ES2206761T3 - Nuevos analogos de la camptotecina, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos analogos de la camptotecina, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2206761T3
ES2206761T3 ES97950236T ES97950236T ES2206761T3 ES 2206761 T3 ES2206761 T3 ES 2206761T3 ES 97950236 T ES97950236 T ES 97950236T ES 97950236 T ES97950236 T ES 97950236T ES 2206761 T3 ES2206761 T3 ES 2206761T3
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dihydro
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Dennis Bigg
Olivier Lavergne
Francesc Pla Rodas
Jacques Pommier
Gerard Ulibarri
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Ipsen Pharma SAS
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA Y EN CONCRETO A LOS PRODUCTOS QUE RESPONDEN A LAS SIGUIENTES FORMULAS: 5 - ETIL - 9,10 - DIFLUORO- 4,5- DIHIDRO - 5 - HIDROXI - 12 -(4 -METIL PIPERIDINOMETIL) - 1H - OXEPINO [3'',4'':6,7] INDOLICINO [1,2 - B] QUINOLEINA - 3, 15 (4H -13H) - DIONA; 5 - ETIL - 12- DIETILAMINOMETIL - 9 - FLUORO - 4,5 - DIHIDRO 5 - HIDROXI - 10 - METIL - 1H - OXEPINO [3'',4'':6,7] INDOLICINO [1,2 - B] QUINOLEINA - 3, 15 (4H, 13H) - DIONA; - 5 - ETIL - 9 FLUORO - 4,5 - DIHIDRO - 5 - HIDROXI - 10 - METIL - 12 (4 METIL PIPERIDINOMETIL) - 1H - OXEPINO [3'', 4'': 6,7] INDOLICINO [1,2 - B] 1UINOLEINA - 3, 15 (4H, 13H) - DIONA; SU APLICACION COMO MEDICAMENTOS, LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU UTILIZACION PARA LA OBTENCION DE MEDICAMENTOS ANTITUMORALES, ANTIVIRALES O ANTIPARASITARIOS.

Description

Nuevos análogos de la camptotecina, su aplicación como medicamentos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La camptotecina es un compuesto natural que ha sido aislado por primera vez de las hojas y la corteza de la planta china denominada camprotheca acuminata (véase Wall y colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). La camptotecina es un compuesto pentacíclico constituido por un fragmento de indolizino[1,2-b]quinolina fusionado con una \alpha-hidroxilactona de seis eslabones. El átomo de carbono en posición 20, que porta el grupo \alpha-hidroxi, es asimétrico y confiere a la molécula un poder rotatorio. La forma natural de la camptotecina posee la configuración absoluta "S" en el átomo de carbono 20 y responde a la fórmula siguiente
1
La camptotecina presenta una actividad anti-proliferadora en varias líneas celulares cancerosas, que comprenden las líneas celulares de tumores humanos de colon, pulmón y mamas (Suffness, M. y colaboradores: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross, A., ed., vol. 25, pag. 73 (Academic Press, 1985)). Se sugiere que la actividad anti-proliferadora de la camptotecina está en relación con su actividad inhibidora de la topoisomerasa del ADN.
Ha sido indicado que la \alpha-hidroxilactona era una exigencia absoluta al mismo tiempo para la actividad in vivo e in vitro de la camptotecina ("Camptothecins": New Anticancer Agents, Putmesil, M. y colaboradores, ed., pag. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. y colaboradores, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg y colaboradores, J. Med. Chem. 32:715 (1982) y Crow y colaboradores, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). La presente invención se refiere a una nueva clase de análogos de camptotecina, en los que una \beta-hidroxilactona sustituye a la \alpha-hidroxilactona natural de la camptotecina. Los compuestos según la presente invención poseen una actividad biológica potente que es inesperada con respecto al estado de la técnica anterior.
Por tanto, la invención tiene por objeto nuevos análogos de camptotecina que difieren de cualquier derivado de la camptotecina conocido, en el sentido de que contienen una \beta-hidroxilactona (o su forma hidroxicarboxílica abierta) en lugar de una \alpha-hidroxilactona (o su forma hidroxicarboxílica abierta); o una sal farmacéuticamente aceptable de una de estas últimas. Se entiende por derivado de camptotecina un compuesto que presenta la misma configuración estructural que la de la camptotecina (es decir, un fragmento de indolizino[1,2-b]quinolina que está condensado a una \alpha-hidroxilactona de seis eslabones) con o sin otras sustituciones químicas en la estructura de la configuración. Diferentes derivados de la camptotecina son bien conocidos por los especialistas, como se describe con posterioridad. Se entiende por \beta-hidroxilactona una lactona que comprende un átomo de carbono complementario entre el átomo de carbono del grupo carboxilo y el carbono \alpha que porta el grupo hidroxi en la \alpha-hidroxilactona.
Un análaogo de la camptotecina según la invención puede comprender por tanto sustituciones en el fragmento de indolizino[1,2-5]quinolina (por ejemplo, para mejorar la solubilidad del compuesto) o en la \beta-hidroxilactona abierta o cerrada (por ejemplo, para mejorar la estabilidad del compuesto). Ejemplos de sustituciones en la \beta-hidroxilactona formada comprenden una sustitución de alquilo (por ejemplo, etilo) en el carbono \beta. Ejemplos de la sustitución en la \beta-hidroxilactona abierta comprenden sustituciones de alquilo en el átomo de carbono \beta, sustituciones (por ejemplo, una amidación) en el ácido carboxílico resultante y sustituciones (Por ejemplo, una esterificación) o supresiones del grupo hidroxilo resultante.
Más particularmente, la invención tiene por objeto los productos descritos con posterioridad en los ejemplos, y que responden a las fórmulas siguientes:
-
Hidrocloruro de 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
\newpage
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-dimetilamino-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]qui-nolin-3,15(4H,13H)-diona
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9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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12-bencilmetilaminometil-9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-(4-bencilpiperazinometil)-9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-dimetilaminometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-12-dietilaminometil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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12-diisobutilaminometil-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-dimetilaminometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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hidrocloruro de 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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hidrocloruro de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
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12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
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10-benciloxi-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
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5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5,l0-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
Más particularmente, la invención tiene por objeto los productos descritos con posterioridad en los ejemplos, y que responden a las fórmulas siguientes:
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5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
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5-etil-12-dietilaminometil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
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5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
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5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]qui-nolin-3,15(4H,13H)-diona;
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hidrocloruro de 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
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5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
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9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "inferior" en referencia a los grupos alquilo y alcoxi indica grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, lineales o ramificados que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi y etoxi. El termino "halo" significa cloro, bromo, yodo o flúor.
Como se observó para la camptotecina, el átomo de carbono que porta la función hidroxilo en la \beta-hidroxilactona o el grupo \beta-hidroxicarboxilato de los compuestos según la presente invención es asimétrico. Consecuentemente, los compuestos según la presente invención tienen dos formas enantiómeras posibles, es decir, en las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras y todas las combinaciones de estas formas, y comprende las mezclas racémicas "RS". Por motivos de simplicidad, cuando no esté indicada ninguna configuración específica en las fórmulas de estructuras, debe comprenderse que están representadas las dos formas enantiómeras y sus mezclas.
Los productos según la invención, cuyas fórmulas están indicadas con anterioridad, pueden ser preparados a partir de camptotecina o camptotecinas sustituidas, caracterizadas porque
- se reduce la \alpha-hidroxilactona de la camptotecina de fórmula general
2
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{20} tienen el significado indicado en los ejemplos, para obtener \alpha-hidroxilactol de fórmula general A
3
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{20} tienen el significado indicado con anterioridad,
- se rompe, en el compuesto A así formado, el enlace carbono-carbono que une los carbinoles contiguos, mediante tratamiento con un agente oxidante apropiado, de forma que se proporcione un compuesto de fórmula B
4
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{20} tienen el significado indicado con anterioridad
- seguidamente se trata por medio de un agente de alquilación funcionalizado y se rompe la función formilo del compuesto de fórmula B para proporcionar un \beta-hidroxiéster de fórmula general C
5
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{17}, R_{19} y R_{20} tienen el significado indicado en los ejemplos;
- se cicla dicho compuesto de fórmula general C para proporcionar el compuesto \beta-hidroxilactónico de fórmula general D
6
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{18}, R_{19} y R_{20} tienen el significado indicado con anterioridad.
- se abre la lactona de fórmula general D para proporcionar el compuesto de fórmula E
7
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{17}, R_{18}, R_{19} y R_{20} tienen el significado indicado con anterioridad y R_{16} tiene el significado indicado en los ejemplos.
Algunos compuestos de fórmula E pueden ser igualmente obtenidos por hidrólisis de la función éster de los compuestos de fórmula D correspondiente. Los compuestos de fórmula general E en la que R_{16} y/o R_{17} representan, independientemente, el radical hidroxi, pueden ser esterificados o amidificados en condiciones normales conocidas por un experto en la técnica para obtener los ésteres o amidas correspondientes de fórmula E.
En el procedimiento anterior, los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser protegidos si es necesario según métodos normales de protección ( Greene, T., Protective Groups in Organic Synt esis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Durante este procedimiento, la reducción se efectúa por medio de un agente reductor en un disolvente apropiado como, por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol. La etapa correspondiente a la formación del compuesto B a partir del compuesto A se lleva a cabo en condiciones oxidantes como, por ejemplo, con tetraacetato de plomo, ácido peryódico o metaperyodato de sodio en un disolvente apropiado como, por ejemplo, ácido acético. El tratamiento por medio de un agente de alquilación funcionalizado puede llevarse a cabo por medio de un derivado metálico, por ejemplo, litio o zinc, un éster carboxílico en un disolvente aprótico anhidro como, por ejemplo, tetrahidrofurano. La etapa lactonización que permite obtener el compuesto D a partir del compuesto C se realiza generalmente en condiciones ácidas como, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno disuelto en un disolvente anhidro como diclorometano o dioxano. La abertura del ciclo lactónico del compuesto B para la obtención del compuesto E se puede realizar, por ejemplo, por hidrólisis en condiciones alcalinas seguida de una neutralización.
Ejemplos de camptotecinas sustituidas utilizadas como productos de partida pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos nº 4.473.692, 4.604.463, 4.894.956, 5.162.532, 5.395.939, 5.315.007, 5.264.579, 5.258.516, 5.254.690, 5.212.317 y 5.341.745, las solicitudes de patentes PCT nº US 91/08028, US 94/06451, US 90/05172, US 92/04611, US 93/10987, US 91/09598, EP 94/03058 y EP 95/00393 y las solicitudes de patentes europeas nº 325.247, 495.432, 321.122 y 540.099.
Los compuestos según la invención pueden ser igualmente preparados según un procedimiento caracterizado porque
- se acopla un compuesto de fórmula general M
8
en la que R_{1}, R_{18}, R_{19} y R_{20} tienen el significado indicado en los ejemplos, con un 2-halo-3-quinolin-metanol de fórmula general N
9
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado indicado en los ejemplos y X representa un átomo de halógeno, para proporcionar el compuesto de fórmula O
10
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{18}, R_{19}, R_{20} y X tienen el significado indicado con anterioridad;
- seguidamente se cicla el compuesto de fórmula general O para obtener el compuesto de fórmula general D como se define con anterioridad.
En el procedimiento anterior, los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser protegidos si es necesario según métodos normales de protección (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons (1981)). La formación del compuesto O a partir de los compuestos de fórmula general M y N se efectúa mediante un tratamiento conocido por un experto en la técnica con el nombre de reacción de Mitsunobu (en referencia a Mitsunobu y colaboradores, Synthesis, pag. 1 (1981)). Se trata de desplazar la función hidroxilo del compuesto N por un nucleófilo como el compuesto M, o un derivado desprotonado de este último, mediante un tratamiento con una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfinia, y un derivado de azodicarboxilato, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente aprótico como, por ejemplo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La ciclación del compuesto O se efectúa preferentemente en presencia de un catalizador paladiado (por ejemplo, diacetato de paladio) en condiciones básicas (suministradas, por ejemplo, por un acetato alcalino eventualmente combinado con un agente de transferencia de fases como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio), en un disolvente aprótico como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 50ºC y 120ºC (R. Grigg et coll., Tetrahedron 46, pag. 4003 (1990)).
