ES2207077T3 - Proceso para s-aril-l-cisteina y derivados. - Google Patents
Proceso para s-aril-l-cisteina y derivados.Info
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Abstract
La presente invención proporciona procedimientos para la preparación de S-aril cisteínas en exceso enantiomérico mayor del 96%. Específicamente, la presente invención proporciona procedimientos enantioselectivos para la preparación de S-aril cisteínas a partir de cistina, cisteína o serina.
Description
Proceso para
S-aril-L-cisteína y
derivados.
Las
S-aril-L-cisteínas
son intermediarios útiles en la síntesis de gran variedad de
compuestos farmacéuticamente activos. Las
S-aril-L-cisteínas
quirales pueden usarse con éxito para detectar el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y se emplean en el tratamiento del
SIDA (Kaldor et al., J. Med. Chem. 1997, 40(24),
3979-3985).
En la figura 1 se muestran inhibidores
representativos, potentes y de enlace firme de la proteasa del virus
de inmunodeficiencia humana los cuales contienen un grupo
ariltio.
Muchos métodos sintéticos disponibles actualmente
para la obtención de L-cisteínas de
S-arilo implican la preparación de mezclas
racémicas. Hay, sin embargo, un número de desventajas asociadas con
las mezclas racémicas de tales compuestos. Una mezcla racémica de
una L-cisteína de S-arilo da como
resultado la producción de medicamentos racémicos. Es bien conocido
que ciertas propiedades fisiológicas de los medicamentos quirales
dependen de la estequiometría del medicamento y los efectos
colaterales indeseables son frecuentemente atribuidos a la presencia
del estereoisómero indeseable del medicamento quiral. En
consecuencia, una síntesis altamente enantioselectiva de un
medicamento quiral dará como resultado un medicamento con una
actividad terapéutica deseable con una cantidad reducida de efectos
secundarios indeseados. Por supuesto, la síntesis de un medicamento
quiral puede incluir un paso de separación de una mezcla racémica;
esto representa sin embargo, frecuentemente un consumo de tiempo y
costes. Además, la síntesis racémica requiere desechar una mitad del
compuesto salvo que el isómero indeseable pueda convertirse en un
isómero deseado. Por otra parte, no todos los compuestos racémicos
pueden separarse para proporcionar un rendimiento satisfactorio del
enantiómero deseado.
Los métodos actuales para la síntesis selectiva
de enantiómeros de L-cisteínas de
S-arilo implican métodos enzimáticos (ver, por
ejemplo, la Patente Estadounidense Nº 5.756.319 o la solicitud de
Patente Europea Nº 754.759, asignadas a Mitsui Toatsu Chemicals,
Inc.), los cuales son aplicables sin embargo, para la preparación de
sólo un número limitado de L-cisteínas de
S-arilo.
La mayoría de los métodos sintéticos químicos
actuales para la preparación enantioselectiva de
L-cisteínas de S-arilo dan por
resultado una mezcla racémica, usando reactivos elaborados lo cual
incrementa drásticamente el costo total, o dan por resultado niveles
demasiado bajos de enantioselectividad para ser útiles en un proceso
farmacéutico.
Por ejemplo, Hickman y col., Australian Journal
of Chemistry, 1985, vol. 38, nº 6, p. 899-904
describe una preparación de
N-acetil-L-cisteínas
S-sustituidas aromáticas mediante la conversión de
la
N-acetil-L-cisteína
con un haluro de arilo en presencia de yoduro de cobre. Sin embargo,
el rendimiento alcanzado re.g. para la
N-acetil-S-(2-tienil)-cisteína
del 28% es muy bajo.
Recientemente, D.W. Knight y A.W. Sibley (J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2179-2187) ha
informado que la reacción del
(S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metilsulfoniloxi
-propanoato de metilo con tiofenilato de sodio recién preparado en
DMF a alrededor de 0ºC proporciona el éster de metilo de
N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína
(o el
(R)-2-benciloxicarbonilamino-3-feniltiopropanoato
de metilo) con un rendimiento del 98% proporcionando una rotación
óptica encontrada de
[\alpha]^{20}_{D}-17,2 (c, 1,8; MeOH).
