JPH0873439A - １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物

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JPH0873439A
JPH0873439A JP7170048A JP17004895A JPH0873439A JP H0873439 A JPH0873439 A JP H0873439A JP 7170048 A JP7170048 A JP 7170048A JP 17004895 A JP17004895 A JP 17004895A JP H0873439 A JPH0873439 A JP H0873439A
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アラン・ディ・マルタ
Georges Garcia
ジョルジュ・ガルシア
Daniel Mettefeu
ダニエル・メットフ
Richard Roux
リシャール・ルー
Claudine Serradeil-Legal
クロディーヌ・スラディル−レガル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの製造方法お
よびこれらを含有する薬学的組成物を提供する。 【解決手段】バソプレシン及び／又はオキシトシン受容
体に親和性を有する一般式（Ｉ）で表される１−ベンジ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン誘導体及び可能なこれらの塩によって解決し、こ
れらの化合物の製造方法を提供する。更に、これらの化
合物を活性成分として含有する薬学的組成物を提供す
る。 〔式中、Ｒ１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｃ
Ｆ３、ＣＮ等；Ｒ２は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）
アルキルを；Ｒ３はシクロヘキシル、シクロペンチル、
テトラヒドロピラン−４−イル等を；Ｒ５は水素、ハロ
ゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコ
キシ等を；Ｒ６はＣＮ、ＮＯ２、モノ（もしくはジ）
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ等を；それぞれ表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１−ベンジル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン誘導体、これらの製造、およびこれらを含有する薬学
的組成物に関する。
【０００２】本発明に従った化合物は、バソプレシンお
よび／またはオキシトシン受容体に対して親和性を有す
る。
【０００３】
【従来の技術】バソプレシンは、その抗利尿作用および
動脈血圧の調節におけるその効果で知られたホルモンで
ある。これは、いくつかのタイプの受容体：Ｖ
1 （Ｖ1a、Ｖ1b）、Ｖ2 を刺激する。これらの受容体
は、肝臓、血管（冠状、腎臓および大脳血管）、血漿、
腎臓、子宮、副腎、中枢神経系および下垂体に位置す
る。オキシトシンは、バソプレシンのペプチド構造と同
様のペプチド構造を有する。オキシトシン受容体はま
た、子宮の平滑筋や乳腺の筋上皮細胞、中枢神経系、お
よび腎臓に見出される。種々の受容体の存在位置は、S.
Jars et al., バソプレシンおよびオキシトシン受容
体：内分泌学における進歩のうちの概観（Vasopressin
andOxytocin recepters: an overview, in Progress En
docrinology）、H. Imura and K. Shizurne ed., Exper
ta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188、および以下
の論文：Presse Medicale, 1987, 16, (10), 481-485,
J. Lab. Clin. Med.,1989, 114 (6), 617-632およびPha
rmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108 に開示されてい
る。このようにバソプレシンは、心臓血管薬、肝臓薬、
抗利尿薬、凝集効果および中枢神経系および末梢神経系
での効果、並びに子宮領域（uterine sphere）での効果
を長期にわたって示す。オキシトシンは、出産、授乳お
よび性行動に関係する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明に従った化合物
は、選択された方法に従って、ホルモン（作動薬とし
て）の影響によく似るか、またはこれらを阻害（拮抗薬
として）することができる。バソプレシン受容体拮抗薬
は、中枢および末梢循環、特に冠状動脈循環、腎臓の循
環および消化器循環の調節、並びに水の調節および副腎
皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の調節に関係しうる。バ
ソプレシン作動薬は、有利には、糖尿病の無味乾燥な治
療においてバソプレシン若しくはこれらのアナローグに
置き換わりうる。これらはまた、遺尿症の治療およびホ
メオスタシスの調節：血友病、フォンウィルブランド症
候群、血漿凝集剤に対する解毒剤に使用される（F. A.
Laszlo, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108 、Drug I
nvestigation, 1990, 2, (Suppl. 5), 1-47 ）。ホルモ
ン自身：バソプレシンおよびオキシトシン、並びにいく
つかのペプチド若しくはこれらのペプチド以外のアナロ
ーグが治療に使用され、その効果が示されている。文献
からのいくつかの総説および多くの論文として以下のも
のを挙げることができる。Vasopressin, P. Gross et a
l., ed. John Libbey Eurotext, 1993, 特に、243-257
頁および549-562 頁；F. A. Laszlo and F. A. Laszlo
J r., Clinical perspective for vasopressin antagon
ists, DrugNews Perspect., 1993, 6 (8); W. G. Nort
h, J. Clin. Endocrinol., 1991,73, 1316-1320; J. J.
Legros et al., Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psych
iat., 1988, 12, 571-586; K. E. Andersson et al., D
rug Today, 1988, 24(7),509-528; D. L. Stump et a
l., Drugs, 1990, 39, 38-53; S. Caltabiano et al.,
Drugs Future, 1988,13, 25-30; Y. Mura et al., Cli
n. Naphrol. 1993, 40, 60-61; Faseb J., 1994, (5),
A 587:3398。
【０００５】このように、本発明に従った化合物は、ヒ
トおよび動物における中枢および末梢神経系、循環器
系、腎臓領域、消化器領域の愁訴の治療、および性行動
障害に特に有効である。
【０００６】１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン誘導体が製造され、薬学
的活性が明らかにされてきた。例えば、これらは、以下
の特許若しくは特許出願に挙げられている。
【０００７】−ＦＲ１，５７３，７３９；薬学について
は特定されていない。
【０００８】−ＤＥ２，４００，０９４、抗高血圧活性
を有する化合物に関する。
【０００９】−ＤＥ２，５２７，２６１、神経弛緩活性
を有する化合物に関する。
【００１０】−ＤＥ２，７１４，４３７、抗アレルギー
活性を有する化合物に関する。
【００１１】−ＥＰ２６０，７４４、ステロイドからの
アンドロゲンの合成について阻害活性を有する化合物に
関する。
【００１２】−ＪＰ５７０１８６７４、中枢神経系の抑
制活性、抗ヒスタミン活性若しくは血漿抗凝集活性、ま
たはホスホジエステラーゼの抑制活性を有する化合物に
関する。
【００１３】−ＤＥ２，７１７，４３９、抗抑制性を有
する、中枢神経系に関して活性を持った化合物に関す
る。
【００１４】−ＤＥ２，３３８，８１３、抗炎症活性を
有する化合物に関する。
【００１５】−ＤＥ２，６２６，１２８、抗高血圧活性
を有する化合物に関する。
【００１６】−ＪＰ５３００９７７０、鎮痛活性、およ
び中枢抑制性活性を有する化合物に関する。
【００１７】−ＥＰ２５４，６２７、抗ヒスタミン活性
および鎮痙活性を有する化合物に関する。
【００１８】−ＵＳ４，２０９，５２７、アルドースリ
ダクターゼの阻害活性を有する化合物に関する。
【００１９】−ＥＰ５１，８２７、抗アレルギー、抗喘
息および抗炎症作用を有する化合物に関する。
【００２０】以下の刊行物も挙げることができる。
【００２１】−Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol.
Sect., 1992, 226(2), 109-120、ドーパミン拮抗性化合
物に関する。
【００２２】−Eur. J. Med. Chem., 1992, 27(8), 779
-789、アルドースリダクターゼの阻害活性を有する化合
物に関する。
【００２３】−Eur. J. Med. Chem. - Chim Ther., 198
1, 16(4), 321-326 、抗潰瘍および抗分泌活性を有する
化合物に関する。
【００２４】特許出願ＥＰ４５４，３３０には、特に合
成中間体として、下式の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン誘導体が開示されている。
【００２５】
【化５】
【００２６】最近、幾つかの特許出願に、バソプレシン
および／またはオキシトシン受容体に関して活性を有す
るペプチド以外の一群の化合物が開示された。ＥＰ３８
２，１８５、ＥＰ４４４，９４５、ＥＰ５１４，６６
７、ＥＰ４６９，９８４およびＥＰ５２６，３８４の各
出願、ＷＯ９１／０５５４９およびＷＯ９３／１５０５
１の出願、並びに特許出願ＪＰ−０３／１２７７３２を
挙げることができる。
【００２７】
【課題を解決するための手段】その１つの態様に従え
ば、本発明の目的は、下式の化合物および可能なこれら
の塩である。
【００２８】
【化６】
【００２９】但し、 −Ｒ1 は、ハロゲン；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；（Ｃ1
−Ｃ7 ）アルキルチオ；フェニルチオ；トリフルオロメ
チル；シアノ；ニトロ；−ＮＲ7 Ｒ8 基；ヒドロキシ
ル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロ
アルコキシ；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルメトキシ；
フェノキシ；ベンジルオキシ；ω−ハロ（Ｃ1 −Ｃ7 ）
アルキルオキシ、ポリハロ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルオキ
シ、ω−ヒドロキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキルオキシ、ω
−メトキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキルオキシを表し； −Ｒ2 は、水素、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルを
表し； −Ｒ3 は、Ｒ4 ；−（ＣＨ2 ）p −Ｒ4 基；インダニ
ル；ヘキサヒドロインダニル；アダマンチル；ノルアダ
マンチル；ノルボルニル；無置換若しくは（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルコキシで置換された（Ｃ1 −Ｃ8 ）アルキ
ル；ジ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルアミノ、カルボキシル、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、
２−テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
コキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ若しくはフェニル（Ｃ
1 −Ｃ2 ）アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシで置換
されたシクロヘキシル； −Ｒ4 は、−ＮーＲ9 Ｒ10基；無置換または（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキル若しくは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシで１回
または２回置換された（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル；
フリル；チエニル；ピロリル；トリアゾリル；テトラゾ
リル；ピリジル；ピリジル Ｎ−オキシド；ピリミジニ
ル；ピラゾリル；ピラジニル；４−テトラヒドロピラニ
ル；Ｒ11で１位が置換された３−アゼチジニル；Ｒ11で
１位が置換された４−ピペリジル；Ａｒ基を表し； −Ｒ5 は、水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；（Ｃ1 −Ｃ
7 ）アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；トリフルオ
ロメチルを表し； −Ｒ6 は、シアノ；−ＣＨ2 ＮＲ7 Ｒ8 基；ニトロ；−
ＮＲ12Ｒ13基；−ＮＨＯＨ；無置換グアニジノまたは
（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで１位が、および／または１若
しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル、Ａｒ基若しくは−
ＣＨ2 −Ａｒで３位が、および／またはシアノで２位が
置換されたグアニジノ；−ＯＲ14基；ＳＲ14基；（Ｃ1
−Ｃ7 ）アルキルカルボニル；−ＣＯＮＲ15Ｒ16基；遊
離のチオカルバモイルまたは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ
7 ）アルキルで置換されたチオカルバモイル；カルボキ
シル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニル；−ＣＯＯ
−Ａｒ基；−ＣＯＯ−ＣＨ2 −Ａｒ基；−ＣＯ−ＮＨ−
ＣＲ17Ｒ18−ＣＯＲ19基；−ＳＯ2 ＮＲ20Ｒ21基；−Ｎ
ＨＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル基；−ＮＨＳＯ2 −
Ａｒ基；−ＮＨＳＯ2 −ＣＨ2 −Ａｒ基；ジメチルアミ
ノスルホンアミドを表し； −Ｒ7 およびＲ8 は、各々独立に水素若しくは（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ8 は、更に保護基を表しう
る； −Ｒ9 およびＲ10は、各々独立に水素若しくは（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキルを表すか、 −またはこの他としてはＲ9 およびＲ10は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオ
モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｒ
11で４位が置換されたピペラジン、またはペルヒドロア
ゼチジンから選択される複素環を構成し； −Ｒ11は、水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；フェニル；
ベンジル；（Ｃ1−Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ベンゾ
イル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニル；フェノキ
シカルボニル；無置換カルバモイルまたは１若しくは２
の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで置換されたカルバモイルを
表し； −Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素；（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキル；−ＣＨ2 −Ａｒ基を表し；Ｒ13は更
に、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルメチル；Ａｒ基；−
ＣＨ2 ＣＨ2 Ａｒ基；（Ｃ3 −Ｃ8 ）アルケニル；（Ｃ
1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキ
ルチオカルボニル；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルカル
ボニル；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルチオカルボニ
ル；−ＣＯ−Ａｒ基；−ＣＯ−ＣＨ2 −Ａｒ基；ω−Ｒ
7 Ｒ8 Ｎ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ω−ヒド
ロキシ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ω−ベンジ
ルオキシ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ピリジル
カルボニル；メチルピリジルカルボニル；チエニルカル
ボニル；フリルカルボニル；Ｒ11で１位が置換された４
−ピペリジルカルボニル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカ
ルボニル；フェノキシカルボニル；フェノキシチオカル
ボニル；ベンジルオキシカルボニル；−ＣＯＮＲ22Ｒ23
基；−ＣＳＮＲ22Ｒ23基；−ＣＯ−ＣＲ17Ｒ18−ＮＲ7
Ｒ8 基；−ＣＲ17Ｒ18ＣＯＲ19基；−（ＣＨ2 ）t −Ｃ
ＯＲ19基；−ＣＯ−（ＣＨ2 ）u −ＣＯＲ19を表わす
か； −またはそのほかの場合として、Ｒ12およびＲ13は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒダント
イン、Ｎ−メチルヒダントインまたは、１−ピロリル、
Δ３−ピロリン−１−イル、１−ピロリジニル、２−イ
ソインドリニルであって、ベンゼン環が無置換である
か、またはハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル、トリフ
ルオロメチル若しくは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシで置換
されているものから選択される複素環基を表し； −Ｒ14は、水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；フェニル；
ベンジル；（Ｃ3−Ｃ7 ）シクロアルキル；（Ｃ3 −Ｃ
7 ）アルケニル；ω−ハロ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキル；ポ
リハロ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；ω−ヒドロキシ（Ｃ2
−Ｃ7 ）アルキル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニ
ル；ベンゾイル；ω−カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキ
ル；ω−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルオキシカルボニル（Ｃ
1 −Ｃ7 ）アルキル；ω−ベンジルオキシカルボニル
（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；ω−Ｒ7 Ｒ8 Ｎ（Ｃ2 −
Ｃ7 ）アルキル；ω−カルバモイル（Ｃ1 −Ｃ7 ）アル
キルであって、該カルバモイルが遊離であるか１若しく
は２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで置換されているものを
表し； −Ｒ15およびＲ16は、独立に、水素または（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ16は更に、無置換若しくは
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルで置換された（Ｃ3 −Ｃ7 ）シ
クロアルキル；Ａｒ基；ピリジル；メチルピリジル；Ｒ
11で１位が置換された４−ピペリジル；メチルピペリド
−４−イル；１−ピロリジニル；１−ピペリジル；４−
モルホリニル；１以上のハロゲン若しくはＲ24で置換さ
れた（Ｃ1−Ｃ7 ）アルキルを表しうるか、 −またはこの他の場合として、Ｒ15およびＲ16は、これ
らが結合した窒素原子と一緒になって、複素環基Ｒ25を
表し； −Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立に水素；（Ｃ1 −Ｃ
7 ）アルキル；ベンジルを表し； −またはこの他の場合として、Ｒ17およびＲ18は、これ
らが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −
Ｃ7 ）シクロアルキルを構成する； −Ｒ19は、ヒドロキシル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ；
遊離のアミノ或いは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アル
キルで置換されたアミノを表し； −Ｒ20およびＲ21は、各々独立に水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）
アルキルを表し；更にＲ21は、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
ルキルを表しうる； −またはこの他の場合として、Ｒ20およびＲ21は、これ
らが結合している窒素原子と一緒になって複素環基Ｒ25
を構成する； −Ｒ22およびＲ23は、各々独立に水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）
アルキルを表し；Ｒ23は更に、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
ルキル；アダマンチル；Ａｒ基；ヒドロキシル；（Ｃ1
−Ｃ4 ）アルコキシ；Ａｒ基、ピリジル、ヒドロキシ
ル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ、−ＮＲ7 Ｒ8 、カルボ
キシル若しくは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニルで
置換された（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルを表しうる； −またはその他の場合として、Ｒ22およびＲ23は、これ
らが結合している窒素原子と一緒になって複素環基Ｒ25
を構成する； −Ｒ24は、ヒドロキシル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ；
シアノ；カルボキシル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカル
ボニル；−ＮＲ7 Ｒ8 基；遊離のカルバモイルまたは１
若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで置換されたカル
バモイル；ベンジルオキシカルボニル；Ａｒ基；（Ｃ3
−Ｃ7 ）シクロアルキル；アダマンチル；１−ピロリジ
ニルカルボニル；１−ピペリジルカルボニル；ペルヒド
ロ−１−アゼピニルカルボニル；ピリジル、メチルピリ
ジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、メ
チルチエニル、１−ピロリニル、１−ピペリジル、若し
くはペルヒドロ−１−アゼピニルから選択される複素環
基を表し； −Ｒ25は、４−モルホリニル；４−チオモルホリニル；
無置換１−アゼチジニルまたはカルボキシル、（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルコキシカルボニルで２位が、或いは−ＮＲ7
Ｒ8 基、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベンジル
若しくは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニルで３位が置
換された１−アゼチジニル；ペルヒドロ−１−アゼピニ
ル；無置換１−ピペラジニルまたは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アル
キル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカ
ルボニル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニル若しく
はベンジルオキシカルボニルで４位が置換された１−ピ
ペラジニル；無置換１−ピペリジルまたは（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）
アルキルカルボニル若しくは−ＮＲ7 Ｒ8 で４位が置換
された１−ピペリジル；シス−２，６−ジメチル−１−
ピペリジル；無置換１−ピロリジニルまたは（Ｃ1 −Ｃ
7 ）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）ア
ルキルカルボニル、ヒドロキシメチル、カルボキシル、
（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニルまたは、無置換カ
ルバモイル或いは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキ
ルで置換されたカルバモイルで置換された１−ピロリジ
ニルを表し；Ａｒは、無置換フェニルまたは一回以上以
下のものから選択される基で置換されたフェニルを表
す：該基は、ハロゲン原子、（Ｃ1 −Ｃ7 ）あるきる、
トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）ア
ルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニルオキシ、
ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ7）アルキルアミノ（前記置換基は同
一でも異なっていてもよい。）である； −ｔは、２から５の範囲である整数を表し； −ｕは、０から７の範囲である整数を表し； −ｐは、１から８の範囲である整数を表す。
【００３０】但し、Ｒ6 がメトキシを表す場合、Ｒ5 は
水素以外を表すという条件が付く。
【００３１】本発明に従った化合物が１以上の不斉炭素
を有する場合、本発明はこの化合物の全ての光学異性体
を包含する。
【００３２】本発明に従った式（Ｉ）の化合物の塩は、
ピクリン酸、シュウ酸、若しくは光学的に活性な酸、例
えばマンデル酸若しくはカンファースルホン酸のような
式（Ｉ）の化合物の適切な結晶化または分離を可能とす
る無機または有機酸、並びに塩酸塩、臭素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩および２−ナフタレンスルホン酸塩のような生理
学的に許容しうる塩を形成しうるものとの塩を包含す
る。
【００３３】式（Ｉ）の化合物の塩はまた、有機または
無機塩基との塩、例えばナトリウム、カリウムおよびカ
ルシウム塩（ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい）
のようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、或
いはトロメタン（tromethane）のようなアミンとの塩、
またはその他のものとして、アルギニン若しくはリジン
塩、または何れかの生理学的に許容しうるアミンの塩を
包含する。
【００３４】本発明に従えば、ハロゲンの語は、フッ
素、塩素、臭素、若しくはヨウ素、好ましくはフッ素若
しくは塩素から選択される元素を言う。
【００３５】本発明に従えば、窒素を保護する基という
語は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、例えばメチル若しくは
tert−ブチル；ベンジル；ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ク
ロロベンジル若しくはｐ−メトキシベンジルのような置
換ベンジル；ベンズヒドリル；トリチル；ベンゾイル；
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルカルボニル、例えばアセチル；
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル若しくはtert−ブトキ
シカルボニル；ベンジルオキシカルボニルのような基を
言う。
【００３６】本発明に従えば、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル若し
くはＣ1 −Ｃ8 またはＣ1 −Ｃ4 アルキルはそれぞれ、
直鎖若しくは分岐のＣ1 −Ｃ7 若しくはＣ1 −Ｃ8 若し
くはＣ1 −Ｃ4 アルキルをそれぞれ表す。Ｃ1 −Ｃ7 ア
ルコキシ若しくはＣ1 −Ｃ4アルコキシはそれぞれ直鎖
若しくは分岐のＣ1 −Ｃ7 若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シをそれぞれ表す。
【００３７】形式的には、以下の説明およびクレームに
おいて、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン複素環は、本発明に従った化合物に対して以
下のように番号を割り当てた。
【００３８】
【化７】
【００３９】本発明の目的は、有利には以下の式の化合
物、並びにこれらの塩である。
【００４０】
【化８】
【００４１】但し、 −ＲI は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは塩素若しく
はフッ素原子を表す。
【００４２】−ＲV は、水素またはメトキシを表す。
【００４３】−ＲVIは、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボ
キサミド、−ＮＨＣＯ−Ａｒ基、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基、
−ＮＲ12ＣＯＮＲ22Ｒ23基を表す。
【００４４】更に、置換基Ｒ3 、Ａｒ、Ｒ12、Ｒ15、Ｒ
16、Ｒ22およびＲ23は式（Ｉ）の化合物に対して先に定
義したとおりである。
【００４５】Ｒ3 がシクロヘキシル若しくはＡｒを表す
式（Ｉａ）の化合物が好ましい化合物である。
【００４６】本説明および例において、以下の略称を使
用する。
【００４７】ＤＣＭ：ジクロロメタン エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル ＣＣｌ4 ：四塩化炭素 ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＡｃＯＨ：酢酸 ＨＣｌ：塩酸 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ｎａ2 ＳＯ4 ：硫酸ナトリウム ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＮａＨＣＯ3 ：炭酸水素ナトリウム Ｋ2 ＣＯ3 ：炭酸カリウム Ｂｏｃ：tert−ブトキシカルボニル Ｍｅ、ＯＭｅ：メチル、メトキシ Ｅｔ、ＯＥｔ：エチル、エトキシ Ｐｒ、ｉｐｒ：ｎ−プロピル、イソプロピル Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔＢｕ：ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル ＴＨＰ：２−テトラヒドロピラニル ＢＯＰ：１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ラベッソンズ試薬（Lawesson's reagent）：２，４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド ｂｐ：沸点 ｍｐ：融点 ＲＴ：室温 ＮＭＲ：核磁気共鳴 ｓ：一重線 ｂｓ：幅の広い一重線 ｄ：二重線 ｔ：三重線 ｑ：四重線 ｕｎｒｅｓ．：解読されないピーク ｍｔ：多重線 ｄｔ：二重化された三重線（doubled triplet ） ｄｄ：二重化された二重線（doubled doublet ） 本発明の他の目的は、本発明に従った化合物およびこれ
らの可能な塩の製造方法である。
【００４８】この製造方法においては、 １）下式の化合物を
【化９】
【００４９】但し、Ｒ’1 、Ｒ’2 およびＲ’3 はそれ
ぞれ式（Ｉ）で定義したＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 を表す
か、またはＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 の前駆体基を表す。
【００５０】下式のハロゲン化ベンジルと反応し、
【化１０】
【００５１】但し、Ｈａｌはハロゲン原子（好ましくは
塩素若しくは臭素）を表し、Ｒ’5 およびＲ’6 はそれ
ぞれ式（Ｉ）で定義したＲ5 およびＲ6 であるかまたは
Ｒ5 およびＲ6 の前駆体基を表す；および ２）Ｒ’1 ＝Ｒ1 、Ｒ’2 ＝Ｒ2 、Ｒ’3 ＝Ｒ3 、Ｒ’
5 ＝Ｒ5 およびＲ’6 ＝Ｒ6 である場合、このようにし
て得られた式（Ｉ）の化合物を単離するか、 ３）またはＲ’1 、Ｒ’2 、Ｒ’3 、Ｒ’5 および／ま
たはＲ’6 の何れか１つが、それぞれＲ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ5 および／またはＲ6 の前駆体基を表す場合、
式（Ｉ）の化合物を調製するために、ステップ１で得ら
れた化合物を、Ｒ’1 、Ｒ’2 、Ｒ’3 、Ｒ’5 および
／またはＲ’6 の何れか１つをそれぞれＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ5 および／またはＲ6 に変換することによって引
き続き処理する； ４）任意に、ステップ２）またはステップ３）で得られ
た化合物をそれらの塩の１つに変換する。
【００５２】化合物（Ｉ’）は、置換基Ｒ’1 、
Ｒ’2 、Ｒ’3 、Ｒ’5 および／またはＲ’6 （これら
はＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 および／またはＲ6 の前駆体
である。）を結合した化合物を表す。
【００５３】置換基Ｒ’1 、Ｒ’2 、Ｒ’3 、Ｒ’5 お
よび／またはＲ’6 のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 および／
またはＲ6 へのそれぞれの変換は、式（Ｉ’）の化合物
で始めるか、または（Ｉ）の製造において有用な中間化
合物の１つで始めることによって行われる。
【００５４】ステップ１）の反応は、ＤＭＦまたはＴＨ
Ｆのような無水の溶媒中、水素化ナトリウムのような金
属水素化物若しくはカリウムtert−ブトキシドのような
アルコキシドの存在下において行われる。
【００５５】ベンズイミダゾール−２−オン誘導体（I
I）は、公知であるか、または公知の方法によって種々
の方法で調製されうる。
【００５６】Ｎ−置換ベンズイミダゾール−２−オン誘
導体（II）（この化合物は、本発明に従った化合物を調
製するための出発物質として有用である。）は、特許Ｇ
Ｂ２，１２７，４０８、ＧＢ１，５７５, ３８６；特許
出願ＪＰ６２−２４９，９８２、ＪＰ５３−００９，７
７０、ＪＰ５１−１３１，８７５；特許ＢＥ７７０，９
１１、ＢＥ８５９，４１５、ＢＥ８３０，４０３；特許
出願ＥＰ４７７，８１９、ＥＰ４５４，３３０、ＥＰ５
２６，４３４に開示された方法に従って調製することが
できる。
【００５７】同様に、以下の刊行物には、Ｎ−置換ベン
ズイミダゾール−２−オン誘導体が開示されている。
【００５８】Monatsh. Chem., 1985, 116(5), 369-644. Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1983, 18(6), 495
-500. Ｎ−置換ベンズイミダゾール−２−オン誘導体はまた、
以下の刊行物に記載されたような方法で調製することが
できる。
【００５９】Pharmazie, 1979, 34(9), 576. Pol. J. Chem., 1979, 53(9), 1883-1887. J. Heterocycl. Chem., 1970, 7(4), 807-813. Eur. J. Med. Chem. - Chim, Ther., 1981, 16(4), 321
-326. 一つの特別な態様に従えば、ベンズイミダゾール−２−
オンは、Eur. J. Med.Chem. - Chim, Ther., 1981, 16
(4), 321-326. に開示された方法に従って、以下に示さ
れる方法で調製することができる。
【００６０】トリエチルアミンのような塩基の存在下ま
たは該塩基の非存在下、室温若しくは還流下、アルコー
ル性溶液中において、下記式の一級アミンと、 Ｈ2 Ｎ−Ｒ’3 （IV） 下式の置換されたオルト−ジニトロ若しくはオルト−ク
ロロニトロベンゼン（Ｖ）との反応によって、
【化１１】
【００６１】但し、Ｒ’1 はニトロ基以外である。
【００６２】下式のＮ−置換された２−ニトロアニリン
を得る。
【００６３】
【化１２】
【００６４】化合物（VI）はまた、酢酸ナトリウムの存
在下、２−エトキシエタノール（J.Chem. Soc. 1960, 3
14-318 ）若しくはエチレングリコール中において、ま
たは１，２，３，４−テトラメチルベンゼン若しくはデ
カリン（登録商標）中において、化合物（IV）と（Ｖ）
を加熱することによって得ることができる。
【００６５】Ｒ’1 が（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ、（Ｃ
3 −Ｃ7 ）シクロアルコキシ、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
ルキルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ若しくは
ω−メトキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルコキシである化合物
（VI）は、置換基Ｒ’1 が塩素原子である化合物（VI）
を、J. Org. Chem. 1963, 28, 3117に開示された方法に
従ってナトリウムアルコキシドと、またはトリス［２−
（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（ＴＤＡ−
１）のような相間移動触媒存在下、ナトリウムアルコキ
シドと反応することによって得ることができる。
【００６６】Ｒ’3 が（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシで置換
された（Ｃ1 −Ｃ8 ）アルキル基である化合物（VI）
は、置換基Ｒ’3 がヒドロキシルで置換された（Ｃ1 −
Ｃ8 ）アルキルである化合物（VI）を、水素化ナトリウ
ムのような金属水素化物の存在下、例えばＤＭＦ若しく
はＴＨＦのような無水溶媒中において、ハロ（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキルと反応することによって得ることができ
る。
【００６７】式（VI）の化合物は、式（VII ）のＮ−置
換オルトフェニレンジアミンに還元される。
【００６８】
【化１３】
【００６９】還元は、例えばパラジウム−炭若しくはラ
ネーニッケル（登録商標）を用いて触媒的に、または酸
性条件下で鉄、亜鉛、若しくはスズを用いて（J. Chem.