Los compuestos de fórmula general M pueden ser preparados según un procedimiento caracterizado porque
- se protege el grupo carbonilo de una piridina de fórmula general
11 
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en la que R_{1} y R_{20} tienen el significado indicado con anterioridad y R_{22} representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, por medio de una función acetal, para proporcionar el compuesto de fórmula general F
12
en la que R_{1}, R_{20} y R_{22} tienen el significado indicado con anterioridad y los grupos Z y Z' representan, independientemente, un grupo alquilo inferior o forman conjuntamente una cadena hidrocarbonada saturada de 2 a 4 átomos de carbono;
- se introduce en el compuesto de fórmula general F una función hidroximetilo para obtener un compuesto de fórmula general G
13
en la que R_{1}, R_{20}, R_{22}, Z y Z' tienen el significado indicado con anterioridad,
- seguidamente se protege la función alcohólica del compuesto de fórmula general G para proporcionar un compuesto de fórmula general H
14
en la que R_{1}, R_{20}, R_{22}, Z y Z' tienen el significado indicado con anterioridad y R_{23} representa un grupo protector de la función alcohol,
- se desprotege el acetal del compuesto de fórmula general H para proporcionar el compuesto de fórmula general I'
15
en la que R_{1}, R_{20}, R_{22} y R_{23} tienen el significado indicado con anterioridad;
- se trata mediante un agente de alquilación funcionalizado el compuesto de fórmula I' para proporcionar un \beta-hidroxiéster de fórmula general J
16
en la que R_{1}, R_{20}, R_{22} y R_{23} tienen el significado indicado con anterioridad y R_{17}, R_{18} y R_{19} son como se definieron en los ejemplos;
- se escinde el grupo protector R_{23} del compuesto de fórmula general J, para proporcionar un compuesto de fórmula general K,
17
en la que R_{1}, R_{18}, R_{17}, R_{19}, R_{20} y R_{22} tienen el significado indicado con anterioridad,
- se cicla el compuesto de fórmula general K en un compuesto de fórmula general L
18
en la que R_{1}, R_{18}, R_{19}, R_{20} y R_{22} tienen el significado indicado con anterioridad, y finalmente
- se transforma el radical R_{22} del compuesto L en un grupo carbonilo, para obtener el compuesto de fórmula general M
19
en la que R_{1}, R_{18}, R_{19} y R_{20} tienen el significado indicado con anterioridad.
La función carbonilo de una 4-acil-2-halopiridina (obtenida, por ejemplo, según Lamattina, J.L. J. Hétérocyclic. Chem. 20, pag. 553 (1983)) es protegida preferentemente por medio de una función acetal, preferentemente acetal cíclica, según condiciones normales conocidas por un experto en la técnica (Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons (1981)). El intermedio así obtenido es tratado por medio de un alcoholato de sodio o potasio en un disolvente aprótico (por ejemplo, acetonitrilo) o en alcohol del que deriva el alcoholato, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC para proporcionar el compuesto de fórmula general F. Este último puede ser litiado en la posición 3 mediante tratamiento con un aril- o alquil-litio (por ejemplo, mesitil-litio) en un disolvente etéreo como tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -100ºC y 0ºC. Al intermedio litiado así obtenido se añade un electrófilo formilante como N,N-dimetilformamida y el aldehído así obtenido, después de una hidrólisis, es tratado por medio de un agente reductor como borohidruro de sodio para proporcionar el compuesto de fórmula general G. La protección de la función alcohol del compuesto G se efectúa según condiciones normales conocidas por un experto en la técnica, para obtener un compuesto de fórmula general H. Ejemplos de grupos protectores de la función alcohol comprenden los que forman éteres [es decir, metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxietoxi-metilo, benciloximetilo, t-butilo y bencilo (sustituido o sin sustituir)] y ésteres (es decir, formiato, acetato e isobutirato). Para otros ejemplos de grupos protectores de hidroxilo primarios se puede hacer referencia a la publicación de Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons, 1981). La desprotección del compuesto de fórmula general H para proporcionar el compuesto de fórmula general I' se efectúa en condiciones selectivas manteniendo la integridad del radical R_{23}, por ejemplo, mediante tratamiento en condiciones ácidas (por ejemplo, con ácido trifluoroacético). Las condiciones selectivas de protección y desprotección de los grupos funcionales son conocidas por un experto en la técnica (Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons, 1981)). El tratamiento del compuesto I' por medio de un agente de alquilación funcionalizado para proporcionar un \beta-hidroxiéster de fórmula general J puede ser realizado por medio de un enolato de litio o un derivado de zinc de un éster carboxílico en un disolvente aprótico anhidro, por ejemplo, tetrahidrofurano. El grupo protector R_{23} del compuesto de fórmula general J es escindido para proporcionar un compuesto de fórmula general K, en condiciones de desprotección conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, cuando R_{23} es un grupo bencilo, se puede someter una solución alcohólica del compuesto de fórmula general J con la adición de un catalizador paladiado a una atmósfera de hidrógeno bajo una presión de 0,5 a 10 bares. La ciclación del compuesto de fórmula general K así obtenido puede ser efectuada en condiciones ácidas (por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico disuelto en un disolvente anhidro como diclorometano o dioxano) para proporcionar un ciclo \beta-hidroxilactónico de siete eslabones como en el compuesto de fórmula general L. Los compuestos de fórmula general L pueden ser transformados en piridonas de fórmula general M, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido clorhídrico en caliente o mediante tratamiento con yoduro de trimetilsililo.
Los 2-halo-3-quinolin-metanoles de fórmula general N pueden ser obtenidos a partir de acetanilidas de fórmula general P
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en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado indicado en los ejemplos. En los procedimientos posteriores, los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser protegidos si es necesario según métodos normales de protección (Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons, 1981)).
Por tanto, los compuestos de fórmula N pueden ser obtenidos según el procedimiento siguiente: dichas anilinas de fórmula P son N-acetiladas mediante tratamiento con un agente acetilante como, por ejemplo, anhídrido acético. Las acetanilidas así obtenidas son tratadas a una temperatura comprendida entre 50ºC y 100ºC, preferentemente 75ºC, por medio de un reactivo conocido por un experto en la técnica con el nombre de reactivo de Vilsmeyer (obtenido mediante la acción de oxicloruro de fosforilo sobre N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC) para proporcionar el correspondiente 2-cloro-3-quinolinocarbaldehído (véase, por ejemplo, Meth-Cohn y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, pag. 1520 (1981); Meth-Cohn y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, pag. 2509 (1981) y Nakasimhan y colaboradores, J. Am. chem. 112, pag. 4431 (1990)). El cloro en posición 2 de los 2-cloro-3-quinolinocarbaldehídos puede ser sustituido con yodo o bromo calentando el producto en un disolvente inerte como acetonitrilo en presencia de una sal de yodo o bromo (por ejemplo, yoduro de sodio o bromuro de tetrabutilamonio). Una traza de ácido como ácido clorhídrico concentrado puede ser necesaria para catalizar esta transformación. Los 2-halo-3-quinolinocarbaldehídos son fácilmente reducidos a 2-halo-3-quinolinometanoles correspondientes de fórmula general N, en condiciones normales conocidas por un experto en la técnica como un tratamiento en un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol) por medio de borohidruro de sodio a una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC.
Los compuestos de fórmula N pueden ser igualmente obtenidos según el procedimiento siguiente: las anilinas de fórmula general P como las definidas con anterioridad son aciladas mediante reacción con un nitrilo (como cloroacetonitrilo o propionitrilo) en presencia de tricloruro de boro y otro ácido de Lewis como tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio o cloruro de dietilaluminio en un disolvente aprótico o una mezcla de disolventes apróticos, seguido de una hidrólisis (véase Sugasawa, T. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 100, pag. 4842 (1978)). El intermedio así obtenido es seguidamente tratado por medio de cloruro de etilmalonilo en un disolvente aprótico como acetonitrilo en presencia de una base como trietilamina y seguidamente es tratado con un alcoholato alcalino, por ejemplo, metilato de sodio en metanol, para proporcionar un 2-hidroxi-3-quinolinocarboxilato de etilo sustituido en la posición 4. Este último es transformado en 2-cloro-3-quinolinocarboxilato de etilo mediante un tratamiento con oxicloruro de fosforilo. Cuando la posición 4 de la quinolina porta un grupo clorometilo se puede efectuar una sustitución nucleofílica mediante tratamiento con una amina secundaria como, por ejemplo, dimetilamina, N-metilpiperazina, morfolina o piperidina. El 2-cloro-3-quinolinocarboxilato de etilo es seguidamente reducido con hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente aprótico como diclorometano para proporcionar 2-cloro-3-quinolinometanol de fórmula general N. Análogos de los compuestos intermedios (N) han sido descritos en la bibliografía y, en particular, en la solicitud PCT 95/05427.
Algunos compuestos de la invención pueden ser preparados en forma de sales farmacéuticamente aceptables según métodos habituales. Las sales aceptables comprenden, por ejemplo y de forma no limitativa, sales por adición de ácidos inorgánicos como hidrocloruro, sulfato, fosfato, difosfato, hidrobromuro y nitrato o de ácidos orgánicos como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metano-sulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato, salicilato, oxalato y estearato. Entran igualmente en el campo de aplicación de la presente invención, cuando sean utilizables, las sales formadas a partir de bases como hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se puede hacer referencia a la publicación "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). Los compuestos de la presente invención poseen interesantes propiedades farmacológicas. De esta forma, los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la topoisomerasa I y/o II y una actividad antitumoral. El estado de la técnica sugiere que los compuestos de la invención presentan una actividad anti-parásita y/o anti-viral. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en diferentes aplicaciones terapéuticas.
Se encontrará con posterioridad, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.
Los compuestos pueden inhibir la topooisomerasa, por ejemplo, de tipo I y/o II, en un paciente, por ejemplo un mamífero como un ser humano, mediante la administración a este paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención poseen igualmente una actividad antitumoral. Pueden ser utilizados para el tratamiento de tumores, por ejemplo, tumores que expresan una topoisomerasa, en un paciente por administración a este último de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II). Ejemplos de tumores o cánceres que comprenden los cánceres de esófago, estómago, intestinos, recto, cavidad oral, faringe, laringe, pulmones, colon, mamas, cuello uterino, cuerpo endometrio, ovarios, próstata, testículos, vejiga, riñones, hígado, páncreas, huesos, tejidos conjuntivos, piel, ojos, cerebro y sistema nervioso central, así como cáncer de tiroides, leucemia, enfermedad de Hodgkin, linfomas distintos del de Hodgkin, mielomas múltiples y otros.
Pueden ser igualmente utilizados para el tratamiento de infecciones parásitas por inhibición de hemoflagelatos (por ejemplo en la tripanosomía o infecciones de Leiskmania) o por inhibición de plasmodios (por ejemplo, en la malaria), pero también en el tratamiento de infecciones o enfermedades virales.
Estas propiedades hacen que los productos de la invención sean aptos para una utilización farmacéutica. La presente solicitud tiene igualmente por objeto, como medicamentos, productos como los definidos con anterioridad, así como sales por adición de ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de dichos productos, así como las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno al menos de los medicamentos como los definidos con anterioridad.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de este, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable según el modo de administración escogido (por ejemplo, oral, intravenoso, intraperitoneal, intramuscular, trans-dérmico o subcutáneo). La composición farmacéutica (por ejemplo, terapéutica) puede estar en forma sólida, líquida, de liposomas o de micelas lípidas.
La composición farmacéutica puede estar en forma sólida como, por ejemplo, polvos, píldoras, gránulos, comprimidos, liposomas, cápsulas o supositorios. La píldora, comprimido o cápsulas pueden estar revestidos con una sustancia capaz de proteger la composición de la acción del ácido gástrico o las enzimas en el estómago del sujeto durante un período de tiempo suficiente para permitir que esta composición pase sin digerir al intestino delgado de este último. El compuesto puede ser administrado también localmente, por ejemplo, en el lugar mismo del tumor. El compuesto puede ser administrado también según el procedimiento de liberación prolongada (por ejemplo, una composición de liberación prolongada o una bomba de infusión). Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, carbonato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, polivinilpirrolidona y cera. Por tanto, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse igualmente en forma líquida como, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o una formulación de liberación prolongada. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos como glicerol o glicoles como polietilenglicol, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La invención tiene igualmente por objeto la utilización de los productos como se definieron con anterioridad para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la topoisomerasa y, más particularmente, la topoisomerasa de tipo I o de tipo II, medicamentos destinados a tratar tumores, medicamentos destinados a tratar infecciones parásitas así como medicamentos destinados a tratar infecciones o enfermedades virales.
La dosis de un compuesto según la presente invención, prevista para el tratamiento de las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados, varía según el modo de administración, la edad y el peso corporal del sujeto que va a ser tratado así como el estado de este último, y será decidida en definitiva por el médico o veterinario encargado. Esta cantidad determinada por el médico o veterinario encargado se denomina en la presente memoria descriptiva "cantidad terapéuticamente eficaz".
Al menos que no se definan de alguna otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria descriptiva tienen el mismo significado que el que es normalmente comprendido por un experto ordinario en el campo al que pertenece esta invención. Igualmente, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las demás referencias mencionadas en la presente memoria descriptiva son incorporadas como referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben ser considerados en ningún caso como una limitación del alcance de la invención.
Parte experimental Ejemplo 1 \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinolin-7-il)-propionato de terc-butilo 1.a. 4-etil-3,4-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-14(4H,12H)-ona
Se añade por partes borohidruro de sodio (14 g, 370 mmol) a una suspensión de (S)-(+)-camptotecina (14 g, 40 mmol, que se puede obtener de fuentes comerciales diferentes como Aldrich Co. (Milwaukee, WI)) a metanol (750 ml) y se calienta suavemente la mezcla resultante hasta 55ºC con el fin de obtener una solución transparente que se agita seguidamente durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora seguidamente bajo presión reducida, el residuo se recoge en agua (250 ml), se neutraliza mediante la adición de ácido acético (21 ml) y se deja en reposo 2 horas a 4ºC. La suspensión resultante se filtra y se lava sucesivamente con agua fría, acetona y dietil-éter, lo que permite obtener después de secar bajo presión reducida el compuesto buscado en forma de un sólido blanco, p.f. 280ºC.