No se informe sobre ningún ratio enantiomérico del producto. Además,
el uso de fenolato de sodio, preparado a partir del hidruro de
sodio, tiofenil y DMF no es adecuado para una manufactura a gran
escala.
Por lo tanto, existe la necesidad de un método
eficiente, conciso y enantioselectivo apropiado para la manufactura
a gran escala de las cisteínas de S-arilo usando
reactivos relativamente baratos.
"Alquilo" comprende grupos de cadena lineal
o ramificada que tienen de 1 hasta alrededor de 10 átomos de
carbono. Grupos alquilo pueden opcionalmente sustituirse con uno o
más sustituyentes, tales como halógeno, arilo, hidroxi, alcoxi,
carboxi, oxo y cicloalquilo. Puede opcionalmente insertarse junto al
grupo alquilo uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno
sustituidos o no sustituidos. Grupos alquilo ejemplares incluyen
metilo, etilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
bencilo y octilo.
"Arilo" significa un grupo aromático el cual
tiene al menos un anillo el cual tiene un sistema electrón pi
conjugado e incluye, sin limitación, los grupos arilo carbocíclico,
arilo heterocíclico, biarilo y biarilo heterocíclico, todos los
cuales pueden ser opcionalmente sustituidos.
"Grupos arilo heterocíclicos" se refiere a
grupos que tienen al menos un anillo aromático heterocíclico que
contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos en el anillo siendo el resto
átomos de carbono. Heteroátomos apropiados incluyen, sin limitación,
oxígeno, azufre y nitrógeno. Grupos arilo heterocíclicos ejemplares
incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo,
N-alquilo pirrolo, pirimidilo, pirazinilo,
imidazolilo, benzofuranilo, quinolinilo, e indolilo.
Preferiblemente, el grupo arilo es arilo
sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en
fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tiofenilo, pirazilo y pirrolilo.
Más preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo sustituido o
no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo
y piridilo, aún más preferiblemente, el grupo arilo se selecciona
del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, y más
preferiblemente el grupo arilo es fenilo.
El término "S-arilo" se
refiere a un sustituyente en donde un grupo aromático está unido a
un átomo de azufre. El grupo "S-arilo" puede
también denominarse como grupo "tioéter arilo". El término
"S-arilación" se refiere al proceso de
sustituir un compuesto o grupos con un grupo
S-arilo.
El término "metal" comprende los metales
alcalinos, metales alcalino-térreos, metales de
transición, metales nobles, metales de platino, metales raros,
metales de tierras raras, metales actínidos, metales ligeros, y
metales pesados. Ejemplos de tales metales son el aluminio, hierro,
cobre, cobalto, potasio, sodio, estaño y zinc.
El término "catalizador" se refiere a
cualquier sustancia de la cual un porcentaje fraccional afecta
notablemente a la velocidad de una reacción química sin que ella
misma se consuma o experimente un cambio químico, como se define en
"Hawley's Condensed Chemical Dictionary", 11ª ed., revisado por
N. Irving Sax y Richard J. Lewis, Sr., Van Nostrand Reinhold
Company, Nueva York, página 748 (1987).
El término "estequiométrico" se refiere al
uso o adición de un ratio de moles equivalente o de una cantidad de
un reactivo en relación con el sustrato molécula, o compuesto
seleccionado de una reacción.
El término "quiral" tiene el significado
usualmente conocido por una persona experta en la especialidad.
El término "exceso enantiomérico" se refiere
a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad
del otro enantiómero que está presente en la mezcla del producto.
Así por ejemplo, un exceso enantiomérico del 96% se refiere a una
mezcla de producto que tienen 98% de un enantiómero y 2% del otro
enantiómero.