Soc. 1960, 314 ）化学的に行われる。
【００７０】クロロホルム若しくはジクロロメタンのよ
うな溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下若
しくは非存在下において、または炭酸カリウムの存在下
ＤＭＦ／水中において、クロロ蟻酸エチルまたはクロロ
蟻酸メチルとの反応で、式(VII）の化合物は、式（VII
I）および／または（VIII’）の化合物を与える。
【００７１】
【化１４】
【００７２】但し、Ａｌｋはエチルまたはメチルを表
す。
【００７３】式（VIII）および／または（VIII' ）の化
合物は、ナトリウムエトキシドと加熱されベンズイミダ
ゾール−２−オンに環化される。
【００７４】
【化１５】
【００７５】化合物（IX）はまた、式（VII ）の化合物
を、J. Chem. Soc. 1960, 314 に開示された方法に従っ
て尿素と反応するか、または欧州特許９２，３９１に開
示された方法に従って１，１’−カルボニルジイミダゾ
ールと反応することによって得ることができる。
【００７６】式（II）の化合物であって、特定の置換基
Ｒ’1 、Ｒ’2 をこれらのベンゼン部分に結合している
ものは、他の置換基Ｒ’1 、Ｒ’2 を結合している式
（II）の化合物を調製するための前駆体として使用され
る。例えば、Ｒ’1 および／またはＲ’2 ＝Ｈである化
合物（II）は標準の試薬によってニトロ化されうる。
Ｒ’1 がアミノ基である化合物（II）はＲ’1 がニトロ
基であり、Ｒ’2 が水素である化合物（II）から出発し
て、触媒水素添加によって調製することができる。
【００７７】特に、Ｒ’3 が、３−アゼチジニル、４−
ピペリジル、１−ピペラジニルまたは−（ＣＨ2 ）p −
３−アゼチジニル、−（ＣＨ2 ）p −４−ピペリジル若
しくは−（ＣＨ2 ）p −１−ピペラジニル基であって、
窒素原子がＲ11＝（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル、
ベンゾイル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニルまたは無置換カルバモイル或いは１
若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで置換されたカル
バモイルで置換されたものである場合は、窒素原子上の
置換は、該窒素原子が置換されていない化合物（Ｒ11＝
Ｈ）から出発して、ベンズイミダゾール−２−オン化合
物（II）若しくは最終化合物（Ｉ）で行われうる。従っ
て、窒素原子が、Ｒ11＝（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボ
ニル若しくはベンゾイルで置換されている場合は、酸塩
化物若しくは酸無水物を化合物（II）または化合物
（Ｉ）と反応する（この場合、先に定義された複素環基
の窒素原子は、置換されていない（Ｒ11＝Ｈ）。）。該
窒素原子が、Ｒ11＝（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニ
ル若しくはフェノキシカルボニルで置換されている場合
は、適切なクロロホーメートをＲ11＝Ｈである化合物
（II）若しくは化合物（Ｉ）と反応する。Ｒ11＝フェノ
キシカルボニルである式（II）の化合物または式（Ｉ）
の化合物とアンモニアとの反応で、Ｒ11がカルバモイル
である化合物（II）若しくは化合物（Ｉ）が調製され
る。またこのような化合物と（Ｃ1 ーＣ7 ）モノ−若し
くはジアルキルアミンとの反応で、Ｒ11がＮ−（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキルカルバモイル若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1
−Ｃ7 ）アルキルカルバモイルである式（II）の化合物
または式（Ｉ）の化合物が調製される。Ｒ11がＮ−アル
キルカルバモイルである化合物（II）または化合物
（Ｉ）は、Ｒ11＝Ｈである化合物（II）または化合物
（Ｉ）とアルキルイソシアネートとを反応することによ
っても調製することができる。
【００７８】式（IV）の化合物は公知であるか公知の方
法で調製することができる。例えば、種々置換されたシ
クロヘキシルアミンを、J. Org. Chem., 1962, 27, 356
8-3572に従って調製する。
【００７９】式（III ）のハロゲン化ベンジルは、公知
であるか公知の方法で調製される。
【００８０】例えば、以下のハロメチルベンゼン誘導体
を開示する刊行物を挙げることができる。
【００８１】１，２，４−または４，２，１−または
２，４，１−クロロメチル−メチル−メトキシベンゼ
ン：Bull. Soc. Chim., France, 1937, 4, 1092. ２−クロロメチル−１，３−ジメトキシベンゼン：Che
m. Listy, 1953, 47, 601-612. １−ブロモメチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼ
ン：Sci. Sinica (Peking), 1962, 11, 483-498. １−ブロモメチル−２−メチル−４−ニトロベンゼン：
Pharmazie, 1969, 24(1), 29-32. １−ブロモメチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼ
ン：Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2255. １−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼ
ン：Zh. Obshch. Khim.,1963, 33(8), 2792-2793. メチル ４−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエー
ト：欧州特許出願ＥＰ１７９，６１９. エチル ２−ブロモメチル−６−メトキシベンゾエー
ト：J. Org. Chem., 1983, 48, 3539-3444. メチル ４−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエー
ト：Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2255. １−ブロモメチル−４−シアノ−２−メトキシベンゼ
ン、４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド：J.
Med. Chem., 1990, 33, 2437-2451. 一般に、ハロメチルベンゼン誘導体は、Ｎ−ブロモスク
シンイミドと対応するメチルベンゼン誘導体とを反応す
ることによって調製することができる。反応は、ジベン
ゾイルペルオキシドの存在下、四塩化炭素のような溶媒
中で行われる。ハロメチルベンゼン誘導体もまた、エー
テル中、三臭化リンを作用させることによって対応する
ヒドロキシメチルベンゼンから調製されうる。
【００８２】他の方法に従えば、式（III ）のハロメチ
ルベンゼン誘導体は、メチルベンゼンクロライドを調製
するために塩化チオニルを作用させることによって対応
するアルコールから調製されうる。化合物（Ｉ’）の化
合物（Ｉ）への変換は、当業者に公知の方法を用いて行
われる。
【００８３】置換基Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ5 および／またはＲ
6 を結合した式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の説明で
概説される。適切な場合は、同様な方法が、置換基Ｒ5
がＲ6 に対して指示されたものである化合物を調製する
ために適用される。
【００８４】Ｒ1 および／またはＲ6 がヒドロキシルで
ある化合物（Ｉ）は、例えばパラジウム−炭の存在下、
Ｒ’1 および／またはＲ’6 がベンジルオキシである式
（Ｉ’）の化合物を触媒水素添加することによって得る
ことができる。これらの化合物はまた、Ｒ’1 および／
またはＲ’6 がアミノ基を表す式（Ｉ’）の同様の化合
物から、J. Org. Chem., 1977, 42, 2053 に開示された
方法を用いて調製されうる。Ｒ1 および／またはＲ6 が
Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物は、式
（II）および（III ）の適切に置換された化合物から出
発して本発明に従った方法に従って直接に調製すること
ができる。
【００８５】Ｒ’1 および／またはＲ’6 がヒドロキシ
ルを表す化合物（Ｉ’）から、ＴＨＦ若しくはＤＭＦの
ような溶媒中、Ｋ2 ＣＯ3 若しくはＣｓ2 ＣＯ3 のよう
なアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩のよう
な塩基の存在下においてＣ1−Ｃ7 アルキルハライドの
作用によって、Ｒ1 および／またはＲ6 がＣ1 −Ｃ7ア
ルコキシである化合物（Ｉ）を調製することが可能であ
る。同様に、Ｒ6 がω−アミノアルコキシを表す式
（Ｉ）の化合物は、Ｒ’6 ＝ＯＨである化合物とω−ク
ロロ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルアミンとを反応することに
よって調製することができる。同様に、Ｒ1 および／ま
たはＲ6 がω−ヒドロキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルコキシを
表す化合物は、クロロ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルカノールの作
用によって調製することができる。特に、Ｒ1 および／
またはＲ6 ＝Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＯＨである化合物（Ｉ）を
調製する場合は、Ｒ’1 および／またはＲ’6 ＝ＯＨで
ある化合物（Ｉ’）とエチレンカーボネートとを反応す
ることも可能である。
【００８６】ハロ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキルオキシベンジ
ルハライド（III 、Ｒ’6 ＝ω−ハロ（Ｃ2 −Ｃ7 ）ア
ルキルオキシ）は、置換基Ｒ6 が無置換ω−アミノ（Ｃ
2 −Ｃ7 ）アルキルオキシであるか、または１若しくは
２のアルキルで置換されたω−アミノ（Ｃ2 −Ｃ7 ）ア
ルキルオキシである本発明に従った化合物を、以下のス
キームに従って調製するために使用される。
【００８７】−Ｏ−Ａｌｋ’−Ｈａｌ ＋ ＮＨＲ7 Ｒ
8 → −ＯＡｌｋ−ＮＨＲ7 Ｒ8 但し、Ａｌｋ’はＣ2 −Ｃ7 アルキルを表す。
【００８８】Ｒ6 が（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル
オキシまたはベンゾイルオキシを表す式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ’6 がヒドロキシである化合物（Ｉ’）を酸ハロ
ゲン化物または酸無水物と反応することによって得られ
る。
【００８９】Ｒ6 がＯＲ14基（Ｒ14はω−カルバモイル
（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルであって、遊離であるか、また
は１若しくは２のＣ1 −Ｃ7 アルキルで置換されたもの
を表す。）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ’6 がＯＲ14
基（Ｒ14はＣ1 −Ｃ4 アルキルでエステル化されたω−
カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルを表す。）を表す式
（Ｉ’）の化合物から調製されうる。この調製は、適切
に選択されたアミンの作用によって当業者に都合の良い
方法で行われる。
【００９０】Ｒ’6 がニトロ基である式（Ｉ’）の化合
物から、例えば酸化白金若しくはラネーニッケル（登録
商標）の存在下における触媒水素添加によって、または
酸性媒体中、例えばスズ若しくは鉄の存在下における化
学的還元によってＲ6 がアミノ基である化合物（Ｉ）を
得ることが可能となる。アミノ基が置換されている他の
化合物は、次に当業者に周知の反応を用いて調製されう
る。
【００９１】Ｒ1 および／またはＲ6 が（Ｃ1 −Ｃ7 ）
モノアルキルアミノを表す式（Ｉ）の化合物を調製する
ために、Ｒ’1 および／またはＲ’6 がアミノ基を表す
式（Ｉ’）の化合物を、酸性媒体中、ナトリウムシアノ
ボロハイドライドのような還元剤の存在下においてアル
デヒド若しくはケトンと反応する。Ｒ1 および／または
Ｒ6 がジアルキルアミノを表す化合物（Ｉ）は、同様の
反応を経て調製される。
【００９２】Ｒ6 が−ＮＲ12Ｒ13基（但し、Ｒ13はそれ
自身置換されうるベンジルを表す。）を表す式（Ｉ）の
化合物は、Ｒ’6 が−ＮＨＲ12基である式（Ｉ’）の化
合物と任意に置換された塩化ベンジルとを反応すること
によって調製されうる。
【００９３】Ｒ6 が（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルメチ
ルで置換されたアミノ基または任意に置換されたフェネ
チルをそれぞれ表す式（Ｉ）の化合物を調製するため
に、Ｒ’6 がアミノ基を表す式（Ｉ’）の化合物を（Ｃ
3 −Ｃ7 ）シクロアルキルカルボキシアルデヒドまたは
任意に置換されたフェニルアセトアルデヒドとそれぞ
れ、酸性媒体中、ナトリウムシアノボロハイドライドの
ような還元剤の存在下において反応する。
【００９４】Ｒ6 が（Ｃ3 −Ｃ8 ）アルケニルで置換さ
れたアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物を調製するため
に、Ｒ’6 がアミノまたは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルアミ
ノ基を表す式（Ｉ’）の化合物をＣ3 −Ｃ8 アルケニル
クロライドと反応する。
【００９５】Ｒ6 がΔ３−ピロリン−１−イル基を表す
式（Ｉ）の化合物は、不活性雰囲気下で、シス−１，４
−ジクロロ−２−ブテンを、Ｒ’6 がアミノ基である式
（Ｉ’）の化合物とトリエチルアミンのような塩基の存
在下で反応することによって調製される。Ｒ6 が１−ピ
ロリジニル基である式（Ｉ）の化合物は、水素添加によ
って調製される。シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン
と、Ｒ’6 がアミノ基である化合物（Ｉ’）との反応
は、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下空気中でも行
われるが、これらの条件では、Ｒ6 がΔ３−ピロリン−
１−イル基を表す式（Ｉ）の化合物とＲ6 が１−ピロリ
ル基をあらわす式（Ｉ）の化合物の混合物（これらはク
ロマトグラフィーで分離されうる。）の形態になる。
【００９６】Ｒ6 が１−ピロリル基を表す式（Ｉ）の化
合物は、Ｒ6 がΔ３−ピロリン−１−イル基を表す式
（Ｉ）の化合物を過安息香酸（これは、これ自身過酸化
水素と塩化ベンゾイルを反応することによって調製され
る。）と反応することによっても調製することができ
る。
【００９７】Ｒ6 が２−イソインドリニル基を表す式
（Ｉ）の化合物は、α，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン
とＲ’6 がアミノ基である式（Ｉ’）の化合物とを、ト
リエチルアミンのような塩基の存在下、還流したジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中において反応することに
よって調製される。
【００９８】Ｒ6 が１−メチル−２，４−ジオキソ−３
−イミダゾリニル基を表す式（Ｉ）の化合物は、２ステ
ップで調製される。即ち、サルコシンを、Ｒ’6 がフェ
ノキシカルボキサミドを表す式（Ｉ’）の化合物とトリ
エチルアミンのような塩基の存在下で反応し、Ｒ’6 が
Ｎ’−カルボキシメチル−Ｎ’−メチルウレイドを表す
式（Ｉ’）の化合物を得、次いで上記のように得られた
生成物を真空下１００℃に加熱して環化させる。
【００９９】Ｒ’6 がアミノ基を表す場合は、Ｒ’6 が
ジアゾニウム塩を表す式（Ｉ’）の化合物を調製するた
めに、例えば亜硝酸若しくは亜硝酸ナトリウムの存在下
でニトロソ化が行われうる。これによって、次に当業者
に公知の反応により、Ｒ6 がシアノ、ハロ若しくはＣ1
−Ｃ7 アルキルチオである本発明に従った化合物（Ｉ）
への道が開ける。
【０１００】Ｒ6 が−ＣＨ2 ＮＨ2 基を表す式（Ｉ）の
化合物は、J. Med. Chem., 1990 33, 2437-2451 で開示
された方法に従って、同様のＲ’6 がシアノ基を表す式
（Ｉ’）の化合物から調製される。これらの化合物から
出発して、Ｒ6 が−ＣＨ2 ＮＲ7 Ｒ8 （但し、Ｒ8 およ
び／またはＲ7 は水素以外である。）を表す式（Ｉ）の
化合物が当業者に公知の方法に従って調製される。
【０１０１】Ｒ6 がＮＲ12Ｒ13基（但しＲ13は（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7 ）シクロアル
キルカルボニル、任意に置換されたベンゾイル、フェナ
セチルであってベンゼン環が任意に置換されたもの、ピ
リジルカルボニル、メチルピリジルカルボニル、チエニ
ルカルボニル、フリルカルボニルまたは４−ピペリジル
カルボニルである。）を表す化合物（Ｉ）は、適切な酸
無水物または適切な酸塩化物を、Ｒ’6 がＲ12ＮＨ−基
である化合物（Ｉ’）と、トリエチルアミンのようなア
ミンの存在下で反応することによって得られる。
【０１０２】Ｒ6 がＮＲ12Ｒ13基（但し、Ｒ13が、それ
ぞれ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニルまたはフェノ
キシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルであ
る。）を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル
クロロホーメートまたはフェニルもしくはベンジルクロ
ロホーメートをそれぞれＲ’6 がＲ12ＮＨ−基である化
合物（Ｉ’）と反応することによって得られる。同様
に、フェノキシチオカルボニルクロライドをＲ’6 がＲ
12ＮＨ−基を表す式（Ｉ’）の化合物と反応することに
よってＲ6 が−ＮＲ12Ｒ13基（但しＲ13はフェノキシチ
オカルボニルを表す。）である式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。
【０１０３】Ｒ’6 が−ＮＲ12Ｒ13基（但し、Ｒ13はフ
ェノキシカルボニルまたはフェノキシチオカルボニルを
表す。）である式（Ｉ’）の化合物とアンモニアとの反
応によって、Ｒ6 が−Ｎ（Ｒ12）ＣＯＮＨ2 若しくは−
Ｎ（Ｒ12）ＣＳＮＨ2 基である式（Ｉ）の化合物が調製
される。
【０１０４】Ｒ’6 が−ＮＲ12Ｒ13基（但し、Ｒ13はそ
れぞれフェノキシカルボニルまたはフェノキシチオカル
ボニルを表す。）である化合物（Ｉ’）と化合物ＮＨＲ
22Ｒ23を反応することによって、Ｒ6 がそれぞれウレイ
ド（−ＮＲ12ＣＯＮＲ22Ｒ23）またはチオウレイド（−
ＮＲ12ＣＳＮＲ22Ｒ23）である化合物を調製することも
可能である。
【０１０５】Ｒ’6 がＲ12ＮＨ−基である式（Ｉ’）の
化合物とカルバモイルクロライド（ＣｌＣＯＮＲ
22Ｒ23）またはチオカルバモイルクロライド（ＣｌＣＳ
ＮＲ22Ｒ23）をそれぞれ反応することによって、Ｒ6 が
それぞれウレイド（−ＮＲ12ＣＯＮＲ22Ｒ23）またはチ
オウレイド（−ＮＲ12ＣＳＮＲ22Ｒ23）である化合物を
調製することも可能である。
【０１０６】Ｒ’6 がＲ12ＮＨ−基である化合物
（Ｉ’）とＣ1 −Ｃ7 アルキルイソシアネートとを反応
することによって、Ｒ6 が−ＮＲ12Ｒ13基（但し、Ｒ13
は（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルバモイルを表す。）であ
る式（Ｉ）の化合物を調製することも可能である。
【０１０７】Ｒ6 がチオウレイドである化合物（Ｉ）
を、Ｒ’6 が対応するウレイドである化合物（Ｉ’）と
ラベッソンズ試薬との反応によって調製することも可能
である。
【０１０８】Ｒ6 がＮＲ12ＣＯ−（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキ
ルＮＲ7 Ｒ8 基を表す式（Ｉ）の化合物を調製するため
に、例えば３−クロロプロピオニルクロライド若しくは
４−クロロブチリルクロライドのようなハロ（Ｃ3 −Ｃ
8 ）アシルハライドを、トリエチルアミンのような塩基
の存在下において、Ｒ’6 がＮＨＲ12基である式
（Ｉ’）の化合物と反応する。次いで、得られた化合物
とアミンＨＮＲ7 Ｒ8 との反応で、上記の式（Ｉ）の化
合物を得る。
【０１０９】同様に、ω−ベンジルオキシ（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルキルカルボニルハライドとＲ’6 がＮＨＲ12
基を表す式（Ｉ’）の化合物との反応によって、Ｒ6 が
ＮＲ12ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ6
Ｈ5 基を表す式（Ｉ）の化合物が調製される。例えばパ
ラジウム−炭のような触媒の存在下、上記の化合物を水
素添加すると、Ｒ6 が−ＮＲ12ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ7 ）ア
ルキル−ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１０】同様に、酸塩化物、Ｒ7 Ｒ8 ＮＣＲ17Ｒ18
ＣＯＣｌを、Ｒ’6 が−ＮＨＲ12基である式（Ｉ’）の
化合物と反応し、Ｒ6 が−ＮＲ12ＣＯＣＲ17Ｒ18ＮＲ7
Ｒ8基である式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０１１１】琥珀酸無水物またはグルタル酸無水物のよ
うな酸無水物の作用をＲ’6 が−ＮＨＲ12基である化合
物（Ｉ’）に使用し、Ｒ6 が−ＮＲ12ＣＯ（ＣＨ2 ）2
ＣＯ2 Ｈまたは−ＮＲ12ＣＯ（ＣＨ2 ）3 ＣＯ2 Ｈであ
る式（Ｉ）の化合物が調製できる。適切な場合には、こ
のようにして得られた酸をエステル若しくはアミドに変
換する。
【０１１２】Ｒ6 が−ＮＲ12ＣＯＣＯ2 Ｅｔ基である化
合物（Ｉ）を調製するために、Ｒ’6 が−ＮＨＲ12基で
ある式（Ｉ’）にエチルオキサリルクロリドを作用させ
ることもできる。
【０１１３】Ｒ6 が−（ＣＨ2 ）t −ＣＯＲ19基で置換
された−ＮＲ12基を表す化合物（Ｉ）は、Ｈａｌ（ＣＨ
2 ）t ＣＯＯＲ（但し、Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素
を表し、ＲはＣ1 −Ｃ7 アルキルを表す。）の式の化合
物を、塩化第一銅の存在下でＲ’6 が−ＮＨＲ12基であ
る化合物（Ｉ’）と反応することによって得られる。適
切であれば、このように得られたエステルを酸又はアミ
ドに変換する。
【０１１４】同様に、Ｒ6 が−ＣＲ17Ｒ18ＣＯＲ19基で
置換された−ＮＲ12基である式（Ｉ）の化合物は、Ｈａ
ｌ−ＣＲ17Ｒ18ＣＯＲ19の式の化合物と、置換基Ｒ’6
が−ＮＨＲ12基である対応する化合物（Ｉ’）とを反応
することによって調製されうる。
【０１１５】Ｒ6 が（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルスルホンア
ミドまたはそれぞれ−ＮＨＳＯ2 −Ａｒ基、−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2 −ＣＨ2 −Ａｒ若しくはジメチルアミノスルホンア
ミドを表す化合物（Ｉ）は、アルキルスルホニルハライ
ド（アルキルはＣ1 −Ｃ7 である。）を、またはそれぞ
れＡｒ−ＳＯ2 Ｃｌ化合物、Ａｒ−ＣＨ2 −ＳＯ2 Ｃｌ
化合物またはジメチルスルファモイルハライドを、Ｒ’
6 がアミノ基である化合物（Ｉ’）と反応することによ
って得ることができる。
【０１１６】Ｒ6 が無置換グアニジノ基またはＣ1 −Ｃ
7 アルキル、フェニル若しくはベンジルで１回あるいは
２回置換されているグアニジノ基である式（Ｉ）の化合
物は、シアナミドまたは窒素が適切に置換されたこれら
の誘導体の１つの作用によって、Ｒ’6 がフェノキシカ
ルボキサミド基である化合物（Ｉ’）から調製されう
る。
【０１１７】Ｒ6 が、シアノで２位が置換されたグアニ
ジノ基である化合物（Ｉ）は、２ステップで調製され
る。即ち、ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネ
ートを還流したｎ−ブタノールのような溶媒中、Ｒ’6
がアミノである化合物（Ｉ’）と反応し、Ｒ’6 が−Ｎ
ＨＣ（ＳＣＨ3 ）＝Ｎ−ＣＮ基である式（Ｉ’）を得
る。次いで、上記化合物と適切なアミンとの反応で所望
の化合物（Ｉ）を得る。
【０１１８】Ｒ6 が（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニ
ルを表す式（Ｉ）の化合物は、本発明に従った方法で同
じ置換基を結合した式（III ）のハライドから直接に調
製される。当業者に公知の方法によって、これらは、Ｒ
6 がカルボキシルである式（Ｉ）の化合物を得ることを
可能にさせる。
【０１１９】他の方法に従えば、Ｒ6 がベンジルオキシ
カルボニルである式（Ｉ）の化合物は、触媒水素添加に
よって、Ｒ6 がカルボキシルである化合物（Ｉ）を得る
ことを可能にする。塩化チオニルとの反応で、Ｒ’6 が
ハロカルボニルである式（Ｉ’）の化合物を得る。この
ような化合物から出発して、ＨＮＲ15Ｒ16の化合物と反
応することによって、Ｒ6 がＲ15およびＲ16で置換され
たカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０１２０】アニリンまたは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルア
ミンと反応することによってＲ6 がフェニルカルバモイ
ルまたは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルバモイルである式
（Ｉ）の化合物を得るために、Ｒ’6 がフェノキシカル
ボニルである式（Ｉ’）の化合物を使用することもでき
る。フェニル基が置換されたアニリンまたは、それぞれ
Ｒ24でアルキルが置換されたアルキルアミンから、Ｒ6
が、フェニル基が置換されたフェニルカルバモイルまた
は、それぞれＲ24でアルキルが置換されたアルキルカル
バモイルである式（Ｉ）の化合物を得ることが可能であ
る。
【０１２１】式ＨＮＲ15Ｒ16の化合物をＢＯＰおよびジ
イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応
することによって、Ｒ6 が−ＣＯＮＲ15Ｒ16基である式
（Ｉ）の化合物を調製するために、Ｒ’6 がカルボキシ
ルである式（Ｉ’）の化合物を使用することができる。
【０１２２】Ｒ6 が−ＣＯＲ25基である式（Ｉ）の化合
物はまた、Ｒ’6 がフェノキシカルボニルである式
（Ｉ’）から、化合物Ｒ25Ｈと反応することによって得
ることができる。
【０１２３】Ｒ6 がＲ20およびＲ21で置換されたスルフ
ァモイルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ’6 がハロスル
ホニル基を表す式（Ｉ’）の化合物と化合物ＨＮＲ20Ｒ
21を反応することによって得ることができる。
【０１２４】Ｒ6 がチオカルバモイルである化合物
（Ｉ）は、Ｒ6 が対応するカルバモイルである式（Ｉ）
の化合物とラベッソンズ試薬を反応することによって調
製することができる。
【０１２５】Ｒ6 がＣＯＮＨＣＲ17Ｒ18ＣＯＲ19基であ
る式（Ｉ）の化合物は、Ｈ2 ＮＣＲ17Ｒ18ＣＯＲ19と反
応することによって、Ｒ’6 がＣＯＣｌ基またはフェノ
キシカルボニル基である式（Ｉ’）の化合物から調製さ
れる。これらはまた、ＢＯＰおよびジイソプロピルエチ
ルアミンのようなアミンの存在下において、化合物Ｈ2
ＮＣＲ17Ｒ18ＣＯＲ19と反応することによって、Ｒ’6
がカルボキシルである式（Ｉ’）の化合物から調製する
こともできる。
【０１２６】バソプレシン受容体に対する本発明に従っ
た化合物の親和性は、C.J. Lynch et al., J. Biol. Ch
em., 1985, 260(5), 2844-2851に開示された方法を用い
てinvitroで決定された。この方法は、ラット肝臓膜の
Ｖ1 部位に結合したトリチウム化されたバソプレシンの
置換を試験することよりなる。本発明に従った化合物
の、トリチウム化されたバソプレシンの結合に対する５
０％阻害濃度（ＩＣ50）は低く、１０-6Ｍまでの範囲で
あった。
【０１２７】Ｖ2 受容体に対する本発明に従った化合物
（Ｉ）の親和性は、P. Crause et al., Molecular and
Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 およびF.
L. Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982,
223, 50-54 から許容される方法に従ってウシ腎臓膜調
製物で測定した。本発明に従った化合物は、該膜調製物
内の受容体へのトリチウム化されたアルギニン−バソプ
レシンの結合を阻害する。本発明に従った化合物のＩＣ
50値は低く、１０-9Ｍまでの範囲であった。
【０１２８】本発明に従った化合物のＶ2 受容体の拮抗
活性は、M. Laburthe et al., Molecular Pharmacol.,
1986, 29, 23-27 から許容される方法に従って行われる
アデニレートシクラーゼ活性をアッセイするための試験
によって研究された。ウシ腎臓膜調製物を使用し、各生
成物を、単独または３．１０-8Ｍの濃度のＡＶＰ（アル
ギニン−バソプレシン）の存在下、３７℃で１０分間イ
ンキュベートした。生成されたサイクリックＡＭＰ（環
状アデノシンモノホスフェート）を放射性免疫測定法に
よって測定した。３．１０-8ＭのＡＶＰで誘導されるア
デニレートシクラーゼの刺激を５０％阻害する濃度（Ｉ
Ｃ50）を決定した。決定されたＩＣ50値は低く、１０-8
Ｍまでの範囲であった。
【０１２９】経口的に投与された本発明に従った化合物
のバソプレシン受容体の作動活性および拮抗活性は、水
の過負荷をかけ、バソプレシンで処置したラット（OFA
系またはSprague-Dawley系）で評価した。本発明に従っ
た化合物の拮抗活性は、Br.J. Pharmacol., 1992, 105,
787-791 に開示された技術に従って、通常の水を与え
たラット（OFA 系またはSprague-Dawley系）で評価し
た。利尿効果が、１０mg/kg の投与量で、幾つかの化合
物に対して観測された。
【０１３０】同様に、オキシトシン受容体に対する本発
明に従った化合物（Ｉ）の親和性は、J. Eland et al.
in Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207 に開示さ
れたのと同様の技術に従って、妊娠しているラットの乳
腺からの膜調製物の受容体に結合した放射性ヨードオキ
シトシンアナローグの置換によってin vitroで決定され
た。本発明に従った化合物のＩＣ50値は１０-6Ｍに達し
た。
【０１３１】本発明に従った化合物は、種々の経路、特
に経口経路で投与された後、活性である。
【０１３２】薬学的に活性な投与量におけるこれらの化
合物では、毒性の徴候は全く観測されなかった。
【０１３３】従って、本発明に従った化合物は、種々の
バソプレシン依存性またはオキシトシン依存性愁訴、高
血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、若しくは冠状血管
痙攣（coronary vasospasm）のような心血管の愁訴、特
に喫煙者における、不安定なアンギーナおよびＰＴＣＡ
（経皮経管冠動脈形成（Percutaneous transluminalcor
onary angioplasty））、心虚血、うっ血の調節不全（d
eregulation of hemostasis）および特に血友病、フォ
ンブランド症候群；中枢神経系の愁訴、例えば片頭痛、
大脳血管痙攣、脳出血、脳浮腫、鬱病、不安、精神病状
態および記憶障害；浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質の壊
死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュバルツ−
バーター（Schwartz-Bartter）症候群のような腎臓系の
愁訴；胃血管痙攣、肝硬変、潰瘍、嘔吐を起こす病状、
例えば化学療法による悪心を含む悪心、乗り物酔い（tr
avel sickness ）またはその他のものとして、抗利尿ホ
ルモン不相応分泌症候群（antidiureic hormone inappr
opriate secretion syndrome）（ＡＤＨＩＳ）、尿崩症
および遺尿症のような消化器系の愁訴の治療または防止
に使用されうる。本発明に従った化合物はまた、性行動
の障害の治療にも使用されうる。女性では、本発明に従
った化合物は、月経困難症または早期分娩を治療するた
めに使用されうる。本発明に従った化合物はまた、小細
胞肺癌、低ナトリウム血症性脳症、レーノー病（Raynou
d's disease ）、肺症候群（pulmonarysyndrome）、緑
内障、白内障および手術後の治療、特に腹部の外科手術
においても有用であり得る。
【０１３４】また、本発明の目的は、本発明に従った化
合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩の効果的な投
与量、および適切な賦形剤を含有した薬学的組成物であ
る。
【０１３５】前記賦形剤は、所望の投与方法および薬学
的形態に依存して選択される。
【０１３６】経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈
内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与のた
めの本発明の薬学的組成物は、上記式（Ｉ）の活性成
分、またはこれらの可能な塩を、上記障害若しくは疾患
の予防若しくは治療のために、標準の薬学的担体と混合
して動物およびヒトへの投与の単位形態として投与され
うる。適切な単位投与の形態は、経口用の懸濁液若しく
は水溶液、顆粒、粉末、ゼラチンカプセルおよび錠剤の
ような経口経路の形態、舌下、頬側（buccal）、気管
内、および吸引による投与の形態、即ちエアロゾル、移
植、皮下、筋肉内または静脈内的な投与の形態、並びに
直腸的な投与の形態を包含する。局所的な適用に関して
は、本発明に従った化合物は、クリーム、軟膏またはロ
ーションとして使用されうる。
【０１３７】所望の予防または治療的な効果を得るため
には、活性成分の投与量は、１日について、体重１kgあ
たり０．０１から５０mgの範囲であり得る。
【０１３８】各単位投与量は、０．５から１０００mg、
好ましくは１から５００mgの活性成分を、薬学的担体と
組み合わせて含有しうる。この単位投与量は、０．５か
ら５０００mg、好ましくは１から２５００mgの日用量を
投与するように１日あたり１から５回投与されうる。
【０１３９】固体組成物が錠剤の形態で調製される場合
は、主要な活性成分は、シリカ、ゼラチン、澱粉、ラク
トース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビア
ゴム等の薬学的ビヒクルと混合される。錠剤は、蔗糖、
セルロース誘導体若しくは他の適切な材料でコートされ
るか、またはその他の方法として、これらが活性を延ば
されるか若しくは遅らされるように、およびこれらがあ
らかじめ決められた量の活性成分を連続的に放出するよ
うに処理されうる。
【０１４０】ゼラチンカプセルとしての製剤は、活性成
分を、グリコール若しくはグリコールエステルのような
希釈剤と混合し、得られた該混合物を軟質若しくは硬質
ゼラチンカプセルに詰めることによって得ることができ
る。
【０１４１】シロップ若しくはエリキシールの形態、ま
たはドロップの形態での投与のための製剤は、活性成分
と共に、甘味料、好ましくはカロリーのない甘味料、防
腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、
および適切な色素を含有する。
【０１４２】水に分散しうる粉末または顆粒は、活性成
分を、ポリビニルピロリドンのような分散剤または湿潤
剤または懸濁剤、並びに甘味料または香味改良剤との混
合物として含有する。
【０１４３】直腸投与に対しては、直腸温度で溶ける結
合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコー
ルで調製された坐薬が使用される。
【０１４４】非経口投与に対しては、水性懸濁液、等張
生理食塩水または、薬学的に適合した湿潤剤および／ま
たは分散剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコールまたはブチレングリコールを含有した無菌
の注射可能な溶液が使用される。
【０１４５】吸入による投与に対しては、例えばソルビ
タントリオレエート若しくはオレイン酸およびトリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、または他の何れかの生物学的に
適合した噴射剤ガスを更に含んだエアロゾルが使用され
る。活性成分単独または賦形剤と混合された活性成分を
粉末の形態で含有するシステムも使用しうる。
【０１４６】活性成分はまた、任意に１以上の担体若し
くは添加剤を含むマイクロカプセルの形態で製剤化され
うる。
【０１４７】本発明の組成物は、上記式（Ｉ）の生成物
または薬学的に許容しうるこれらの塩に加えて、上記の
障害若しくは疾患の治療に有用であり得る他の活性成分
を含有しうる。
【０１４８】このように、本発明の目的はまた、幾つか
の活性成分（その１つは本発明に従った化合物であ
る。）を組み合わせて含有する薬学的組成物である。
【０１４９】このように、本発明に従えば、本発明の化
合物を含有する薬学的組成物は、変換酵素（conversion
enzyme ）、アンギオテンシンII拮抗剤若しくはレニン
阻害剤のようなレニン−アンギオテンシン系に作用する
化合物と組み合わされる。例えば、末梢血管拡張薬、カ
ルシウム阻害剤、ベータブロッカー、アルファ−１−ブ
ロッカーまたは利尿薬と本発明に従った化合物を組み合
わせることも可能である。このような組成物は、特に高
血圧または心不全の治療に有効であるだろう。
【０１５０】本発明に従った２つの化合物を組み合わせ
ることが可能である。即ち、Ｖ1 受容体に特異的な拮抗
薬とＶ2 受容体に特異的な拮抗薬の組み合わせ、または
他の場合として、Ｖ1 受容体に特異的な拮抗薬とオキシ
トシンに特異的な拮抗薬の組み合わせがある。
【０１５１】Ｖ1 受容体に特異的な拮抗薬またはＶ2 受
容体に特異的な拮抗薬またはオキシトシンにそれぞれ特
異的な拮抗薬の語は、Ｖ1 受容体、Ｖ2 受容体またはオ
キシトシンそれぞれに親和性であって、他の２つのその
親和性よりもかなり大きい（少なくとも１０倍）親和性
を有する化合物を意味する。
【０１５２】これらの組み合わせは、本発明に従った化
合物の医療的な活性を増強することができる。
【０１５３】＜製造＞ １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ンの製造 製造例１ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−シクロヘキシルアミノ−１−ニ
トロベンゼン １９．４ｇの２，４−ジクロロ−１−ニトロベンゼン、
４０ｇのシクロヘキシルアミンおよび１００ｍｌの２−
エトキシエタノールからなる混合物を１２時間還流させ
る。
【０１５４】真空下で溶媒を蒸発留去させ、残渣を酢酸
エチルに取り、これをＨ2 Ｏで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去する。イソエーテル
から結晶化させた後、１１．７ｇの予想生成物が得られ
る。ｍｐ＝１２５℃ Ｂ） ４−クロロ−２−シクロヘキシルアミノ−１−ア
ミノベンゼン 工程Ａで得た化合物１２ｇと、８ｇの鉄粉と、１５ｍｌ
の水と、１５ｍｌのエタノールとを還流させる。次い
で、水２０ｍｌ水およびエタノール２０ｍｌ中の濃塩酸
３０ｍｌを３０分に亘って滴下する。この反応媒質を、
１時間３０分に亘って還流させる。
【０１５５】冷却の後、反応媒質を氷上に注ぎ、これに
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を添加する。この混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出し、水で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液および水で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶
媒を真空下で蒸発留去する。その残渣を、溶出溶媒とし
てイソプロピルエーテルを用いたシリカ上のクロマトグ
ラフにかける。９．４ｇの予想生成物が得られ、該生成
物は更に精製することなく次の工程に用いられる。
【０１５６】Ｃ） ５−クロロ−３−シクロヘキシル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン ４．５ｇの工程Ｂ）で得た化合物と、２．５ｇの尿素
と、１０ｍｌの１，２，３，４−テトラヒドロベンゼン
とを、９０分間に亘って１７０−１８０℃に加熱する。
【０１５７】冷却した後、反応媒質を酢酸エチル中に取
る。これを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を真空下で蒸発留去させる。ヘプタンから結晶化さ
せ、更にＥｔＯＡｃから再結晶させた後に、３．５ｇの
予想生成物が得られる。ｍｐ＝２１３℃。
【０１５８】この化合物は又、Eur. J. Med. Chem.- Ch
imica Therapeutica, 1981, 16(4),321-326に従って製
造してもよい。ｍｐ＝２０６−２０８℃。
【０１５９】製造例２ ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ２−シクロヘキシルアミノ−４−メトキシ−１−
ニトロベンゼン ６０ｍｌのＭｅＯＨに０．５ｇのナトリウムを添加する
ことにより、ナトリウムメトキシド溶液を調製する。こ
の混合物に、製造例１の工程Ａで得た化合物５．１ｇ
と、７．５ｍｌのトリス［２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル］アミンとを連続して添加し、２４時間に亘
って加熱還流させる。溶媒を真空下で蒸発留去させ、残
渣を水の中に取り、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発させる。３．８５ｇ
のオイル状の予想生成物が得られ、これは結晶化する。
ｍｐ＝７８−８０℃。
【０１６０】Ｂ） １−アミノ−２−シクロヘキシルア
ミノ−４−メトキシベンゼン 上記工程で得た１１．８６ｇの化合物と、７．９ｇの鉄
粉と、１５ｍｌの水と、１５ｍｌのＥｔＯＨとを加熱還
流させ、続いて、水２０ｍｌおよびＥｔＯＨ２０ｍｌ中
の濃塩酸２９．４ｍｌを滴下する。この反応混合物を２
時間還流させる。冷却した後、反応混合物を氷上に注
ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を添加し、この混合物をＤＣ
Ｍで抽出し、不溶性の灰色物質をセライト上で濾過して
除去する。濾液を静置し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液および水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下
で蒸発させる。その残渣をシリカ上でのクロマトグラフ
にかけ、ＤＣＭ／Ｍｅ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）で溶
出させる。７．５ｇの予想生成物が黒色オイルの形態で
得られ、これは更に精製することなく次の工程で用いら
れる。
【０１６１】Ｃ） ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン 上記工程で得た７．５ｇの化合物と、４．１ｇの尿素
と、２０ｍｌの１，２，３，４−テトラメチルベンゼン
との混合物を、１時間３０分に亘って１７０−１８０℃
に加熱する。冷却の後、該混合物をＥｔＯＨで抽出し、
水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発さ
せる。その残渣をヘキサン中に取り、形成された褐色沈
殿を流し取る。この沈殿をシリカ上のクロマトグラフに
かけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（５０／５０；ｖ／
ｖ）で溶出させる。ＥｔＯＡｃから結晶化の後に、２．
７５ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝１６３−１６５
℃。
【０１６２】製造例３ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−エトキシ−１−ニトロ−２−シクロヘキシル
アミノベンゼン ６０ｍｌのエタノールに０．５ｇのナトリウムを添加す
ることにより、ナトリウムエトキシド溶液を調製する。
次いで、製造例１の工程Ａで説明した４−クロロ−２−
シクロヘキシルアミノ−１−ニトロベンゼン５．１ｇを
添加する。次に、７．５ｍｌのトリス［２−（２−メト
キシエトキシ）エチル］アミンを添加し、該混合物を３
時間還流させる。溶媒を真空下で蒸発留去し、その残渣
を水の中に取り、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発留去させる。Ｄ
ＣＭで溶出させるシリカ上のクロマトグラフにかけた後
に、４．６５ｇの予想生成物が黄色オイルの形で得ら
れ、これはイソエーテルから結晶化する。ｍｐ＝８０−
８２℃。
【０１６３】Ｂ） ４−エトキシ−１−アミノ−２−シ
クロヘキシルアミノベンゼン 水５．１ｍｌおよびエタノール５．１ｍｌ中の、工程
Ａ）で得た化合物４．２６ｇおよび鉄粉２．７ｇの混合
物を還流させておく。次いで、水７ｍｌおよびエタノー
ル７ｍｌ中の１０ｍｌの濃ＨＣｌの溶液を滴下し、この
混合物を更に２時間還流させる。冷却の後、反応混合物
を氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で処理し、ＤＣＭ
で抽出し、不溶性の灰色物質をセライト上で濾過して除
去する。有機層を静置した後、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発留去させる。３．０
５ｇの黒色オイルが得られ、該生成物は更に精製するこ
となく次の工程に用いられた。
【０１６４】Ｃ） ３−シクロヘキシル−５−エトキシ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン 工程Ｂで得た３．０５ｇのオイルおよび１．６ｇの尿素
の１，２，３，４−テトラメチルベンゼン中混合物を、
１時間３０分に亘って１７０−１８０℃に加熱する。冷
却の後、該混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。その
残渣をヘキサン中に取り、形成された褐色沈殿を流し取
る。この沈殿をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣ
Ｍ／ＥｔＯＡｃ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出さ
せる。１．３３ｇの予想生成物が得られ、該生成物をイ
ソプロピルエーテルで沈殿させる。
【０１６５】製造例４ ５−クロロ−３−シクロヘキシルメチル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−１−ニトロ−２−［（シクロヘキシ
ルメチル）−アミノ］ベンゼン ８．１ｇの１，２−ジニトロ−４−クロロベンゼンの９
５％エタノール２０ｍｌ中溶液を、１０ｍｌの９５％エ
タノール中のシクロヘキシルメチルアミン１３．６ｇの
溶液に滴下する。温度は５２℃に上昇する。この反応媒
質を２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させる。
その残渣をＤＣＭ中に取り、水で洗浄し、２Ｎ塩酸で洗
浄し、次に水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、次い
で真空下で溶媒を蒸発留去させる。その残渣をシリカ上
のクロマトグラフにかけ、イソプロピルエーテルで溶出
させる。ヘプタンから再結晶させた後、４．２１ｇの予
想生成物が得られる。ｍｐ＝７３℃。
【０１６６】Ｂ） ４−クロロ−１−アミノ−２−
［（シクロヘキシルメチル）−アミノ］ベンゼン ２１．５ｇの工程Ａ）で得た生成物および１３．４ｇの
鉄粉の水２５ｍｌおよびエタノール２５ｍｌ中の溶液を
還流させる。次いで、水３４ｍｌおよびエタノール３４
ｍｌの混合物中の濃塩酸５０ｍｌの溶液を徐々に添加す
る。この混合物の還流を２時間維持する。次いで、この
反応媒質を氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で処理
し、次いでＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4
上で乾燥し、次いで真空下で溶媒を蒸発留去させる。こ
の残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭで溶
出させる。ヘプタンからの結晶化の後、７．２ｇの予想
生成物が得られる。ｍｐ＝６２℃。
【０１６７】Ｃ） ５−クロロ−３−シクロヘキシルメ
チル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン ７．２ｇの工程Ｂ）で得た化合物および６．７ｇの１，
１−カルボニルジイミダゾールの１００ｍｌアセトニト
リル中溶液を、５分間加熱還流させる。溶媒を真空下で
蒸発留去し、その残渣を水中に取り、ＤＣＭで抽出し、
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、真空下で溶媒を蒸発留去させる。この残渣をシリカ
上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液
（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出させて、５．６ｇの予想生
成物を得る。ｍｐ＝１７３℃。
【０１６８】製造例５ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）
−メチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−（４（ａ，ｅ）−メチルシクロ
ヘキシル）アミノ−１−ニトロベンゼン ４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン２０ｇの９５％
エタノール８０ｍｌ中溶液を、３０ｇの４−メチルシク
ロヘキシルアミン（異性体混合物）に滴下し、この混合
物を室温で２４時間撹拌する。この反応混合物を真空下
で蒸発させ、残渣をヘプタンで抽出し、溶媒を真空下で
蒸発留去させる。２５ｇの予想生成物が赤色オイルの形
で得られ、該生成物は更に精製することなく次の工程に
用いられる。
【０１６９】Ｂ） ４−エトキシ−２−（４（ａ，ｅ）
−メチルシクロヘキシル）アミノ−１−ニトロベンゼン この化合物は、上記工程で得た化合物２５ｇから出発し
て、製造例３の工程Ａで説明した手順に従って製造され
る。１４ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝８５℃。
【０１７０】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル）アミノベンゼ
ン、および１−アミノ−４−エトキシ−２−（４（ａ）
−メチルシクロヘキシル）アミノベンゼン 上記工程で得た化合物１４ｇおよび上５％パラジウム炭
０．８ｇの９５％エタノール中の混合物を、室温および
圧力２バールで水素添加する。この触媒をセライト上に
濾別し、濾液を真空下で蒸発させる。残渣を熱ヘプタン
中に取り、冷却した後、形成された固体を流し取る。ア
クシャル−エカトリアルの異性体混合物の形で６ｇの予
想生成物が得られる。ｍｐ＝９２℃。上記の廃液を真空
下で濃縮することにより、予想生成物のアクシャル異性
体３ｇが得られる。
【０１７１】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシ
ル）アミノベンゼン 上記工程で得た５．８ｇの化合物およびクロロギ酸エチ
ル１０ｇのクロロホルム１００ｍｌ中混合物を、１時間
に亘って還流させる。溶媒を真空下で蒸発留去し、残渣
をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭで溶出させ
る。５ｇの予想生成物が得られ、この生成物は更に精製
することなく次の工程で用いられる。
【０１７２】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル）−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン ３０ｍｌのアブソルートＥｔＯＨに０．７５ｇのナトリ
ウムを添加することにより調製したナトリウムエトキシ
ド溶液を、上記工程で得た化合物５ｇに添加し、この混
合物を６時間に亘って加熱還流する。この反応混合物を
真空下で蒸発させ、その残渣をＤＣＭで抽出し、水で洗
浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発させる。
イソエーテルから結晶化させた後に、３ｇの予想生成物
が得られる。ｍｐ＝１９０℃。
【０１７３】製造例６ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４（ａ）−メ
チルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン、アクシャル異性体 Ａ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボキサミド−２
−（４（ａ）−メチルシクロヘキシル）アミノベンゼン この化合物は、製造例５の工程Ｃで得た化合物のアクシ
ャル異性体３ｇから出発して、製造例５の工程Ｄで説明
した手順に従って製造される。この生成物をシリカ上の
クロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９
０／１０；ｖ／ｖ）で溶出させる。イソエーテルからの
結晶化の後に、２．８ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ
＝１８３℃。
【０１７４】Ｂ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（４（ａ）−メチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン、アクシャル異性体 この化合物は、上記工程で得た化合物２．８ｇから出発
して、製造例５の工程Ｅで説明した手順に従って製造さ
れる。イソエーテルから結晶化した後に、１．３ｇの予
想生成物が得られる。
【０１７５】製造例７ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）
−メチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン Ａ） ４（ａ，ｅ）−メトキシシクロヘキシルアミン ４００ｍｌのＡｃＯＨ中の４−メトキシアニリン１００
ｇおよび５％パラジウム炭４８ｇの溶液を、７５−８０
℃の温度および４５バールの圧力で水素添加する。触媒
を濾別し、濾液に水２０ｍｌを添加し、濾液を真空下で
蒸発させる。その残渣を水１００ｍｌ中にとり、０℃に
冷却し、濃ＮａＯＨの添加により塩基性にし、エーテル
で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、大気圧下で溶媒を
蒸発留去させる。得られたオイルを大気圧で蒸留する。
オイルの形で３１ｇの予想生成物が得られる。ｂｐ＝１
８３−１８８℃。
【０１７６】Ｂ） ４−クロロ−２−（４（ａ，ｅ）−
メトキシシクロヘキシル）アミノ−１−ニトロベンゼン ４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン１２ｇおよび上
記工程で得た化合物７ｇの、３０ｍｌのＥｔＯＨ中の混
合物を１５時間撹拌する。真空下で溶媒を蒸発留去し、
残渣をエーテルで抽出し、次いで水、１ＮのＮａＯＨ溶
液、１ＮのＨＣｌおよび水で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4
上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発留去させる。その残渣
をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭで溶出させ
る。６．６ｇの予想生成物がオイルの形で得られ、この
生成物は更に精製することなく、次の工程に用いられ
る。
【０１７７】Ｃ） ４−エトキシ−２−（４（ａ，ｅ）
−メトキシシクロヘキシル）アミノ−１−ニトロベンゼ
ン この化合物は、１５．４ｇの上記工程で得た化合物から
出発して、製造例３の工程Ａに記載した手順に従って製
造される。イソエーテルから結晶化させた後に、１２ｇ
の予想生成物が得られる。ｍｐ＝９３℃。
【０１７８】Ｄ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
（４（ａ，ｅ）−メトキシシクロヘキシル）アミノベン
ゼン 上記工程で得た化合物１０ｇおよび５％パラジウム炭３
ｇの、１００ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、室温および
大気圧で４時間水素添加する。触媒を濾別し、濾液を真
空下で蒸発させる。８．５ｇの予想生成物が赤色オイル
の形で得られ、この生成物は更に精製することなく次の
工程に用いられる。
【０１７９】Ｅ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−４−（（ａ，ｅ）メトキシシクロヘキシ
ル）アミノベンゼン 上記工程で得た化合物８．４ｇおよびトリエチルアミン
１３ｇの１００ｍｌのＤＣＭ中溶液を１０℃に冷却し、
ＴＨＦクロロギ酸エチル５ｍｌ中のクロロギ酸エチル５
ｍｌの溶液を滴下する。この混合物を３時間撹拌し、温
度をＲＴに戻し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。この
残渣をイソエーテルで抽出し、水および１０％ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で
溶媒を蒸発留去させる。１２ｇの予想生成物が得られ、
該生成物は更に精製することなく次の工程に用いられ
る。
【０１８０】Ｆ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（４（ａ，ｅ）−メトキシシクロヘキシル）−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン 上記工程で得た化合物１２ｇおよびナトリウムエトキシ
ド４．１ｇの１００ｍｌのＴＨＦ中の混合物を、４時間
加熱還流させる。この反応混合物を真空下で蒸発させ、
その残渣を水５０ｍｌ中に溶解し、２ＮのＨＣｌを添加
することによりｐＨ＝１にまで酸性化し、形成された沈
殿を流し取り、水で洗浄する。この沈殿を、ＤＣＭに続
いてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７０／３０；ｖ／ｖ）を溶出
液に用いてシリカ上のクロマトグラフにかける。７．８
ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝２０１℃。
【０１８１】製造例８ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［４（ａ，ｅ）
−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−（２−メトキシエトキシ）−１−ニトロベン
ゼン アセトン８０ｍｌ中の、４０ｇの４−ニトロフェノー
ル、４１ｇの１−ブロモ−２−メトキシエタン、４５ｇ
のＫ2 ＣＯ3 および８０ｍｌのトリス［２−（２−メト
キシエトキシ）エチル］アミンの混合物を２０時間加熱
還流させる。不溶性物質を濾別し、濾液を真空下で濃縮
する。その残渣を水中に取り、形成された沈殿を流し取
り、水で洗浄する。この沈殿をＥｔＯＡｃ中に溶解し、
次いで１ＮのＮａＯＨ溶液、水、１ＮのＨＣｌ溶液およ
び水で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で
溶媒を蒸発留去させる。５９ｇの予想生成物が得られ、
該生成物は更に精製することなく次の工程に用いられ
る。
【０１８２】Ｂ） ４−（２−メトキシエトキシ）アニ
リン 上記工程で得た化合物５９ｇおよび５％パラジウム炭６
ｇの、４００ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、４０℃の温
度および大気圧で５時間水素添加した。触媒を濾別し、
濾液を真空下で蒸発させる。４３ｇの予想生成物が得ら
