m), 6,98-7,03 (1H, m), 7,09 (1H, ddd), 7,17-7,35 (6H, m), 8,81 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 477 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3378, 2936, 1717, 1684, 1657, 1597, 1547, 1499, 1219, 752, 691
Ejemplo 145 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(1-naftil)urea
Se repitió el Ejemplo 144 excepto que se utilizó isocianato de 1-naftilo en lugar de isocianato de fenilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 200-203ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19 (9H, s), 1,10-1,83 (9H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 3,15-3,54 (3H, m), 4,40 (1H, d), 4,39-4,51 (1H, m), 5,16 (1H, d), 6,99-7,14 (2H, m), 7,17-7,32 (3H, m), 7,38 (1H, t), 7,47-7,58 (3H, m), 7,84-7,97 (2H, m), 8,08-8,17 (1H, m), 8,87 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 527 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3389, 3343, 2936, 1717, 1667, 1545, 1499, 1215, 1080, 764
Ejemplo 146 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-clorofenil)urea
Se repitió el Ejemplo 144 excepto que se utilizó isocianato de m-clorofenilo en lugar de isocianato de fenilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 245-248ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,12-1,82 (9H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,15-3,50 (3H, m), 4,30-4,45 (1H, m), 4,39 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,90-7,04 (2H, m), 7,06-7,14 (2H, m), 7,18-7,32 (3H, m), 7,58 (1H, t), 9,47 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 511 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3368, 2936, 1721, 1686, 1657, 1595, 1545, 1233, 860, 681
Ejemplo 147 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(4-clorofenil)urea
Se repitió el Ejemplo 144 excepto que se utilizó isocianato de p-clorofenilo en lugar de isocianato de fenilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 258-260ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,92-2,05 (1H, m), 3,15-3,46 (3H, m), 4,30-4,44 (1H, m), 4,39 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,98-7,03 (1H, m), 7,09 (1H, ddd), 7,20-7,38 (6H, m), 8,96 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 511 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3355, 2932, 1719, 1688, 1655, 1597, 1536, 1495, 1233, 830, 766
Ejemplo 148 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
Se repitió el Ejemplo 144 excepto que se utilizó isocianato de p-fluorofenilo en lugar de isocianato de fenilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 236-238ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,12-1,82 (9H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,15-3,46 (3H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,13 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,98-7,13 (4H, m), 7,20-7,37 (4H, m), 8,86 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 495 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3368, 2936, 1719, 1686, 1655, 1549, 1507, 1217, 833
Ejemplo 149 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(4-bromofenil)urea
Se repitió el Ejemplo 144 excepto que se utilizó isocianato de p-bromofenilo en lugar de isocianato de fenilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 264-266ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,92-2,05 (1H, m), 3,14-3,47 (3H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,97-7,03 (1H, m), 7,09 (1H, ddd), 7,20-7,41 (6H, m), 8,96 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 555 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3366, 2932, 1719, 1686, 1655, 1534, 1491, 1247, 1076, 826
Ejemplo 150 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-trifluorometilfenil)urea
Se repitió el Ejemplo 144 excepto que se utilizó isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 245-247ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 3,15-3,48 (3H, m), 4,31-4,47 (2H, m), 5,13 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,98-7,04 (1H, m), 7,10 (1H, ddd), 7,20-7,32 (3H, m), 7,35-7,49 (2H, m), 7,92 (1H, s), 9,21 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 545 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3341, 2934, 1719, 1634, 1655, 1549, 1337, 1127, 695
Ejemplo 151 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metoxifenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó m-anisidina en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 234-235ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,15-3,46 (3H, m), 3,67 (3H, s), 4,30-4,44 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,72-6,79 (1H, m), 6,97-7,14 (4H, m), 7,21-7,32 (2H, m), 8,82 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 507 (MH^{+}), 154 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3360, 2936, 1717, 1682, 1655, 1595, 1541, 1157, 864, 758
Ejemplo 152 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-nitrofenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó nitroanilina en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 248-250ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
\newpage
1,18 (9H, s), 1,08-1,82 (9H, m), 1,94-2,06 (1H, m), 3,13-3,37 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 4,31-4,46 (2H, m), 5,13 (1H, d), 6,74 (1H, d), 6,98-7,06 (1H, m), 7,11 (1H, ddd), 7,21-7,32 (2H, m), 7,45-7,57 (2H, m), 7,75 (1H, td), 8,44 (1H, t), 9,36 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 522 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3347, 1713, 1688, 1655, 1347, 1082
Ejemplo 153 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-[3-(tetrazol-5-il)fenil]urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó 5-(3-aminofenil)tetrazol en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 224-226ºC (formación)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 3,15-3,53 (3H, m), 4,34-4,47 (2H, m), 5,13 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,98-7,05 (1H, m), 7,10 (1H, ddd), 7,21-7,32 (2H, m), 7,38-7,49 (3H, m), 7,51-7,58 (1H, m), 8,13 (1H, s), 9,10 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 545 (MH^{+}), 154 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3332, 2932, 1716, 1644, 1539, 1252, 1080, 739
Ejemplo 154 Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-piridil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó 3-aminopiridina en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 239-241ºC (descomp.)
RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,93-2,04 (9H, m), 3,15-3,48 (3H, m), 4,31-4,45 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,97-7,03 (1H, m), 7,10 (1H, ddd), 7,20-7,31 (3H, m), 7,79 (1H, cd), 8,11 (1H, dd), 8,46 (1H, d), 9,01 (1H, s)
EM (FAB) m/z: 478 (MH^{+}), 121 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3337, 2934, 1717, 1685, 1597, 1221, 758, 708
Ejemplo 155 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenilacético
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenilmetil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, y que se utilizó 3-aminofenilacetato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,08-1,82 (9H, m), 1,92-2,05 (1H, m), 3,15-3,48 (5H, m), 4,31-4,45 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,56 (1H, d), 6,76 (1H, d), 6,98-7,30 (7H,m), 8,80 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenilacético
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetilfeiiil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 184-190ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,12-1,82 (9H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 3,13-3,46 (5H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,11 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,98-7,30 (7H, m), 8,80 (1H, s), 12,2 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 535 (MH^{+}), 133 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3357, 2934, 1719, 1655, 1497, 1238, 760
Ejemplo 156 Preparación de ácido 3-[3-[(3R)-1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (SR)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron bicarbonato de sodio (2,02 g) y (1s)-10-cloro-2-pineno (4,1 g) a una solución de (R)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,22 g) en metanol anhidro (40 ml), y la mezcla
se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (200 ml), y se extrajo con acetato de etilo (200 ml) dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener de ese modo 2,03 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,82 (3H, s), 0,80-0,92 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,41 (9H, s), 2,00-2,06 (2H, m), 2,15-2,25 (3H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 4,38-4,50 (1H, m), 5,37-5,42 (1H, m), 5,52 (1H, d), 6,92-7,05 (3H, m), 7,08-7,18 (1H, m), 7,87 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de (3R)-2-oxo-3-amino-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó (3R)-2-oxo-3-t-butilcarbonilamino-5-(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-t-butoxi-
carbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del
título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,82 (1H, d), 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,69 (2H, s ancho), 1,98-2,08 (2H, m), 2,15-2,25 (3H, m), 3,28 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 3,45 (1H, dd), 3,56 (1H, dd), 3,73 (1H, dd), 5,36-5,43 (1H, m), 6,92-7,18 (4H, m), 7,79 (1H, s)
\newpage
Etapa 3
Preparación de (3R)-1-[2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 131 excepto que se utilizó (3R)-2-oxo-3-amino-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,81 (3H, s), 0,80-0,92 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,56 (9H, s), 2,00-2,08 (2H, m), 2,15-2,25 (3H, m), 3,37-3,52 (2H, m), 3,66 (1H, dd), 3,71-3,82 (1H, m), 4,74 (1H, ddd), 5,38-5,44 (1H, m), 6,18 (1H, d), 6,94-7,10 (3H, m), 7,13-7,22 (1H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 7,59 (1H, td), 7,77-7,92 (4H, m)
Etapa 4
Preparación de (3R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto que se utilizó 1-[(3R)-2-oxo-5-[1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-pivaloil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, que se utilizó bromometil-t-butilcetona en lugar de 2-bromo-2'-metilacetofenona, y que se utilizó N,N-dimetilacetamida en lugar de tetrahidrofurano como disolvente, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,75 (1H, d), 0,83 (3H, s), 1,23 (9H, s), 1,25 (3H, s), 1,56 (9H, s), 2,00-2,25 (5H, m), 3,30-3,55 (3H, m), 3,71-3,81 (1H, m), 4,15 (1H, d), 4,74 (1H, td), 5,17 (1H, d), 5,37-5,42 (1H, m), 6,27 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,97-7,10 (3H, m), 7,15-7,28 (2H, m), 7,52 (1H, cd), 7,58 (1H, td), 7,80 (1H, t)
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-[(3R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó 1-[(3R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilmetil-3-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título amorfo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,78-0,92 (1H, m), 0,84 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,29 (9H, s), 2,02,2,27 (5H, m), 3,34-3,48 (2H, m), 3,63 (1H, dd), 3,70-3,80 (1H, m), 4,10 (1H, d), 4,69 (1H, ddd), 5,22 (1H, d), 5,38-5,44 (1H, m), 7,00-7,12 (3H, m), 7,18-7,26 (1H, m), 7,31-7,43 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,71 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,34-8,41 (1H, m), 10,80-11,20 (1H, ancho)
EM (FAB) m/z: 573 (MH^{+}), 79 (base)
IR (KBr) cm^{-1}: 3376, 2969, 1725, 1547, 1555, 1219, 758
Ejemplo 157 Preparación de ácido 3-[3-[(3R)-1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-[(1S,2R,5S)-pinan-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido)benzóico
Se añadió óxido de platino (8 mg) a una solución de ácido 3-[3-(3R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-il]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico (80 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml), y la mezcla se agitó durante una hora y 30 minutos en atmósfera de hidrógeno, a presión ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el producto filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron n-hexano y éter isopropílico al residuo para la trituración, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 55 mg del compuesto del título amorfo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
0,87 (1H, d), 0,97 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,30 (9H, s), 1,45-1,72 (3H, m), 1,80-1,98 (4H, m), 2,26-2,40 (2H, m), 2,92 (1H, dd), 3,21 (1H, dd), 3,41(1H, dd), 3,60-3,70 (1H, m), 4,07 (1H, d), 4,69 (1H, ddd), 5,29 (1H, d), 6,98-7,12 (3H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,71 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,37 (1H, dd), 10,60-11,20 (1H, ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 3372, 2936, 1725, 1647, 1593, 1554, 1219, 756
Ejemplo 158 Preparación de ácido 3-[3-(1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron bromometilciclohexilcetona (861 mg), yoduro de potasio (23 mg), bromuro de tetra-n-butilamonio (27 mg) y carbonato de potasio(464 mg) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1 g) en dimetilsulfóxido (10 ml), la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:5) y con posterioridad se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH-DM1020, producido por Fujisilicia Co. Ltd., acetato de etilo:n-hexano = 1:5), para obtener de ese modo 500 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,12-2,08 (29H, m), 2,44-2,56 (1H, m), 3,13-3,25 (1H, m), 3,27 (1H, dd), 3,59 (1H, dd), 4,14 (1H, d), 4,37-4,48 (1H, m), 4,90 (1H, d), 5,54 (1H, d), 6,96-7,03 (2H, m), 7,12-7,19 (2H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió HCl-dioxano 4 N (10 ml) a una solución de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (500 mg) en etanol (10 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 400 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,11-1,90 (20H, m), 1,94-2,07 (2H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,22 (1H, dd), 3,39 (1H, dd), 3,51-3,60 (1H, m), 4,05 (1H, d), 5,02 (1H, d), 6,97-7,05 (2H, m), 7,15-7,27 (2H, m)
Etapa 3
Preparación de 1-(1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se añadió trifosgeno (122 mg) a una solución de t-butil-3-aminobenzoato (213 mg) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a esto se añadió trietilamina (0,49 ml) a 0ºC cinco veces 98 \mul cada vez a lo largo de 15 minutos. Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió una solución de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (395 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 0ºC, la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 570 mg del compuesto del título (Rendimiento:92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,07-1,93 (28H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,46 (1H, t), 3,14-3,25 (1H, tt), 3,38 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 4,29 (1H, d), 4,72 (1H, td), 4,88 (1H, d), 6,13 (1H, d) 6,97-7,06 (3H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,24-7,31 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,78 (1H, t)
\newpage
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-(1-ciclohexilcarbonilmetil)-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de 1-(1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea (560 mg) en cloruro de metileno (5 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió etanol al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 330 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 220-222ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,05-2,05 (20H, m), 2,50-2,63 (1H, m), 3,16-3,50 (3H, m), 4,31-4,44 (2H, m), 4,89 (1H, d), 6,60 (1H, d), 7,02-7,15 (2H, m), 7,21-7,36 (3H, m), 7,46-7,52 (2H, m), 7,98 (1H, t), 9,01 (1H, s), 12,80 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 547 (MH^{+}), 569 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3351, 3291, 2932, 2857, 1727, 1689, 1651, 1553