1.b. 8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinolin-9(11H)-ona
Se añade gota a gota una solución de metaperyodato de sodio (14 g, 65 mmol) en agua (140 ml) a una suspensión de 4-etil-3,4-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-14(4H,12H)-ona (13,4 g, 38 mmol) en ácido acético glacial (720 ml) y se agita la solución resultante durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte seguidamente en una mezcla de hielo/agua (650 ml) y la suspensión resultante se agita durante media hora y seguidamente se filtra y se lava sucesivamente con agua, alcohol isopropílico y dietil-éter, lo que permite obtener, después de secar bajo presión reducida, la composición buscada (11,5 g) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. > 200ºC (d).
1.c.\beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinolin-7-il)-propionato de terc-butilo
Una suspensión de zinc (6,5 g, 100 mmol) agitada con un agitador magnético en dietil-éter anhidro (50 ml) bajo argón, es activada mediante la adición gota a gota de clorotrimetilsilano (0,75 ml, 5,7 mmol). Se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se calienta a reflujo. El baño de calentamiento es seguidamente retirado y se añade gota a gota bromoacetato de terc-butilo (15 ml, 100 mmol) a una velocidad que asegure el mantenimiento del reflujo. Se retoma el calentamiento externo y se continúa durante una hora. La solución etérea resultante del reactivo de Reformatsky se deja enfriar hasta temperatura ambiente y seguidamente se transfiere por medio de una cánula a una suspensión de 8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinolin-9(11H)-ona (1,6 g, 4,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante una hora y seguidamente se deja enfriar hasta temperatura ambiente, y la reacción se interrumpe mediante la adición de cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrae con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secan sobre sulfato de sodio, se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (1-2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) lo que permite obtener 0,64 g del compuesto buscado (31%) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 146-149ºC.
RMN-H^{1}: (CDCl_{3}): 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, 1H); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,40(s,lH); 7,59 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
RMN-C^{13}: 8,18; 27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86; 148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
IR (KBr): 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726.
Ejemplo 2 \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinolin-7-il)-propionato de etilo
Se calienta a reflujo bajo argón una suspensión de zinc (500 mg, 7,64 mmol) y 8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinolin-9-(11H)-ona (400 mg, 1,15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) que contiene 10 mg de hidroquinona. El baño de calentamiento se retira y la reacción exotérmica se inicia mediante la adición de una gota de bromoacetato de etilo y un pequeño cristal de yodo. El reflujo se mantiene mediante la adición gota a gota de bromoacetato de etilo (500 \mul, 4,48 mmol) y seguidamente la mezcla de reacción se calienta adicionalmente a reflujo durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe mediante la adición de cloruro de amonio saturado (10 ml) y metanol (30 ml). La mezcla resultante se agita 5 minutos y seguidamente se filtra y se evapora. El residuo se disuelve en diclorometano (30 ml), se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se procede seguidamente a la eliminación del disolvente y a una purificación por cromatografía sobre columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) lo que proporciona 230 mg (49%) del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo, p.f. 157-161ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,93 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,07 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,9 (se, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s.1H); 7,62 (t, 1H); 7,80(t,1H); 7,90 (d, 1H), 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
RMN-C^{13}: 8,09; 14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78; 127,96; 128,11; 128,72; 129,16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,76; 148,28; 152,55; 155,09; 162,22; 172,59:
IR(KBr): 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Ejemplo 3 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se disuelve \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinolin-7-il)propionato de terc-butilo (1,45 g, 3,32 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml) y se trata con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en diclorometano (100 ml). La mezcla resultante se mantiene a -20ºC durante 16 horas. El precipitado se filtra, se lava con metanol y se seca bajo presión reducida, lo que permite obtener 662 mg (55%) del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo, p.f. > 300ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
IR (KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Ejemplo 4 Ácido \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b]quinolin-7-il)propiónico
Se añade una solución acuosa de hidróxido de potasio (0,1 N, 30 ml) a 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona (500 mg, 1,38 mmol) y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, lo que proporciona una solución casi transparente que se filtra. El filtrado se acidifica a pH 3,5 con ácido clorhídrico 1 N y el precipitado amarillo se recupera por filtración, se lava con agua y acetona y seguidamente se seca bajo presión reducida. Se obtienen 415 mg (79%) del compuesto buscado en forma de monohidrato, p.f. 165-167ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,82 (t, 3H); 2,10(m, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,12(d, 2H); 3,25 (se, 1H); 4,81 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,84(t, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 12,15 (se, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57 148,09; 153,19; 156,07; 161,22; 172,27.
IR (KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Ejemplo 5 \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b]quinolin-7-il)propionato de metilo
La 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona (180 mg, 0,5 mmol) en suspensión en metanol (50 ml) se trata con cloruro de hidrógeno seco 6 N en metanol (0,5 ml) y se mantiene a reflujo hasta que la disolución se completa (4 horas). Los compuestos volátiles se evaporan y el residuo se disuelve en diclorometano (50 ml), se lava con hidróxido de sodio diluido (0,05 N, 15 ml) y salmuera (15 ml). La fracción orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El sólido residual se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (MeOH al 3%/CHCl_{2}) y el producto purificado se recupera en dietil-éter, se filtra y se seca, lo que proporciona 120 mg (58% del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 163-166ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,93 (t, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,49 (s, 3H); 3,62(s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
RMN-C^{13}: 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39; 130,94 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR (KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Ejemplo 6 \beta-etil-\alpha,\alpha-difluoro-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinolin-7-il)propionato de etilo
Se añade, bajo argón y gota a gota, a una suspensión de zinc (1,25 g, 17,2 mmol) en THF anhidro a reflujo (40 ml) casi la mitad de una cantidad total de bromodifluoroacetato de etilo (,18 ml, 14 mmol), 8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinolin-9(11H)-ona (2,0 g, 5,75 mmol, como la obtenida en el ejemplo 1.b) en suspensión en THF anhidro (10 ml) y seguidamente la parte restante de bromodifluoroacetato de etilo. La mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante media hora adicional. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y la mezcla de reacción se extrae con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan y se concentran. El residuo se recoge en dietil-éter (10 ml), se filtra y se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) lo que proporciona 664 mg (26%) de producto en forma de un sólido amarillo, p.f. 208-209ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,91 (t, 3H); 1,38 (t, 3H); 2,32 (m, 2H); 4,8 (se, 1H); 4,38 (q, 2H); 5,09 (d, 2H); 5,13 (dd, 2H); 7,42 (s,1H); 7,55 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,22 (s, 1H).
RMN-C^{13}: 6,97; 13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96 (t); 101,27; 116,40 (t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21(t).
IR (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Ejemplo 7 \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b]quinolin-7-il)propionato de etilo
Una suspensión de zinc (1,25 g, 19,1 mmol), 8-metil-7-propionilindolizino(1,2-b]quinolin-9-(11H)-ona (500 mg, 1,43 mmol, como la obtenida por Kingsburry, W.D., Tetrahedron Lett. 29:6847 (1988)) y acetato de plata (250 mg, 1,50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se agitan a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Al cabo de 10 minutos, la mezcla de reacción es activada mediante la adición, gota a gota, de una solución molar de clorodietil-aluminio (10 ml, 10 mmol) y seguidamente se añade gota a gota bromoacetato de etilo (1,25 ml, 11,3 mmol) y la mezcla resultante se deja reaccionar durante 5 horas adicionales. La reacción se detiene mediante la adición sucesiva de alcohol etílico (10 ml) y una solución saturada de tartrato de potasio y de sodio (10 ml). La mezcla resultante se agita adicionalmente una hora, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recoge en diclorometano (30 ml), se lava con agua, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2), lo que proporciona 93 mg (15%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 185-188ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,91 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,10 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,6 (se, 1H); 5,25 (s, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,67 (s,1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
RMN-C^{13}: 8,02; 13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,65; 140,33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91.
IR (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Ejemplo 8 \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinolin-7-il)propionato de terc-butilo
Se añade gota a gota anhídrido acético (70 \mul, 0,7 mmol) a una solución de \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)indolizino-[1,2-b]quinolin-7-il)propionato de terc-butilo (200 mg, 0,46 mmol) y tiretilamina (140 \mul, 1 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 21 horas. Los componentes volátiles se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (1-2% de MeOH/CHCl_{2}) lo que proporciona 152 mg del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo, p.f. 195-196ºC.
RMN-H^{1}: (CDCl_{3}): 0,88 (t, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,97 (dd, 2H); 4,8 (se, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,59 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
RMN-C^{13}: 8,02; 21,06; 27,91; 35,05; 45,58; 50,16; 59,23; 77,52 82,26; 100,59; 124,21; 127,91; 128,10; 128,14; 128,97; 129,18; 130,68; 131,46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171,90.
Ejemplo 9 5,12-dietil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se prepara de una manera análoga al ejemplo 1, excepto que en el ejemplo 1.a se utiliza 7-etil-camptotecina (Sawada y colaboradores, Che. Pharm. Bull. 39; 2574 (1991)) en lugar de camptotecina. Se obtiene el compuesto buscado en forma de un sólido amarillo vivo, p.f. > 270ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35 99,68; 122,61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Ejemplo 10 Ácido \beta-etil-\gamma-(12-etil-8-hiroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b]quinolin-7-il)-\beta-hidroxi-propiónico
Este compuesto se prepara de una forma análoga al ejemplo 4, con la excepción de que se utiliza 5,12-dietil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona en lugar de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona. Se presenta en forma de un sólido blanco ligeramente sucio, p.f. 238-239ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,82 (t, 3H); 1,35 (t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 3,22 (q, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,00 (se, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,78 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 12,10 (se, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 145,59; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
Ejemplo 11 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-10H,12H-[1,4]dioxino[2,3-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-10,13(15H)-diona 11.a. 2-etil-2-(2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolano (F)
Se destila agua de forma azeotrópica (una noche entera) con un aparato Dean Stark a partir de una mezcla de 2-cloro-4-propionilpiridina (10 g, 59 mmol) obtenida según Lamattina, J.L. J. Heterocyclic Chem. 20, pag. 553 (1983)), etilenglicol (20 ml) y ácido p-toluenosulfónico (250 mg) en tolueno (150 ml). El disolvente se elimina seguidamente bajo presión reducida, el ácido se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y el producto se extrae con éter. Los extractos etéreos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, lo que proporciona 13,3 g (96%) de producto en bruto protegido por el grupo carbonilo que es llevado a reflujo con 3 equivalentes de metóxido de sodio en acetonitrilo hasta el final de la reacción (control por cromatografía de capa fina: SiO, óxido de terc-butil-metilo/hexano (TBMO/HX) 50/50). La solución de acetonitrilo seguidamente se filtra y se evapora, el residuo se recoge en éter, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, lo que proporciona un aceite marrón que se destila (70-75ºC, 0,04 mbar); se recuperan 10,7 g (rendimiento global 81%) de producto (F) en forma de un aceite transparente.
11.b. 2-etil-2-(3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolano (G)
Se añade gota a gota por medio de una cánula terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 100 ml, 170 mmol) a una solución de bromomesitileno (13 ml, 85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) a -78ºC y bajo argón. El precipitado blanco resultante se agita a -78ºC durante una hora y seguidamente se añade 2-etil-2-(2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolano (10 g, 44,8 mmol) y la mezcla de reacción se agita 15 minutos a -78ºC, una hora a 0ºC y una hora a temperatura ambiente. Después de un nuevo enfriamiento a -78ºC, se añade N,N-dimetilformamida anhidra (100 mmol) y la mezcla de reacción se deja recalentar hasta temperatura ambiente y seguidamente se agita durante 16 horas, después de lo cual un análisis por cromatografía de capa fina (SiO_{2}, TBMO/HX:50/50) pone de manifiesto el consumo completo del producto de partida. La reacción se detiene con cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se extrae con dietil-éter (200 ml, 50 ml, 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, lo que proporciona un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, RBMO/HX: 0/100 a 5/95 para eluir los derivados de mesitileno y seguidamente 20/80 a 50/50 para eluir el producto) para obtener el aldehído intermedio (7 g). El aldehído se disuelve en metanol (100 ml) y se trata con borohidruro de sodio (5 g, 132 mmol) y la mezcla resultante se agita hasta consumir completamente el aldehído intermedio (aproximadamente 1 hora) con control analítico por cromatografía de capa fina. El disolvente se evapora seguidamente, el residuo se recoge en éter, se lava con agua y salmuera, se seca y el disolvente se evapora. La cromatografía de columna (SiO_{2}, TBMO/XH: 10/90 a 50/50, del residuo proporciona 7 g (rendimiento global 62%) de producto (G) en forma de un aceite amarillo.