れ、該生成物は更に精製することなく次の工程に用いら
れる。
【０１８３】Ｃ） ４（ａ，ｅ）−（２−メトキシエト
キシ）シクロヘキシルアミン この化合物は、４３ｇの上記工程で得た化合物から出発
して、製造例７の工程Ａに従って製造される。得られた
オイルを真空下で蒸留する。１９ｇのオイル状の予想生
成物が得られる。ｂｐ＝１２３−１２７℃（１５ｍｍＨ
ｇ）。
【０１８４】Ｄ） ４−クロロ−２−［［４（ａ，ｅ）
−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］アミノ］
−１−ニトロベンゼン １９ｇの上記工程で得た化合物と、２２．２ｇの４−ク
ロロ−１，２−ジニトロベンゼンと、２０ｍｌのトリエ
チルアミンとの、３０ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、Ｒ
Ｔで１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発さ
せ、残渣を水中に取り、エーテルで抽出し、次いで１Ｎ
のＨＣｌ溶液、水、１ＮのＮａＯＨ溶液および水で順次
洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発させ
る。その残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、イソ
エーテルで溶出させ、次いでＤＣＷで溶出させる。２０
ｇの予想生成物がオレンジ色のオイルとして得られ、該
生成物は更に精製することなく次の工程に用いられる。
【０１８５】Ｅ） ４−エトキシ−２−［４（ａ，ｅ）
−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］アミノ］
−１−ニトロベンゼン １．９ｇのナトリウムを５０ｍｌのＥｔＯＨに添加する
ことによってナトリウムエトキシド溶液を調製し、続い
て、１９．９ｇの上記工程で得た化合物と、３０ｍｌの
トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
と、８０ｍｌのＥｔＯＨとを添加し、この混合物を５時
間加熱還流させる。この反応混合物を真空下で蒸発さ
せ、その残渣を２ＮのＨＣｌ溶液中に取り、エーテルで
抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下
で蒸発させる。１７．５ｇの予想生成物が得られ、該生
成物は更に精製することなく次の工程に用いられる。
【０１８６】Ｆ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−［４（ａ，ｅ）−（２−メトキシエトキシ）シクロ
ヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン この化合物は、１７．４ｇの上記工程で得た化合物から
出発して、製造例７の工程Ｄ，ＥおよびＦに記載した手
順に従って製造される。１１．５ｇの予想生成物が得ら
れる。ｍｐ＝１１８−１２０℃。
【０１８７】製造例９ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシ
−１，１−ジメチルエチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−アミノ］−１−ニトロベンゼン ２０ｇの４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン及び３
６ｇの２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール
の、１００ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、３６時間加熱
還流させる。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣
をＥｔＯＡｃ中に取り、１ＮのＨＣｌ溶液および水で順
次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発させ
る。この残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣ
Ｍで溶出させる。１１．５ｇの予想生成物が得られる。
ｍｐ＝１１８−１２０℃。
【０１８８】製造例９ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシ
−１，１−ジメチルエチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−アミノ］−１−ニトロベンゼン ２０ｇの４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン及び３
６ｇの２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール
の、１００ｍｌのＥｔＯＨ中の溶液を、３６時間加熱還
流させる。この反応混合物を真空下で蒸発させ、その残
渣をＥｔＯＡｃ中に取り、１ＮのＨＣｌ溶液および水で
順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発さ
せる。残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ
で溶出させる。１６ｇの予想生成物が得られ、該生成物
は更に精製することなく次の工程に用いられる。
【０１８９】Ｂ） ４−クロロ−２−［（２−メトキシ
−１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１−ニトロベ
ンゼン １５ｇの上記工程で得た化合物のＴＨＦ２００ｍｌ中の
溶液に、１．６ｇの水素添加ナトリウムを少しずつ添加
し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌する。次いで６ｍ
ｌのヨウ化メチルを添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌
する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水３００ｍｌ中
に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥
し、真空下で蒸発させる。この残渣をシリカ上のクロマ
トグラフにかけ、ＤＣＭで溶出させる。１２．５ｇの予
想生成物が得られ、該生成物は更に精製することなく次
の工程に用いられる。
【０１９０】Ｃ） ４−エトキシ−２−［（２−メトキ
シ−１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１−ニトロ
ベンゼン ２ｇのナトリウムを１００ｍｌのＥｔＯＨに添加するこ
とによってナトリウムエトキシド溶液を調製し、続いて
上記工程で得た１２．５ｇの化合物を添加し、該混合物
を５時間に亘って加熱還流させる。この反応混合物を真
空下で濃縮し、残渣を水３００ｍｌ中に取り、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発留
去させる。１２ｇの予想生成物が得られ、該生成物は更
に精製することなく次の工程に用いられる。
【０１９１】Ｄ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］
ベンゼン １２ｇの上記工程で得た化合物および１．２ｇの５％パ
ラジウム炭の、２５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中混合物を、４
０℃の温度および大気圧において２４時間水素添加す
る。触媒をセライト上で濾別し、濾液を真空下で蒸発さ
せる。１２ｇの予想生成物が得られ、該生成物は更に精
製することなく次の工程で用いられる。
【０１９２】Ｅ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエ
チル）アミノ］ベンゼン １２ｇの上記工程で得た化合物および１４ｇのクロロギ
酸エチルの、クロロホルム２００ｍｌ中の混合物を、２
時間に亘って加熱還流させる。冷却した後、該混合物を
１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカ上のクロマトグ
ラフにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（９９／１；ｖ／
ｖ）で溶出させる。８．４ｇの予想生成物が得らる。ｍ
ｐ＝１３８℃。
【０１９３】Ｆ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン この化合物は、８．４ｇの上記工程で得た化合物から出
発して、製造例５の工程Ｅに記載した手順に従って製造
される。ＥｒＯＨから結晶化させた後に、４．９ｇの予
想生成物が得られる。ｍｐ＝１４９℃。
【０１９４】製造例１０ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ２０ｇの４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼンおよび
３０ｇのｔｅｒｔ−オクチルアミンの、３００ｍｌの９
５％ＥｔＯＨ中の混合物を、１６時間に亘って加熱還流
させる。真空下で溶媒を蒸発留去する。イソエーテル／
ヘプタン混合物（４０／６０；ｖ／ｖ）からの結晶化の
後に、１３ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝１０８
℃。
【０１９５】Ｂ） ４−エトキシ−２−［（１，１，
３，３−テトラメチルブチル）アミノ］−１−ニトロベ
ンゼン この化合物は、１８ｇの上記工程で得た化合物から出発
して、製造例９の工程Ｃに記載した手順に従って製造さ
れる。この生成物をシリカ上のクロマトグラフにかけ、
ヘプタンで溶出させる。４ｇの予想生成物が得られ、該
生成物は更に精製することなく次の工程に用いられる。
【０１９６】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］ベ
ンゼン ４ｇの上記工程で得た化合物および０．２ｇの５％パラ
ジウム炭の、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の混合物を、室
温および大気圧で水素添加する。触媒をセライト上に濾
別し、真空下で蒸発させる。３．６ｇの予想生成物が得
られ、該生成物は更に精製することなく次の工程に用い
られる。
【０１９７】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（１，１，３，３−テトラメチル−ブ
チル）アミノ］ベンゼン ３．６ｇの上記工程で得た化合物、２ｍｌのクロロギ酸
エチルおよび２ｍｌのトリエチルアミンの、１００ｍｌ
のクロロホルム中の混合物を１時間に亘って撹拌する。
この混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液、水、１ＮのＨＣｌ溶
液および水で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真
空下で溶媒を蒸発留去させる。４ｇの予想生成物が得ら
れ、該生成物は更に精製することなく次の工程に用いら
れる。
【０１９８】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン ０．６ｇのナトリウム及び１００ｍｌのＥｔＯＨからナ
トリウムエトキシドを調製し、４ｇの上記工程で得た化
合物を添加し、この混合物を３時間に亘って加熱還流さ
せる。溶媒を真空下で蒸発留去させ、残渣を水１００ｍ
ｌの中に取り、形成された沈殿を濾別し、水およびイソ
エーテルで順次洗浄する。乾燥した後に、２．６ｇの予
想生成物が得られる。ｍｐ＝１５７℃。
【０１９９】製造例１１ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン この化合物は、Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therape
utica, 1981, 16(4),321-326 に記載された手順に従っ
て製造される。
【０２００】製造例１２ ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（２−クロロフェニル）アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン １０１ｇの４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン及び
１９１ｇの２−クロロアニリンの、７５０ｍｌの９５％
ＥｔＯＨ中の混合物を９５時間に亘って加熱還流させ
る。溶媒を真空下で蒸発留去させ、その残渣をＤＣＭで
抽出し、３ＮのＨＣｌ溶液および水で順次洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発留去させる。
残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ヘキ
サン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出させる。Ｅｔ
ＯＨからの結晶化後に、７ｇの予想生成物が得られる。
ｍｐ＝９７℃。
【０２０１】Ｂ） ２−［（２−クロロフェニル）アミ
ノ］−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン この化合物は、７ｇの上記工程で得た化合物から出発
し、製造例３の工程Ａに記載した手順に従って製造され
る。イソエーテルから結晶化した後に、３．３ｇの予想
生成物が得られる。
【０２０２】Ｃ） １−アミノ−２−［（２−クロロフ
ェニル）アミノ］−４−エトキシベンゼン ３．３ｇの上記工程で得た化合物および２ｇの鉄粉の、
３ｍｌの水および３ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を加熱還
流させる。続いて、０．７ｍｌの水および０．７ｍｌの
ＥｔＯＨ中の、０．１７ｍｌの濃ＨＣｌの溶液を滴下す
る。この混合物を２時間に亘って還流させ、冷却した後
に、濃ＮａＯＨを添加することによって塩基性にし、反
応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで完全に洗
浄する。濾液を静置した後、有機層をＮａ2 ＳＯ4 上で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。その残渣をシ
リカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混
合物（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出させる。１．７５ｇ
の予想生成物が得られ、該生成物は更に精製することな
く次の工程に用いられる。
【０２０３】Ｄ） ２−［２−（クロロフェニル）アミ
ノ］−４−エトキシ−１−メトキシカルボキサミドベン
ゼン １．７５ｇの上記工程で得た化合物および３ｇのクロロ
ギ酸メチルの、３０ｍｌのクロロホルム中の混合物を３
時間に亘って加熱還流させる。溶媒を真空下で蒸発留去
させ、残渣をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。１．２
ｇの予想生成物が得られ、該生成物は更に精製すること
なく次の工程で用いられる。
【０２０４】Ｅ） ３−（２−クロロフェニル）−５−
エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン この化合物は、１．２ｇの上記工程で得た化合物から出
発して、製造例５の工程Ｅに記載した手順に従って製造
される。反応混合物を真空下で蒸発させた後に、残渣を
ＥｔＯＡｃ中に取り、水で洗浄し、生成物を析出させ
る。沈殿を濾別し、乾燥した後に、１ｇの予想生成物が
得られる。ｍｐ＝２１３℃。
【０２０５】製造例１３ ５−エトキシ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン Ａ） テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン４−オン・オキシム ２２５ｍｌのピリジン中の３５ｇのテトラヒドロ−４Ｈ
−ピランの溶液に、９０ｍｌのＥｔＯＨ中の２９ｇのヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の溶液を添加し、該混合物を４
８時間に亘ってＲＴで撹拌する。この反応混合物を５０
ｍｌにまで濃縮し、５００ｍｌの氷水を添加し、この混
合物をＥｔＯＡｃで６回抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。２６ｇの予想生成
物が得られる。ｍｐ＝９４℃。
【０２０６】Ｂ） ４−アミノテトラヒドロピラン ３２ｇの上記工程で得た化合物の３００ｍｌのＥｔＯＨ
中の溶液を、ラニーニッケルの存在化で、６０℃の温度
および２０バールの圧力において３時間水素添加する。
触媒を濾別し、溶媒を真空下で蒸発留去して、得られた
オイルを大気圧下で蒸留する。１８ｇの予想生成物が得
られる。ｂｐ＝１５０−１７５℃。
【０２０７】Ｃ） ４−クロロ−１−ニトロ−２−
［（テトラヒドロピラン４−イル）アミノ］ベンゼン ３３ｇの４−クロロｒ−１，２−ジヒドロベンゼンと、
１８ｇの上記工程で得た化合物と、２２ｇのトリエチル
アミンとの、２５０ｍｌの９６％ＥｔＯＨ中の混合物を
４８時間に亘って６０℃で加熱する。冷却の後、形成さ
れた沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いでイソエー
テルで洗浄する。２４．４ｇの予想生成物が得られる。
ｍｐ＝１５５℃。
【０２０８】Ｄ） ４−エトキシ−１−ニトロ−２−
［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］ベンゼン この化合物は、２４．４ｇの上記工程で得た化合物から
出発して、製造例９の工程Ｃに記載した手順に従って製
造される。イソエーテルから結晶化した後に、２１．４
ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝１１７℃。
【０２０９】Ｅ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］ベンゼン ２１．４ｇの上記工程で得た化合物および２ｇの５％パ
ラジウム炭の、５００ｍｌのＥｔＯＡｃ中の混合物を、
４０℃および大気圧において水素添加する。触媒をセラ
イト上で濾別し、濾液を真空下で蒸発させる。１８ｇの
予想生成物が得られる。ｍｐ＝１０１℃。
【０２１０】Ｆ） ４−エトキシ−２−［（テトラヒド
ロピラン−４−イル）アミノ］−１−メトキシカルボキ
サミドベンゼン １９ｇの上記工程で得た化合物および１５ｍｌのトリエ
チルアミンの、５００ｍｌのクロロホルム中の溶液を、
３０ｍｌのクロロギ酸メチル中に添加し、該混合物をＲ
Ｔで３時間撹拌する。この混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液
および１ＮのＮａＯＨ溶液で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。イソエー
テル／ＥｔＯＨ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）から結晶
化した後に、１３．８ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ
＝１８５℃。
【０２１１】Ｇ） ５−エトキシ−３−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン １３．８ｇの上記工程で得た化合物と、３００ｍｌのＥ
ｔＯＨ中のナトリウム３．５ｇから調製したナトリウム
エトキシド溶液との混合物を、３時間に亘って加熱還流
する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中に取り、形
成された沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。８．４
ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝２２２℃。
【０２１２】製造例１４ ３−シクロヘキシル−５−シクロペンチロキシ−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ２−シクロヘキシルアミノ−４−シクロペンチロ
キシ−１−ニトロベンゼン １５０ｍｌのシクロペンタノール中の０．９ｇのナトリ
ウムから調製されたナトリウムシクロペントキシド溶液
を、５０℃に加熱する。製造例１の工程Ａで得た１０ｇ
の化合物と、１２ｍｌのトリス［２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル］アミンとを加え、次いでこの混合物を
３０時間に亘って１００℃に加熱する。真空下での蒸留
によりシクロペンタノールを除去し、残渣を水中に取
り、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。残渣をシリ
カ上のクロマトグラフにかけ、ヘプタンで溶出させる。
４．７ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝９８℃。
【０２１３】Ｂ） １−アミノ−２−シクロヘキシルア
ミノ−４−シクロペンチルオキシベンゼン ４．７ｇの上記工程で得た化合物および０．３ｇの５％
パラジウム炭の、１２０ｍｌの９５％ＥｔＯＨ中の混合
物を、室温および２バールの圧力で３時間に亘って水素
添加する。触媒をセライト上で濾別し、濾液を真空下で
蒸発させる。４ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝８０
℃。
【０２１４】Ｃ） ２−シクロヘキシルアミノ−４−シ
クロペンチロキシ−１−エトキシカルボキサミドベンゼ
ン 上記工程で得た４ｇの化合物および６ｇのクロロギ酸エ
チルの、５０ｍｌのクロロホルム中の溶液を２時間加熱
還流させる。この反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。残渣を
シリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出させる。イソエー
テルからの結晶化の後、２．６ｇの予想生成物が得られ
る。ｍｐ＝２０２℃。
【０２１５】Ｄ） ３−シクロヘキシル−５−シクロペ
ンチロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン ５０ｍｌのＥｔＯＨ中の０．２ｇのナトリウムから調製
されたナトリウムエトキシド溶液に、２．５ｇの上記工
程で得た化合物を添加し、該混合物を１８時間に亘って
加熱還流させる。真空下で溶媒を蒸発留去させ、残渣を
ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾
燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。イソエーテルか
ら結晶化させた後に、１．７ｇの予想生成物が得られ
る。ｍｐ＝２４２℃。
【０２１６】製造例１５ ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−５−（２−メ
トキシエトキシ）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン Ａ） ２−シクロホエキシルアミノ−４−（２−メトキ
シエトキシ）−１−ニトロベンゼン １００ｍｌの２−メトキシエタノール中の０．９ｇのナ
トリウムから調製されたナトリウム（２−メトキシ）エ
トキシド溶液に、製造例１の工程Ａで得た化合物１０ｇ
および１２ｍｌのトリス［２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル］アミンを添加し、次いでこの混合物を２時
間に亘って加熱還流させる。反応混合物を真空下で蒸発
させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。残
渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ヘプタ
ン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出させる。７ｇの
予想生成物が得られ、該生成物は更に精製することなく
次の工程に用いられる。
【０２１７】Ｂ） １−アミノ−２−シクロヘキシルア
ミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン 上記工程で得た７ｇの化合物および０．５ｇの５％パラ
ジウム炭の、２００ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、ＲＴ
および２バールの圧力で水素添加する。触媒をセライト
上で濾別し、濾液を真空下で蒸発させる。５ｇの予想生
成物が得られ、該生成物は更に精製することなく次の工
程に用いられる。
【０２１８】Ｃ） ２−シクロヘキシルアミノ−１−エ
トキシカルボキサミド−４−（２−メトキシエトキシ）
ベンゼン ５ｇの上記工程で得た化合物および６ｇのクロロギ酸エ
チルの、５０ｍｌのクロロホルム中の混合物を３時間に
亘って加熱還流させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣
をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭで溶出させ
る。６ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝１４５℃。
【０２１９】Ｄ） ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒ
ドロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン １００ｍｌのＥｔＯＨ中の０．４５ｇのナトリウムから
調製したナトリウムエトキシド溶液に、６ｇの上記工程
で得た化合物を添加し、その混合物を２５時間に亘って
加熱還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。イソエーテルから
結晶化した後に、２．２ｇの予想生成物が得られる。ｍ
ｐ＝１８２℃。
【０２２０】製造例１６ ５−クロロ−３−（３−ククロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（３−クロロフェニル）アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン ５０ｇの２，４−ジクロロ−１−ニトロベンゼンと、４
０ｍｌの３−クロロアニリンと、４３ｇの無水酢酸ナト
リウムとの、２２０ｍｌのエチレングリコール中の混合
物を７２時間加熱還流させる。冷却した後、形成された
沈殿を濾別し、水で洗浄する。イソエーテルから結晶化
した後に、３９ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝１１
２℃。
【０２２１】Ａ） １−アミノ−４−クロロ−２−
［（３−クロロフェニル）アミノ］ベンゼン ３８ｇの上記工程で得た化合物と、１４０ｍｌの濃ＨＣ
ｌと、３９０ｍｌのＥｔＯＨとの混合物中に、５０℃未
満の温度を維持しながら、６４ｇのスズ粉末を滴下して
加える。反応混合物を１時間撹拌し、セライト上に濾別
し、濾液を真空下で蒸発させた。その残渣をＤＣＭで抽
出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発留去させる。３８ｇの予想生成物が得られ
る。ｍｐ＝８２℃。
【０２２２】Ｃ） ４−クロロ−２−［（３−クロロフ
ェニル）アミノ］−１−エトキシカルボキサミドベンゼ
ン １８ｇの上記工程で得た化合物および１０ｇの炭酸カリ
ウムの、１６０ｍｌのＤＭＦおよび水５５ｍｌ中の混合
物に対して、温度を２０℃に維持しながら、６．８ｍｌ
のクロロギ酸エチルを徐々に添加する。この混合物を１
時間撹拌し、３００ｍｌの水を添加し、該混合物をＤＣ
Ｍで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶
媒を真空下で蒸発留去させる。その残渣をシリカ上のク
ロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／ＤＣＭ混合物
（８０／２０；ｖ／ｖ）で溶出させる。１９ｇの予想生
成物が得られる。ｍｐ＝９６℃。
【０２２３】Ｄ） ５−クロロ−３−（３−クロロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン １００ｍｌのＥｔＯＨ中の２．６ｇのナトリウムから調
製されたナトリウムエトキシドに対し、１８ｇの上記工
程で得た化合物を添加し、この混合物を６０℃で１時間
加熱する。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を２００ｍｌの
水の中に取り、濃ＨＣｌの添加によってｐＨ＝１にまで
酸性化し、形成された沈殿を濾取する。１２．６ｇの予
想生成物が得られる。ｍｐ＝２４５℃。
【０２２４】製造例１７ ３−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−５−クロロ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン Ａ） ２−［（１−ベンジルピペリド−４−イル）アミ
ノ］−４−クロロ−１−ニトロベンゼン １６０ｍｌの２−エトキシエタノール中の３８．４ｇの
２，４−ジクロロ−１−ニトロベンゼンの溶液を、１０
０℃に加熱する。次いで、４０ｍｌの２−エトキシエタ
ノール中の１５２．２３ｇのＮ−ベンジル−４−アミノ
ピペリジンの溶液を徐々に添加する。この混合物を５時
間に亘って還流させる。溶媒を真空下で蒸発留去させ、
残渣をＨ2 Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去
させる。残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、イソ
プロピルエーテルで溶出させる。イソプロピルエーテル
から結晶化させた後に、２４．４ｇの予想生成物が得ら
れる。ｍｐ＝８４℃。
【０２２５】Ｂ） １−アミノ−２−［（１−ベンジル
ピペリド−４−イル）アミノ］−４−クロロベンゼン ２０．７５ｇの上記工程で得た化合物および１０ｇの鉄
粉の、水１９ｍｌおよびエタノール１９ｍｌ中の溶液を
還流させる。この混合物に、水２５ｍｌおよびエタノー
ル２５ｍｌ中の３７．５ｍｌの濃塩酸の溶液を滴下し、
１時間３０分に亘って還流を維持する。冷却した後、反
応混合物を氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で処理
し、ＥｔＯＡｃで抽出する。混合物を水で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。
残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ混合物（９２／８；ｖ／ｖ）で溶出させる。イソプ
ロピルエーテルから結晶化させた後に、１２．７１ｇの
予想生成物が得られる。ｍｐ＝１０８℃。
【０２２６】Ｃ） ３−（１−ベンジルピペリド−４−
イル）−５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン １２．７１ｇの工程Ｂで得た化合物および８．９ｇの
１，１´−カルボニルジイミダゾールの、１３０ｍｌの
アセトニトリル中の混合物を、３時間に亘って還流させ
る。溶媒を真空下で蒸発留去し、残渣を水中に取り、Ｄ
ＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液および水で順次洗
浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留
去させる。残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９２／８；ｖ／ｖ）で溶出させ
る。アブソリュートエタノールから再結晶させた後に、
８．９ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝２０４−２０
６℃。
【０２２７】製造例１８ ５−クロロ−３−シクロヘプチル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−シクロヘプチルアミノ−１−ニ
トロベンゼン １８．２ｇの４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン及