Las siguientes abreviaciones y términos se usarán
en la presente descripción:
"CBZ" significa benciloxicarbonil o
carbobenciloxi.
"DMF" significa dimetilformamida.
"Tosilato" o "Tos" significa éster de
p-tolueno sulfonato.
"Mesilato" o "Ms" significa éster de
metanosulfonato.
La presente invención se refiere a un método para
preparar L-cisteínas de S-arilo (que
son útiles como intermediarios en una variedad de compuestos
farmacéuticamente activos) con un gran rendimiento en enantiomérico.
Salvo que el contexto requiera otra cosa, la referencia a cualquier
compuesto se considera como una referencia a un enantiómero
individual del compuesto, y a mezclas racémicas o no racémicas del
mismo.
La figura 1 muestra compuestos representativos
inhibidores de la proteasa VIH que contienen una porción derivada de
la L-cisteína de S-arilo.
La figura 2 ilustra una modalidad de la presente
invención para la preparación de un compuesto de
L-cisteína de S-arilo a partir de la
cistina.
La figura 3 ilustra otra modalidad de la presente
invención para la preparación de un compuesto de
L-cisteína de S-arilo a partir de la
cisteína.
Como se muestra en la figura 2, una modalidad de
la presente invención proporciona un método para producir cisteína
de S-L-arilo por contacto de la
cistina con cobre opcionalmente en combinación con bromuro de cobre
(I) y/o (II) como agente de copulación y contactando el compuesto
resultante con un haluro de arilo por un tiempo y bajo condiciones
efectivas para producir L-cisteína de
S-arilo. Cuando la cistina se usa como material de
partida, la cantidad de haluro de arilo se usa preferiblemente desde
alrededor de 1 equivalente hasta alrededor de 6 equivalentes, más
preferiblemente desde alrededor de 2 equivalen-tes
hasta alrededor de 6 equivalentes, todavía más preferiblemente desde
alrededor de 2 equivalentes, hasta alrededor de 4 equivalentes, y
más preferiblemente alrededor de 3 equivalentes. Preferiblemente el
haluro se selecciona del grupo que consiste en yoduro, bromuro y
cloruro, más preferiblemente el haluro se selecciona del grupo que
consiste en bromuro y yoduro y más preferiblemente el haluro es
bromuro. Al contactar la cistina con cobre se obtiene como resultado
la escisión del enlace disulfuro generando un tiolato de cobre de
cisteína que experimenta una reacción de copulación formándose el
producto deseado y un haluro de cobre. La temperatura de la reacción
es preferiblemente desde alrededor de 80º hasta 150ºC, más
preferiblemente desde alrededor de 100º hasta 130ºC, y más
preferiblemente desde alrededor de 115ºC hasta alrededor de 125ºC.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo de la identidad del
cobre y/o del haluro de arilo, pero generalmente se encuentra que el
tiempo de reacción es de al menos alrededor de 1 hora produciendo el
producto deseado en un rendimiento relativamente alto,
preferiblemente al menos alrededor de 15 horas, y más
preferiblemente al menos alrededor de 18 horas.
Como se muestra en la Figura 3, otra modalidad de
la presente invención proporciona un método para la producción de
L-cisteína de S-arilo contactando la
cisteína con un haluro de arilo en presencia de óxido de cobre.
Cuando la cisteína se usa como material de partida en la reacción de
copulación, la cantidad de haluro de arilo usada es preferiblemente
desde alrededor de 1 equivalente hasta alrededor de 5 equivalentes,
más preferiblemente desde alrededor de 1,1 equivalentes hasta
alrededor de 4 equivalentes, todavía más preferiblemente desde
alrededor de 1,2 equivalentes hasta alrededor de 3 equivalentes, y
más preferiblemente alrededor de 1,5 equivalentes. Se ha encontrado
que la producción de L-cisteína de
S-arilo por este método se facilita calentando la
mezcla. Preferiblemente, la temperatura de reacción es desde
alrededor de 80º hasta alrededor de 150ºC, más preferiblemente desde
alrededor de 100º hasta 130ºC, y más preferiblemente desde alrededor
de 115ºC hasta alrededor de 125ºC. Una variedad de haluros de arilo
pueden hacerse reaccionar con el tiolato para producir el compuesto
de L-cisteína de S-arilo.