Ejemplo 159 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclopentil-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron bicarbonato de sodio (1,68 g) y 3-bromociclopenteno (2,94 g) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,77 g) en dimetilformamida (20 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió a esto agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,9 g del compuesto del título en forma de una mezcla de compuestos diastereoisoméricos.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 2,10-2,26 (2H, m), 2,38-2,53 (2H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 4,39-4,60 (2H, m), 5,48 (1H, d), 5,62-5,66 (1H, m), 5,93-5,98 (1H, m), 6,91-7,01 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,47 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadió óxido de platino (100 mg) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclopenten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,5 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización, para obtener de ese modo 1,2 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,40 (9H, s), 1,49-2,04 (8H, m), 3,33 (1H, dd), 3,51 (1H, dd), 3,59-3,70 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 5,51 (1H, d), 6,94-7,04 (2H, m), 7,10-7,21 (2H, m), 7,50 (1H, s)
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron bromometil-t-butilcetona (684 mg), yoduro de potasio (26,4 mg), bromuro de tetra-n-butilamonio (30,8 mg) y carbonato de potasio (528 mg) sucesivamente a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,1 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió n-hexano al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,07 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,26 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,49-2,03 (5H, m), 3,26 (1H, dd), 3,45 (1H, dd), 3,59 (1H, c), 4,25 (1H, d), 4,31-4,42 (1H, m), 5,22 (1H, d), 5,57 (1H, d), 6,94-7,05 (2H, m), 7,09-7,21 (2H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxcarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,28 (9H, s), 1,50-2,04 (10H, m), 3,16-3,27 (2H, m), 3,47-3,64 (2H, m), 4,02 (1H, d), 5,33 (1H, d), 6,93-7,06 (21-Lm), 7,11-7,22 (2H, m)
Etapa 5
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (9H, s), 1,46-2,03 (17H, m), 3,37-3,52 (2H, m), 3,53-3,66 (1H, m), 4,32 (1H, d), 4,65 (1H, td), 5,13 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,97-7,12 (3H, m), 7,14-7,29 (3H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,80 (1H, t)
Etapa 6
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-ciclohexil-carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,45-2,05 (8H, m), 3,17-3,39 (2H, m), 3,58-3,71 (1H, m), 4,26-4,37 (1H, m), 4,41 (1H, d), 5,18 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,08-7,18 (1H, m), 7,25-7,35 (3H, m), 7,44-7,53 (2H, m), 7,96-8,00 (1H, m), 9,01 (1H, s), 12,5 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 507 (MH^{+}), 529 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3367, 2870, 1719, 1690, 1655, 1557
Ejemplo 160 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohepten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron bicarbonato de sodio (1,6 g) y 3-bromociclohepteno (3,33 g) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,77 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió a esto agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 2,1 g del compuesto del título en forma de una mezcla de compuestos diastereoisoméricos.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22-2,30 (17H, m), 3,24-3,44 (1H, m), 3,78-3,89 (1H, m), 3,90-4,05 (1H, m), 4,40-4,57 (1H, m), 5,48-5,57 (1H, m), 5,75-6,17 (2H, m), 6,89-6,99 (2H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 7,48-7,55 (1H, m)
Etapa 2
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 159 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohepten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclopenten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20-2,10 (21H, m), 3,27-3,40 (2H, m), 3,74 (1H, dd), 4,39-4,50 (1H, m), 5,53 (1H, d), 6,90-7,18 (4H, m), 7,64 (1H, s)
Etapa 3
Preparación de 1-t-butilcarbonilamino-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 159 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20-2,08 (30H, m), 3,24 (1H, dd), 3,26-3,39 (1H, m), 3,68 (1H, dd), 4,12 (1H,d), 4,40-4,52 (1H, m), 5,14 (1H, d), 5,56 (1H, d), 6,92-7,00 (2H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 7,11-7,19 (1H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilamino-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,27 (9H, s), 1,32-2,06 (14H, m), 3,18 (1H, dd), 3,27-3,38 (1H, m), 3,50 (1H, dd), 3,55-3,65 (1H, m), 4,01 (1H, d), 5,27 (1H, d), 6,90-7,01 (2H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 7,13-7,20 (1H, m)
\newpage
Etapa 5
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (9H, s), 1,30-2,08 (21H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 3,74 (1H, dd), 4,28 (1H, d), 4,68-4,79 (1H, m), 5,09 (1H, d), 6,15 (1H, d), 6,95-7,03 (3H, m), 7,05-7,12 (1H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 7,55-7,63 (2H, m), 7,80 (1H, t)
Etapa 6
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-cicloheptil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-ciclohexil-carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título. Punto de fusión: 253-255ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,28-2,03 (12H, m), 3,17-3,45 (2H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 4,34-4,45 (2H, m), 5,10 (1H, d), 6,61 (1H, d), 6,97-7,17 (3H, m), 7,21-7,36 (2H, m), 7,45-7,52 (2H, m), 7,99 (1H, t), 9,03 (1H, s), 12,80 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/s: 535 (MH^{+}), 557 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3357, 2934, 2359, 1721, 1688, 1655, 1595, 1557
Ejemplo 161 Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-cicloocten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron bicarbonato de sodio (606 mg) y 3-bromocicloocteno (1,36 g) a una solución de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), la mezcla se agitó durante la noche a 50ºC. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió a esto agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 615 mg del compuesto del título en forma de una mezcla de compuestos diastereoisoméricos.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,24-2,32 (19H, m), 3,30-3,45 (1H, m), 3,59-3,81 (1H, m), 4,13-4,30 (1H, m), 4,32-4,52 (1H, m), 5,23-6,02 (3H, m), 6,91-7,26 (4H, m), 7,41 (1H, s ancho)
Etapa 2
Preparación de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 159 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-cicloocten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(3-ciclopentenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,26-2,03 (23H, m), 3,29 (1H, dd), 3,32-3,46 (1H, m), 3,75 (1H, dd), 4,38-4,49 (1H, m), 5,51 (1H, d), 6,90-6,96 (2H, m), 7,03-7,18 (2H, m), 7,29 (1H, s)
Etapa 3
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 159 excepto que se utilizó 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,26 (9H, s), 1,31-2,03 (23H, m), 3,21 (1H, dd), 3,31-3,42 (1H, m), 3,65-3,74 (1H, m), 4,12 (1H, d), 4,38-4,50 (1H, m), 5,14 (1H, d), 5,56 (1H, d), 6,92-7,19 (4H, m)
Etapa 4
Preparación de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21-2,00 (25H, m), 3,15 (1H, dd), 3,31-3,42 (1H, m), 3,49-3,67 (2H, m), 4,01 (1H, d), 5,27 (1H, d), 6,91-7,19 (4H, m)
Etapa 5
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (9H, s), 1,25-2,03 (23H, m), 3,13 (1H, dd), 3,33-3,45 (1H, m), 3,76 (1H, dd), 4,25 (1H, d), 4,65-4,76 (1H, m), 5,10 (1H, d), 6,07 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,94-7,02 (2H, m), 7,07-7,13 (1H, m), 7,15-7,22 (1H, m), 7,24-7,32 (1H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,78 (1H, s)
Etapa 6
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclooctil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-(1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 215-217ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (9H, s), 1,30-1,98 (14H, m), 3,14-3,40 (2H, m), 3,49-3,59 (1H, m), 4,32-4,46 (2H, m), 5,10 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,97-7,19 (3H, m), 7,20-7,37 (2H, m), 7,43-7,54 (2H, m), 7,99 (1H, s), 9,04 (1H, s), 12,80 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 549 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3357, 2926, 1719, 1690, 1655, 1595, 1557
Ejemplo 162 Preparación de ácido 5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]isoftálico
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-[3,5-bis(metoxicarbonil)fenil]urea