び３１ｇのシクロヘプチルアミンの、５５ｍｌの９５％
ＥｔＯＨ中の溶液を、１５時間に亘ってＲＴで撹拌す
る。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、水で洗浄し、
Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させ
る。この残渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、石油
エーテルで溶出させる。イソプロパノールから結晶化さ
せた後に、１３ｇの予想生成物が得られる。
【０２２８】Ｂ） １−アミノ−４−クロロ−２−シク
ロヘプチルアミノベンゼン １２．９ｇの上記工程で得た化合物および８ｇの鉄粉
の、水１５ｍｌおよび１５ｍｌのＥｔＯＨ中の溶液を加
熱還流させる。次いで、２０ｍｌのＥｔＯＨおよび水２
０ｍｌ中の３０ｍｌの濃ＨＣｌの溶液を滴下し、この混
合物を１時間３０分に亘って還流させる。冷却した後、
反応混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、
濾液を真空下で濃縮する。残渣を氷中に取り、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液の添加によって塩基性にし、ＤＣＭで抽出
し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発留去させる。残渣をシリカ上のクロマトグラフ
にかけ、石油エーテルで溶出させ、次いでイソエーテル
で溶出させる。１０ｇの予想生成物がオイルの形で得ら
れ、該生成物は更に精製することなく次の工程で用いら
れる。
【０２２９】Ｃ） ５−クロロ−３−シクロヘキシル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン ９．９ｇの上記工程で得た化合物および９．３ｇの１，
１−カルボニルジイミダゾールの、１５０ｍｌのアセト
ニトリル中の混合物を１０分間に亘って加熱還流させ
る。真空下で溶媒を蒸発留去させ、残渣を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液中に取り、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。
残渣を１００ｍｌのイソエーテル中に取り、形成された
沈殿を流し取る。この沈殿をシリカ上のクロマトグラフ
にかけ、ＤＣＭで溶出させ、次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）で溶出させる。８．１ｇ
の予想生成物が得られる。ｍｐ＝２０１℃。
【０２３０】製造例１９ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［４（ａ，ｅ）
−（２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシ）シク
ロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（４（ａ，ｅ）−ヒドロキシ
シクロヘキシル）アミノ］−１−ニトロベンゼン １９．８ｇの４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン及
び４５ｇの４−アミノシクロヘキサノール（異性体混合
物）の、７５ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、１５時間に
亘ってＲＴで撹拌する。この反応混合物を真空下で蒸発
させ、残渣をエーテルで抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液およ
び水で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発留去させる。その残渣をシリカ上のクロマト
グラフにかけ、イソエーテルで溶出させる。１４．８ｇ
の予想生成物がオイルの形で得られ、該生成物は更に精
製することなく次の工程に用いられる。
【０２３１】Ｂ） ４−クロロ−２−［［４（ａ，ｅ）
−（２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシ）シク
ロヘキシル］アミノ］−１−ニトロベンゼン １５．５ｇの上記工程で得た化合物と、１０．５ｇの
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと、０．１ｇのパラ−
トルエンスルホン酸との、２５０ｍｌのエーテル中の溶
液を２０時間に亘ってＲＴで撹拌する。溶媒を真空下で
蒸発留去させて、２３ｇの予想生成物がオイルの形で得
られる。この生成物は、更に精製することなく次の工程
に用いられる。
【０２３２】Ｃ） ４−エトキシ−２−［［４（ａ，
ｅ）−（２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシ）
シクロヘキシル］アミノ］−１−ニトロベンゼン ３０ｍｌのＥｔＯＨ中の１．８ｇのナトリウムから調製
されたナトリウムエトキシド溶液に、２１ｇの上記工程
で得た化合物および１０ｍｌのトリス［２−（２−メト
キシエトキシ）エチル］アミンを添加し、この混合物を
５時間に亘って加熱還流させる。反応混合物を真空下で
蒸発させ、残渣を水中に取り、０℃に冷却し、１ＮのＨ
Ｃｌの添加によりｐＨ＝１に酸性化し、エーテルで迅速
に抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒
を真空下で蒸発留去させる。オイルの形で２３ｇの予想
生成物が得られ、該生成物は更に精製することなく次の
工程に用いられる。
【０２３３】Ｄ） １−アミノ−４−エトキシ−２
［［４（ａ，ｅ）−（２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）シクロヘキシル］アミノ］ベンゼン ２３ｇの上記工程で得た化合物および３ｇの５％パラジ
ウム炭の、９０ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、３５−４
０℃および大気圧で６時間に亘って水素添加する。触媒
を濾別し、濾液を真空下で蒸発させる。２０ｇの予想生
成物がオイルの形で得られ、該生成物は更に精製するこ
となく次の工程に用いられる。
【０２３４】Ｅ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［［４（ａ，ｅ）−（２（Ｒ，Ｓ）−テ
トラヒドロピラニルオキシ）シクロヘキシル］アミノ］
ベンゼン １９．９がの上記工程で得た化合物および２７ｇのトリ
エチルアミンの、１５０ｍｌのＤＣＭ中の混合物を５℃
に冷却し、２５ｍｌのＴＨＦ中の６．５ｍｌのクロロギ
酸エチルの溶液を滴下し、温度をＲＴに戻しながら、こ
の混合物を３時間に亘って撹拌する。反応混合物を真空
下で蒸発させ、残渣をエーテルで抽出し、水で洗浄し、
Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発留去させ
る。その残渣をアルミナ上のクロマトグラフにかけ、イ
ソエーテルで溶出させ、次いでＤＣＭで溶出させる。４
ｇの予想生成物がオイルの形で得られ、該生成物は更に
精製することなく次の工程に用いられる。
【０２３５】Ｆ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−［４（ａ，ｅ）−（２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）シクロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン ５０ｍｌのＥｔＯＨ中の０．３ｇのナトリウムから調製
されたナトリウムエトキシド溶液に、４ｇの上記工程で
得た化合物を添加し、この混合物を３時間に亘って加熱
還流させる。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。イソエーテルから
結晶化した後に、１．５ｇの予想生成物が得られる。ｍ
ｐ＝１３５−１４５℃。
【０２３６】製造例２０ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［２−（Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルアミノ）エチル］−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［Ｎ−［２−（Ｎ´，Ｎ´−ジ
イソプロピルアミノ）エチル］アミノ］−１−ニトロベ
ンゼン １５０ｍｌのＥｔＯＨ中の１９．５ｇの４−クロロ−
１，２−ジニトロベンゼンの溶液に対して、３９ｇの
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミンを添加する。
温度を５０℃にまで上昇させる。反応混合物を３時間に
亘って撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発留去させる。
その残渣を２００ｍｌのイソプロパノール中に取り、０
℃に冷却し、この温度で静置し、次いで形成された沈殿
を濾別する。イソプロパノールから再結晶化した後に、
１２ｇの予想生成物が得られる。
【０２３７】Ｂ） ４−エトキシ−２−［Ｎ−［２−
（Ｎ´，Ｎ´−ジイソプロピルアミノ）エチル］アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン この化合物は、１１．３ｇの上記工程で得た化合物から
出発して、製造例３の工程Ａに記載した手順に従って製
造される。生成物をシリカ上のクロマトグラフにかけ、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出さ
せる。ヘプタンから結晶化させた後に、６．７ｇの予想
生成物が得られる。ｍｐ＝８９℃。
【０２３８】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ´，Ｎ´−ジイソプロピルアミノ）エ
チル］アミノ］ベンゼン ６．７ｇの上記工程で得た化合物および０．５５ｇの５
％パラジウム炭の、５５０ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物
を、ＲＴおよび大気圧で、８時間に亘って水素添加す
る。触媒をセライト上に濾別し、濾液を真空下で蒸発さ
せる。５．８ｇの予想生成物が得られ、該生成物は更に
精製することなく次の工程に用いられる。
【０２３９】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−［２−
（Ｎ´，Ｎ´−ジイソプロピルアミノ）エチル］アミ
ノ］ベンゼン ５．８ｇの上記工程で得た化合物の２５ｍｌのクロロホ
ルム中の溶液に、５．５ｍｌのクロロギ酸エチルを滴下
し、この混合物を２０時間に亘って加熱還流させる。溶
媒を真空下で蒸発留去させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液中に取り、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。残渣をシリカ上の
クロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５
／５；ｖ／ｖ）で溶出させる。５．９ｇの予想生成物が
得られ、該生成物は更に精製することなく次の工程に用
いられる。
【０２４０】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル］
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ３５ｍｌのＥｔＯＨ中の０．８ｇのナトリウムから調製
されたナトリウムエトキシド溶液に、５．９ｇの上記工
程で得た化合物を添加し、この混合物を３時間に亘って
加熱還流させる。溶媒を真空下で蒸発留去させ、残渣を
水の中に取り、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発留去させる。残渣をイソエーテ
ル中に取り、形成された沈殿を流し取る。２．４ｇの予
想生成物が得られる。ｍｐ＝１２０℃。
【０２４１】製造例２１ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［２−（モルホ
リン−４−イル）エチル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［Ｎ−［２−（モルホリン−４
−イル）エチル］アミノ］−１−ニトロベンゼン １８０ｍｌのＥｔＯＨ中の、１９．５ｇの４−クロロ−
１，２−ジニトロベンゼンと３５ｇの４−（２−アミノ
エチル）モルホリンとの混合物を、ＲＴで２０時間攪拌
し続ける。形成された沈殿を流しとり、イソエーテルで
洗浄する。イソプロパノールから連続して２回結晶化し
た後に、１７．１ｇの予想生成物が得られる。
【０２４２】Ｂ） ４−エトキシ−２−［Ｎ−［２−
（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ］−１−ニト
ロベンゼン この化合物は、上記工程で得られた８．６ｇの化合物か
ら出発して、製造例３の工程Ａに記載された操作にした
がって調製される。この生成物はシリカ上のクロマトグ
ラフにかけられ、ＤＣＭとＭｅＯＨとの混合溶媒（９９
／１；ｖ／ｖ）で溶出される。４．３ｇの予想生成物が
得られる。ｍｐ＝１０７℃。
【０２４３】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン 上記の工程で得られた化合物４．３ｇと５％パラジウム
炭０．４ｇとの、４００ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、
大気圧の下、ＲＴで１時間、水素添加反応させる。触媒
はセライト上で濾過して除かれ、濾液は真空下でエバポ
レ−トされる。残渣は、シリカ上のクロマトグラフにか
けられＤＣＭとＭｅＯＨとの混合溶媒（９５／５；ｖ／
ｖ）を用いて溶出される。３．７ｇの予想生成物がオイ
ル状で得られ、この生成物は、これ以上の精製を行わな
いで次の工程で用いる。
【０２４４】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）
エチル］アミノ］ベンゼン 上記の工程で得られた化合物３．７ｇのクロロホルム２
０ｍｌ中の溶液に、３ｍｌのクロロギ酸エチルをＲＴで
滴下して加え、この混合物を４時間、還流により加熱す
る。溶媒を真空下でエバポレートして除き、残渣を飽和
ＮａＨＣＯ3中に採取し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートして除く。
４．５ｇの予想生成物が得られ、この生成物は、これ以
上精製することなく次の工程で用いられる。
【０２４５】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２Ｈ−
ベンズイミダゾ−ル−２−オン ２５ｍｌのエタノール中の０．６ｇのナトリウムから調
製したナトリウムエトキシド溶液に、上記の工程で得ら
れた化合物４．５ｇを加え、この混合物を３時間、還流
により加熱する。溶媒を真空下でエバポレートして除
き、残渣を水の中に採取し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートして除
く。残渣は、シリカ上のクロマトグラフにかけられ、Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨの混合溶媒（９５／５；ｖ／ｖ）を用い
て溶出する。得られた生成物をイソエーテルを用いて採
取し、生成した沈殿を流し取る。０．８５ｇの予想生成
物が得られる。ｍｐ＝１６０℃。
【０２４６】製造例２２ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）
−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン Ａ） ４−ジメチルアミノシクロヘキシルアミン ４−ジメチルアミノアニリン６８ｇと５％パラジウム炭
３４ｇとの２５０ｍｌのＡｃＯＨ中の混合物を、５０バ
ールの圧力の下、７５℃から９０℃で水素添加反応させ
る。触媒は濾取して水洗し、濾液を真空下でエバポレ−
トする。残渣を水の中に採取し、濃ＮａＯＨを加えて塩
基性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で乾燥する。溶媒は、真空下でエバポレートして除く。
得られたオイルは、減圧下で蒸留する。１６．２ｇの予
想生成物がオイル状で得られる。ｂｐ＝１０２−１１０
℃（２０ｍｍＨｇ）。
【０２４７】Ｂ） ４−クロロ−２−［（４（ａ，ｅ）
−ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ］−１−ニト
ロベンゼン ４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン２２ｇと上記の
工程で得られた化合物１６ｇとトリエチルアミン２０ｍ
ｌとの、３０ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、ＲＴで２０
時間攪拌し続ける。この反応混合物を真空下でエバポレ
ートし、残渣を水の中に採取し、ＥｔＯＡｃで抽出し、
水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下でエバ
ポレートして除く。残渣は、アルミナ上のクロマトグラ
フにかけ、ＤＣＭを用いて溶出させる。１４．９ｇの予
想生成物が、結晶化するオイルとして得られる。ｍｐ＝
８５℃。
【０２４８】Ｃ） ４−エトキシ−２−［（４（ａ，
ｅ）−ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ］−１−
ニトロベンゼン ８０ｍｌのＥｔＯＨ中の１．５ｇのナトリウムから調製
したナトリウムエトキシド溶液に、上記の工程で得られ
た化合物１４．９ｇとトリス［２−（２−メトキシエト
キシ）エチル］アミン１５ｍｌとを加え、この混合物を
５時間、還流により加熱する。この反応混合物を真空下
でエバポレートし、残渣を水の中に採取し、イソエーテ
ルで抽出し、水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を
真空下でエバポレートして除く。９ｇの予想生成物がイ
ソエ−テルからの結晶化の後に得られる。ｍｐ＝７５
℃。
【０２４９】Ｄ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（４（ａ，ｅ）−ジメチルアミノシクロヘキシル）ア
ミノ］ベンゼン 上記の工程で得られた化合物９ｇと５％パラジウム炭２
ｇとの、４０ｍｌのＥｔＯＨ中の混合物を、大気圧の
下、ＲＴで３時間、水素添加反応させる。触媒をセライ
ト上で濾取してＭｅＯＨ洗浄し、濾液は真空下でエバポ
レ−トする。７．３ｇの予想生成物がオイル状で得ら
れ、この生成物は、これ以上精製することなく次の工程
で用いられる。
【０２５０】Ｅ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（４（ａ，ｅ）−ジメチルアミノシク
ロヘキシル）アミノ］ベンゼン 上記の工程で得られた化合物７．２ｇとトリエチルアミ
ン１２ｇとの、７０ｍｌのＤＣＭ中の混合物を１０℃に
冷却し、ＤＣＭ１０ｍｌ中のクロロギ酸エチル２．９ｍ
ｌ溶液を滴下して加える。この混合物を、温度をＲＴに
戻しながら３時間攪拌し続け、それから真空下でエバポ
レ−トする。残渣を水の中に採取し、ＤＣＭで抽出し、
Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレート
して除く。３．７ｇの予想生成物がイソエ−テルからの
結晶化の後に得られる。ｍｐ＝１９３−１９５℃。
【０２５１】Ｆ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（４（ａ，ｅ）−ジメチルアミノシクロヘキシル）
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ３０ｍｌのＥｔＯＨ中の０．３ｇのナトリウムから調製
したナトリウムエトキシド溶液に、上記の工程で得られ
た化合物３．６ｇを加え、この混合物を５時間、還流に
より加熱する。残渣を水の中に採取し、形成された沈殿
を流し取り、水、イソプロパノールおよびペンタンで洗
浄する。２．１５ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝２
１５−２１７℃。
【０２５２】製造例２３ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１
−イル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ３５ｇの４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼンと２０
ｇの１−アミノ−４−メチルピペラジンとの、２００ｍ
ｌの９６％ＥｔＯＨ中の混合物を、ＲＴで２４時間攪拌
させ続ける。反応混合物を真空下でエバポレートし、残
渣をシリカ上のクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯ
Ａｃの混合溶媒（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いて溶出さ
せる。イソエーテル／ヘプタンの混合溶媒（５０／５
０；ｖ／ｖ）からの結晶化の後に１７．５ｇの予想生成
物が得られる。ｍｐ＝１０８℃。
【０２５３】Ｂ） ４−エトキシ−２−［（４−メチル
ピペラジン−１−イル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ８５ｍｌのＥｔＯＨ中の１．５ｇのナトリウムから調製
したナトリウムエトキシド溶液に、上記の工程で得られ
た化合物１７．５ｇとトリス［２−（２−メトキシエト
キシ）エチル］アミン１３ｍｌとを加え、この混合物を
４時間、還流により加熱する。この反応混合物を真空下
でエバポレートし、残渣を水の中に採取し、ＤＣＭで抽
出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下でエバポ
レートして除く。イソエ−テルからの結晶化の後に１
３．５ｇの予想生成物が得られる。ｍｐ＝１４５℃。
【０２５４】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］ベンゼ
ン 上記の工程で得られた化合物１３．５ｇと５％パラジウ
ム炭０．７５ｇとの３５０ｍｌの９６％ＥｔＯＨ中の混
合物を、大気圧の下、ＲＴで３時間、水素添加反応させ
る。触媒は濾過して除き、濾液は真空下でエバポレ−ト
される。１０．５ｇの予想生成物が得られ、この生成物
については、これ以上の精製を行わないで次の工程で用
いる。
【０２５５】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）
アミノ］ベンゼン 上記の工程で得られた化合物５ｇとトリエチルアミン
２．２ｍｌとの、６０ｍｌのＤＣＭ中の混合物をアイス
バスにより冷却し、ＤＣＭ２０ｍｌ中のクロロギ酸エチ
ル２．２ｍｌ溶液を滴下して加える。この混合物を、温
度をＲＴに戻しながら１６時間攪拌し続け、それから真
空下で溶媒をエバポレ−トして除去する。残渣は、シリ
カ上のクロマトグラフにかけられ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの
混合溶媒（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出される。２．５
ｇの予想生成物が得られる。この生成物は、これ以上の
精製を行わないで次の工程で用いる。
【０２５６】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン １５ｍｌのＥｔＯＨ中の０．３６ｇのナトリウムから調
製したナトリウムエトキシド溶液に、２０ｍｌのＥｔＯ
Ｈ中の上記の工程で得られた化合物２．５ｇを加え、こ
の混合物を８時間、還流により加熱する。この混合物を
真空下でエバポレートし、残渣を水の中に採取し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、水洗後、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶
媒を真空下でエバポレートして除く。残渣は、シリカ上
のクロマトグラフにかけられ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混
合溶媒（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いて溶出される。
０．７５ｇの予想生成物がイソエ−テルからの結晶化の
後に得られる。ｍｐ＝２０３℃。 製造例２４ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（モルホリン−
４−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（モルホリン−４−イル）ア
ミノ］−１−ニトロベンゼン ９６％ＥｔＯＨ２５０ｍｌ中において４−クロロ−１，
２−ジニトロベンゼン４５ｇ、４−アミノモルホリン２
５ｇ及びトリエチルアミン３０ｇの混合物をＲＴで４８
時間攪拌下に保持する。得られた沈殿を濾過し、イソエ
ーテルで洗浄する。目的の精製物３０．２ｇを得る。ｍ
ｐ＝１５５℃。
【０２５７】Ｂ） ４−エトキシ−２−［（モルホリン
−４−イル）アミノ］−１−ニトロベンゼン 上記工程で得られた化合物３０．２ｇを、ＥｔＯＨ２５
０ｍｌとナトリウム３．５ｇから製造されたナトリウム
エトキシド溶液に添加し、該混合物を５時間加熱還流す
る。溶媒を真空下でエバポレ−トして除去した後、残留
物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去する。Ｅｔ
ＯＨから結晶化した後、目的の精製物１９ｇを得る。ｍ
ｐ＝１５２℃。
【０２５８】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（モルホリン−４−イル）アミノ］ベンゼン ＥｔＯＡｃ１０００ｍｌ中において上記工程で得られた
化合物１９ｇ及び５％パラジウム−炭２ｇの混合物をＲ
Ｔ及び常圧下で水素添加する。触媒を濾別し、濾液を真
空下でエバポレ−トして除去する。油状の目的精製物１
４ｇを得る。該精製物を更に精製することなく次の工程
に使用する。
【０２５９】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
サミド−２−［（モルホリン−４−イル）アミノ］ベン
ゼン クロロホルム３００ｍｌ中において上記工程で得られた
化合物１４ｇ及びトリエチルアミン５ｍｌの混合物を氷
浴上で冷却し、エチルクロロホルメート１０ｍｌを添加
する。該反応混合物をＲＴで３０分間攪拌下に保持し、
１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した後、有機層をＮａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去す
る。残留物をイソエ−テル中に投入し、不溶性物質を濾
過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖ）で
溶出して、濾液をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ
る。目的の精製物５ｇを得る。該精製物を更に精製する
ことなく次の工程に使用する。
【０２６０】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（モルホリン−４−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン 上記工程で得られた化合物５ｇを、ＥｔＯＨ５０ｍｌと
ナトリウム１ｇから製造されたナトリウムエトキシド溶
液に添加し、該混合物を５時間加熱還流する。該混合物
を真空下でエバポレートし、残留物をＥｔＯＡｃで抽出
し、水洗後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、該溶媒を真空下で
エバポレ−トして除去する。ＤＣＭから結晶化し、かつ
ＥｔＯＨから再結晶化した後、目的の精製物１．８７ｇ
を得る。ｍｐ＝２２８℃。
【０２６１】製造例２５ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４−メトキシ
フェニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（４−メトキシフェニル）ア
ミノ］−１−ニトロベンゼン ４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン１０ｇ、４−メ
トキシアニリン６．５ｇ及び１，２，３，４−テトラメ
チルベンゼン１６ｇの混合物を１５時間加熱還流する。
冷却後、水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、
１Ｎ ＨＣｌ溶液、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水で洗浄後、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−ト
して除去する。残留物をイソエ−テル中に投入し、ゴム
状の不溶性物質を分離し、イソエーテルで溶出して、濾
液をシリカ上でクロマトグラフィーにかける。イソプロ
パノールから結晶化した後、目的の精製物４．６ｇを得
る。ｍｐ＝９８℃。
【０２６２】Ｂ） ４−エトキシ−２−［（４−メトキ
シフェニル）アミノ］−１−ニトロベンゼン 上記工程で得られた化合物４．５ｇ及びトリス［２−
（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン５ｍｌを、Ｅ
ｔＯＨ２０ｍｌとナトリウム０．４５ｇから製造された
ナトリウムエトキシド溶液に添加し、該混合物を３時間
加熱還流する。該混合物を真空下でエバポレ−トして除
去した後、残留物を水に投入し、エーテルで抽出し、１
Ｎ ＨＣｌ溶液、水で洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
真空下でエバポレ−トする。イソエーテルから結晶化し
た後、目的の精製物２．２ｇを得る。ｍｐ＝１０９℃。
【０２６３】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゼン ＥｔＯＨ２０ｍｌ中において上記工程で得られた化合物
２．２ｇ及び５％パラジウム−炭０．５ｇの混合物をＲ
Ｔ及び常圧下で８時間水素添加する。触媒を濾別し、Ｅ
ｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下でエバポレ−トする。目
的の精製物１．９ｇを得る。該精製物を更に精製するこ
となく次の工程に使用する。
【０２６４】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ベ
ンゼン ＤＣＭ２０ｍｌ中上記工程で得られた化合物１．９ｇ及
びトリエチルアミン３ｇの混合物を５℃に冷却し、エチ
ルクロロホルメート１．１ｇを添加する。該混合物をＲ
Ｔに戻るのを構わずに３時間攪拌下に保持し、真空下で
エバポレ−トする。残留物を水に投入し、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去す
る。目的の精製物２．４ｇを得る。該精製物を更に精製
することなく次の工程に使用する。
【０２６５】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン ＥｔＯＨ１５ｍｌ中の上記工程で得られた化合物２．４
ｇを、ＥｔＯＨ１０ｍｌとナトリウム０．１７ｇから製
造されたナトリウムエトキシド溶液に添加し、該混合物
を４時間加熱還流する。該混合物を真空下でエバポレー
トし、残留物を１Ｎ ＨＣｌ溶液に投入し、生成した沈
殿を除去し、水、次いでＤＣＭで洗浄する。目的の精製
物１．７ｇを得る。ｍｐ＝２０４℃。
【０２６６】製造例２６ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４−イソプロ
ピルフェニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（４−イソプロピルフェニ
ル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ４−クロロ−１，２−ニトロベンゼン１５ｇ、４−イソ
プロピルアニリン１０ｇ及びデカリン２５ｍｌの混合物