Preferiblemente, el haluro de arilo es bromuro de fenilo.
Un método de la presente invención para la
producción de L-cisteína de S-arilo,
incluye la presencia de un agente de copulación que genera a partir
de la cistina o cisteína el compuesto de tiolato reactivo de
fórmula:
en donde M es
cobre,
P^{1} es hidrógeno o un grupo amino protector
y
P^{2} es hidrógeno o un grupo protector
carboxílico.
Se apreciará que las estructuras anteriores
representan meramente una representación idealizada del tiolato. La
estructura exacta del tiolato puede ser un dímero, trímero u otra
forma polimérica del reactivo intermedio, por ejemplo, con el cobre
unido a más de un grupo tiolato. Por otra parte, el cobre puede
también unirse a otros ligandos tales como moléculas de disolvente u
otras especies que pueden estar presentes en la mezcla de
reacción.
Para la conversión de la cistina se añade el
agente de copulación, bromuro de cobre (I) o (II), de preferencia, a
partir de aproximadamente 0 moles% hasta aproximadamente 100 moles%,
con respecto al haluro de arilo, con más preferencia desde
aproximadamente 0,2 moles% hasta aproximadamente 5 moles%, y con la
máxima preferencia desde aproximadamente 1 moles% hasta
aproximadamente 3 moles%. Típicamente se añaden 6 moles% de bromuro
de cobre (I) o cobre (II).
Hay que tener en cuenta que otros grupos
funcionales presentes en la cistina o cisteína pueden estar
protegidos o sin proteger.
Se ha descubierto que después de la reacción, el
bromuro de cobre (I) o cobre (II) el producto resultante de los
mismos, puede aislarse y reciclarse para ser usado en otra reacción
de copulación. De esta manera el coste del agente de copulación y el
coste de la retirada del producto resultante del agente de
copulación, p. ej., bromuro de cobre (I), puede ser sustancialmente
reducido.
Cuando se emplea la cistina como material de
partida puede añadirse además bromo, como agente oxidante.
Aunque el método de la presente invención puede
efectuarse en ausencia de un disolvente, se ha encontrado que la
presencia de un disolvente de punto de ebullición relativamente alto
proporciona un medio de reacción que puede calentarse hasta una
temperatura deseada. De esta manera, el disolvente tiene un punto de
ebullición más alto que la temperatura de reacción deseada.
Preferiblemente el disolvente se selecciona del grupo formado por
acetonitrilo, glimas, dimetilacetamida, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dietilacetamida, dimetilbutiramida y
N-metil-2-pirrolidona,
y más preferiblemente el disolvente es dimetilformamida. El tiempo
de reacción puede variar dependiendo de la identidad del óxido de
metal y/o del haluro de arilo, pero generalmente se ha encontrado
que el tiempo de reacción de al menos 1 hora produce un rendimiento
relativamente alto del producto deseado con una alta
enantioselectividad, preferiblemente al menos alrededor de 15 horas,
y más preferiblemente al menos alrededor de 18 horas.
Típicamente, el tiolato se genera in situ
y se usa sin ninguna purificación adicional.
Los métodos anteriores de la presente invención
pueden incluir la protección del grupo amino del aminoácido (cistina
o cisteína). Cualquiera de los grupos protectores de amino conocidos
pueden usarse. Ejemplos de algunos grupos protectores están
descritos en "Solid Phase Peptide Synthesis" por G. Barany y
R.B. Merrifield en Peptide, Vol. 2, editado por E. Gross y J.