11.c. 2-(3-benciloximetil)-2-metoxi-4-piridil)-2-etil-1,3-dioxolano (H)
Se añade gota a gota una solución de 2-etil-2-(3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolano (7 g, 30 mol) y cloruro de bencilo (5 ml, 45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (80% en aceite mineral, 1,85 g, 61 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y se mantiene a reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. La mezcla de reacción se deja seguidamente enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se detiene con agua (50 ml) y la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en dietil-éter (150 ml) y se lava con agua y salmuera, se seca y se evapora. Una purificación por cromatografía de columna (SiO_{2}, TBMO/HX:5/95 a 20/80) proporciona el producto protegido por bencilo (H), 9 g (87%) en forma de un aceite transparente.
11.d. 1-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-propan-1-ona (I')
Se trata 2-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-2-etil-1,3-dioxolano (9 g, 27 mmol) con ácido trifluoroacético (10 ml) y agua (5 ml) a una temperatura del baño de 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y las trazas residuales de los ácidos se neutralizan mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La extracción con éter seguida de una cromatografía de columna (SiO_{2}, TBMO/HX:10/90) proporciona 5,5 g (70%) de producto (I).
11.e.\beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)propionato de terc-butilo (J)
Se añade gota a gota bromoacetato de terc-butilo (13 ml, 80 mmol) a una suspensión de zinc (5,3 g, 80 mmol activado por tratamiento con HCl 6 N en 10 segundos, seguidamente lavado de forma sucesiva con agua hasta pH neutro, aceotna y dietil-éter) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a reflujo. El medio de reacción se mantiene a reflujo durante 10 minutos adicionales después de que la adición se termina. Seguidamente se añade una solución de 1-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-propan-1-ona (5,8 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se agita la mezcla de reacción bajo reflujo durante una hora complementaria. La reacción se detiene a 0ºC con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y la mezcla de reacción se extrae con dietil-éter. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, lo que proporciona un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, TBMO/HX; 5/95 a 10/90) para obtener el éster de terc-butilo (J) (7 g, 95%) en forma de un aceite transparente.
11.f.\beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)propionato de terc-butilo (K)
Se hidrogenoliza \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)propionato de terc-butilo (1 g, 2,5 mmol) a presión atmosférica y a temperatura ambiente utilizando 5% de paladio sobre carbono como catalizador (50 mg) y etanol absoluto como disolvente (10 ml). Una vez que la reacción se termina (6 horas), el catalizador se separa por filtración y el disolvente se evapora, lo que deja 0,7 g (90%) de producto (K) de una pureza suficiente para una utilización sintética ulterior.
11.g. 5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-oxepino[3,4-c]piridin-3(4H)-ona (L)
Se trata \beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)propionato de terc-butilo (8,8 g, 28 mmol) con ácido trifluoroacético (30 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 100/0 a 98/2), lo que proporciona un aceite transparente que, después de un tratamiento con tolueno, proporciona 5,9 g de producto (L) (89%) en forma de cristales blancos, p.f. 97-98ºC.
11.h. 5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridin-3,9(4H,8H)-diona (M)
Se calienta bajo reflujo durante 9 horas en ácido clorhídrico 1 N (20 ml) 5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-oxepino[3,4-c]piridin-3(4H)-ona (0,5 g, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se seca adicionalmente mediante la adición y evaporación de tolueno, por dos veces, y seguidamente se deja una noche entera bajo presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo. El aceite resultante se disuelve en acetonitrilo anhidro (5 ml) y se agita bajo argón durante 24 horas. El precipitado se filtra y se seca, lo que proporciona 0,23 g (49%) de un sólido blanco (M), p.f. 118-119ºC.
11.i. 6,7-etilendioxi-2-yodo-3-quinolino-metanol (N)
Se emplean los procedimientos descritos por Meth-Cohn y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, pag. 2509 (1981); y Nakasimhan y sus colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 112, pag. 4431 (1990). Se añade 3,4-etilendioxiacetanilida (22 g, 113 mmol) al reactivo de Vilsmeyer obtenido mediante la adición gota a gota de oxicloruro de fosforilo (71 ml, 0,77 moles) a dimetilformamida anhidra (23 ml, 0,28 moles) enfriado con un baño de agua/hielo y agitado adicionamlente durante 0,5 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se calienta a 75ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añade a una mezcla de hielo y agua (300 ml) y se extrae con diclorometano (5 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo sólido se pone en suspensión en diclorometano (20 ml), se filtra y se seca bajo presión reducida, lo que proporciona 10 g (35%) de 2-cloro-6,7-etilendioxiquinolino-3-carbaldehído en forma de un sólido amarillo, p.f. 222-224ºC. Este intermedio se trata con yoduro de sodio (30 g, 0,2 moles) y ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) en acetonitrilo a reflujo (150 ml) durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se recoge en tetrahidrofurano acuoso al 50% (200 ml), se filtra, se lava con tetrahidrofurano y se seca bajo presión reducida, lo que proporciona 12 g de 6,7-etilendioxi-2-yodoquinolino-3-carbaldehído en forma de un sólido amarillo, p.f. 155-157ºC. El intermedio anterior se trata con borohidruro de sodio (2 g, 52 mmol) en metanol (200 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se recoge en agua y se filtra. El sólido resultante se seca bajo presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo lo que proporciona 11 g de (6,7-etilendioxi-2-yodoquinolin-3-il)metanol en forma de un sólido amarillo, p.f. 178-180ºC.
11.j. 5-etil-8-(6,7-etilendioxi-2-yodo-3-quinolinometil)-1,5-dihidro-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridin-3,9(4H,8H)-diona
Se añade gota a gota durante 5 minutos azodicarboxilato de dietilo (570 \mul, 3,6 mmol) a una solución de 5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridin-3,9(4H,8H)-diona (400 mg, 1,79 mmol), el compuesto obtenido en la etapa 11i anterior (770 mg, 2,23 mmol) y trifenilfosfina (934 mg, 3,58 mmol) en una mezcla de THF/DMSO anhidra (8/1 v/v, 45 ml) y se agita la mezcla resultante bajo argón a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra seguidamente bajo presión reducida y el residuo se disuelve en cloroformo (100 ml). La solución resultante se lava con salmuera 4 x 50 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH:99/1 a 98/2), lo que proporciona 650 mg (66%) de producto (O) en forma de un sólido blanco, p.f. 165-167ºC.
11.k. 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-10H,12H-[1,4]dioxino[2,3-c]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quino-lin-10,13(15H)diona
Se disuelven 5-etil-8-(6,7-etilendioxi-2-yodoquinolin-3-il)metil-4,5-dihidro-5-hidroxi-(1H,3H)oxepino[3,4-c]piridin-3-diona (600 mg, 1,1 mmol), bromuro de tetrabutil-amonio (352 mg, 1,1 mmol), acetato de sodio (359 mg, 4,4 mmol) y acetato de paladio II (98 mg, 0,43 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) y se calienta a 90ºC bajo argón durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa un precipitado blanco de la solución rojiza. Este precipitado se filtra y se seca bajo presión reducida. El producto en bruto se pone en suspensión en agua, se filtra y se seca bajo presión reducida sobre pentóxido de fósforo, lo que proporciona 250 mg del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo claro, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,91 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 4H); 5,19 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43 (2C); 73,31; 99,07; 112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
Ejemplo 12 10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona 12.a. (6-benciloxi-2-yodo-3-quinolino)metanol
Este compuesto se prepara de una forma análoga a la indicada en el ejemplo 11i del ejemplo 11, pero utilizando 4-benciloxiazetanilida en lugar de 3,4-etilendioxiazetanilida. Son necesarias una purificación por cromatografía de columna de gel de sílice y la utilización de diclorometano como eluyente para aislar (rendimiento 8%) con una pureza suficiente el intermedio 6-benciloxi-2-cloroquinolin-3-carbaldehído, p.f. 180-182ºC. Seguidamente el intercambio de halógenos proporciona el 6-benciloxi-2-yodoquinolino-3-carbaldehído, p.f. 155-157ºC y una reducción posterior a borohidruro de sodio proporciona el (6-benciloxi-2-yodoquinolin-3-il)-metanol, p.f. 147-149ºC.
12.b. 8-(6-benciloxi-2-yodo-3-quinolinometil)-1,5-dihidroxi-5-etil-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridin-3,9(4H,8H)-diona
Este compuesto se prepara de una forma análoga a la indicada en la etapa 11j del ejemplo 11, pero utilizando (6-benciloxi-2-yodoquinolin-3-il)-metanol en lugar de (6,7-etilendioxi-2-yodoquinolin-3-il)-metanol. Estecompuesto se presenta en forma de un sólido blanco, p.f. 197-199ºC.
12.c. 10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se prepara de una manera análoga a la indicada en la etapa 11k del ejemplo 11, pero utilizando 8-(6-benciloxi-2-yodo-3-quinolinometil)-1,5-hidroxi-5-etil-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridino-3,9(4H,8H)-diona en lugar de 5-etil-8-(6,7-etilendioxi-2-yodoquinolin-3-il)metil-4,5-dihidro-5-hidroxi-(1H,3H)oxepino[3,4-c]piridin-3-diona. El compuesto buscado se presenta en forma de un sólido amarillo claro, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30-7,70 (m, 8H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144,09; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
Ejemplo 13 Ácido \gamma-(12-benciloxi-8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b]quinolin-7-il)-\beta-etil-\beta-hidroxi-propiónico (E)
Este compuesto se prepara de una forma análoga a la explicada en el ejemplo 4, pero utilizando 10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H), diona en lugar de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona. Se presenta en forma de un sólido amarillo, p.f. 171-173ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,80 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 3,15 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35-7,70 (m, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,11; 34,75 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18(2C); 182,26, 128,70 (2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
Ejemplo 14 5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Se trata 10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona (370 mg, 0,79 mmol) con hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura ambiente utilizando paladio al 10% sobre carbono como catalizador (60 mg) y ácido trifluoroacético como disolvente (15 ml). Una vez que la reacción termina (16 horas) se añaden a la mezcla de reacción diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml), el catalizador se filtra y los componentes volátiles se evaporan bajo presión reducida, lo que permite obtener el compuesto buscado en bruto, que contiene trazas de ácido trifluoroacético. Estas trazas se eliminan por destilación conjunta con 1,4-dioxano. Se obtiene el producto en forma de un sólido color naranja, p.f. 150ºC (d), con una pureza suficiente para una utilización sintética ulterior.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s 1H); 7,31 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 172,11.
Ejemplo 15 11-(dimetilamino)-metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona 15.a. 11-(dimetilamino)metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Una suspensión de 10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,
15(4H,13H)-diona (260 mg, 0,69 mmol) en ácido acético (15 ml) se trata con formaldehído acuoso al 37% (500 ml) y dimetilamina acuosa al 40% (500 \mul) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 100/0 a 90/10) seguida de cristalización con acetonitrilo, lo que proporciona 102 mg del compuesto buscado.
15.b. hidrocloruro de 11-(dimetilamino)metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Se añade gota a gota ácido clorhídrico diluido (1 N) a una suspensión de 11-(dimetilamino)metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona (102 mg) en agua, hasta que se completa la disolución. El agua se evapora bajo presión reducida y el residuo se pone en suspensión en acetonitrilo (5 ml) y se filtra, lo que proporciona 103 mg d ela sal buscada, p.f. 248ºC (d).
\newpage
RMN-H^{1} (DMSO): 0,88 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,84 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 4,73 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s,1H); 7,72 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,92 (se, 1H); 11,45 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44 (3C); 50,61 (2C); 61,42; 73,35 99,19; 108,63; 122,21; 122,36; 126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53 144,70; 149,76; 155,98; 157,17; 159,27; 172,06.
Ejemplo 16 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 3-fluoro-4-metoxianilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,1H); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172,06.
IR (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Ejemplo 17 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 3-cloro-4-metoxianilinia según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87 122,82; 126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10; 155,85; 159,18; 172,03.
IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
Ejemplo 18 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxeppino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15-(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 3,4-difluoroanilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H); 8,25 (q, 1H); 8,68 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44 115,42; 115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.
IR (KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Ejemplo 19 7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H,11H-[1,3]dioxolo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-9,12[14H]-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 3,4-metilendioxianilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido color crema; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 8,45 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75 103,33; 104,92; 121,76; 125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49; 155,90; 159,24; 172,08.
IR (KBr): 1248; 1459; 1606; 1731.
Ejemplo 20 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 3-cloro-4-metoxianilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido blanco; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16 107,44; 122,16; 127,12; 128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29; 155,71; 158,98; 171,84.
IR (KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
Ejemplo 21 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 4-metoxianilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31; 159,26; 172,07.
IR (KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Ejemplo 22 9,11-dicloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 3,5-dicloroanilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo; p.f. > 150ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62 123,55; 124,63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98.
IR (KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Ejemplo 23 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 3-fluoro-4-metilanilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88 155,85; 159,18; 162,25; 172,02.
IR (KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Ejemplo 24 5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 4-fluoroanilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido blanco; p.f. > 250ºC.
\newpage
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, 1H);8,68 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89 159,21; 172,04.
IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Ejemplo 25 10-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 4-cloroanilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88 159,20; 172,04.