を１５時間加熱還流する。該反応混合物を０．０１ｍｍ
Ｈｇで濃縮し、残留物を水中に投入し、エーテルで抽出
し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水で洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去する。該
残留物をイソエーテルに溶出して、シリカ上でクロマト
グラフィーにかける。目的の精製物１３ｇを得る。該精
製物を更に精製することなく次の工程に使用する。
【０２６７】Ｂ） ４−エトキシ−２−［（４−イソプ
ロピルフェニル）アミノ］−１−ニトロベンゼン 上記工程で得られた化合物１３ｇから出発して、製造例
２５Ｂ記載の工程に従ってこの化合物を合成する。精製
物をペンタンに溶出して、シリカ上でクロマトグラフィ
ーにかける。目的の精製物４．４ｇを得る。ｍｐ＝１０
０．５℃。
【０２６８】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］ベンゼン 上記工程で得られた化合物４．３ｇから出発して、製造
例２５Ｃ記載の工程に従ってこの化合物を合成する。目
的の精製物４ｇを得る。該精製物を更に精製することな
く次の工程に使用する。
【０２６９】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（４−イソプロピルフェニル）アミ
ノ］ベンゼン 上記工程で得られた化合物３．９ｇから出発して、製造
例２５Ｄ記載の工程に従ってこの化合物を合成する。精
製物をイソエーテルに溶出して、シリカ上でクロマトグ
ラフィーにかける。目的の精製物５ｇを得る。該精製物
を更に精製することなく次の工程に使用する。
【０２７０】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（４−イソプロピルフェニル）−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物４．９ｇから出発して、製造
例２５Ｅ記載の工程に従ってこの化合物を合成する。Ｅ
ｔＯＨから結晶化した後、目的の精製物２．８ｇを得
る。ｍｐ＝２０２℃。
【０２７１】製造例２７ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（インダン−２
−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−［（インダン−２−イル）アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン ＥｔＯＨ２００ｍｌとナトリウム０．６１ｇから製造さ
れたナトリウムエトキシド溶液に、２−アミノインダン
ヒドロクロライド２６ｇ、次いで４−クロロ−１，２−
ジニトロベンゼン２０ｇを添加し、ＲＴで４８時間攪拌
下に保持する。溶媒を真空下でエバポレ−トして除去し
た後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗後、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去
する。ＥｔＯＨから結晶化した後、目的の精製物１０．
３ｇを得る。ｍｐ＝１０８℃。
【０２７２】Ｂ） ４−エトキシ−２−［（インダン−
２−イル）アミノ］−１−ニトロベンゼン 上記工程で得られた化合物１０．３ｇを、ＥｔＯＨ１０
０ｍｌ中にナトリウム２ｇを含有するナトリウムエトキ
シド溶液に添加し、該混合物を４時間加熱還流する。溶
媒を真空下でエバポレ−トして除去した後、残留物をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、水洗後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、該
溶媒を真空下でエバポレ−トして除去する。残留物をＤ
ＣＭに溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ
る。目的の精製物８．５ｇを得る。ｍｐ＝１５１℃。
【０２７３】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（インダン−２−イル）アミノ］ベンゼン ＥｔＯＡｃ５００ｍｌ中上記工程で得られた化合物８．
５ｇ及び５％パラジウム−炭１ｇの混合物をＲＴ及び常
圧下で水素添加する。触媒を濾別し、濾液を真空下でエ
バポレ−トして除去する。目的の精製物７．２ｇを得
る。該精製物を更に精製することなく次の工程に使用す
る。
【０２７４】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（インダン−２−イル）アミノ］ベン
ゼン クロロホルム１００ｍｌ中で上記工程で得られた化合物
７．２ｇ及びエチルクロロフォルメート８．４ｇの混合
物を２時間加熱還流する。該反応混合物をクロロホルム
で抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去す
る。残留物をＤＣＭで溶出して、シリカ上でクロマトグ
ラフィーにかける。目的の精製物３．５ｇを得る。ｍｐ
＝１２２℃。
【０２７５】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（インダン−２−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン 上記工程で得られた化合物３．５ｇを、ＥｔＯＨ５０ｍ
ｌとナトリウム０．７ｇから製造されたナトリウムエト
キシド溶液に添加し、該混合物を３時間加熱還流する。
該溶媒を真空下でエバポレートし、残留物を水に投入
し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、該溶媒を
真空下でエバポレ−トして除去する。ＥｔＯＨから結晶
化した後、目的の精製物２．６ｇを得る。ｍｐ＝２２５
℃。
【０２７６】製造例２８ ３−（アダマント−１−イル）−５−エトキシ−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ２−［（アダマント−１−イル）アミノ］−４−
クロロ−１−ニトロベンゼン ９６％ＥｔＯＨ８０ｍｌ中に４−クロロ−１，２−ジニ
トロベンゼン２０ｇを含む溶液に、９６％ＥｔＯＨ５０
ｍｌ中のトリエチルアミン１５．５ｍｌを添加し、次い
で１−アミノアダマンタン１５ｇを分散させる。該混合
物を７時間加熱還流し、冷却後、生成した沈殿物を取り
出す。目的の精製物７ｇを得る。ｍｐ＝１４６℃。
【０２７７】Ｂ） ２−［（アダマント−１−イル）ア
ミノ］−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン 上記工程で得られた化合物７ｇ及びトリス［２−（２−
メトキシエトキシ）エチル］アミン８ｍｌを、ＥｔＯＨ
７０ｍｌとナトリウム０．６ｇから製造されたナトリウ
ムエトキシド溶液に添加し、該混合物を３時間加熱還流
する。該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去した後、
残留物を水に投入し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トする。目的の精
製物６ｇを得る。ｍｐ＝１４７℃。
【０２７８】Ｃ） ２−［（アダマント−１−イル）ア
ミノ］−１−アミノ−４−エトキシベンゼン ９６％ＥｔＯＨ７０ｍｌ中上記工程で得られた化合物６
ｇ及び５％パラジウム−炭０．８５ｇの混合物をＲＴ及
び圧力２バールで水素添加する。触媒を濾別し、ＥｔＯ
Ａｃで洗浄し、濾液を真空下でエバポレ−トする。目的
の精製物４．７ｇを得る。該精製物を更に精製すること
なく次の工程に使用する。
【０２７９】Ｄ） ２−［（アダマント−１−イル）ア
ミノ］−４−エトキシ−１−エトキシカルボキサミドベ
ンゼン クロロホルム７０ｍｌ中上記工程で得られた化合物４．
７ｇ及びエチルクロロフォルメート６ｍｌの混合物を１
時間３０分加熱還流する。該溶媒を真空下でエバポレ−
トして除去する。残留物をイソエーテル／ＥｔＯＡｃ混
合物（５０／５０；ｖ／ｖ）中に投入し、生成した沈殿
物を取り出し、該沈殿物をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ｅｔ
ＯＡｃ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）で溶出して、シリ
カ上でクロマトグラフィーにかける。目的の精製物５ｇ
を得る。該精製物を更に精製することなく次の工程に使
用する。
【０２８０】Ｅ） ３−（アダマント−１−イル）−５
−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン 上記工程で得られた化合物５ｇから出発して、製造例２
７Ｅ記載の工程に従ってこの化合物を合成する。溶媒を
真空下でエバポレートし、残留物をＥｔＯＡｃに投入
し、生成した沈殿物を取り出す。目的の精製物２．５ｇ
を得る。ｍｐ＝２６４℃。
【０２８１】製造例２９ ３−シクロヘプチル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ２−シクロヘプチルアミノ−４−エトキシ−１−
ニトロベンゼン 製造例１８の工程Ａで得られた化合物２５ｇ及びトリス
［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン３０ｍ
ｌを、ＥｔＯＨ２５０ｍｌとナトリウム２．２ｇから製
造されたナトリウムエトキシド溶液に添加し、該混合物
を２４時間加熱還流する。該混合物を真空下で濃縮し、
ＤＣＭ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出
して、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。目的の
精製物１４ｇを得る。ｍｐ＝８３℃。
【０２８２】Ｂ） １−アミノ−２−シクロヘプチルア
ミノ−４−エトキシベンゼン ９５％ＥｔＯＨ２５０ｍｌ中上記工程で得られた化合物
１３ｇ及び５％パラジウム−炭０．３ｇの混合物をＲＴ
及び圧力２バールで水素添加する。触媒を濾別し、濾液
を真空下でエバポレ−トする。残留物をＤＣＭ／ヘプタ
ン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）、次いでＤＣＭ、及び
更にＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）
で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。
目的の精製物６ｇを得る。該精製物を更に精製すること
なく次の工程に使用する。
【０２８３】Ｃ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−シクロヘプチルアミノベンゼン クロロホルム５０ｍｌ中上記工程で得られた化合物６ｇ
及びエチルクロロフォルメート７．５ｇの混合物を５時
間加熱還流する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物を
ＤＣＭで溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにか
ける。イソエーテルで結晶化した後、目的の精製物４．
７ｇを得る。ｍｐ＝１７２℃。
【０２８４】Ｄ） ３−シクロヘプチル−５−エトキシ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン 上記工程で得られた化合物４．５ｇを、ＥｔＯＨ１００
ｍｌとナトリウム０．３５ｇから製造されたナトリウム
エトキシド溶液に添加し、該混合物を２４時間加熱還流
する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ
で溶出し、水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、該溶媒を真
空下でエバポレ−トして除去する。イソエーテルで結晶
化した後、目的の精製物２．９ｇを得る。ｍｐ＝２０４
℃。
【０２８５】製造例３０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） １−アミノ−４−クロロ−２−［（２−クロロフ
ェニル）−アミノ］ベンゼン 製造例１２の工程Ａで得られた化合物３ｇ及び９５％Ｅ
ｔＯＨ１００ｍｌ中のラネーニッケル０．５ｇの混合物
をＲＴ及び圧力２バールで４時間水素添加する。触媒を
濾別し、濾液を真空下でエバポレ−トする。目的の精製
物２ｇを得る。該精製物を更に精製することなく次の工
程に使用する。
【０２８６】Ｂ） ５−クロロ−３−（２−クロロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン 上記工程で得られた化合物２ｇ及びアセトニトリル５０
ｍｌ中の１，１´−カルボニルジイミダゾール２ｇの混
合物を３０分間加熱還流する。該反応混合物を真空下で
濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで溶出して、１Ｎ ＨＣｌ
溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、及び水で洗浄後、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレ−トして
除去する。イソエーテルで結晶化した後、目的の精製物
１ｇを得る。ｍｐ＝２３９℃。
【０２８７】製造例３１ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（ピリド−２−
イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−１−ニトロ−２−［（ピリド−２−
イル）アミノ］−ベンゼン この化合物はＥｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．−
Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９８３，１８（６），４９５
−５００に記載の方法により合成される。
【０２８８】Ｂ） ４−エトキシ−１−ニトロ−２−
［（ピリド−２−イル）アミノ］−ベンゼン 上記工程で得られた化合物６．２ｇを、ＥｔＯＨ５０ｍ
ｌとナトリウム０．８ｇから製造されたナトリウムエト
キシド溶液に添加し、該混合物を３時間加熱還流する。
該反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで
溶出し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空下でエバポ
レ−トして除去する。残留物をＤＣＭ／ヘプタン混合物
（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出し、シリカ上でクロマト
グラフィーにかける。目的の精製物３．５ｇを得る。該
精製物を更に精製することなく次の工程に使用する。
【０２８９】Ｃ） １−アミノ−４−エトキシ−２−
［（ピリド−２−イル）アミノ］ベンゼン ＥｔＯＡｃ２５０ｍｌ中において上記工程で得られた化
合物３．５ｇ及び５％パラジウム−炭０．２ｇの混合物
をＲＴ及び常圧下で水素添加する。触媒を濾別し、濾液
を真空下でエバポレ−トする。目的の精製物２．６ｇを
得る。ｍｐ＝９５℃。
【０２９０】Ｄ） ４−エトキシ−１−エトキシカルボ
キサミド−２−［（ピリド−２−イル）アミノ］ベンゼ
ン及び４−エトキシ−１−エトキシカルボキサミド−２
−［Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（ピリド−２−イ
ル）アミノ］ベンゼン 上記工程で得られた化合物３．６ｇ及びトリエチルアミ
ン２ｍｌのＤＣＭ１００ｍｌ中の溶液にエチルクロロフ
ォルメート２ｍｌを添加する。該混合物をＲＴで２時間
攪拌下に保持する。該反応混合物を真空下で濃縮し、残
留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去する。工
程Ｄ）のタイトルに記載の２種の化合物の混合物３．２
ｇを得る。該混合物を更に精製することなく次の工程に
使用する。
【０２９１】Ｅ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（ピリド−２−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン 上記工程で得られた化合物の混合物３．２ｇを、ＥｔＯ
Ｈ１００ｍｌとナトリウム０．６ｇから製造されたナト
リウムエトキシド溶液に添加し、得られた該混合物を３
時間加熱還流する。該反応混合物を真空下でエバポレー
トし、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗後、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、該溶媒を真空下でエバポレ−トして除去
する。イソエーテルから再結晶化した後、目的の精製物
２．７ｇを得る。ｍｐ＝２０５℃。
【０２９２】製造例３２ ３−シクロペンチル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ４−クロロ−２−シクロヘプチルアミノ−１−ニ
トロベンゼン ９５％ＥｔＯＨ５０ｍｌ中４−クロロ−１，２−ジニト
ロベンゼン２０ｇ及びシクロヘプチルアミン２０ｇをＲ
Ｔで一晩攪拌下に保持する。生成した沈殿物を取り出
し、９５％ＥｔＯＨで洗浄する。目的の精製物１４ｇを
得る。ｍｐ＝７５℃。
【０２９３】Ｂ） ２−シクロペンチルアミノ−４−エ
トキシ−１−ニトロベンゼン トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
２０ｍｌ及び上記工程で得られた化合物１４ｇを、Ｅｔ
ＯＨ１５０ｍｌとナトリウム２ｇから製造されたナトリ
ウムエトキシド溶液に添加し、次いで該混合物を２４時
間加熱還流する。該反応混合物を真空下で濃縮し、残留
物をＥｔＯＡｃで溶出し、水で洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、溶媒を真空下でエバポレ−トして除去する。残
留物をＤＣＭ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）
で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。
目的の精製物１０ｇを得る。該精製物を更に精製するこ
となく次の工程に使用する。
【０２９４】Ｃ） １−アミノ−２−シクロペンチルア
ミノ−４−エトキシベンゼン ９５％ＥｔＯＨ２００ｍｌ中で上記工程で得られた化合
物１０ｇ及び５％パラジウム−炭０．６ｇの混合物をＲ
Ｔ及び圧力２バールで３時間水素添加する。触媒を濾別
し、濾液を真空下でエバポレ−トして除去する。目的の
精製物８．２ｇを得る。該精製物を更に精製することな
く次の工程に使用する。
【０２９５】Ｄ） ２−シクロペンチルアミノ−４−エ
トキシ−１−エトキシ−カルボサミドベンゼン クロロホルム５０ｍｌ中上記工程で得られた化合物８ｇ
及びエチルクロロフォルメート８ｍｌの混合物を５時間
加熱還流する。該反応混合物を真空下で濃縮し、残留物
を熱イソエーテル／ＥｔＯＡｃ混合物（７５／２５；ｖ
／ｖ）中に投入し、沈殿物を取り出し、イソエーテルで
洗浄する。目的の精製物９．５ｇを得る。ｍｐ＝１７３
℃。
【０２９６】Ｅ）３−シクロペンチル−５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン 上記工程で得られた化合物９．５ｇを、ＥｔＯＨ２２５
ｍｌとナトリウム０．９ｇから製造されたナトリウムエ
トキシド溶液に添加し、該混合物を１８時間加熱還流す
る。該反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡ
ｃで溶出し、水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、該溶媒を
真空下でエバポレ−トして除去する。ＥｔＯＡｃ／イソ
エーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で結晶化した
後、目的の精製物４ｇを得る。ｍｐ＝１７８℃。
【０２９７】ベンジルハライド（ＩＩＩ）の合成 製造例３３ １−ブロモメチル−３，４−ジメトキシベンゼン ３，４−ジメトキシトルエン１５．２ｇ、Ｎ−ブロモ琥
珀酸イミド１７．８ｇ及びジベンゾイルパーオキサイド
０．３ｇの混合物をＣＣｌ4 １００ｍｌ中でＵＶランプ
の照射の下に３時間加熱還流する。沈殿物を除去し、濾
液を真空下にエバポレートする。残留物をエーテル中に
投入し、水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下でエバ
ポレ−トする。目的の精製物５０％及び出発物質５０％
の混合物からなる油を得る。上記混合物を更に精製する
ことなく次の工程に使用する。
【０２９８】製造例３４ １−ブロモメチル−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン ３−メトキシ−４−ニトロトルエン２０ｇ、Ｎ−ブロモ
琥珀酸イミド２１．６ｇ及びジベンゾイルパーオキサイ
ド０．３ｇの混合物をＣＣｌ4 １２０ｍｌ中で５時間加
熱還流する。溶剤を真空下でエバポレ−トして除去し、
残留物を水中に投入し、ＤＣＭで抽出し、水洗し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下でエバポレ−トする。ＥｔＯ
Ｈで結晶化した後、目的の精製物１１．３５を得る。ｍ
ｐ＝９８℃。
【０２９９】製造例３５ １−ブロモメチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン Ａ）２−ヒドロキシ−４−ニトロトルエン １０％硫酸溶液６８０ｍｌ中２−メチル−５−ニトロア
ニリン４５．６ｇ及び１０％硫酸溶液６８０ｍｌの混合
物を攪拌下に１時間保持し、続いて０℃に冷却し、水７
０ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム２１．７ｇを含む溶液を滴
下する。混合物を０℃で５分間攪拌下に保持し、次いで
この溶液を０℃で保存する。
【０３００】濃硫酸４６０ｍｌ及び水９１０ｍｌの溶液
を加熱還流し、上記に製造されたジアゾニウム溶液を少
量づつ添加し、窒素の発生が止むまで加熱（１０５℃）
を続ける。冷却後、反応混合物をエーテルで３回抽出
し、１０％ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、該フェノールを
１０％ＮａＯＨ溶液で抽出し、塩基性水層に濃塩酸を添
加して酸性化し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、次いで、溶媒を真空下でエバポレ−トし
て除去する。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９
／１；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグラフ
ィーにかける。ＥｔＯＨからの結晶化の後、目的の精製
物２８．６ｇを得る。ｍｐ＝１１８℃。
【０３０１】Ｂ）２−メトキシ−４−ニトロトルエン アセトン２００ｍｌ中において上記で得られた化合物１
５．３ｇ，炭酸ナトリウム２０．７ｇ及びジメチル硫酸
１４．２ｍｌの混合物を３時間加熱還流する。溶媒を真
空下でエバポレ−トして除去し、残留物をエーテルで抽
出し、水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、該溶媒を真空下
でエバポレ−トする。ＥｔＯＨから結晶化した後、目的
の精製物１０．１ｇを得る。ｍｐ＝７８℃。
【０３０２】Ｃ）１−ブロモメチル−２−メトキシ−４
−ニトロベンゼン 上記で得られた化合物１０ｇ及びＣＣｌ4 ９０ｍｌの混
合物を還流下におき、ジベンゾイルパーオキサイド０．
３ｇ及びＮ−ブロモ琥珀酸イミド１０．７ｇを数回に分
けて添加する。混合物をＵＶランプの照射下で２時間還
流下に保持し、溶媒を真空下でエバポレ−トして除去す
る。残留物を水に投入し、エーテルで抽出し、水洗し、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして該溶媒を真空下でエバポ
レ−トする。ＥｔＯＨからの結晶化の後、目的の精製物
９．３ｇを得る。ｍｐ＝９４−９６℃。
【０３０３】製造例３６ ４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル 上記化合物をＥＰ０，１７９，６１９に従って製造す
る。
【０３０４】Ａ）３−メトキシ−４−メチル安息香酸メ
チル ３−メトキシ−４−メチル安息香酸６ｇ及びＭｅＯＨ１
２０ｍｌの混合物にアセチルクロライド６ｍｌを添加
し、該混合物をＲＴで３６時間攪拌下に保持する。溶媒
を真空下でエバポレ−トして除去する。残留物をＭｅＯ
Ｈ１００ｍｌ中に溶解し、再度、溶媒を真空下でエバポ
レ−トして除去する。結晶化により黄色油状の目的精製
物６．２１ｇを得る。ｍｐ＝５０−５２℃。
【０３０５】Ｂ）４−ブロモメチル−３−メトキシ安息
香酸メチル ＣＣｌ4 ５０ｍｌ中の上記工程で得られた化合物６．２
ｇの溶液を加熱還流し、ジベンゾイルパーオキサイド
０．１７ｇ及びＮ−ブロモ琥珀酸イミド６．１ｇを数回
に分けて添加する。混合物をＵＶランプの照射下で２時
間還流下に保持し、残留物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで
抽出し、水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空下
でエバポレ−トして除去する。ＥｔＯＨからの結晶化の
後、目的の精製物４．３４ｇを得る。ｍｐ＝９２℃。
【０３０６】製造例３７ Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−４−ブロモメチル
ベンゼンスルフォンアミド トルエン５０ｍｌ中４−ブロモメチルベンゼンスルフォ
ニルクロライド１０ｇ及びトリエチルアミン１０ｍｌの
溶液に、トルエン１０ｍｌ中テトラミン３．２ｇの溶液
をＲＴで滴下しながら添加し、該混合物をＲＴで３時間
攪拌下に保持する。次いで水を該反応混合物に添加し、
沈降により分離後、有機層を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を真空下でエバポレ−トして除去する。残留
物を、ＤＣＭ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）
で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。
イソエーテルで結晶化の後、目的の精製物１ｇを得る。
ｍｐ＝１００℃。
【０３０７】製造例３８ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンジルブロマイド Ａ）４−（６−ブロモヘキシルオキシ）トルエン ｐ−クレゾール１３．５ｇ、１，６−ジブロモヘキサン
２６．４ｇ及びＫ2 ＣＯ3 ２７．６ｇの混合物をアセト
ン１００ｍｌ中で１５時間加熱攪拌下に保持する。反応
混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮する。残渣をエーテ
ルで抽出し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下デエ
バポレートしする。得られたオイルを真空下に蒸留す
る。１５．３ｇの無色のオイルが得られる。１３．３３
Ｐａにおけるｂｐ＝１２５−１４０℃。
【０３０８】Ｂ）４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベ
ンジルブロマイド ３０ｍｌのＣＣｌ4 中の上記工程で得られた化合物１
４．２ｇ、Ｎ−ブロモ琥珀イミド９．５ｇ及びジベンゾ
イルペルオキシド０．１ｇの混合物を還流下に５時間加
熱する。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮す
る。油状残留物を石油エーテルで溶出して、シリカ上で
クロマトグラフィーにかける。目的の精製物５．５ｇを
得る。該精製物を更に精製することなく使用する。
【０３０９】実施例１ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン ＴＨＦ３ｍｌ中製造例１で得られた化合物０．５ｇの溶
液に、オイル中８０％水素化ナトリウム０．０６６ｇを
一滴ずつ添加し、該混合物を３０分間攪拌下に保持す
る。該混合物を氷浴上で冷却し、１−ブロモメチル−
３，４−ジメトキシベンゼン（３，４−ジメトキシトル
エンとの混合物として、測定５０％含有）０．９ｇを添
加し、温度がＲＴに戻るのをかまわずに、該混合物を７
２時間攪拌下に保持する。溶媒を真空下でエバポレ−ト
して除去し、残留物をエーテルで抽出し、水洗し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下でエバポレ−トする。残留物
をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）で
溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。ヘ
キサン中に濃縮した後、目的の精製物０．２７ｇを得
る。ｍｐ＝５９℃。
【０３１０】実施例２ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン エーテル５ｍｌ中１−ヒドロキシメチル−２，４−ジメ
トキシベンゼン０．５３７ｇの溶液を窒素雰囲気下−１
０℃に冷却し、エーテル２ｍｌ中三臭化燐０．１ｍｌの
溶液を滴下する。得られた１−ブロモメチル−２，４−
ジメトキシベンゼンを溶液で−３０℃において貯蔵す
る。
【０３１１】ＴＨＦ２５ｍｌ中製造例１で得られた化合
物０．５３１ｇの溶液を窒素雰囲気下−５０℃に冷却
し、tert−ブトキサイドカリウム０．２５０ｇを添加
し、次いで攪拌下に温度を０℃に上昇する。再度混合物
を−５０℃に冷却し、tert−ブトキサイドカリウム０．
３５７ｇを添加し、次いで該混合物を−７０℃に冷却
し、上記で製造されたブロモ誘導体の溶液を添加する。
温度がＲＴに戻るのをかまわずに、該混合物を２４時間
攪拌下に保持する。水５ｍｌを添加し、溶媒を真空下で
エバポレ−トして除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出
し、水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下でエバポレ
−トする。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／
５；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィ
ーにかける。目的の精製物０．４４ｇを得る。精製物を
ヘプタンから結晶化する。ｍｐ＝１１２℃。
【０３１２】実施例３ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−
１−（４−ニトロベンジル）−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン ＤＭＦ１０ｍｌ中製造例１で得られた化合物１．０ｇの
溶液にオイル中８０％水素化ナトリウム０．１３０ｇを
一滴ずつ添加し、該混合物をＲＴで３０分間攪拌下に保
持する。該混合物を氷浴中で冷却し、１−ブロモメチル
−４−ニトロベンゼン０．９５０ｇを添加し、温度がＲ
Ｔに戻るのをかまわずに、該混合物を２４時間攪拌下に
保持する。溶媒を真空下でエバポレ−トして除去し、残
留物を水に投入し、ＤＣＭで抽出し、水洗し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、真空下でエバポレ−トする。残留物をＤ
ＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出し
て、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。ＥｔＯＨ
で結晶化後、目的の精製物０．９０ｇを得る。ｍｐ＝１
３９℃。
【０３１３】実施例４ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−
１−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン ＤＭＦ５ｍｌ中製造例１で得られた化合物０．２５ｇの
溶液にオイル中８０％水素化ナトリウム０．０３３ｇを
一滴ずつ添加し、該混合物をＲＴで３０分間攪拌下に保
持する。該混合物を氷浴中で冷却し、１−ブロモメチル