Meienhoffer, Academic Press, Nueva York, N.Y., páginas
100-118 (1980), y "Protective Groups in Organic
Synthesis" por Green, T., John Wiley & Sons, Inc., Nueva
York, N.Y., 1981, páginas 218-287. Ejemplos de
grupos protectores de N-amino incluyen el acetilo,
formilo, benzoilo, benzoilos sustituidos, FMOC, Bspoc, Bsmoc,
t-butoxicarbonil (BOC),
t-amiloxicarbonil (Mcb),
2-(p-bifenilil)-propil-2-oxicarbonil
(Bpoc), benciloxicarbonil (o carbobenciloxi, CBZ), ftaloilo,
piperidino-oxicarbonilo, trifluoroacetilo y
similares. Otros grupos protectores de N-amino
incluyen \alpha-aminoácidos opcionalmente
protegidos que están unidos con la porción carboxilo de los
\alpha-aminoácidos. Preferiblemente el grupo
protector amino es metil carbamato o CBZ. El grupo amino protector
puede eliminarse bajo varias condiciones, incluyendo condiciones de
acidez suave o condiciones básicas. Los grupos protectores
preferidos son aquellos que pueden escindirse por un ácido o una
base, o condiciones reductoras. Por ejemplo, el grupo amino puede
protegerse contactando el aminoácido con cloroformiato de bencilo en
presencia de una base. Cualquier base que pueda neutralizar el
protón ácido que se forma por la reacción del cloroformiato de
bencilo y el grupo amino puede usarse. Bases ejemplares útiles en la
protección del grupo amino incluyen los carbonato tales como el
carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio;
bicarbonatos tales como el bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio y bicarbonato de litio; hidróxidos tales como hidróxido de
sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de
magnesio e hidróxido de potasio; y aminas estéricamente
obstaculizadas tales como la trietilamina y la diisopropiletilamina.
Preferiblemente, la base se selecciona del grupo formado por
carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos, más preferiblemente la base
se selecciona del grupo formado por carbonatos y bicarbonatos, y más
preferiblemente la base es un bicarbonato. En una modalidad
particular de la presente invención, el grupo amino se protege
contactando el aminoácido con un cloroformiato de bencilo en
presencia de bicarbonato de sodio para proveer el aminoácido
protegido con N-benciloxicarbonilo.
Para la protección del grupo carboxilol del
aminoácido, puede usarse cualquiera de los grupos protectores del
carboxilo conocidos. La protección de la porción carboxilo de los
aminoácidos se describe en "The Peptides", E. Gross y J.
Meienhofer, Eds., Vol. 3, Academic Press, NY., (1981), páginas
101-135, y "Protective Groups in Organic
Synthesis" por Green, T. John Wiley & Sons, Inc., Nueva York,
NY.,1981, páginas 152-192. Ejemplos de grupos
protectores de carboxilo incluyen ésteres tales como ésteres de
alquilo incluyendo metilo, etilo, tert-butilo,
metoximetilo, 2,2,2-tricloroetilo y
2-haloetilo; ésteres de bencilo tales como
tri-fenilmetilo, difenilmetilo,
p-bromobencilo, o-nitrobencilo y
similares; ésteres de sililo tales como trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo y similares;
amidas e hidrazidas. Otros grupos protectores de carboxilo pueden
incluir \alpha-aminoácidos opcionalmente
protegidos que están unidos con la porción amino del
\alpha-aminoácido. Preferiblemente el grupo
protector del ácido carboxílico es un éster, más preferiblemente el
grupo protector del ácido carboxílico es un éster de alquilo, y más
preferiblemente el grupo protector del ácido carboxílico se
selecciona del grupo formado por éster de metilo y éster de etilo.
En una modalidad particular de la presente invención, el ácido
carboxílico del aminoácido se protege como éster de metilo
contactando el aminoácido con el cloruro de tionilo en presencia de
metanol. Alternativamente, el ácido carboxílico se protege como
éster de metilo contactando el aminoácido con ácido clorhídrico
gaseoso en presencia de metanol.