Enfriando con hielo, se añadió trifosgeno (147 mg) a una solución de 5-aminoisoftalato de dimetilo (276 mg) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), a esto se añadió trietilamina (0,59 ml) cinco veces a lo largo de 15 minutos tras dividir en cinco porciones. Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (450 mg) en tetrahidrofurano anhidro(10 ml) enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración y se secaron, para obtener de ese modo 700 mg del compuesto del título (Rendimiento:94%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-1,82 (18H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 3,16-3,35 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,86 (6H, s), 4,33-4,46 (2H, m), 5,13 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,99-7,04 (1H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 8,02 (1H, t), 8,20 (2H, d), 9,36 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 5-[3-(1-t-butilcaruonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]isoftálico
Se añadió una solución (20 ml) acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (420 mg) a una solución de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-[3,5-bis (metoxicarbonil)fenil]urea (593 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con la mezcla disolvente de cloroformo y metanol (5:1), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió alcohol isopropílico al residuo, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, para obtener de ese modo 420 mg del compuesto del título (Rendimiento:74%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,08-1,83 (18H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 3,35-3,47 (1H, m), 3,73-3,83 (1H, m), 4,31-4,46 (3H, m), 5,12 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,99-7,05 (1H, m), 7,06-7,14 (1H, m), 7,21-7,32 (2H, m), 8,02 (1H, t), 8,14 (2H, d), 9,27 (1H, s), 12,70 (2H s ancho)
EM (FAB) m/z: 565 (MH^{+}), 587 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3347, 2936, 1717, 1692, 1649, 1609, 1561
Ejemplo 163 Preparación de ácido 2-metil-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Enfriando con hielo, se añadió trifosgeno (205 mg) a una solución de 2-metil-5-aminobenzoato de t-butilo (383 mg) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml), a esto se añadió trietilamina (825 \mul) cinco veces a lo largo de 15 minutos tras dividir en cinco porciones, después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió una solución de 1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (600 mg) en tetrahidrofurano anhidro(10 ml) enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización, y se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 960 mg del compuesto del título (Rendimiento:97%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-2,04 (28H, m), 2,36 (3H, s), 3,15-3,31 (2H, m), 3,42 (1H, dd), 4,31-4,44 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,98-7,03 (1H, m), 7,05-7,14 (2H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,36 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 8,90 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de ácido 2-metil-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 4 del Ejemplo 158 excepto que se utilizó 1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea en lugar de 1-(1-ciclohexilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Punto de fusión: 222-224ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,09-1,82 (18H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,40 (3H, s), 3,15-3,29 (2H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 4,31-4,45 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,98-7,15 (3H, m), 7,21-7,37 (3H, m), 7,84 (1H, d), 8,89 (1H, s), 12,71 (1H, s ancho)
EM (FAB) 535 (M+H), 557 (M+Na)
IR (KBr) cm^{-1}: 3360, 2932, 1719, 1694, 1661, 1541, 1499
Ejemplo 164 Preparación de 3-[3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se añadieron difenilfosforilazida (938 mg) y trietilamina (354 mg) a una solución de isoftalato de monobencilo (874 mg) en tetrahidrofurano anhidro(30 ml), la mezcla se agitó a 100ºC durante una hora y 30 minutos. La mezcla resultante se dejó enfriar, a esto se añadió 1-[t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (680 mg), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3), para obtener de ese modo 890 mg del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,04-2,03 (10H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 3,38 (1H, dd), 3,80 (1H, dd), 4,75 (1H, td), 5,31 (2H, s), 6,33 (1H, d), 6,93-7,00 (2H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,28-7,41 (6H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 7,87-7,92 (2H, m), 8,00-8,04 (2H, m)
Etapa 2
Preparación de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea
Se añadieron bromoacetato de t-butilo (503 mg), yoduro de potasio (23 ml), bromuro de tetra-n-butilamonio (23 mg) y carbonato de potasio (713 mg) a una solución de 1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (800 mg) en dimetilsulfóxido (10 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A esto se añadió agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), para obtener de ese modo 970 mg del compuesto del título (Rendimiento:90%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05-2,04 (19H, m), 3,11-3,23 (1H, m), 3,38 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 3,92 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,69-4,79 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,42 (1H, d), 7,02-7,42 (11H, m), 7,53-7,69 (2H, m), 7,90-7,94 (1H, m)
Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se añadió paladio-carbono al 5% (300 mg) a una solución de 1-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-enzodiazepin-3-il)-3-(3-benciloxicarbonilfenil)urea (960 mg) en etanol (50 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió alcohol isopropílico al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 450 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 187-189ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-2,05 (19H, m), 3,16-4,47 (3H, m), 4,17 (1H, d), 4,31-4,43 (1H, m), 4,51 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,10-7,37 (5H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,99 (1H, t), 9,04 (1H, s), 12,82 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 537 (MH^{+}), 559 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3360, 1738, 1692, 1649, 1545
Ejemplo 165 Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (R)-(+)-1-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 7 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó 2-bromoacetiltiofeno en lugar de bromometil-t-butilcetona, y que se utilizó N,N-dimetilacetamida como disolvente, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19-1,82 (9H, m), 1,52 (9H, s), 1,95-2,07 (1H, m), 3,15-3,35 (2H, m), 3,43 (1H, dd), 4,43 (1H, ddd), 4,94 (1H, d), 5,48 (1H, d), 6,60 (1H, d), (1H, d), 7,07-7,37 (6H, m), 7,44 (1H, td), 7,54 (1H, cd), 7,90 (1H, t), 8,08 (1H, dd), 8,14 (1H, dd), 9,04 (1H, s)
[\alpha] D (C = 1,067, CHCl_{3}): +15,1º
Etapa 2
Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 133 excepto que se utilizó (R)-(+)-1-[1-(2-tenoil)metil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de 1-[1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbonilfenil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Pureza óptica: 99,0%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
EM (FAB) m/z: 547 (MH^{+}), 136 (base)
[a] D (C = 1,01, CHCl_{3}): -14,1º
\newpage
Ejemplo 166 Preparación de ácido (R)-(-)-2-metil-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Enfriando con hielo, se añadió trifosgeno (456 mg) a una solución de 2-metil-5-aminobenzoato de t-butilo (850 mg) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), a esto se añadió trietilamina (1,85 ml) cinco veces 0,37 ml cada vez a lo largo de 15 minutos tras dividir en cinco porciones. Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió (R)-(-)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (1,04 g) enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, los cristales precipitados de ese modo se lavaron con éter diisopropílico, para obtener de ese modo 1,94 g del compuesto del título (Rendimiento: 98%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-2,03 (19H, m), 2,37 (3H, s), 3,16-3,35 (2H, m), 3,51 (1H, dd), 4,25-4,36 (1H, m), 6,53 (1H, d), 6,96-7,02 (2H, m), 7,09-7,21 (3H, m), 7,38 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 8,93 (1H, s), 9,83 (1H, s)
[\alpha] D^{28} (C = 1,15, DMSO): -133º
Etapa 2
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmeti-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 7 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea en lugar de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D^{27} (C = 1,08, CHCl_{3}): -64,1º
Etapa 3
Preparación de ácido (R)-(-)-2-metil-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se añadió ácido trifluoroacético(10 ml) a (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea (1,9 g) en cloruro de metileno (10 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, la mezcla disolvente (100 ml) de éter diisopropílico y etanol (40:1) se añadió al residuo para la cristalización, se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 1,47 g del compuesto del título (Rendimiento: 86%).