IR (KBr): 1069;1483; 1606; 1741.
Ejemplo 26 9-cloro-5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de 4-cloro-3-fluoroanilina según el método ilustrado por las etapas 11i, 11j y 11k del ejemplo 11. Sólido amarillo; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13 155,84; 156,61; 159,14; 172,00.
IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
Ejemplo 27 5,12-dietil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-11-morfolino-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Este compuesto se obtiene a partir de morfolina según el método ilustrado en el ejemplo 15a. Sólido blanco; p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,57 (s, 4H); 4,02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,0 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 3,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81 113,78; 121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
IR (KBr): 1515;; 1595; 1654; 1736.
Ejemplo 28 5,12-dietil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona 28.a. 5-fluoro-4-metoxi-2-propionilanilina
(Este producto se obtiene según Sugasawa T; Toyoda T; Adach M; Sasakura K. J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), pag. 4842-4852). A una solución de 3-fluoro-4-metoxi-anilina (20 g, 142 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) bajo una atmósfera de argón y a 0ºC, se añade gota a gota tricloruro de boro (1 M en heptano, 156 ml, 156 mmol). La suspensión rosa así obtenida se mantiene bajo agitación 5 minutos y seguidamente se añaden gota a gota propionitrilo (33 ml, 420 mmol) seguido de tricloruro de aluminio (20,8 g, 156 mmol) en pequeñas porciones. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 3 h, se enfría a 0ºC, se hidroliza añadiendo con precaución ácido clorhídrico 2 N (100 ml) y seguidamente se lleva a reflujo 45 minutos. Después de enfriar a 0ºC se obtiene un precipitado que se filtra, se lava con diclorometano y seguidamente se recoge en agua (300 ml). La fase acuosa se basifica hasta pH alcalino, se extrae con diclorometano y seguidamente con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y seguidamente se evapora para proporcionar un producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, AcOEt/Hpt: 1/99 a 20/80). Se obtienen 15,3 g de un sólido amarillo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 6,40 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
IR(KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b. 4-etil-7-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-3-quinolino-carboxilato de etilo
A una solución de 5-fluoro-4-metoxi-2-propionilanilina (15,3 g, 77,5 mmol) y trietilamina (13,9 ml, 100 mmol) en acetonitrilo anhidro (110 ml) bajo argón y a 0ºC se añade gota a gota una solución de cloruro de etilmalonilo (12,9 ml, 100 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml). Se deja que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente, se introduce a través de una cánula gota a gota y bajo argón una solución de etilato de sodio (obtenido por medio de 1,8 g, 78 mmol de sodio en 80 ml de etanol) y seguidamente se deja bajo agitación 12 h a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada (100 ml) y se agita dos horas, seguidamente se filtra el precipitado que se lava con agua, etanol y éter. Se obtienen 19,4 g de un sólido blanco.
RMN-H^{1} (DMSO): 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 11,93 (s, 1H).
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c. 2-cloro-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolino-carboxilato de etilo
Se lleva a reflujo durante 6 h una suspensión de 4-etil-7-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo (19,4 g, 0,066 moles) en cloruro de fosforilo (243 ml). Se destila el cloruro de fosforilo. Se transvasa la mezcla de reacción a agua helada. Se recoge con diclorometano para solubilizar. Se lava la fase orgánica con agua y seguidamente con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. Se pone en suspensión el residuo en éter y se filtra el producto de partida no convertido (4 g). Se evapora el filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}, AcOEt/Hpt: 5/95 a 20/80). SE obtienen 10,9 g de un sólido blanco.
RMN-H^{1} (DMSO): 1,30 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,86 (d, 2H). IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d. 2-cloro-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinometanol
Una solución de 2-cloro-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo (10,8 g, 35 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) se trata gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte con hidruro de diisobutilaluminio (1 M en diclorometano, 65 ml, 65 mmol) y seguidamente se calienta a 40ºC durante 4 h. Se enfría a 0ºC,, se añade con precaución una solución acuosa de sal de Rochelle al 20% (105 ml) y diclorometano (200 ml) y se mantiene bajo agitación durante 1 h. Se separa por decantación, se lava tres veces con agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. El residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, AcOEt/Hpt:5/95 a 50/50). Se obtienen 6 g de un sólido blanco.
RMN-H^{1} (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H); 5,27 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).
IR (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267;1317; 1444; 1511; 1569.
28.e. 5,12-dietil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidorxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
El 2-cloro-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinometanol se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 275ºC.
RMN-H^{1} (CF3COOD): 1,07 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27(m,2H); 3,44 (d, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,91 (d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,16(m, 1H); 8,31 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27 64,73; 77,93; 106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32 141,23; 144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
IR (KBr):1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Ejemplo 29 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 2-acetilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 28b, 28c y 28d para proporcionar 2-cloro-4-metil-3-quinolinometanol. Este último es acoplado al compuesto (M) como se describe en la etapa 11k del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,80 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,23; 36,26; 42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79,13; 79,25 99,52; 122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
IR (KBr): 1649; 1751; 3404.
Ejemplo 30 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metil-piperazinometil)-lH-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona 30.a. 5-cloro-2-cloroacetil-4-metoxianilina
Este producto se obtiene según Sugasawa, T; Toyola T.; Adach M.; Sasakura K., J. Am. chem. Soc., 100 (1978), pag. 4842-4852). A una solución de 3-cloro-4-metoxi-anilina (23,6 g, 150 mmol) bajo atmósfera inerte a 0ºC se añaden sucesivamente, gota a gota, una solución molar de tricloruro de boro en hexano (164 ml, 164 mmol), cloroacetonitrilo (11,4 ml, 180 mmol) y una solución molar de cloruro de dietilaluminio en hexano (164 ml, 164 mmol). El medio de reacción se calienta a reflujo durante 1 h, se enfría a 0ºC, se hidroliza añadiendo con precaución ácido clorhídrico 2 N (90 ml) y seguidamente se lleva a reflujo 1 h. Se enfría y se añade una solución concentrada de sosa hasta pH 14. Se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y seguidamente con solución salina. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se recupera el residuo en isopentano, se separa por decantación y seguidamente se recoge la parte insoluble en el mínimo de isopropil-éter y se añade isopentano para precipitar el producto. Se filtra y se seca bajo vacío. Se obtienen 17,26 g de un sólido marrón.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,11 (s, 1H).
30.b. 7-cloro-4-clorometil-2-hidroxi-6-metoxi-3-quinolino-carboxilato de etilo
A una solución de 5-cloro-2-cloroacetil-4-metoxianilina (17 g, 73 mmol) y trietilamina (18,5 ml, 131 mmol) en acetonitrilo anhidro (310 ml) bajo argón y a 0ºC se añade gota a gota una solución de cloruro de etilmalonilo (17 ml, 131 mmol). Se agita durante 2 h a temperatura ambiente y seguidamente se añade gota a gota a 0ºC una solución de etanolato de sodio en etanol (obtenida por medio de 1,88 g, 80 mmol de sodio en 90 ml de etanol). Se agita 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden 300 ml de agua y se agita nuevamente durante 20 minutos. Se filtra el precipitado; se lava con agua, etanol y etil-éter. Se obtienen después de secar bajo vacío 16,7 g de un sólido amarillento.
RMN-H^{1} (DMSO): 1,31 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,49 (s, 1H).
30.c. 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metoxi-quinolino-carboxilato de etilo
Se lleva a reflujo durante 16 h una suspensión de 7-cloro-4-clorometil-2-hidroxi-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo (116,7 g, 50 mmol) en cloruro de fosforilo (100 ml). Se destila el cloruro de fosforilo. Se recoge el residuo en agua y se agita 30 minutos. Se filtra el precipitado y se lava con agua hasta neutralidad. Se recoge el precipitado en diclorometano y con una solución saturada de cloruro de sodio. Se filtra sobre un lecho de celite y se separa por decantación el filtrado. Se lava nuevamente la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 15,88 g de un aceite marrón.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 1,47 (t, 3H); 4,08 (t, 3H); 4,55 (q, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,35 (s, 1H); 8,09 (s, 1H).
30.d. 2,7-dicloro-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-quinolino-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolino-carboxilato de etilo (6,9 g, 20 mmol) y N-metilpiperazina (9 ml, 80 mmol) se calienta a 60ºC durante 30 minutos. Se diluye la masa de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se separa por decantación y se lava la fase orgánica con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se recoge el residuo en agua, se agita 15 minutos, se filtra, se lava con agua y se seca bajo vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}, MeOH/CH_{2}Cl_{2}: 5/95 a 8/92). Se obtienen 6,7 g del producto, un sólido color beige.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 1,45 (t, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,35-2,70 (m, 8H); 3,86 (s, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,48 (q, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
30.e. 2,7-dicloro-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-quinolino-metanol
Se disuelve 2,7-dicloro-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-quinolino-carboxilato de etilo (6 g, 14,5 mmol) en cloruro de metileno (120 ml). Se añade lentamente una solución molar de hidruro de diisobutilaluminio en cloruro de metileno (60 ml, 60 mmol). Se agita una hora a temperatura ambiente. Se vierte lentamente la masa de reacción en 300 ml de una solución al 20% de sal de Rochelle. Se agita una hora; se filtra sobre celite; se separa por decantación y se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio. Se sea sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se recoge un sólido con isopropil-éter, se filtra y se seca bajo vacío. Se obtiene 4,3 g del producto buscado (80%) en forma de un sólido amarillo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 2,27 (s, 3H); 2,30-2,80 (m, 8H); 4,03 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 4,96 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
30.f. 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12(4-metil-piperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
El 2,7-dicloro-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-quinolino-metanol se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,58 (s, 4H); 4,06 (s, 5H); 5,30 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,16(s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 36,53; 50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86; 122,32; 126,94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22 144,85; 151,05; 153,17; 155,92; 159,19; 172,06.
IR (KBr): 862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
Ejemplo 31 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolino-carboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando morfolina en lugar N-metilpiperazina, y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último es acoplado al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,06 (s, 5H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (q, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07.
IR (KBr):1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Ejemplo 32 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metil piperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a anilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d con N-metil-piperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11k del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,32-2,60 (m, 8H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (se, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1735; 3424.
Ejemplo 33 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a anilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último es acoplado al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86(t, 3H); 1,40(se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87(q, 2H); 2,50 (s, 4H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,07 (se, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,47; 23,50; 25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00 61,42; 73,35; 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR (KBr): 1659; 1727; 3408.
Ejemplo 34 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a anilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d, 1H); 3,55 (se, 4H); 4,10 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62 152,39; 155,89; 159,21; 172,05.
IR (KBr): 1657; 1729; 3347.
Ejemplo 35 5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi 12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-fluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-fluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d con N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. SE obtiene un sólido amarillo, p.f. > 275ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,19 (m, 2H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,51; 42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 172,05.
IR (KBr): 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
Ejemplo 36 5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi 12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-fluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-fluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina, y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. SE obtiene un sólido color beige, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (m, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,51 (m,4H); 3,06 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,56 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,21 (m, 2H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 36,47; 42,52; 50,59; 53,40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53 132,43; 139,13; 144,62; 145,79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 16581734.
Ejemplo 37 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d con N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 1. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 1,00 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,61 (m, 8H); 3,33 (d, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,99 (d, 1H).
IR (KBr):1652; 1747; 3430.
Ejemplo 38 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (DMSO + CDCl_{3}): 1,00 (t, 3H); 2,02 (q, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,60 (s, 4H); 3,23 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (s, 4H); 4,11 (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,47 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
RMN-C_{13} (CF_{3}CO_{2}D): 8,35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72.
IR (KBr) 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Ejemplo 39 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-piperidinometil-1H-oxepino [3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolincarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (CF_{3}CO_{2}D): 1,09 (s, 3H); 1,70 (t, 1H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,70 (s, 3H); 3,54 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,01 (se, 2H); 5,30 (q, 2H); 5,65 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,10 (s, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CF_{3}CO_{2}D): 8,47; 16,07; 20,93; 22,18;24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 56,12; 58,33; 64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98 135,60; 138,29; 139,90; 141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
IR (KBr): 1605; 1657; 1728; 3399.
Ejemplo 40 8-etil-2,3,8,9-tétrahidro-8-hidroxi-16-(4-metil-piperazinometil)-l0H,12H-[1,4]dioxino[2,3-g]oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-10,13[15H]diona
Se aplica a 3,4-etilendioxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6,7-etilendioxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d con N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,89 (q, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,50 (m, 8H); 3,12 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,95 (s, 2H); 4,47 (s, 4H); 5,19 (q, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 24,80; 36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43; 73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18 172,27; 177,00.
IR (KBr): 1656; 1743; 3422.
Ejemplo 41 9-cloro-5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-fluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-fluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e en quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige, p.f.> 250ºC.
RMN-H^{1} (CF_{3}COOD): 1,09 (t, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H); 4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,23 (q, 2H); 8,57 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,85 (d, 1H).
RMN-C^{13} (CF_{3}COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85 148,58; 157,54; 159,74; 161,31; 178,00.