El método anterior puede también incluir tanto el
grupo amino, como el grupo carboxilo del aminoácido. Se apreciará
que los grupos amino y carboxilo del aminoácido pueden protegerse en
cualquier secuencia.
El producto de reacción de la
L-cisteína de S-arilo de la presente
invención que se separa a partir de la mezcla de reacción puede
purificarse adicionalmente por destilación o cristalización. Por
ejemplo, un producto de reacción obtenido en forma líquida, se
disuelve en tolueno y se cristaliza a partir de un disolvente de
recristalización relativamente no polar para proporcionar un
producto de alta pureza. Preferiblemente, el disolvente de
recristalización no polar se selecciona del grupo formado por
hexano, acetato de etilo, tolueno, xileno, benceno, pentano, éteres
y mezclas de los mismos. La L-cisteína de
S-arilo puede separarse como una sal. Por ejemplo,
añadiendo un ácido tal como el ácido clorhídrico; o un ácido
orgánico como el ácido tartárico, ácido acético, y/o ácido cítrico a
la cisteína de S-arilo pueda dar como resultado la
formación de la correspondiente sal de L-cisteína de
S-arilo que puede fácilmente aislarse.
Alternativamente, el grupo carboxilo libre puede hacerse reaccionar
con una base para generar una sal de carboxilato que puede formar un
sólido. Todavía en otra alternativa, la presencia tanto de grupos
amino libres como de grupos carboxilo da como resultado la formación
de un ión anfótero que puede precipitar como un sólido.
La presente invención se ilustra adicionalmente
por los siguientes ejemplos:
En un matraz forrado de fondo redondo de 500 ml
se colocó cistina (20 g, 83,2 mmoles) y metanol (250 ml). La mezcla
de reacción se enfrió hasta 0-5ºC y se agregó
cloruro de tionilo (12,7 ml, 0,175 moles) mientras se mantenía la
temperatura a menos de 10ºC. Al final de la adición, la reacción se
calentó a reflujo durante 4 horas y se eliminó el exceso de metanol
por destilación. Como el producto empezó a precipitarse, se agregó
agua seguido por la adición lentamente de bicarbonato de sodio (29,4
g, 0,35 moles) a la solución a menos de 5ºC.
Después de añadir el bicarbonato se agregó
lentamente cloroformiato de bencilo (25 ml, 0,175 moles). La mezcla
de reacción se mantuvo a <5ºC durante 1 hora y se calentó
lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó
de 30 a 40ºC y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó
con tolueno (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se lavó una
vez con bicarbonato de sodio (25 ml), seguido de HCl 5% y NaCl
saturado, se secó con MgSO_{4}, y se concentró in vacuo por
evaporación rotativa para proporcionar 44,25 g de un aceite (0,0825
mol, 99,1% de rendimiento).
Una porción de este aceite (31,55 g) se
recristalizó con el EtOAc-hexano para dar un sólido
incoloro (24,95 g, 79,1% de rendimiento). P.f.,
70-72ºC; con una pureza del 97,5% analizado por CLAP
A/N.
A una solución fría (-5 hasta -10ºC) de metanol
(100 ml) se burbujeó HCl gas. Se absorbieron alrededor de 11,0 g de
HCl gas en la solución. A la dispersión de cistina en 100 ml de
metanol se le agregó la solución de HCl/metanol anteriormente
preparada. La mezcla se calentó a reflujo. Después de alrededor de
una hora, se obtuvo una solución clara. La mezcla se calentó a
reflujo durante un total de 4 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se transfirió a un matraz de fondo redondo de una boca.
La concentración de la mezcla por evaporación rotativa proporcionó
sólidos de color blanco.