EM (FAB) m/z: 535 (MH^{+}), 557 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3346, 2928, 2853, 1728, 1711, 1690, 1644, 1553, 1499
[\alpha] D^{23} (C = 0,61, CHCl_{3}): -l77º
Pureza óptica: por encima de 99,5%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
\newpage
Ejemplo 167 Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (3R)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclopenten-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
De una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 159, mediante el uso de (R)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
Etapa 2
Preparación de (R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonil-amino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 159 excepto que se utilizó (3R)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclopenten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclopenten-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D^{25} (C = 1,06, CHCl_{3}): -104º
Etapa 3
Preparación de (R)-(-)-2-oxo-3-amino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbomilamino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de (R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,19-1,34 (1H, m), 1,50-2,05 (9H, m), 3,22-3,39 (2H, m), 3,45-3,53 (1H, m), 3,59-3,71 (1H, m), 6,92-7,04 (2H, m), 7,10-7,21 (2H, m), 7,29 (1H, s)
[\alpha] D^{21} (C=1,09, CHCl_{3}): -59,3º
Etapa 4
Preparación de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 5 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-2-oxo-3-amino-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de (R)-(-)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,07-1,20 (1H, m), 1,35-2,05 (16H, m), 3,21-3,43 (2H, m), 3,59-3,74 (1H, m), 4,19-4,31 (1H, m), 6,59 (1H, d), 6,97-7,08 (2H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,32 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,91 (1H, s), 9,04 (1H, s), 9,83 (1H, s)
[\alpha] D^{26} (C = 0,82, MeOH): -106º
Etapa 5
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 7 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[a] D^{25} (C = 1,06, CHCl_{3}): -14,5º
\newpage
Etapa 6
Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se repitió la Etapa 8 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea en lugar de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclopentil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
EM (FAB) m/z: 507 (MH^{+}), 529 (M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 2969, 2870, 1727, 1696, 1546, 1611, 1565, 1495
[\alpha] D^{25} (C = 1,00, CHCl_{3}): -95,2º
Pureza óptica: por encima de 99%ee (el valor ee fue determinado mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
Ejemplo 168 Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Etapa 1
Preparación de (R)-(-)-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 121 excepto que se utilizó un compuesto ópticamente activo en lugar de la mezcla racémica, para obtener de ese modo el compuesto del título.
[\alpha] D^{23} (C = 1,05, CHCl_{3}): -73,9º
Etapa 2
Preparación de hidrocloruro de (R)-(-)-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se suspendió (R)-(-)-(1-t-butilcarbonilmetil)-2-oxo-5-t-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2 g) en etanol (15 ml), se añadió HCl-dioxano 4 N (10 ml) a la suspensión, y la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de dejar enfriar, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, los cristales se lavaron con dioxano. Los cristales se secaron, para obtener de ese modo 1,6 g del compuesto del título (Rendimiento: 93%).
[\alpha] D^{23} (C = 1,12, MeOH): -10,4º
Etapa 3
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metilsulfonilaminocarbonilfenil)urea
Se repitió la Etapa 3 del Ejemplo 15 excepto que se utilizó (R)-(-)-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina en lugar de 1-(N-fenil-N-metil)carbamoilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-1,83 (18H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,85 (3H, s), 3,17-3,47 (3H, m), 4,32-4,46 (2H, m), 5,12 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,99-7,30 (5H, m), 7,44-7,54 (2H, m), 7,75 (1H, t), 8,84 (1H, s), 12,60 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 636 (M+K)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 2934, 1725, 1660, 1545
[\alpha] D^{25} (C = 0,82, CHCl_{3}): -91,0º
Ejemplo 169 Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]feniltioacético
Etapa 1
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetiltiofenil)urea
Enfriando con hielo, se añadió trifosgeno (184 mg) a una solución de ácido 3-aminofeniltioacético (395 mg) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), a esto se añadió trietilamina (0,75 ml) cinco veces 0,15 ml cada vez a lo largo de 15 minutos después de dividir en cinco porciones. Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió una solución de (R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (510 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) enfriando con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener de ese modo 1 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,12-1,89 (27H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 3,16-3,27 (1H, m), 3,37 (1H, dd), 3,53 (2H, s), 3,63 (1H, dd), 4,23 (1H, d), 4,66-4,77 (1H, m), 5,14 (1H, d), 6,30 (1H, d), 6,94-7,13 (6H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,42 (1H, t)
[\alpha] D^{24} (C = 1,04, CHCl_{3}): -56,0º
Etapa 2
Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]feniltioacético
Se repitió la Etapa 8 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetiltiofenil)urea en lugar de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título amorfo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,10-1,82 (18H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 3,15-3,45 (3H, m), 3,49 (2H, s), 4,31-4,43 (2H, m), 5,11 (1H, d), 6,74-6,82 (2H, m), 6,98-7,13 (4H, m), 7,20-7,34 (3H, m), 9,05 (1H, s), 12,50 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 605 (M+K)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3370, 2932, 1725, 1655, 1593
[\alpha] D^{23} (C = 1,00, CHCl_{3}): -29,7º
Ejemplo 170 Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]ureido]fenilacético
Etapa 1
Preparación de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetilfenil)urea
Se repitió la Etapa 6 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó 3-aminofenilacetato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoato de t-butilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,05-1,89 (18H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 3,17-3,28 (1H, m), 3,40 (1H, dd), 3,47 (2H, s), 3,85 (1H, dd), 4,73 (1H, td), 6,33 (1H, d), 6,82-7,06 (3H, m), 7,13-7,28 (4H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 8,07 (2H, s)
[\alpha] D^{21} (C = 1,05, CHCl_{3}): -171º
Etapa 2
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetilfenil)urea
Se añadió (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetilfenil)urea (4,93 g) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (440 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) enfriando con hielo, la mezcla se agitó durante una hora. A esto se añadió bromometil-t-butilcetona (1,97 g), la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3), para obtener de ese modo 5,07 g del compuesto del título (Rendimiento: 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,06-1,59 (27H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 3,15-3,27 (1H, m), 3,34 (1H, dd), 3,43 (2H, s), 3,66 (1H, dd), 4,23 (1H, d), 4,70 (1H, td), 5,12 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,83 (1H, s), 6,86-6,92 (1H, m), 6,95-7,04 (2H, n), 7,07-7,24 (5H, m)
[\alpha] D^{24} (C = 1,03, CHCl_{3}): -62,3º
Etapa 3
Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenilacético
Se repitió la Etapa 8 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetilfenil)urea en lugar de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,05-1,81 (18H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 3,13-3,42 (5H, m), 4,31-4,43 (2H, m), 5,11 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,98-7,28 (7H, m), 8,92 (1H, s), 12,50 (1H, s ancho) EM (FAB) m/z: 535 (MH^{+}), 557 
\hbox{(M+Na) ^{+} ,}
573 (M+K)^{+} IR (KBr) cm^{-1}: 3370, 2932, 1725, 1655, 1559
[\alpha] D^{24} (C = 1,05, MeOH): -64,6º
Ejemplo 171 Preparación de ácido (R)-(-)-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]-2-metilbenzóico
Etapa 1
Preparación de (3R)-(-)-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se añadieron nitrobenceno (22,16 g) y paladio-carbono al 10% (6 g) a una solución de (3R)-2-oxo-3-butoxicarbonilamino-5-(2-ciclohexen-1-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (12,87 g) en xileno (200 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante una hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (30 ml), se añadió HCl-dioxano 4 N (20 ml), la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una hora. Después de dejar enfriar, los cristales precipitados de esta manera se recogieron mediante filtración, los cristales se lavaron con 2-propanol, para obtener de ese modo el hidrocloruro del compuesto del título. El compuesto se disolvió calentando en la mezcla disolvente de metanol y agua, se dejó enfriar, se añadió bicarbonato de sodio saturado para la neutralización, los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, los cristales se lavaron con agua y se secaron, para obtener de ese modo 5,55 g del compuesto del título (Rendimiento: 86%).
RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,83 (2H, s ancho), 3,41-3,53 (2H, m), 3,89 (1H, cAB), 6,62-6,68 (2H, m), 6,74-6,81 (1H, m), 7,08-7,25 (6H, m), 9,87 (1H, s)
[\alpha] D^{23} (C = 1,00, DMSO): -66,0º
\newpage
Etapa 2
Preparación de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 6 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó 5-amino-2-metilbenzoato de t-butilo en lugar de 3-aminobenzoato de t-butilo, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,52 (9H, s), 2,37 (3H, s), 3,64 (1H, dd), 4,08 (1H, dd), 4,46-4,57 (1H, m), 6,62 (1H, d), 6,66-6,84 (3H, m), 7,10-7,42 (8H, m), 7,75 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,14 (1H, s)
[\alpha] D^{22} (C = 1,00, CHCl_{3}): -192º
Etapa 3
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea
Se repitió la Etapa 2 del Ejemplo 170 excepto que se utilizó (R)-(-)-1-(2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-
1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea en lugar de (R)-(-)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilmetilfenil)urea para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,23 (9H, s), 1,57 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,65 (1H, dd), 4,24 (1H, dd), 4,42 (1H, d), 4,84-4,95 (1H, m), 5,13 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,76-6,89 (4H, m), 7,05-7,25 (7H, m), 7,37 (1H, dd), 7,67 (1H, d)
Etapa 4
Preparación de ácido (R)-(-)-5-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]-2-metilbenzóico
Se repitió la Etapa 8 del Ejemplo 143 excepto que se utilizó (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonil-4-metilfenil)urea en lugar de (R)-(-)-t-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetraydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(3-t-butoxicarbonilfenil)urea, para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (9H, s), 2,41 (3H, s), 3,54-3,63 (1H, m), 4,01 (1H, dd), 4,52-4,63 (1H, m), 4,74 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,65 (1H, d), 5,57-6,89 (3H, m), 7,11-7,41 (8H, m), 7,88 (1H, d), 8,97 (1H, s), 12,70 (1H, s ancho)
EM (FAB) m/z: 529 (MH^{+})
[\alpha] D^{22} (C = 0,67, CHCl_{3}): -269º
La estructura de estos compuestos obtenidos a partir de los Ejemplos 122-171 se muestra en las Tablas 18-24, excepto para los Ejemplos en los que se produce únicamente la sal.
TABLA 18
25
TABLA 19
26
TABLA 20
27
TABLA 21
28
TABLA 22
29
TABLA 23
30
TABLA 24
31
Ejemplo 172 Preparación de ácido (-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se añadió (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (242 mg) a una solución de ácido (\pm)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico (1,03 g) 2-propanol (20 ml), la mezcla se agitó durante la noche. Los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración, los cristales se recristalizaron en 2-propanol, para obtener de ese modo 220 mg del compuesto del título.
Pureza óptica: por encima de 99,7%ee (después de convertir el compuesto en la base libre, se determinó el valor ee mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución)
Ejemplo 173 Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Etapa 1
Preparación de (R)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
Se disolvió (R)-2-oxo-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-ciclohexil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (3,50 g) en HCl-dioxano 4 N (23,4 ml), se agitó a 60ºC durante una hora. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, y se extrajo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 2,20 g del compuesto del título amorfo (Rendimiento: 85,9%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,12-1,94 (IOH, m), 2,24 (1H, s), 3,19-3,77 (4H, m), 6,83 (1H, s), 6,96 (1H, d), 7,12 (1H, d), 10,12 (1H, s)
Etapa 2
Preparación de (R)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(4-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió 3-aminobenzoato de t-butilo (1,63 g) en tetrahidrofurano (30 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5-8ºC. Se añadió trifosgeno (0,91 g) a la solución, se agitó durante 5 minutos. Con posterioridad se añadió a esto trietilamina (4,30 ml) cuatro veces después de dividir en cuatro porciones. Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió una solución de (R)-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina (2,10 g) en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a mezcla de reacción, y se extrajo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para obtener de ese modo 3,28 g del compuesto del título amorfo (Rendimiento: 86,8%).
RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18-1,99 (19H, m), 2,24 (3H, s), 3,20-3,49 (3H, m), 4,26-4,31 (1H, m), 6,57 (1H, d), 6,81 (1H, s), 6,96 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,92 (1H, s), 9,06 (1H, s), 9,78 (1H, s)
Etapa 3
Preparación de (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(4-t-butoxicarbonilfenil)urea
Se disolvió (R)-1-(2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(4-t-butoxicarbonilfenil)urea (500 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml), la solución se enfrió a una temperatura interna de 5ºC. En atmósfera de argón, se añadió hidruro de sodio al 60% (49 mg), la mezcla se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante 30 minutos. A esto se añadió bromometil-t-butilcetona (218 mg), se agitó a una temperatura interna de 5ºC durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener de ese modo 200 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
0,83-1,99 (28H, m), 2,27 (3H, s), 3,16-3,31 (3H, m), 4,34-4,40 (2H, m), 5,10 (1H, d), 6,58 (1H, d), 6,83 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,90 (1H, s), 9,03 (1H, s)
[\alpha] D^{27} (C = 1,3, CHCl_{3}): -27,0º
\newpage
Etapa 4
Preparación de ácido (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico
Se disolvió (R)-(-)-1-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(4-t-butoxicarbonilfenil)urea (100 mg) en cloruro de metileno (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de evaporar el disolvente, se añadió éter isopropílico al residuo, el polvo precipitado de esta manera se recogió mediante filtración, para obtener de ese modo 50 mg del compuesto del título.
[\alpha] D^{27} (C = 0,26, CHCl_{3}): -64,0º
Ensayo 1 Medida de la afinidad de unión para los receptores CCK-B
Se separaron las cortezas cerebrales de cobayas de la cepa Hartley, las cortezas cerebrales se homogeneizaron en 50 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y se centrifugaron a 50.000 x g durante 10 minutos. El tampón Tris-HCl se añadió al residuo y se volvió a centrifugar como antes dos veces. El residuo final se volvió a homogeneizar en tampón HEPES 10 mM (pH 6,5, abreviado de aquí en adelante como "disolvente") conteniendo MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, 0,25 mg/ml de bacitracina y NaCl 130 mM, y se utilizó como preparación de receptor.