−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン０．２５ｇを添加
し、温度がＲＴに戻るのをかまわずに、該混合物を７２
時間攪拌下に保持する。溶媒を真空下でエバポレ−トし
て除去し、残留物を水に投入し、ＤＣＭで抽出し、水洗
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下でエバポレ−トす
る。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５；ｖ
／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにか
ける。ＥｔＯＨで結晶化後、目的の精製物０．１２５ｇ
を得る。ｍｐ＝１７６℃。
【０３１４】実施例５ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン ＤＭＦ４０ｍｌ中製造例３で得られた化合物４ｇの１０
℃に冷却された溶液に、オイル中６０％水素化ナトリウ
ム０．７ｇを一滴ずつ添加し、該混合物を１時間３０分
間攪拌下に保持する。該混合物を氷浴上で冷却し、１−
ブロモメチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン４ｇ
を２０分間かけて滴下し、温度がＲＴに戻るのをかまわ
ずに、該混合物を４８時間攪拌下に保持する。反応混合
物を水及び氷の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水
洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下でエバポレ−トす
る。イソエーテルで結晶化後、目的の精製物４ｇを得
る。ｍｐ＝１２０℃。
【０３１５】実施例６ １−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−シク
ロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン 絶乾ＥｔＯＨ３５０ｍｌ中製造例５で得られた化合物
３．５ｇの混合物を、ラネーニッケルの存在下、ＲＴ及
び６０バールの圧力下で２０時間水素化する。該反応混
合物をセライトで濾過し、濾液を真空下でエバポレ−ト
する。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１
０；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィ
ーにかける。エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で結晶化した
後、目的の精製物２．７ｇを得る。ｍｐ＝１９１℃。
【０３１６】実施例７ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボサミ
ド）ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ＴＨＦ４０ｍｌ中製造例６で得られた化合物１ｇの混合
物を氷浴上で冷却し、次いで水２ｍｌ中ＮａＯＨ０．１
５ｇの溶液を添加し、フェニルホルメート１．５ｍｌを
滴下する。３０分間攪拌後、溶媒を真空下でエバポレ−
トして除去し、残留物を水に投入し、ＤＣＭで抽出し、
水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下でエバポレ−ト
する。イソエーテルで結晶化後、目的の精製物１．１ｇ
を得る。ｍｐ＝１８９℃。
【０３１７】実施例８ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ
´，Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンジ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン ＤＣＭ２５ｍｌ中製造例７で得られた化合物０．６ｇの
溶液に、ジエチルアミン１ｍｌを添加し、該混合物を２
０時間間攪拌下に保持する。該反応混合物を真空下でエ
バポレ−トし、残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（８
５／１５；ｖ／ｖ）、次いで同（８０／２０；ｖ／ｖ）
で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。
ＥｔＯＡｃで結晶化した後、目的の精製物０．４１５ｇ
を得る。ｍｐ＝１５８℃。
【０３１８】実施例９ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ
´，Ｎ´−ジメチルウレイド）−２−メトキシベンジ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン 実施例７で得られた化合物０．６ｇ及びＥｔＯＨ中ジメ
チルアミン３３％溶液３０ｍｌから出発して、実施例８
に記載の方法によりこの化合物を製造する。精製物をＤ
ＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出
して、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。ＥｔＯ
Ａｃ／イソエーテル混合物で結晶化した後、目的の精製
物０．４３ｇを得る。ｍｐ＝２５０℃。
【０３１９】実施例１０ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［４−［Ｎ´−メチル−Ｎ´−（２−ヒドロキシ
エチル）ウレイド］−２−メトキシベンジル］−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン 実施例７で得られた化合物０．６ｇ及び２−（メチルア
ミノ）エタノール２ｍｌから出発して、実施例８に記載
の方法によりこの化合物を製造する。精製物をＤＣＭ／
ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）、次いでＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出し
て、シリカ上でクロマトグラフィーにかける。イソエー
テルで結晶化した後、目的の精製物０．４７ｇを得る。
ｍｐ＝１５７℃。
【０３２０】実施例１１ １−［４−（２−シアノ−３−メチルキニヂノ）−２−
メトキシベンジル］−３−シクロヘキシル−５−エトキ
シ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン Ａ） １−［４−（３−シアノ−２−メチル−１−イソ
チオウレイド）−２−メトキシベンジル］−３−シクロ
ヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン、（Ｒ´6 ＝−ＮＨ−Ｃ
（ＳＭｅ）＝Ｎ−ＣＮ） 実施例６で得られた化合物１．０ｇ、ジメチル Ｎ−シ
アノジチオイミノカーボネート０．４ｇ及びｎ−ブタノ
ール２５ｍｌの混合物を２４時間加熱還流し、次いで該
反応混合物を真空下に濃縮する。残留物をＤＣＭ／Ｅｔ
ＯＡｃ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）、次いで同（８５／
１５；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグラフ
ィーにかける。目的の精製物０．１５ｇを得る。ｍｐ＝
１９５℃。
【０３２１】Ｂ） １−［４−（２−シアノ−３−メチ
ルキニヂノ）−２−メトキシベンジル］−３−シクロヘ
キシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン ＥｔＯＨ中メチルアミン３３％溶液１０ｍｌに溶解した
上記工程で得られた化合物０．１５ｇの溶液をＲＴで１
６時間間攪拌下に保持する。該反応混合物を真空下でエ
バポレ−トし、残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（８
０／２０；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグ
ラフィーにかける。目的の精製物０．１１５ｇを得る。
ｍｐ＝２１０℃。
【０３２２】実施例１２ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１−［４−（Ｎ´，
Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンジル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン Ａ） ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒ
ドロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 製造例１で得られた化合物３ｇ及び１−ブロモメチル−
２−メトキシ−４−ニトロベンゼン３ｇから出発して、
実施例５に記載の方法によりこの化合物を製造する。目
的の精製物２ｇを得る。該精製物を更に精製することな
く次の工程に使用する。
【０３２３】Ｂ） １−（４−アミノ−２−メトキシベ
ンジル）−５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物２ｇから出発して、実施例６
に記載の方法によりこの化合物を製造する。目的の精製
物１．５ｇを得る。該精製物を更に精製することなく次
の工程に使用する。
【０３２４】Ｃ） ５−クロロ−３−シクロヘキシル−
１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−（フェノ
キシカルボサミド）ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン 上記工程で得られた化合物１．５ｇ及びフェニルクロロ
ホルメート２ｍｌから出発して、実施例７に記載の方法
によりこの化合物を製造する。イソエーテルで結晶化し
た後、目的の精製物１．３ｇを得る。ｍｐ＝１９０℃。
【０３２５】Ｄ） ５−クロロ−３−シクロヘキシル−
１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メ
トキシベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．７ｇ及びジエチルアミン
２ｍｌから出発して、実施例８に記載の方法によりこの
化合物を製造する。精製物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物
（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマ
トグラフィーにかける。イソエーテルで結晶化した後、
目的の精製物０．４７ｇを得る。ｍｐ＝２０５℃。
【０３２６】実施例１３ ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４
−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベ
ンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン Ａ） ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロベ
ンジル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 製造例１２で得られた化合物０．７４ｇ及び１−ブロモ
メチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン０．７ｇか
ら出発して、実施例５に記載の方法によりこの化合物を
製造する。目的の精製物０．５ｇを得る。ｍｐ＝１５０
℃。
【０３２７】Ｂ） １−（４−アミノ−２−メトキシベ
ンジル）−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン ＥｔＯＨ５０ｍｌ中上記工程で得られた化合物０．５ｇ
の混合物を、ラネーニッケルの存在下、ＲＴ及び２バー
ルの圧力下で水素化する。該触媒をセライトで濾過し、
濾液を真空下でエバポレ−トする。目的の精製物０．３
ｇを得る。該精製物を更に精製することなく次の工程に
使用する。
【０３２８】Ｃ） ３−（２−クロロフェニル）−５−
エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４
−（フェノキシカルボキサミド）ベンジル］−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．３ｇ及びフェニルクロロ
ホルメート１ｍｌから出発して、実施例７に記載の方法
によりこの化合物を製造する。目的の精製物０．２５ｇ
を得る。該精製物を更に精製することなく次の工程に使
用する。
【０３２９】Ｄ） ３−（２−クロロフェニル）−５−
エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイ
ド）−２−メトキシベンジル］−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．２５ｇ及びジエチルアミ
ン１ｍｌから出発して、実施例８に記載の方法によりこ
の化合物を製造する。イソエーテルで結晶化した後、目
的の精製物０．０５ｇを得る。ｍｐ＝１８１℃。
【０３３０】実施例１４ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレ
イド）−２−メトキシベンジル］−１，３−ジヒドロ−
３−（テトラヒドロピラン４−イル）−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン Ａ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（テトラ
ヒドロピラン４−イル）−１−（２−メトキシ−４−ニ
トロベンジル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 製造例１３で得られた化合物１．２ｇ及び１−ブロモメ
チル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン１．５ｇから
出発して、実施例５に記載の方法によりこの化合物を製
造する。イソエーテル／ＥｔＯＨ混合物（８０／２０；
ｖ／ｖ）で結晶化した後、目的の精製物１．２ｇを得
る。ｍｐ＝１７５℃。
【０３３１】Ｂ） １−（４−アミノ−２−メトキシベ
ンジル）−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（テ
トラヒドロピラン４−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン 上記工程で得られた化合物１．２ｇ及びＥｔＯＡｃ１５
０ｍｌ中５％パラジウム−炭０．１５ｇの混合物を、Ｒ
Ｔ及び常圧下で水素化する。該触媒を濾過し、濾液を真
空下でエバポレ−トする。目的の精製物１ｇを得る。該
精製物を更に精製することなく次の工程に使用する。
【０３３２】Ｃ） ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（テトラヒドロピラン４−イル）−１−［２−メト
キシ−４−（フェノキシカルボキサミド）ベンジル］−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物１．１ｇ及びフェニルクロロ
ホルメート２ｍｌから出発して、実施例７に記載の方法
によりこの化合物を製造する。イソエーテルで結晶化し
た後、目的の精製物１．０５ｇを得る。ｍｐ＝１６８
℃。
【０３３３】Ｄ） ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，
Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンジル］−
１，３−ジヒドロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物１．０５ｇ及びジエチルアミ
ン１ｍｌから出発して、実施例８に記載の方法によりこ
の化合物を製造する。精製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマト
グラフィーにかける。目的の精製物０．４９ｇを得る。
ｍｐ＝２０１℃。
【０３３４】実施例１５ １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メ
トキシベンジル］−３−シクロヘキシル−５−エトキシ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン Ａ） メチル ４−［［３−シクロヘキシル−５−エト
キシ−２，３−ジヒドロ−２−オクソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］メチル］−３−メトキシベンゾ
エート ＴＨＦ２０ｍｌ及びＤＭＦ１０ｍｌ中製造例３で得られ
た化合物０．５３ｇの溶液にオイル中６０％水素化ナト
リウム０．０９ｇをＲＴで一滴ずつ添加し、該混合物を
３０分間攪拌下に保持する。次いで、４−ブロモメチル
−３−メトキシベンゾエート０．６ｇを添加し、該混合
物をＲＴで１時間攪拌下に保持する。溶媒を真空下でエ
バポレ−トして除去し、残留物をＤＣＭで抽出し、水洗
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレ−
トして除去する。残留物をＤＣＭで溶出して、シリカ上
でクロマトグラフィーにかける。目的の精製物０．４９
ｇを得る。該精製物を更に精製することなく次の工程に
使用する。
【０３３５】Ｂ） ４−［［３−シクロヘキシル−５−
エトキシ−２，３−ジヒドロ−２−オクソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］メチル］−３−メトキシベ
ンゼン酸 ＴＨＦ２０ｍｌ中上記工程で得られた化合物０．４９ｇ
の溶液に、水３０ｍｌ中ＮａＯＨ０．３ｇの溶液を添加
し、該混合物をＲＴで３時間攪拌下に保持する。該反応
混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＨＣｌを添加して
水層のｐＨ＝１を酸性化にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有
機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶剤を真空下でエバポレ
−トして除去する。目的の精製物０．４５ｇを得る。該
精製物を更に精製することなく次の工程に使用する。
【０３３６】Ｃ） １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカル
バモイル）−２−メトキシベンジル］−３−シクロヘキ
シル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．４５ｇ、ＢＯＰ０．５２
ｇ及びＤＩＰＥＡ１ｍｌの溶液に、ＤＣＭ３０ｍｌ中、
tert−ブチルアミン０．５ｇを添加し、該混合物をＲＴ
で２時間攪拌下に保持する。該反応混合物を１Ｎ ＨＣ
ｌ溶液、水、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、溶剤を真空下でエバポレ−トして除去す
る。精製物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（８５／１５；
ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーに
かける。目的の精製物０．１３ｇを得る。ｍｐ＝１８６
℃。
【０３３７】実施例１６ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（１，１−ジメチル
プロピル）カルバモイル］ベンジル］−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン 実施例１５の工程Ｂで得られた化合物０．９ｇ、ＢＯＰ
０．９ｇ及びＤＩＰＥＡ１ｍｌの溶液に、ＤＣＭ２０ｍ
ｌ中、tert−アミルアミン１ｇを添加し、該混合物をＲ
Ｔで３時間攪拌下に保持する。該反応混合物を１Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液、１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、溶剤を真空下でエバポレ−トして除去する。精
製物をＤＣＭで溶出して、シリカ上でクロマトグラフィ
ーにかける。目的の精製物０．３４ｇを得る。ｍｐ＝１
６４℃。
【０３３８】実施例１７ １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メ
トキシベンジル］−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン Ａ） メチル ４−［［５−エトキシ−２，３−ジヒド
ロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オク
ソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−
３−メトキシベンゾエート 製造例１３で得られた化合物０．６ｇ及びメチル ４−
ブロモメチル−３−メトキシベンゾエート０．７ｇから
出発して、実施例１５の工程Ａに記載の方法によりこの
化合物を製造する。目的の精製物０．８ｇを得る。
【０３３９】Ｂ） ４−［［５−エトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−
オクソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチ
ル］−３−メトキシベンゼン酸 ＴＨＦ２０ｍｌ中上記工程で得られた化合物０．８ｇの
溶液に、水５０ｍｌ中ＮａＯＨ０．４ｇの溶液を添加
し、該混合物をＲＴで５時間攪拌下に保持する。水１５
０ｍｌを添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ
ＨＣｌを添加して水層のｐＨ＝１を酸性化にし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶剤
を真空下でエバポレ−トして除去する。精製物をイソエ
ーテル／ＥｔＯＨ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）で結晶
化した後、目的の精製物０．７ｇを得る。ｍｐ＝２０９
℃。
【０３４０】Ｃ） １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカル
バモイル）−２−メトキシベンジル］−５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．７ｇ、ＢＯＰ０．９ｇ及
びＤＩＰＥＡ１ｍｌの溶液に、ＤＣＭ２０ｍｌ中、tert
−ブチルアミン１．２ｇを添加し、該混合物をＲＴで３
時間攪拌下に保持する。溶剤を真空下でエバポレ−トし
て除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ
溶液、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、真空下でエバポレ−トする。残留物をＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ
上でクロマトグラフィーにかける。ＥｔＯＡｃから結晶
化した後、目的の精製物０．２６ｇを得る。ｍｐ＝２１
１℃。 上記合成法に記載した２−ベンズイミダゾロン
から出発して、上記実施例に記載した工程を実施して、
下記表Ｉに示す本発明の化合物を合成する。
【０３４１】
【表１】
【表２】
【表３】 （１）実施例１に記載の工程により合成された化合物。
【０３４２】（２）実施例２に記載の工程により合成さ
れた化合物。
【０３４３】（３）適当なアミンを用いて実施例８に記
載の工程により合成された化合物。
【０３４４】（４）実施例５、６、７次いで８に記載の
工程により合成された化合物。
【０３４５】（５）実施例５に記載の工程により合成さ
れた化合物。
【０３４６】（６）実施例６に記載の工程により合成さ
れた化合物。
【０３４７】（７）実施例７に記載の工程により合成さ
れた化合物。
【０３４８】（８）実施例５及び６に記載の工程により
合成された化合物。
【０３４９】（９）次ぎの工程により合成された化合
物：対応するニトロ化合物（Ｒ6 ＝４−ＮＯ2 ）の混合
物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％パラジウム−炭の存在下
に、ＲＴ及び常圧下で水素化する。触媒をセライトで濾
過し、濾液を真空下でエバポレートする。
【０３５０】（１０）実施例５、６、次いで７に記載の
工程により合成された化合物。
【０３５１】（１１）実施例７次いで８に記載の工程に
より合成された化合物。
【０３５２】（ａ、ｅ）：等軸異性体混合物。
【０３５３】（ａ）：軸異性体。
【０３５４】（ｅ）：等異性体 実施例１８の化合物のＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚ ＮＭ
Ｒスペクトル。
【０３５５】 １．８−２．３ｐｐｍ ：ｍｔ ：１０Ｈ ３．８ｐｐｍ ：３×ｓ ：９Ｈ ４．２ｐｐｍ ：ｍｔ ：１Ｈ ４．９５ｐｐｍ ：ｓ ：２Ｈ ６．６−７．１ｐｐｍ ：ｍｔ ：６Ｈ 実施例４６ ３−シクロペンチル−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ
´，Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンジ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン Ａ） ３−シクロペンチル−５−エトキシ−１，３−ジ
ヒドロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 製造例３２で得られた化合物１ｇ及び１−ブロモメチル
−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン１．５ｇから出発
して、実施例５に記載の方法によりこの化合物を製造す
る。イソエーテルで結晶化した後、目的の精製物１ｇを
得る。ｍｐ＝１１４℃。
【０３５６】Ｂ） １−（４−アミノ−２−メトキシベ
ンジル）−３−シクロペンチル−５−エトキシ−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ９５％ＥｔＯＨ１００ｍｌ中の上記工程で得られた化合
物１ｇの混合物を、ラネーニッケル（商標名）の存在
下、ＲＴ及び２バールの圧力下で３０分間水素化する。
該触媒をセライトで濾過し、濾液を真空下でエバポレ−
トする。目的の精製物０．７ｇを得る。ｍｐ＝１６４
℃。
【０３５７】Ｃ） ３−シクロペンチル−５−エトキシ
−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−（フェ
ノキシカルボキサミド）ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．７ｇ及びフェニルクロロ
ホルム１ｍｌから出発して、実施例７に記載の方法によ
りこの化合物を製造する。目的の精製物０．６５ｇを得
る。ｍｐ＝１４０℃。
【０３５８】Ｄ） ３−シクロペンチル−５−エトキシ
−１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−
メトキシベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．３３ｇ及びジエチルアミ
ン２ｍｌから出発して、実施例８に記載の方法によりこ
の化合物を製造する。精製物をＥｔＯＡｃ／イソエーテ
ル混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）で結晶化した後、目的
の精製物０．２５ｇを得る。ｍｐ＝１５８℃。
【０３５９】実施例４７ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノ−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］ベンジ
ル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 実施例１５の工程Ｂで得られた化合物１．５ｇ、２−ジ
メチルアミノ−１，１−ジメチルエチルアミン（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１２−１４
に従って合成）１ｇ，ＢＯＰ１．６ｇ及びＤＩＰＥＡ２
ｇの混合物を、ＤＣＭ２０ｍｌ中、ＲＴで１時間攪拌下
に保持する。該反応混合物を真空下濃縮し、残留物をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水で
洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶剤を真空下でエバポ
レ−トして除去する。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマト
グラフィーにかける。イソエーテルで結晶化した後、目
的の精製物０．１５ｇを得る。ｍｐ＝１６１℃。
【０３６０】実施例４８ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［４−［Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）スル
ファモイル］ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン ＤＭＦ１０ｍｌ中製造例３で得られた化合物０．５ｇの
溶液に、オイル中６０％水素化ナトリウム０．１ｇを一
滴ずつ添加し、該混合物を３０分間攪拌下に保持する。
該混合物を氷浴上で冷却し、Ｎ−（１，１−ジメチルプ
ロピル）４−ブロモメチル−ベンゼンスルホンアミド
０．６ｇを添加し、温度がＲＴに戻るのをかまわずに、
該混合物を３時間攪拌下に保持する。反応混合物を水／
氷混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水洗
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレ−
トして除去する。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物
（９８．５／１．５；ｖ／ｖ）次いで同（９７／３；ｖ
／ｖ）で溶出して、シリカ上でクロマトグラフィーにか
ける。イソエーテルで結晶化した後、目的の精製物０．
５ｇを得る。ｍｐ＝１６５℃。
【０３６１】実施例４９ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキ
シ］ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） １−［４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンジ
ル］−３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ＴＨＦ２０ｍｌ中製造例３で得られた化合物０．５ｇの
溶液に、オイル中８０％水素化ナトリウム０．０６ｇを
ＲＴで一滴ずつ添加し、該混合物を３０分間攪拌下に保
持する。次いで、４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベ
ンジルブロマイド１ｇを添加し、該混合物をＲＴで２０
時間攪拌下に保持する。反応混合物を真空下で濃縮し、
ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、溶媒を真空下でエバポレ−トして除去する。残
留物をヘキサン、次いでイソエーテルで溶出して、シリ
カ上でクロマトグラフィーにかける。、目的の精製物１
ｇを得る。該精製物を更に精製することなく次の工程に
使用する。
【０３６２】Ｂ） ３−シクロヘキシル−５−エトキシ
−１，３−ジヒドロ−１−［４−［６−（ジメチルアミ
ノ）ヘキシルオキシ］ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン 上記工程で得られた化合物０．５ｇ、ジメチルアミンの
３３％ＭｅＯＨ溶液１０ｍｌ及びＴＨＦ２０ｍｌの混合
物をＲＴで２０時間攪拌下に保持する。該反応混合物を
真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに投入し、有機層
を１Ｎ ＨＣｌで抽出し、酸性水層をＫＯＨペレットの