IR (KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Ejemplo 42 Resolución de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se lleva a ebullición una mezcla de ácido \beta-etil-\beta-hidroxi-(8-hidroximetilindolizino[1,2-b]quinolino-9-(11H)-ona-7-il)-propiónico (19,5 g, 51 mmol) y L-(-)-\alpha-metilbencilamina (12,12 g, 100 mmol) en etanol absoluto (1 l), se filtra en caliente y se deja en reposo 68 h. Se filtra el precipitado y se lava con etanol y éter para proporcionar 9,8 g de un sólido blanco. Un análisis por cromatografía líquida a presión elevada en fase estacionaria quiral ("HPLC quiral" en una columna Chiral-AGP (Chromtech, Estocolmo, Suecia) de 100 x 4 mm, eluyendo con acetonitrilo al 2% en tampón de fosfato 10 mM a pH 6,9, elución de picos a 4,5 y 7,5 minutos) pone de manifiesto dos picos que integran respectivamente 24% y 76% de la superficie total de los dos picos. Se recoge el sólido en etanol al 93% (350 ml) a reflujo y seguidamente se deja en reposo 48 h. Se filtra el precipitado y seguidamente se lava con etanol y éter para obtener 4,8 g de un sólido blanco que proporciona dos picos que integran respectivamente 9% y 91% de la superficie total de los dos picos por HPLC quiral. Se recoge el sólido en etanol al 50% (48 ml) a reflujo y seguidamente se deja en reposo 48 h. Se filtra el precipitado y seguidamente se lava en etanol y éter para proporcionar 2,7 g de un sólido blanco que proporciona dos picos que integran respectivamente 3% y 97% de la superficie total de los dos picos por HPLC quiral. Se recoge el sólido en etanol al 50% (22 ml) a reflujo y seguidamente se deja en reposo 48 h. Se filtra el precipitado y seguidamente se lava con etanol y éter para obtener 1,6 g de un sólido blanco que proporciona dos picos que integran respectivamente 1% y 99% de la superficie total de los dos picos por HPLC quiral. Se trata la sal resultante, diastereoisómeramente enriquecida, recogida en agua destilada (20 ml) por medio de ácido acético (0,35 ml, 6,4 mmol) durante 15 minutos. Se filtra el precipitado obtenido, se lava con agua, con acetona y con éter y seguidamente se seca bajo vacío a 80ºC para obtener 1,1 g de un sólido blanco. Se recoge este último en etanol absoluto (55 ml) al que se añade ácido clorhídrico concentrado (11,5 N, 11 ml) para obtener una solución amarilla que se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente 68 h. Se filtra el precipitado así obtenido y se lava con agua, etanol y éter y seguidamente se seca bajo vacío a 80ºC para obtener 770 mg de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona enantiómeramente enriquecida. Un análisis por HPLC quiral (columna Chiral-AGP, eluida con un gradiente de 2 a 5% de acetonitrilo en tampón de fosfato 10 mM a pH 6,9, picos que eluyen a 15 y 20 minutos) pone de manifiesto un exceso enantiómero de 98%. Se retoma el procedimiento descrito con anterioridad sustituyendo L-(-)-\alpha-metilbencilamina con D-(+)-\alpha-metilbencilamina. Se obtiene así el otro enantiómero de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona.
Ejemplo 43 Hidrocloruro de 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3,4-difluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6,7-difluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando 1,2,5,6-tetrahidropiridina en lugar de N-metilpiperazina, y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. La base libre así obtenida se pone en suspensión en etanol absoluto (50 ml/mmol) y seguidamente se trata con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N, 5 equ.). Se forma en un primer momento una solución amarilla, seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial y se lava con éter. Se obtiene un sólido color naranja claro, p.f. 264ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,26-2,30 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 3,09 (d, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,48 (d, 1H); 3,87 (m, 2H); 5,05 (m, 2H); 5,48 (q, 2H); 5,65 (m, 2H); 5,89 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,24-8,30 (m, 1H); 8,76-8,82 (m, 1H); 10,86 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,44; 22,36; 36,5; 42,7; 48,71; 50,30; 51,49; 61,42 73,23; 100,16; 112,64; 112,83; 116,05; 120,26; 123,31; 125,29; 125,40; 131,17; 133,97; 144,15; 146,26; 146,37; 148,74; 150,52; 151,23; 153,20; 153,53; 155,99; 159,04; 172,02.
IR (KBr): 662; 1064; 1268; 1452; 1523; 1598; 1652; 1743; 2936; 3027; 3418.
Ejemplo 44 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metil-piperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[l,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3,4-difluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6,7-difluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando 4-metilpiperidina en lugar de N-metilpiperazina, y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinmetanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,9(m, 6H); l,1(m, 2H); 1,4(m, 1H); 1,55 (d, 2H); 1,85 (q, 2H); 2,1 (t, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,25 (dd, 2H); 4 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H).
La puesta en suspensión de la base libre anterior en etanol absoluto (50 ml/mmol) seguida de tratamiento con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N, 5 equ.) permite obtener el hidrocloruro correspondiente. Se forma en un primer momento una solución amarilla, seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial, y se lava con éter. Se obtiene un sólido amarillo vivo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (m, 6H); 1,7 (m, 5H); 1,85 (q, 2H); 3,15 (s, 1H); 3,25 (dd, 2H); 3,3 (m, 2H); 4,9 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 5,6 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,75 (dd, 1H); 10,35 (s, 1H).
IR (KBr): 1270; 1455; 1523; 1606; 1653; 1742; 2943; 3419.
Ejemplo 45 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3,4-difluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6,7-difluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando pirrolidina en lugar N-metilpiperazina, y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,7 (s, 4H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 4H); 3,25 (dd, 2H); 4,15 (d, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H).
IR (KBr) 1455; 1518; 1605; 1657; 1731; 2801; 2970; 3422.
La puesta en suspensión de la base libre anterior en etanol absoluto (50 ml/mmol) seguida de tratamiento con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N, 5 equ.) permite obtener el hidrocloruro correspondiente. Se forma en un primer momento una solución amarilla y seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial, y se lava con éter. Se obtiene un sólido color naranja claro, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,1 (s, 2H); 3,25 (dd, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 5,6 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,3 (dd, 1H); 8,75 (dd, 1H); 10,75 (s, 1H).
IR (KBr) 1454; 1522; 1603; 1653; 1743; 2970; 3394.
Ejemplo 46 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metil-piperazinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3,4-difluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6,7-difluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3} + CD_{3}OD): 0,99 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,32 (s, 3H); 3,24 (d, 1H); 3,37 (s, 1H); 3,42 (d, 1H); 4,04 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,64 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3} + CD_{3}OD): 7,87; 36,11; 42,16; 45,33; 52,67; 54,52; 56,47; 61,97; 73,26; 101,17; 110,81; 115,49; 122,93; 128,63; 139,83 144,28; 146,40; 149,27; 151,27; 151,64; 152,31; 153,82; 156,50; 159,71; 172,56.
IR (KBr): 1607; 1656; 1732; 2795; 3411.
Ejemplo 47 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-piperidinometil-lH-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3,4-difluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6,7-difluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido verde claro, p.f. 266-268ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0.86 (t, 3H); 1,42-1,49 (m, 6H); 1,85 (q, 2H); 2,47 (m, 4H); 3,06 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,46 (m, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 24,01; 25,8; 36,52; 42,56; 50,60; 54,29; 56,91; 61,41; 73,30; 99,81; 111,86; 115,67; 122,94; 130,10; 140,66; 144,49; 146,12; 153,18; 155,86; 159,14; 172,03.
IR (KBr): 1258; 1452; 1517; 1607; 1661; 1731; 2950; 3480.
Ejemplo 48 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-dimetilamino-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3,4-difluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6,7-difluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando dimetilamina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige claro, p.f. > 270ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,25 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,95 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,42 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 14,06; 33,36; 45,44; 50,57; 61,40; 65,14; 72,05 72,93; 73,30; 99,82; 99,95; 115,78; 115,85; 122,96; 125,01; 130,08 140,56; 144,54; 146,16; 155,86; 159,19; 172,03.
IR (KBr): 1516; 1613; 1654; 1731; 3450.
Ejemplo 49 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-morfolino-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 300ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,50 (s, 4H); 2,58 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 3,57 (s, 4H); 4,08 (dd, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,41 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 20,57; 36,51; 42,55; 50,76; 53,46; 55,86; 61,42 66,42; 73,29; 99,73; 122,78; 128,40; 130,10; 135,31; 136,26; 139,36 144,61; 147,79; 152,81; 155,86; 159,16; 172,04.
IR (KBr):1613; 1657; 1736; 3432.
Ejemplo 50 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-mtilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. 262-268ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,20-260 (m, 8H); 2,60 (s, 3H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,09 (dd, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 20,56; 36,50; 42,55; 45,91; 50,81; 53,00; 54,94 55,65; 61,43; 73,29; 79,36; 99,69; 122,75; 126,32; 128,37; 129,84 135,25; 136,23; 139,87; 144,57; 147,75; 152,76; 155,87; 159,15; 172,04.
IR (KBr):1607; 1658; 1733; 3424.
Ejemplo 51 12-bencilmetilaminometil-9-cloro-5-etil 4,5-dihidro-5-hidroxi-l0-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[l,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d utilizando N-mtilbencilamina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. 275-278ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,88 (t,3H); 1,85 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,10 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,67 (s, 2H); 4,05 (dd, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,39-5,57 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,36 (m, 6H); 8,15 (s, 1H); 8,31 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,10; 21,15; 37,20; 42,86; 43,23; 51,32; 55,78; 62,10; 62,88; 73,99; 80,05; 100,44; 123,47; 126,99; 127,32; 128,09; 129,17 129,96; 130,86; 135,75; 136,84; 139,51; 140,67; 145,38; 148,54; 153,50; 156,54; 159,85; 172,73.
IR (KBr): 1609; 1655; 1729; 3395.
Ejemplo 52 12-(4-bencilpiperazinometil)-9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando N-bencilpiperazina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. SE obtiene un sólido color beige, p.f. 244-249ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (m, 2H); 2,38-2,60 (m, 8H); 2,57 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,46 (s,2H); 4,08 (m, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30 (m, 6H); 8,16 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,10; 21,23; 37,19; 43,21; 51,48; 53,54; 53,80; 56,35 62,09; 62,84; 73,97; 97,67; 100,39; 123,45; 127,05; 127,75; 129,02 129,63; 130,61; 135,95; 136,93; 139,14; 140,52; 145,27; 148,45; 153,47 156,52; 159,83; 172,72.
IR (KBr): 1567; 1587; 1652; 1748; 3422.
Ejemplo 53 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. 255ºC (desc.).
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,50(m, 6H); 1,84(m, 2H); 2,50(m, 4H); 2,58 (s, 3H); 3,05 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,10 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,42 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,11; 21,24; 24,70; 26,50; 37,20; 43,23; 51,43; 55,10; 57,21; 62,09; 73,99; 98,05; 100,38; 123,44; 127,10; 129,12; 130,59 135,89; 136,91; 140,99; 145,31; 148,50; 153,52; 156,51; 159,85; 172,73.
IR (KBr): 1601; 1654; 1728; 3436.
Ejemplo 54 12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-lH-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-fluoroanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-fluoro-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando N-bencilpiperazina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido blanco, p.f. 262ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,37 (s, 4H); 2,37 (s, 4H); 3.07 (d, 1H); 3,45 (s, 2H); 3,47 (d, 1H); 4,08 (q, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,20 (m, 2H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,41; 36,49; 42,53; 50,65; 52,82; 53,03; 55,95; 61,41; 62,14; 72,3; 99,55; 109,31; 120,14; 120,40; 122,70; 127,05; 128,32 128,55; 128,96; 130,40; 138,42; 139,65; 144,66; 145,83, 152,15; 155,89 159,15; 161,57; 172,02.
IR (KBr): 740; 834; 1071; 1193; 1220; 1288; 1360; 1451; 1516; 1592; 1655; 1749; 2813; 2950; 3434.
Ejemplo 55 12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-l0-metil-1H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolino-carboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando N-bencilpiperazina en lugar de N-metilpiperazina, y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige claro, p.f. 259ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,06 (d, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,47 (d, 1H); 4,07 (q, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,23-7,35 (m, 6H); 7,8 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 15,45; 36,47; 42,54; 50,7; 52,84; 53,13; 55,81; 61,4; 62,14; 73,29; 99,57; 112,45; 122,61; 124,73; 127,05; 128,32 128,96; 138,45; 139,81; 1444,68; 152,63; 155,85; 159,15; 172,02.
IR (KBr):1013; 1069; 1169; 1241; 1266; 1475; 1577; 1594; 1655; 1744.
Ejemplo 56 5-etil-9-fluoro-4,6-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-dimetilaminometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quino-lin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando dimetilamina en lugar N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige claro, p.f. 184-190ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,26 (s, 6H); 2,5 (s, 3H); 3.05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,98 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 15,50; 36,52; 45,59; 50,62; 57,36; 61,43; 73,33 99,66; 112,29; 112,50; 122,67; 124,71; 126,99; 127,20; 127,44; 129,08; 140,16; 144,80; 148,82; 152,71; 155,89; 159,22; 160,75; 172,07.