El ensayo de unión se midió como sigue. Se añadieron 50 \mul de CCK-8[H^{3}] (a una concentración final 1,0 nM) y 900 \mul de la preparación de receptor (800 \mug de proteína/tubo) a 50 \mul de disolvente, CCK-8 (1 \muM) o compuesto de ensayo. Estos se hicieron reaccionar a 25ºC durante 2 horas. Tras la reacción, la mezcla se filtró a través de un filtró Whatman GF/B empapado previamente con BSA al 0,1%. El filtro se lavó cuatro veces con 3 ml de tampón Tris-HCl (pH 7,4) 50 mM enfriado con hielo, inmediatamente después de la filtración. El filtro se empapó con el cóctel de centelleo ACS-II durante un día y se midió la radiactividad utilizando un contador de centelleo en líquido. La unión no específica se definió como la radiactividad en presencia de CCK-8 1 \muM. La unión específica se definió como la diferencia entre la unión total (utilizando disolvente sin CCK-8) y la unión no específica. La constante de disociación del inhibidor (Ki) de cada compuesto de ensayo se determinó a partir de la inhibición de la unión CCK-8[H^{3}].
Los resultados se muestran en las Tablas 25 y 26.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 25 Medida de la afinidad de unión para los receptores CCK-B
32
TABLA 26 Medida de la afinidad de unión para los receptores CCK-B
33
Ensayo 2 Medida de la inhibición de la secreción de ácido estimulada por pentagastrina
Se utilizaron ratas de la cepa Sprague-Dawley (SD) macho. Cada una de las ratas fue operada para ligar el píloro, y equipar con un catéter duodenal y una fístula gástrica bajo anestesia de éter. Tras la operación, cada rata se colocó en una jaula de tipo Bollman y se sometió a infusión continua con pentagastrina (15 \mug/kg/hr) a través de la vena de la cola. Los compuestos de ensayo se suspendieron en sal sódica de carboximetilcelulosa acuosa al 0,5% (abreviada de aquí en adelante como "vehículo"). Se administró vehículo o compuesto de ensayo a través del catéter intraduodenal al cabo de una hora del comienzo de la infusión de pentagastrina. Se midió la acidez del jugo gástrico recogido mediante un dispositivo de titulación automático. La producción de ácido se determinó multiplicando el volumen por la acidez del jugo gástrico. El porcentaje de inhibición de la producción de ácido al cabo de 1 a 4 horas de la administración del compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente ecuación.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
   \+ (media de la producción de ácido del grupo tratado con
vehículo    -    media\+\cr    \+ de la producción
de ácido  del grupo tratado con compuesto de ensayo)\+\cr  % de
inhibición = \+
------------------------------------------------------------------------------------------
\+ x 100\cr    \+ media de la producción de ácido del grupo tratado
con
vehículo\+\cr}
Los resultados se presentan en la Tabla 27.
TABLA 27 Medida de la inhibición de la secreción de ácido estimulada por pentagastrina
34
Ensayo 3 Medida de la afinidad de unión para los receptores CCK-A
Se retiraron los páncreas de cobayas de la cepa Hartley, los páncreas se homogeneizaron en 40 volúmenes de tampón PIPES 10 mM (pH 6,5, abreviado de aquí en adelante como "disolvente") conteniendo EGTA 1 mM, MgCl_{2} 30 mM, bacitracina al 0,02%, inhibidor de tripsina de soja al 0,02% y sacarosa 0,3 M. El producto homogeneizado se filtró a través de una gasa y se centrifugó a 50.000 x g durante 10 minutos. Se añadió disolvente al sedimento y se volvió a centrifugar como antes. El sedimento final obtenido de ese modo se homogeneizó en 40 volúmenes de disolvente y se utilizó como preparación de receptor.
El ensayo de unión se midió como sigue. Se añadieron 50 \mul de L-364,718[H^{3}] (a una concentración final 0,2 nM) y 900 \mul de la preparación de receptor (50 \mug de proteína/tubo) a 50 \mul de disolvente, o L-364,718 (1 \muM) o compuesto de ensayo. Esta mezcla se incubó a 25ºC durante 2 horas. Tras la reacción, la mezcla se filtró a través de un filtró Whatman GF/B empapado previamente con BSA (seralbúmina bovina) al 0,1%. El filtro se lavó tres veces con 3 ml de tampón PIPES 10 mM (pH 6,5) enfriado con hielo, inmediatamente después de la filtración. El filtro se empapó con el cóctel de centelleo ACS-II durante un día y se midió la radiactividad utilizando un contador de centelleo en líquido. La unión no específica se definió como la radiactividad en presencia de L-364,718 1 \muM. La unión específica se definió como la diferencia entre la unión total (utilizando disolvente sin L-364,718) y la unión no específica. La constante de disociación del inhibidor (Ki) de cada compuesto de ensayo se determinó a partir de la inhibición de la unión L-364,718[H^{3}] específica.
Los resultados se muestran en la Tabla 28.
TABLA 28 Medida de la afinidad de unión para los receptores CCK-A
35
Ensayo 4 Ensayo de toxicidad
Se emplearon tres ratas macho de la cepa Sprague-Dawley (SD) (5,5 semanas). Se administró oralmente el compuesto de ensayo suspendido en metilcelulosa acuosa al 0,5% a una dosis de 1.000 mg/kg. No se observó ningún caso de muerte en cada grupo hasta una semana después de la administración.
Ejemplo de formulación 1
Compuesto del Ejemplo 1 20 g
Lactosa _{3}15 g
Almidón de maíz ^{1}25 g
Celulosa cristalina 25 g
Los ingredientes descritos antes se mezclaron uniformemente, seguido de la adición de 200 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 7,5%. La mezcla se pulverizó en gránulos a través de una malla de 0,5 mm de diámetro mediante una máquina de extrudir. Inmediatamente después de esto, los gránulos resultantes se redondearon mediante Marumerizer y después se secaron, con lo que se obtuvieron gránulos.
Ejemplo de formulación 2
Compuesto del Ejemplo 15 20 g
Lactosa ^{1}00 g
Almidón de maíz _{3}6 g
Celulosa cristalina _{3}0 g
Sal de calcio de carboximetilcelulosa ^{1}0 g
Estearato de magnesio 4 g
Los ingredientes descritos antes se mezclaron uniformemente. La mezcla se comprimió en tabletas de 200 mg con un troquel de 7,5 mm de diámetro de una máquina para formar tabletas de un solo troquel.
Ejemplo de formulación 3
Compuesto del Ejemplo 54 ^{1}00 mg
Acetato de sodio 2 mg
Acido acético (para ajustar pH a 5,8) c.s.
Agua destilada c.s.
Total 10 ml/vial
Conforme a la siguiente formulación, se preparó un inyectable de una manera conocida per se en la técnica.
Ejemplo de formulación 4
Compuesto del Ejemplo 89 20 g
Lactosa _{3}15 g
Almidón de maíz ^{1}25 g
Celulosa cristalina 25 g
Los ingredientes descritos antes se mezclaron uniformemente, seguido de la adición de 200 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 7,5%. La mezcla se pulverizó en gránulos a través de una malla de 0,5 mm de diámetro mediante una máquina de extrudir. Inmediatamente después de esto, los gránulos resultantes se redondearon mediante Marumerizer y después se secaron, con lo que se obtuvieron gránulos.