添加によりアルカリ性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機
層を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空下でエ
バポレ−トして除去する。残留物をペンタンに溶解し、
ＨＣｌガスの緩衝化によりｐＨ＝１に酸性化し、真空下
で濃縮する。精製物をＥｔＯＡｃ／エーテル混合物で結
晶化した後、目的の精製物０．１５ｇを得る。ｍｐ＝９
０℃（絶乾）。
【０３６３】実施例５０ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−（ピロール−１−イル）ベ
ンジル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ） ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジ
ヒドロ−１−［２−メトキシ−４−（Δ３−ピロリン１
−イル）ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン ＤＭＦ２０ｍｌ中実施例６で得られた化合物１ｇ、シス
−１，４−ジクロロ−２−ブテン１ｇ及びトリエチルア
ミン１ｍｌの混合物を、窒素雰囲気中１時間３０分加熱
還流する。冷却後、反応混合物を水／氷混合物中に注
ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレ−トして除去す
る。残留物をＤＣＭで溶出して、シリカ上でクロマトグ
ラフィーにかける。目的の精製物０．５ｇを得る。
【０３６４】Ｂ） ３−シクロヘキシル−５−エトキシ
−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−（ピロ
ール−１−イル）ベンジル］−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン ＴＨＦ２ｍｌ中のベンゾイルクロライド０．７ｇの溶液
を５−１０℃に冷却し、３０％過酸化水素水溶液３ｍｌ
を滴下し、混合物を３０分間攪拌下に保持する。該反応
混合物をクロロホルムに投入し、有機層を水洗し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥する。この溶液に、クロロホルム１０ｍ
ｌ中上記工程で得られた化合物０．５ｇの溶液を添加
し、該混合物をＲＴで暗所に１夜攪拌下に保持する。該
反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水で抽出し、有機層
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレ−ト
して除去する。イソエーテルで結晶化した後、目的の精
製物０．３ｇを得る。ｍｐ＝１１５℃。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＵ ＡＣＸ ＡＥＦ 31/495 ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ 403/06 ２０７ ２３５ 403/10 ２０７ 405/04 ２３５ 405/06 ２３５ 409/06 ２３５ //(Ｃ０７Ｄ 403/10 207:32 235:26） (Ｃ０７Ｄ 405/04 235:26 309:04） (72)発明者 ダニエル・メットフ フランス国、34790 グラベル、リュ・デ ュ・ボスケ 13 (72)発明者 リシャール・ルー フランス国、34570 ベルホケ、シュマ ン・デ・ロシニョール 420 (72)発明者 クロディーヌ・スラディル−レガル フランス国、31750 エスカルカン、アブ ニュ・デ・トルバドール 45

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の化合物および可能なこれらの塩。 【化１】 但し、 −Ｒ1 は、ハロゲン；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；（Ｃ1
    −Ｃ7 ）アルキルチオ；フェニルチオ；トリフルオロメ
    チル；シアノ；ニトロ；−ＮＲ7 Ｒ8 基；ヒドロキシ
    ル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロ
    アルコキシ；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルメトキシ；
    フェノキシ；ベンジルオキシ；ω−ハロ（Ｃ1 −Ｃ7 ）
    アルキルオキシ、ポリハロ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルオキ
    シ、ω−ヒドロキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキルオキシ、ω
    −メトキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキルオキシを表し； −Ｒ2 は、水素、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルを
    表し； −Ｒ3 は、Ｒ4 ；−（ＣＨ2 ）p −Ｒ4 基；インダニ
    ル；ヘキサヒドロインダニル；アダマンチル；ノルアダ
    マンチル；ノルボルニル；無置換若しくは（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）アルコキシで置換された（Ｃ1 −Ｃ8 ）アルキ
    ル；ジ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルアミノ、カルボキシル、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、
    ２−テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
    コキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ若しくはフェニル（Ｃ
    1 −Ｃ2 ）アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシで置換
    されたシクロヘキシル； −Ｒ4 は、−ＮＲ9 Ｒ10基；無置換または（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）アルキル若しくは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシで１
    回または２回置換された（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
    ル；フリル；チエニル；ピロリル；トリアゾリル；テト
    ラゾリル；ピリジル；ピリジル Ｎ−オキシド；ピリミ
    ジニル；ピラゾリル；ピラジニル；４−テトラヒドロピ
    ラニル；Ｒ11で１位が置換された３−アゼチジニル；Ｒ
    11で１位が置換された４−ピペリジル；Ａｒ基を表し； −Ｒ5 は、水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；（Ｃ1 −Ｃ
    7 ）アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；トリフルオ
    ロメチルを表し； −Ｒ6 は、シアノ；−ＣＨ2 ＮＲ7 Ｒ8 基；ニトロ；−
    ＮＲ12Ｒ13基；−ＮＨＯＨ；無置換グアニジノまたは
    （Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで１位が、および／または１若
    しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル、Ａｒ基若しくは−
    ＣＨ2 −Ａｒで３位が、および／またはシアノで２位が
    置換されたグアニジノ；−ＯＲ14基；ＳＲ14基；（Ｃ1
    −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；−ＣＯＮＲ15Ｒ16基；遊
    離のチオカルバモイルまたは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ
    7 ）アルキルで置換されたチオカルバモイル；カルボキ
    シル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニル；−ＣＯＯ
    −Ａｒ基；−ＣＯＯ−ＣＨ2 −Ａｒ基；−ＣＯ−ＮＨ−
    ＣＲ17Ｒ18−ＣＯＲ19基；−ＳＯ2 ＮＲ20Ｒ21基；−Ｎ
    ＨＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル基；−ＮＨＳＯ2 −
    Ａｒ基；−ＮＨＳＯ2 −ＣＨ2 −Ａｒ基；ジメチルアミ
    ノスルホンアミドを表し； −Ｒ7 およびＲ8 は、各々独立に水素若しくは（Ｃ1 −
    Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ8 は、更に保護基を表しう
    る； −Ｒ9 およびＲ10は、各々独立に水素若しくは（Ｃ1 −
    Ｃ7 ）アルキルを表すか、 −またはこの他としてはＲ9 およびＲ10は、これらが結
    合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオ
    モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｒ
    11で４位が置換されたピペラジン、またはペルヒドロア
    ゼチジンから選択される複素環を構成し； −Ｒ11は、水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；フェニル；
    ベンジル；（Ｃ1−Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ベンゾ
    イル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニル；フェノキ
    シカルボニル；無置換カルバモイルまたは１若しくは２
    の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで置換されたカルバモイルを
    表し； −Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素；（Ｃ1 −
    Ｃ7 ）アルキル；−ＣＨ2 −Ａｒ基を表し；Ｒ13は更
    に、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルメチル；Ａｒ基；−
    ＣＨ2 ＣＨ2 Ａｒ基；（Ｃ3 −Ｃ8 ）アルケニル；（Ｃ
    1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキ
    ルチオカルボニル；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルカル
    ボニル；（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルチオカルボニ
    ル；−ＣＯ−Ａｒ基；−ＣＯ−ＣＨ2 −Ａｒ基；ω−Ｒ
    7 Ｒ8 Ｎ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ω−ヒド
    ロキシ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ω−ベンジ
    ルオキシ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル；ピリジル
    カルボニル；メチルピリジルカルボニル；チエニルカル
    ボニル；フリルカルボニル；Ｒ11で１位が置換された４
    −ピペリジルカルボニル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカ
    ルボニル；フェノキシカルボニル；フェノキシチオカル
    ボニル；ベンジルオキシカルボニル；−ＣＯＮＲ22Ｒ23
    基；−ＣＳＮＲ22Ｒ23基；−ＣＯ−ＣＲ17Ｒ18−ＮＲ7
    Ｒ8 基；−ＣＲ17Ｒ18ＣＯＲ19基；−（ＣＨ2 ）t −Ｃ
    ＯＲ19基；−ＣＯ−（ＣＨ2 ）u −ＣＯＲ19を表わす
    か； −またはそのほかの場合として、Ｒ12およびＲ13は、こ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒダント
    イン、Ｎ−メチルヒダントインまたは１−ピロリル、Δ
    ３−ピロリン−１−イル、１−ピロリジニル、２−イソ
    インドリニルであって、ベンゼン環が無置換であるか、
    またはハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル、トリフルオ
    ロメチル若しくは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシで置換され
    ているものから選択される複素環基を表し； −Ｒ14は、水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；フェニル；
    ベンジル；（Ｃ3−Ｃ7 ）シクロアルキル；（Ｃ3 −Ｃ
    7 ）アルケニル；ω−ハロ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキル；ポ
    リハロ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；ω−ヒドロキシ（Ｃ2
    −Ｃ7 ）アルキル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニ
    ル；ベンゾイル；ω−カルボキシ（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキ
    ル；ω−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルオキシカルボニル（Ｃ
    1 −Ｃ7 ）アルキル；ω−ベンジルオキシカルボニル
    （Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル；ω−Ｒ7 Ｒ8 Ｎ（Ｃ2 −
    Ｃ7 ）アルキル；ω−カルバモイル（Ｃ1 −Ｃ7 ）アル
    キルであって、該カルバモイルが遊離であるか１若しく
    は２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで置換されているものを
    表し； −Ｒ15およびＲ16は、独立に、水素または（Ｃ1 −
    Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ16は更に、無置換若しくは
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルで置換された（Ｃ3 −Ｃ7 ）シ
    クロアルキル；Ａｒ基；ピリジル；メチルピリジル；Ｒ
    11で１位が置換された４−ピペリジル；メチルピペリド
    −４−イル；１−ピロリジニル；１−ピペリジル；４−
    モルホリニル；１以上のハロゲン若しくはＲ24で置換さ
    れた（Ｃ1−Ｃ7 ）アルキルを表しうるか、 −またはこの他の場合として、Ｒ15およびＲ16は、これ
    らが結合した窒素原子と一緒になって、複素環基Ｒ25を
    表し； −Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立に水素；（Ｃ1 −Ｃ
    7 ）アルキル；ベンジルを表し； −またはこの他の場合として、Ｒ17およびＲ18は、これ
    らが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −
    Ｃ7 ）シクロアルキルを構成する； −Ｒ19は、ヒドロキシル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ；
    遊離のアミノ或いは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アル
    キルで置換されたアミノを表し； −Ｒ20およびＲ21は、各々独立に水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）
    アルキルを表し；更にＲ21は、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
    ルキルを表しうる； −またはこの他の場合として、Ｒ20およびＲ21は、これ
    らが結合している窒素原子と一緒になって複素環基Ｒ25
    を構成する； −Ｒ22およびＲ23は、各々独立に水素；（Ｃ1 −Ｃ7 ）
    アルキルを表し；Ｒ23は更に、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
    ルキル；アダマンチル；Ａｒ基；ヒドロキシル；（Ｃ1
    −Ｃ4 ）アルコキシ；Ａｒ基、ピリジル、ヒドロキシ
    ル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ、−ＮＲ7 Ｒ8 、カルボ
    キシル若しくは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニルで
    置換された（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルを表しうる； −またはその他の場合として、Ｒ22およびＲ23は、これ
    らが結合している窒素原子と一緒になって複素環基Ｒ25
    を構成する； −Ｒ24は、ヒドロキシル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシ；
    シアノ；カルボキシル；（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカル
    ボニル；−ＮＲ7 Ｒ8 基；遊離のカルバモイルまたは１
    若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルで置換されたカル
    バモイル；ベンジルオキシカルボニル；Ａｒ基；（Ｃ3
    −Ｃ7 ）シクロアルキル；アダマンチル；１−ピロリジ
    ニルカルボニル；１−ピペリジルカルボニル；ペルヒド
    ロ−１−アゼピニルカルボニル；ピリジル、メチルピリ
    ジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、メ
    チルチエニル、１−ピロリニル、１−ピペリジル、若し
    くはペルヒドロ−１−アゼピニルから選択される複素環
    基を表し； −Ｒ25は、４−モルホリニル；４−チオモルホリニル；
    無置換１−アゼチジニルまたはカルボキシル、（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）アルコキシカルボニルで２位が、或いは−ＮＲ7
    Ｒ8 基、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベンジル
    若しくは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニルで３位が置
    換された１−アゼチジニル；ペルヒドロ−１−アゼピニ
    ル；無置換１−ピペラジニルまたは（Ｃ1 −Ｃ7 ）アル
    キル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカ
    ルボニル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニル若しく
    はベンジルオキシカルボニルで４位が置換された１−ピ
    ペラジニル；無置換１−ピペリジルまたは（Ｃ1 −
    Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）
    アルキルカルボニル若しくは−ＮＲ7 Ｒ8 で４位が置換
    された１−ピペリジル；シス−２，６−ジメチル−１−
    ピペリジル；無置換１−ピロリジニルまたは（Ｃ1 −Ｃ
    7 ）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）ア
    ルキルカルボニル、ヒドロキシメチル、カルボキシル、
    （Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカルボニルまたは、無置換カ
    ルバモイル或いは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキ
    ルで置換されたカルバモイルで置換された１−ピロリジ
    ニルを表し；Ａｒは、無置換フェニルまたは一回以上以
    下のものから選択される基で置換されたフェニルを表
    す：該基は、ハロゲン原子、（Ｃ1 −Ｃ7 ）あるきる、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）ア
    ルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニルオキシ、
    ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ7）アルキルアミノ（前記置換基は同
    一でも異なっていてもよい。）である； −ｔは、２から５の範囲である整数を表し； −ｕは、０から７の範囲である整数を表し； −ｐは、１から８の範囲である整数を表す。 但し、Ｒ6 がメトキシを表す場合、Ｒ5 は水素以外を表
    すという条件が付く。
  2. 【請求項２】 以下の式の化合物、並びにこれらの可能
    な塩である。 【化２】 但し、 −ＲI は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは塩素若しく
    はフッ素原子を表す。 −ＲV は、水素またはメトキシを表す。 −ＲVIは、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボキサミド、−
    ＮＨＣＯ−Ａｒ基、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基、−ＮＲ12ＣＯ
    ＮＲ22Ｒ23基を表す。 更に、置換基Ｒ3 、Ａｒ、Ｒ12、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ22およ
    びＲ23は式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義した
    とおりである。
  3. 【請求項３】 式（Ｉａ）の請求項２に記載の化合物で
    あって、Ｒ3 がシクロヒキシルまたはＡｒ基を表す化合
    物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物またはこれらの
    塩の１つの製造方法であって、 １）下式の化合物を 【化３】 但し、Ｒ’1 、Ｒ’2 およびＲ’3 はそれぞれ式（Ｉ）
    で定義したＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 を表すか、または
    Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の前駆体基を表す。下式のハロゲ
    ン化ベンジルと反応し、 【化４】 但し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ’5 およびＲ’
    6 はそれぞれ請求項１において式（Ｉ）で定義したＲ5
    およびＲ6 であるかまたはＲ5 およびＲ6の前駆体基を
    表す；および ２）Ｒ’1 ＝Ｒ1 、Ｒ’2 ＝Ｒ2 、Ｒ’3 ＝Ｒ3 、Ｒ’
    5 ＝Ｒ5 およびＲ’6 ＝Ｒ6 である場合、このようにし
    て得られた式（Ｉ）の化合物を単離するか、 ３）またはＲ’1 、Ｒ’2 、Ｒ’3 、Ｒ’5 および／ま
    たはＲ’6 の何れか１つが、それぞれＲ1 、Ｒ2 、
    Ｒ3 、Ｒ5 および／またはＲ6 の前駆体基を表す場合、
    式（Ｉ）の化合物を調製するために、ステップ１で得ら
    れた化合物を、Ｒ’1 、Ｒ’2 、Ｒ’3 、Ｒ’5 および
    ／またはＲ’6 の何れか１つをそれぞれＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
    3 、Ｒ5 および／またはＲ6 に変換することによって引
    き続き処理する； ４）任意に、ステップ２／またはステップ３／で得られ
    た化合物をそれらの塩の１つに変換する製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１から３の何れか１項に記載の化
    合物、またはこれらの薬学的に許容しうる塩の１つを活
    性成分として含有する薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１から３の何れか１項に記載の化
    合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩の１つを、他
    の活性成分と組み合わせて含有する薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１から３の何れか１項に記載の２
    つの化合物を含有する薬学的組成物であって、１つがＶ
    1 受容体に特異的な拮抗薬であり、他がＶ2受容体に特
    異的な拮抗薬である組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１から３の何れか１項に記載の２
    つの化合物を含有する薬学的組成物であって、１つがＶ
    1 受容体に特異的な拮抗薬であり、他がオキシトシンに
    特異的な拮抗薬である組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
JP2009263380A (ja) * 2001-04-18 2009-11-12 Euro-Celtique Sa ノシセプチン類似体

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
AU4168999A (en) * 1998-06-19 2000-01-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ocular tension lowering agents and phosphoric ester derivatives
IL147309A0 (en) 1999-07-21 2002-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazolone derivatives and pharmaceutical compositions containg the same
AU2001232344A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Liquid preparation with improved absorbability
AU4684701A (en) * 2000-04-19 2001-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion with improved absorbability
CN1440281A (zh) * 2000-05-03 2003-09-03 苏坎波公司 降眼压药
EP1364945A4 (en) * 2001-01-30 2005-08-31 Sumitomo Pharma BENZIMIDAZOLIDINONDERIVATE
KR100628292B1 (ko) 2001-04-18 2006-09-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 스파이로파이라졸 화합물
EP1385518B1 (en) * 2001-04-18 2008-08-06 Euro-Celtique S.A. Benzimidazolone compounds
JP4489354B2 (ja) 2001-04-18 2010-06-23 ユーロ−セルティーク エス．エイ． スピロインデンおよびスピロインダン化合物類
RU2265018C2 (ru) * 2001-04-18 2005-11-27 Эро-Селтик, С.А. Производные бензимидазола и фармацевтические композиции на их основе
RU2268883C2 (ru) 2001-04-18 2006-01-27 Эро-Селтик, С.А. Аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе
KR20040030678A (ko) * 2001-06-18 2004-04-09 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 피롤리딘 옥사디아졸 및 티아디아졸 유도체
DE102005018191A1 (de) 2005-04-19 2006-10-26 Grünenthal GmbH Substituierte zyklische Harnstoff-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8621884B2 (en) * 2008-11-12 2014-01-07 Hoffman Enclosures, Inc. AC unit with economizer and sliding damper assembly
WO2019141803A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
EP3901152A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Kv3 enhancers for the treatment of cognitive disorders
FR3112684B1 (fr) * 2020-07-24 2022-08-12 Univ Grenoble Alpes Composés pour le traitement de l’hémophilie
US20240287019A1 (en) * 2021-06-07 2024-08-29 Kinki University T-type calcium channel blocker

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1573739A (ja) * 1968-07-26 1969-07-04
US4209527A (en) * 1979-05-16 1980-06-24 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives
DE3042481A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DK0450097T3 (da) * 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
US5200422A (en) * 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009263380A (ja) * 2001-04-18 2009-11-12 Euro-Celtique Sa ノシセプチン類似体
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途

Also Published As

Publication number Publication date
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EP0694536A1 (fr) 1996-01-31
US5661169A (en) 1997-08-26

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