IR (KBr): 1448; 1595; 1653; 1749; 2950; 3438.
Ejemplo 57 5-etil-12-dietilaminometil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando dietilamina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige claro, p.f. > 270ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,04 (t, 6H); 1,86 (q, 2H); 2,50 (q, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,56 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,11 (q, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,36 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 11,68; 11,78; 15,43; 15,57; 36,5; 42,5; 46,68 46,83; 46,99; 50,77; 51,85; 52,08; 61,44; 73,30; 99,60; 112,18; 112,36; 122,6; 124,6; 126,9; 127,1; 128,8; 141,45; 144,6; 148,6; 148,7; 152,65 155,9; 159,1; 160,7; 163,2; 172,1.
IR (KBr) 1217; 1295; 1448; 1463; 1507; 1609; 1660; 1725; 2971; 3559.
La puesta en suspensión de la base libre anterior en etanol absosluto (50 ml/mmol) seguida de tratamiento con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N, 5 equ.) permite obtener el hidrocloruro correspondiente. Se forma en un primer momento una solución amarilla, seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial y se lava con éter. Se obtiene un sólido amarillo vivo, p.f. 269-272ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,34 (m, 1H); 1,86 (q, 2H); 2,56 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,19 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,49 (d, 1H); 4,97 (m, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 6,08 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 10,38 (s, 1H).
IR (KBr): 1039; 1070; 1226; 1282; 1509; 1654; 1724; 1744; 2921; 3409; 3489.
Ejemplo 58 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metil-piperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando 4-mtilpiperidina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 1,00-0,80 (complexe, 6H); 1,12 (q, 1H); 1,37 (s, 1H); 1,57 (d, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,13 (t, 2H); 2,82 (s, 1H); 2,85 (s, 1H); 3,05 (d, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 0,29; 8,43; 13,68; 15,48; 19,40; 21,93; 23,23; 30,39; 34,20; 36,52; 42,55; 50,67; 53,84; 56,29; 57,67; 61,40; 73,32; 99,59 112,49; 122,62; 124,80; 127,18; 129,10; 140,31; 144,58; 148,64; 152,69; 155,84; 159,19; 172,05.
IR (KBr): 1597; 1653; 1747; 3446.
Ejemplo 59 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11.El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,72 (s, 4H); 1,85 (q, 2H); 2,57 (s, 4H); 3,05 (d, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 0,37; 8,47; 15,57; 23,48; 36,53; 42,61; 50,61; 53,45 54,09; 61,42; 73,33; 99,59; 112,37; 122,64; 124,51; 127,00; 127,25; 128,63; 140,65; 144,77; 148,65; 152,73; 155,87; 159,20; 162,00; 167,00; 172,07.
IR (KBr): 1608; 1656; 1729; 3400.
Ejemplo 60 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil)-1H-oxepino-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando 1,2,5,6-tetrahidropiridina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,08 (s, 2H); 2,64 (t, 2H); 3,03 (s, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,64 (d, 1H); 5,72 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,36 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 15,54; 25,84; 36,54; 42,55; 49,78; 50,68; 52,52 55,81; 61,42; 73,33; 99,62; 112,53; 122,66; 124,78; 125,03; 127,09 127,19; 131,73; 139,98; 144,76; 148,79; 152,73; 155,86; 159,19; 160,76 163,25; 172,07.
IR (KBr):1605; 1656; 1733; 3451.
Ejemplo 61 12-diisobutilaminometil-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]qui-nolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando diisobutilamina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,75 (d, 12H); 0,87 (t, 3H); 1,83 (m, 4H); 2,15 (d, 1H); 2,48 (s, 3H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,01 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,49 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,09; 16,14; 21,73; 26,57; 26,70; 37,15; 43,14; 51,05 55,49; 62,08; 64,74; 73,98; 100,42; 113,03; 123,38; 125,58; 127,12 127,32; 128,59; 130,27; 141,32; 145,51; 149,38; 149,51; 153,20; 156,62 159,86; 161,31; 163,79; 172,72.
IR (KBr): 1599; 1656; 1747; 2796; 3448.
Ejemplo 62 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metil-piperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo claro, p.f. 274ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,47 (m, 4H); 3.06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,05 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,94(d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,44; 36,53; 45,58; 45,95; 50,68; 52,86; 55,07; 56,20 56,47; 61,45; 73,32; 99,19; 105,90; 113,74; 113,91; 122,22; 125,60 129,46; \textdollar138,83; 144,51; 144,62; 144,94; 147,85; 147,98; 150,96; 152,82 155,34; 155,96; 159,19; 172,09.
IR (KBr): 1270; 1515; 1594; 1648; 1747; 2950; 3438.
Ejemplo 63 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidino-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quino-lin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolino-carboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando piperidina en lugar de N-metipiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido verde claro, p.f. > 275ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,42-1,50 (m, 6H); 1,84 (q, 2H); 2,50 (m, 4H); 3.05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,99 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,44; 24,07; 25,9; 36,54; 42,57; 50,60; 54,26; 56,40; 57,11; 61,42; 73,33; 99,17; 105,97; 113,75; 113,92; 122,21; 125,66 129,46; 139,23; 144,54; 144,98; 147,94; 151,0; 152,82; 155,34; 155,89; 159,20; 172,07.
IR (KBr): 860; 1057; 1270; 1514; 1656; 1748; 2857; 2932; 3397.
La puesta en suspensión de la base libre anterior en etanol absoluto (50 ml/mmol) seguida de tratamiento con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N, 5 equ.) permite obtener el hidrocloruro correspondiente. Se forma en un primer momento una solución amarilla, seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial y se lava con éter. Se obtiene un sólido amarillo claro, p.f. 264ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,42 (m, 1H); 1,70-1,85 (m, 7H); 3,06 (d, 1H); 3,33 (m, 4H); 3,47 (m, 1H); 4,19 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,61 (s, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,95-8,04 (m, 2H); 10,46 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,12; 22,11; 22,91; 37,63; 43,20; 52,27; 53,20; 54,00; 54,75; 57,91; 58,15; 62,12; 62,78; 73,97; 100,06; 106,96; 107,14; 114,80; 123,20; 126,58; 130,48; 134,14; 145,33; 145,48; 149,49; 149,62; 151,76; 153,84; 156,36; 156,69; 159,76; 172,73.
IR (KBr): 1010; 1072; 1240; 1271; 1469; 1511; 1574; 1598; 1648; 1734; 2525; 2944; 3430; 3507.
Ejemplo 64 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-dimetilaminometil-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quino-lin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-2-clorometil-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando dimetilamina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,29 (s, 6H); 3,06 (d, 1H); 3,42 (d, 1H); 3,98 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,41; 36,50; 42,55; 45,58; 50,62; 56,70; 57,42; 61,42 73,29; 99,28; 104,66; 122,34; 126,92; 127,55; 129,89; 130,04; 139,19; 144,20; 144,81; 151,08; 153,15; 155,91; 159,18; 172,04.
IR (KBr): 1048; 1242; 1482; 1611; 1659; 1730; 3301; 3417.
Ejemplo 65 Hidrocloruro de 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidinometil-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. La base libre así obtenida se pone en suspensión en etanol absoluto (50 ml/mmol) y seguidamente se trata con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N, equ.). Se forma en un primer momento una solución amarilla y seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial y se lava con éter. Se obtiene un sólido color naranja, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,43 (q, 1H); 1,70 (d, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,86 (m, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,47 (m, 3H); 4,20 (s, 3H); 5,00 (q, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,62 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,31 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CF_{3}COOD): 8,44; 22,11; 24,79; 38,27; 43,51; 54,28; 56,01; 58,51; 58, 75; 64,23; 77,59; 104,22; 110,49; 124,68; 129,44; 131,91; 136,61; 140,01; 141,33; 144,72; 158,25; 161,10; 161,89; 178,85.
IR (KBr): 1079; 1288; 1488; 1562; 1578; 1648; 1747; 2936; 3406.
Ejemplo 66 Hidrocloruro de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando 1,2,5,6-tetrahidropiridina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. La base libre así obtenida se pone en suspensión en etanol absoluto (50 ml/mmol) y seguidamente se trata con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N 5 equ.). Se forma en un primer momento una solución amarilla y seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial y se lava con éter. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,32 (m, 1H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (m, 3H); 3,89 (m, 8H); 4,06 (s, 3H); 5,08 (m, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,63 (q, 2H); 5,67 (d, 2H); 5,93 (d, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (q, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 10,80 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,47; 25,97; 36,40; 42,55; 49,75; 50,25; 50,61; 52,36 56,05; 61,44; 73,36; 98,95; 103,74; 121,99; 122,29; 124,98; 125,50 128,84; 129,84; 131,18; 138,47; 144,63; 145,18; 150,01; 155,93; 159,24 172,10.
IR (KBr): 827; 1065; 1228; 1289; 1592; 1653; 1746; 2363; 3373.
Ejemplo 67 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metil-piperidinometil)-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[l,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando 4-metilpiperadina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (CF_{3}COOD): 1,17 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 1,89 (s, 1H); 2,07 (q, 2H); 2,25 (m, 2H); 3,54 (m, 3H); 3,89 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 4,19 (s, 3H); 7,94 (s, 1H); 8,10 (m, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,50 (m, 1H).
RMN-C^{13}(CF_{3}COOD): 8,43; 13,79; 17,43; 20,89; 30,01; 32,85; 38,26 43,50; 54,13; 56,09; 57,87; 58,27; 64,22; 77,57; 107,37; 110,56; 125,75; 129,36; 129,42; 132,78; 136,04; 136,65; 139,91; 140,38; 144,31; 158,30 161,94; 164,90; 178,84.
IR (KBr): 825; 1056; 1230; 1260; 1516; 1641; 1655; 1736; 2921; 3395.
Ejemplo 68 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metil-piperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quino-lin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. 215-219ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (m, 4H); 2,5 (m, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3, 95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,12; 14,36; 20,08; 23,93; 46,61; 51,35; 53,58; 55,71; 56,34; 56,73; 58,37; 62,11; 74,03; 99,62; 104,49; 122,66; 123,11; 129,54; 130,53; 131,82; 139,05; 145,3; 145,86; 150,67; 156,62; 158,71; 159,91; 172,77.
IR (KBr): 1590; 1624; 1655; 1744; 2801; 2935; 3423.
Ejemplo 69 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-pirrolidinometil-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b, y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d utilizando pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,7 (s, 4H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,68; 24,74; 51,8; 54,71; 55,25; 56,3; 56,87; 62,3 62,64; 74,5; 100,14; 104,8; 104,92; 123,19; 123,45; 129,79; 130,49 132,32; 132,50; 140,5; 145,83; 146,4; 151,27; 157,15; 159,25; 160,45 173,3.
IR (KBr):1255; 1516; 1535; 1613; 1655; 1735; 3438; 3762; 3830.
Ejemplo 70 12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quino-lin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 4-metoxianilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2-cloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando N-bencilpiperazina en lugar de N-metilpiperazina, seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido color beige, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,45 (s, 2H); 2,4 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1H); 7,3 (m, 6H); 7,5 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 7,38; 49,56; 51,89; 54,46; 54,82; 54,98; 55,1; 60,1; 60,35; 61,11; 72,26; 97,86; 102,6; 102,76; 120,9; 121; 121,2; 121,4; 126; 127,25; 127,27; 127,88; 128,76; 130,13; 130,2; 137,25; 137,36; 143,53; 144,08; 148,86; 156,86; 156,95; 158,15; 171,02.
IR (KBr): 1235; 1259; 1517; 1586; 1614; 1654; 1747; 2927; 3450; 3762; 3848.
La puesta en suspensión de la base libre anterior en etanol absoluto (50 ml/mmol) seguida de tratamiento con cloruro de hidrógeno etanólico (2,5 N, 5 equ.) permite obtener el hidrocloruro correspondiente. Se forma en un primer momento una solución amarilla, seguidamente un precipitado que se recoge por filtración después de concentrar a un 40% del volumen inicial y se lava con éter. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,5 (s, 2H); 2,65 (m, 2H); 3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,35 (dd, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 10,45 (s, 1H).
IR (KBr): 1207; 1233; 1439; 1449; 1458; 1508; 1610; 1620; 1655; 1727; 3398.
Ejemplo 71 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidino-metil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-cloro-4-metilanilina el procedimiento descrito en los ejemplos 30a, 30b y 30c para proporcionar 2,7-dicloro-4-clorometil-6-metil-3-quinolinocarboxilato de etilo que se trata según el procedimiento del ejemplo 30d, utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina y seguidamente se reduce según el método del ejemplo 30e al quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 275ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86(m, 6H); 1,15(m, 2H); 1,37(m, 1H); 1,60(m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 9,10; 21,28; 22,61; 31,07; 34,89; 37,18; 43,22; 54,53 56,83; 62,10; 73,94; 80,06; 100,43; 123,41; 127,08; 129,11; 130,58 135,88; 136,89; 141,00; 145,28; 148,49; 153,51; 156,60; 159,85; 172,77; 174,05.