Ejemplo de formulación 5
Compuesto del Ejemplo 93 20 g
Lactosa ^{1}00 g
Almidón de maíz _{3}6 g
Celulosa cristalina _{3}0 g
Sal de calcio de carboximetilcelulosa ^{1}0 g
Estearato de magnesio 4 g
Los ingredientes descritos antes se mezclaron uniformemente. La mezcla se comprimió en tabletas de 200 mg con un troquel de 7,5 mm de diámetro de una máquina para formar tabletas de un solo troquel.
Ejemplo de formulación 6
Compuesto del Ejemplo 98 ^{1}00 mg
Acetato de sodio 2 mg
Acido acético (para ajustar pH a 5,8) c.s.
Agua destilada c.s.
Total 10 ml/vial
Conforme a la siguiente formulación, se preparó un inyectable de una manera conocida per se en la técnica.
Capacidad de explotación en industria
Los compuestos de la presente invención muestran un excelente efecto antagónico sobre los receptores de gastrina y/o CCK-B así como una fuerte acción de supresión de la secreción de ácido gástrico, y muestran una alta seguridad. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se utilizan ampliamente en el campo médico, en el que se incluyen úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis, esofagitis de reflujo, pancreatitis, síndrome de Zollinger-Ellison, hiperplasia de las células G vacuolante, hiperplasia de la membrana mucosa basal, inflamación de la vesícula biliar, ataque de cólico biliar, trastornos motores del canal alimentario, síndrome del intestino irritable, ciertos tipos de tumores, trastornos del apetito, ansiedad, trastorno por pánico, depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette, dependencia de drogas, y síntomas del síndrome de abstinencia; y la inducción del alivio del dolor y la facilitación de la inducción del alivio del dolor mediante el uso de un fármaco opiáceo.

Claims (11)

1. Un derivado de 1,5-benzodiazepina representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo;
36
donde
R_{1} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8}, o
un átomo de halógeno;
cada uno de R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representa
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquenilo C_{2}-C_{8};
un grupo alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con 1-3 átomos de halógeno;
un grupo alquil(C_{1}-C_{8})sulfonilo;
un grupo mono- o dialcoxi(C_{1}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{8};
un grupo fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por
un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8},
un átomo de halógeno,
un grupo amino y
un grupo nitro;
un grupo representado por -CH(R_{6})R_{7}
(donde
R_{6} representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8},
un grupo mono- o dialcoxi(C_{1}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{8};
\newpage
un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado que tiene un anillo condensado C_{7}-C_{10}, o un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo formado por
un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8},
un átomo de halógeno,
un grupo amino y un grupo nitro; y
R_{7} representa
un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{8}); o
un grupo representado por -CO-R_{8}
(donde
R_{8} representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
un átomo de halógeno;
un grupo alquenilo C_{1}-C_{8};
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8};
un grupo mono- o dialcoxi(C_{1}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{8};
un grupo adamantilo;
un grupo hidroxilo;
un grupo benciloxi;
un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo formado por
un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8},
un átomo de halógeno,
un grupo amino y
un grupo nitro; o
o un grupo representado por -N(R_{9})R_{10}
(donde
R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{8},
un grupo mono- o dialquil(C_{1}-C_{8})amino,
un grupo fenilo,
o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo formado por;
un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8},
un átomo de halógeno,
un grupo amino y
un grupo nitro));
cada uno de R_{4} y R_{5}, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
un átomo de halógeno,
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8},
un átomo de halógeno,
un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{8},
un grupo amino,
un grupo nitro,
un grupo mono- o di-alquil(C_{1}-C_{8})amino,
un grupo alquil(C_{1}-C_{8})sulfonilamino-carbonilo,
un grupo hidroxialquilocarbonilo,
benciloxiaminocarbonilo,
un grupo tetrazolilo,
un grupo 4-oxoxadiazolinilo,
un grupo representado por la siguiente fórmula:
37
(donde
X representa un átomo de oxígeno o azufre),
o un grupo representado por-Y-COOR_{11}
(donde
Y representa
un enlace sencillo,
alquileno C_{1}-C_{8},
-O-alquileno C_{1}-C_{8},
-S-alquileno C_{1}-C_{8},
-SO-alquileno C_{1}-C_{8},
-CONH- o CONH-alquileno C_{1}-C_{8}; y
R_{11} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o
un grupo bencilo);
Ar representa
un hidrocarburo aromático C_{6}-C_{14} o
un anillo monocíclico o condensado de 5 ó 14 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, o átomos de azufre como heteroátomos;
y
n representa un entero entre 0 y 2 inclusive.
2. El compuesto según la Reivindicación 1, donde
R_{1} es
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado,
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o
un átomo de halógeno,
R_{2} es un grupo representado por
-CO-R_{8}
(R_{8} es alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, piridilo, furilo, tienilo (donde el grupo fenilo, piridilo, furilo, o tienilo pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{8}, o un átomo de halógeno)),
R_{3} es
alquenilo C_{2}-C_{3}
alquilo C_{1}-C_{8} lineal, ramificado, o cíclico que puede estar sustituido con
un átomo de halógeno,
fenilo (que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, un átomo de halógeno, un grupo amino, o un grupo nitro), o
-COR_{8} (R_{8} se describe como antes),
R_{4} es
un átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
halógeno,
alcoxilo C_{1}-C_{8},
R_{5} es
-Y-COOR_{11}
(Y representa
un enlace sencillo,
alquileno C_{1}-C_{8},
-O-alquileno C_{1}-C_{8},
-S-alquileno C_{1}-C_{8},
-SO-alquileno C_{1}-C_{8},
-CONH- o
CONH-alquileno C_{1}-C_{8}, y
R_{11} representa
un átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8} o
un grupo bencilo),
Ar es un anillo de benceno,
n es 0 ó 1.
3. Un medicamento que contiene un compuesto como se ha referido en la Reivindicación 1 ó 2 como ingrediente activo.
4. El medicamento según la Reivindicación 3, que es un supresor de la secreción de ácido gástrico.
5. El medicamento según la Reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de gastrina.
6. El medicamento según la Reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de colecistoquinina (CCK)-B.
7. El medicamento según la Reivindicación 3, que es un agente preventivo o terapéutico para los trastornos del apetito, la ansiedad, el trastorno por pánico, la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la discinesia tardía, el síndrome de Gilles de la Tourette, o la dependencia de drogas.
8. El medicamento según la Reivindicación 3, que es un agente preventivo o terapéutico para la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la gastritis, la esofagitis de reflujo, o el síndrome de Zollinger-Ellison.
9. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto como se ha referido en la Reivindicación 1 ó 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto como se ha referido en la Reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento.
11. El uso según la Reivindicación 10, donde el medicamento es un agente preventivo o terapéutico para los trastornos del apetito, la ansiedad, el trastorno por pánico, la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la discinesia tardía, el síndrome de Gilles de la Tourette, o la dependencia de drogas.
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