IR (KBr):1605; 1657; 1734; 3342
Ejemplo 72 10-benciloxi-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
Se aplica a 3-fluoro-4-metoxi-acetanilida el procedimiento ilustrado en la etapa 11i para obtener 2-cloro-7-fluoro-6-metoxi-quinolino-3-carbaldehído que se trata con un exceso de tribromuro de boro en diclorometano a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtiene 2-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-quinolino-3-carbaldehído, que es O-bencilado en dimetilformamida en presencia de bromuro de bencilo y carbonato de potasio para proporcionar 6-benciloxi-2-cloro-7-fluoroquinolino-3-carbaldehído que se reduce con borohidruro de sodio en metanol para proporcionar el quinolinometanol correspondiente. Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11j del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento de la etapa 11k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 275ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,88 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 73 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)diona
Se aplica al compuesto del ejemplo 72 el procedimiento de hidrogenolisis del ejemplo 14. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. > 275ºC.
RMN-H^{1} (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,56 (s, 1H).
Ejemplo farmacológico de los productos de la invención 1. Ensayo sobre la actividad de relajación de ADN inducida por topoisomerasa 1
Todas las reacciones se efectúan en un tampón de reacción de 20 \mul constituido por Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), KCl 50 mM, ditiotreitol 0,5 mM, MhCl_{2} 10 mM, ácido etilendiamino-tetraacético (EDTA) 0,1 mM, 30 \mug/ml de albúmina de suero bovino y 300 ng de pUC19 superenrollado (Pharmacia Biotech, Orsay, Francia) con o sin compuestos que van a ser ensayados a las concentraciones definidas. Todos los compuestos que van a ser ensayados se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) 50 mM, y las demás diluciones se hacen en agua destilada. La concentración en DMSO final no sobrepasa 1% (v/v). La reacción se inicia mediante la adición de una unidad de topoisomerasa 1 de ADN de timo de ternera purificado (Gibco-BRL, Paisley, Reino Unido) y se efectúa durante 15 minutos a 37ºC. Las reacciones se interrumpen mediante la adición de 3 \mul de una mezcla que contiene sulfato de dodecil-sodio al 1%, EDTA 20 mM y 500 \mug/ml de proteinasa K (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia). Después de un período de incubación complementario de 30 minutos a 37ºC se añaden a las muestras 2 \mul de tampón de carga que contiene Na_{2}HPO_{4} 10 mM, azul de bromofenol al 0,.3% y Ficol al 16%, y se someten a una electroforesis en geles de agarosa al 1,2% a 1 V/cm durante 20 horas en un tampón que contiene Tris-HCl 36 mM, pH 7,8, Na_{2}HPO_{4} 30 mM, EDTA 1 mM y 2 \mug/ml de cloroquina. Los geles se colorean con 2 \mug/ml de bromuro de etidio, se fotografían bajo luz UV a 312 nm con un aparato fotográfico y se mide la intensidad fluorescente con una cámara bioProlil (Vilber Lourmat, Lyon, Francia) con el fin de determinar el porcentaje de ADN relajado. Cada experimento se hace al menos tres veces por duplicado.
En cada experimento, el ADN plasmídico superenrollado se incuba solo o con topoisomerasa 1. La reacción se completa en un período de 15 minutos. Para cada compuesto que va a ser ensayado o testigo, el ADN plasmídico superenrollado se incuba en presencia de compuesto que va a ser ensayado 50 \muM con enzima o sin enzima más el compuesto que va a ser ensayado a concentraciones de 10 \muM, 100 \muM, 200 \muM y 500 \muM. Como se indica en la Tabla 1, los ejemplos 2, 3, 4, 9, 10 y 11 inhiben la actividad de relajación favorecida por topoisomerasa 1 de una manera dependiente de la dosis.
TABLA I
Porcentaje de ADN relajado
Ejemplo Concentración (\muM)
10 100 200 500
Ejemplo 2 97,9 78,3 73,2 51,1
Ejemplo 3 79,9 59,9 55,0 45,7
Ejemplo 4 99,1 82,2 67,6 32,9
Ejemplo 9 77,1 33,9 29,7 20,4
Ejemplo 10 96,9 45,4 26,2 8,7
Ejemplo 11 65,0 50,3 39,8 31,0
2. Ensayos sobre la proliferación de células
a. Se utilizan ocho líneas de células tumorales en este estudio: L1210 (leucemia linfofítica de ratón), HCT15 y LOVO (líneas de células de adenocarcinoma de colon humano), A549 (carcinoma de pulmón humano), A172, U373 y U87 (gliobastomas humanos). Todas estas líneas se obtienen de la colección de cultivos de tipo americano (ATCC), Rockville, Md. Cultivos de células L1210 en suspensión se cultivan en un medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (BioWhitaker, Verviers, Bélgica) completado con 10% de suero de ternera fetal inactivado por calentamiento, glutamina 2 mM, 50 U/ml de penicilina y 50 \mug/ml de estreptomicina. Cultivos de células HT29 se cultivan en cultivos mono-capa en un medio MacCoy 5a (Gibco, Paisley, Reino Unido) completado con 10% de suero de ternera fetal inactivado con calor más glutamina 2 mM y 50 \mug/ml de gentamicina. Las demás células se cultivan en un medio esencial modificado de Earle (EMEM; Gibco, Paisley, Reino Unido) completado con 5% de suero de ternera fetal inactivado con calor, glutamina 2 mM, 50 U/ml de penicilina y 50 \mug/ml de estreptoimicina. Todas las líneas celulares se cultivan a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene 95% de aire y 5% de CO_{2}.
\newpage
La inhibición de la proliferación de las líneas celulares de tumor se determinan por medio de un ensayo MTT. Se siembran 1500 células L1210 en un medio de cultivo (según las necesidades de medio de las células) en pocillos de una placa de micropocillos (nivel de cultivo de tejidos: 96 pocillos, fondo liso) 24 horas antes del tratamiento con los compuestos que van a ser ensayados. Para estos estudios de respuesta a la dosis, las células se incuban con cada uno de los compuestos que va a ser ensayado o sus disolvente correspondiente (testigos) durante 48 horas en un intervalo de concentración final de 1 \cdot 10^{-10} a 1 \cdot 10^{-4} M. Todos los compuestos se disuelven justo antes de la utilización en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de 50 mM. Se efectúan otras diluciones de medicamentos en el medio de cultivo. La concentración de DMSO final no sobrepasa nunca 0,2% (v/v). Como testigos, las soluciones de medicamentos se sustituyen con el disolvente que se diluye sucesivamente de la misma manera que los compuestos que van a ser ensayados.
Después del período de incubación, el reactivo de marca MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio; azul de tiazol, Sigma M 565, Sigma, St. Louis, MO) se añade a una concentración final de 0,3 mg/ml a cada uno de los pocillos. Las células se incuban durante 4 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada. Esta etapa permite a la deshidrogenasa mitocondrial de las células vivas convertir la sal de tetrazolio amarilla MTT en cristales de formazano color púrpura. La parte sobrenadante se elimina y los cristales de formazano formados se solubilizan con DMSO. La solución coloreada resultante se cuantifica por absorbancia a 570 nm utilizando un espectrofotómetro de cubas múltiples de exploración. Los datos referidos a la proliferación se expresan en porcentajes de células vivas en los pocillos tratados, dividido por las células vivas en los testigos. Cada punto representa la media de tres experimentos independientes, y cada experimento representa seis determinaciones.
Para las demás líneas celulares (HCT15, LOVO, A549, A172, U373, UB7), se siembran a 1000 a 2000 células en los pocillos de una placa de micropocillos 24 horas antes del tratamiento con medicamentos. Se incuban con cada uno de los compuestos que van a ser ensayados o su disolvente correspondiente (testigos) durante 72 horas en un intervalo de concentración final de 1 \cdot 10^{-10} a 1 \cdot 10^{-6} M.
Los resultados se expresan en porcentajes de proliferación calculados por la densidad óptica (DO) de las células tratadas con un medicamento dividido por la DO de las células testigos (células tratadas con DMSO). Como se representa en la Tabla II, los compuestos que van a ser ensayados inhibieron la proliferación de células de una forma dependiente de la dosis.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II
22
b. Se utilizan nueve líneas celulares tumorales en este estudio: PC3, DU145 (líneas celulares de próstata humana), MCF7 y MCF7-ADR (líneas celulares mamarias, se utiliza el símbolo "ADR" para indicar que la línea se ha hecho resistente a la adriamicina), A427 (adenocarcinoma de pulmón humano), HT29 (línea celular de adenocarcinoma de colon humano), T24s, T24r (línea celular de vejiga humana, las T24r son resistentes entre otras a la adriamicina). Las líneas PC3, DU 145 y A427 se obtuvieron de la colección de cultivos de tipo americano (ATCC, Rockville, Md.). Las células MCF7 y MCF7-ADR fueron gentilmente donadas por el Dr Jacques Soudon (Pharmacell, París, Francia). Las células T24s y T24r fueron gentilmente donadas por el Dr Robert Kiss (Universidad libre de Bruselas, Bélgica). Las células HT29 se cultivan en cultivos mono-capa en un medio DMEM a 4,5 g/l (Gibco, Paisley, Reino Unido) completado con 10% de suero de ternera fetal inactivado con calor más glutamina 2 mM y 50 \mug/ml de gentamicina (Gibco, Paisley, Reino Unido). Las demás células se cultivan en un medio esencial modificado de Earle DMEM a 4,5 g/l (Gibco, Peisley, Reino Unido) completado con 10% de suero de ternera fetal inactivado con calor, glutamina 2 mM (Gibco, Paisley, Reino Unido), 50 U/ml de penicilina y 50 \mug/ml de estreptomicina (BioWhitaker, Verviers, Bélgica). Todas las líneas celulares se cultivan a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene 95% de aire y 5% de CO_{2}.
La inhibición de la proliferación de las líneas celulares de tumor se determinan por medio de un ensayo colorimétrico WSTI. De 500 a 4000 células en un medio de cultivo (según las necesidades de medio de las células) se siembran en pocillos de una microplaca (96 pocillos, fondo liso) 24 horas antes del tratamiento con los compuestos que van a ser ensayados. Para estos estudios de respuesta a la concentración, las células se incuban con cada uno de los compuestos que van a ser ensayados o su disolvente correspondiente (testigos) durante 72 horas en un intervalo de concentración final de 1 x 10_{-13} a 1 x 10_{-5} M. Todos los compuestos se disuelven en dimtilsulfóxido (DMSO) o en agua para los compuestos hidrosolubles. Las diluciones siguientes de los compuestos de la presente invención se efectúan en el medio de cultivo de forma que la concentración final de DMSO, cuando éste entre en la composición del vehículo, sea siempre de 0,1% (v/v). Como testigos, las soluciones de los compuestos son sustituidas con el disolvente que es siluido sucesivamente de la misma forma que los compuestos que van a ser ensayados.
Después de la incubación, el reactivo de marca WST1 (disulfonato de 4-[3-(4-uyodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio)-1,3-benceno), (Boehringer Mannheim, Alemania) se añade a un 9% final en cada uno de los pocillos. Las células se incuban durante 2 a 4 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada. Esta etapa permite a la deshidrogenasa mitocondrial de las células vivas convertir la sal de tetrazolio naranja WST1 en cristales de formazano color púrpura. La solución coloreada resultante se cuantifica por medio de una lectura de doble haz (450 y 690 nm) utilizando un espectrofotómetro de cubas múltiples de exploración.
Los resultados se expresan en forma de una ventana de concentraciones, expresadas en moles/litro, que incluyen la concentración inhibidora al 50% (IC_{50}). Figuran en las Tablas III (A) y III (B). Los ejemplos en los que el número está seguido de una "s" corresponden a las sales de los compuestos. Cpt, Adr y Tpt son las abreviaturas respectivas para camptotecina, adriamicina y topotecano.
TABLA III (A)
23
TABLA III (A) (continuación)
24
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA III (B)
25

Claims (8)

1. Un compuesto, caracterizado porque se escoge entre los compuestos que responden a las fórmulas siguientes:
-
Hidrocloruro de 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-dimetilamino-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]qui-nolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-bencilmetilaminometil-9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-(4-bencilpiperazinometil)-9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-dimetilaminometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-12-dietilaminometil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]qui-nolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil)-1H-oxepino-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-diisobutilaminometil-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-dimetilaminometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
hidrocloruro de 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
hidrocloruro de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(1,2,5,6-tetrahidropiridinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
12-(4-bencilpiperazinometil)-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
10-benciloxi-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5,l0-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se escoge entre los compuestos que responden a las fórmulas siguientes:
-
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
5-etil-12-dietilaminometil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]qui-nolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-pirrolidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]qui-nolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
hidrocloruro de 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-piperidinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-3,15(4H,13H)-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto responde a la fórmula siguiente:
-
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidino-metil)-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolino-3,15(4H,13H)-diona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
4. Como medicamento, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
5. Composición farmacéutica, que contiene como principio activo uno al menos de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos antitumorales.
7. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos antivirales.
8. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos antiparasitarios.
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