Los sólidos blancos se suspendieron en 400 ml de
tolueno. Una solución de NaHCO_{3} (31,5 g) en 300 ml de agua se
agregó para dar una solución de dos fases, clara. Se agregó
cloroformiato de bencilo (25,0 ml, 0,175 mol) gota a gota a
16-18ºC. La mezcla de reacción se agitó a
continuación a 16-18ºC por 4 horas.
La fase acuosa se separó y se extrajo con tolueno
(3 x 50 ml). Los extractos de tolueno combinados se lavaron con
agua, solución de carbonato de sodio diluida, solución de HCl al 5%,
y solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se secó
con MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite
se disolvió en acetato de etilo (100 ml). Se agregó hexano (175 ml)
y la mezcla se sembró. La solución se agitó a temperatura ambiente
toda la noche. El producto se filtró, se lavó con una mezcla de
hexano: EtOAc (9:1, 100 ml) se secó al vacío a 45ºC para dar el
producto con un 87,4% de rendimiento, 39,0 g, con una pureza del
98,5% analizada por CLAP A/N.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se
agregó el éster de dimetilo de
N,N'-bis-benciloxicarbonil cistina
(12,7 g, 237 mmoles), polvo de cobre (3,08 g) y dimetilformamida
(130 ml). La mezcla agitada se calentó hasta 70ºC. Se cargó
bromobenceno, esto es, bromuro de fenilo, (10 ml, 95 mmoles) en un
embudo de adición, y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a
alrededor de 70-80ºC durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se mantuvo a 75-80ºC durante 35 minutos,
se calentó a 90ºC durante 25 minutos, seguidamente a 100ºC durante 4
horas, y a continuación a 110ºC durante otras 48 horas.
La reacción se controló por cromatografía en capa
fina. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC y el DMF se destiló
completamente a presión reducida a 50-60ºC
recuperándose 80 ml del destilado. La mezcla de reacción se diluyó
con tolueno (150 ml) y agua (50 ml). La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 30 minutos y la solución se filtró rápidamente a
través de una almohadilla de celatom. La almohadilla de celatom se
lavó con un exceso de tolueno y la mezcla se diluyó con agua. Se
separaron las fases y la fase de tolueno se lavó con agua, HCl al
10%/agua (100 ml, vol/vol), y cloruro de sodio saturado.
La solución resultante se concentró por
evaporación rotativa para proporcionar un aceite amarillo claro. El
aceite se disolvió en tolueno (15 ml) y se sembró para inducir la
cristalización. Se agregó hexano (15 ml) seguido por otros 60 ml de
hexano, y la suspensión se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. El producto se filtró, se lavó con un exceso de hexano, y
se secó al aire para proporcionar un sólido incoloro (80,7% de
rendimiento; p.f. 62-64ºC).
Se introdujo polvo de cobre (4,62 g),
bromobenceno (15,0 ml, 142 mmoles), y DMF (55 ml) en un matraz de
fondo redondo de 3 bocas de 250 ml. La mezcla resultante se calentó
a 110ºC usando un baño de aceite externo. A la mezcla agitada se
agregó una solución del éster de metilo de
N-CBZ-cistina purificada (19,05 g,
35,5 mmoles, 97,5% por análisis) en DMF (40 ml) durante 2 horas y 30
minutos. La mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 18 horas y a
continuación a 130 \pm 2ºC durante alrededor de 24 horas.
La mezcla resultante se enfrió a 65ºC y el DMF se
separó completamente por destilación a presión reducida
(50-60ºC) hasta que se formó una suspensión espesa.
La mezcla se diluyó con tolueno (150 ml) y se calentó de 70 a 75ºC
durante 15-20 minutos. La solución se filtró
rápidamente a través de una almohadilla de celatom y la almohadilla
de celatom se lavó con tolueno caliente (70ºC). La fase de tolueno
se lavó con agua (2 x 100 ml), HCl acuoso al 10% (1 x 100 ml), agua
(1 x 100 ml) y cloruro de sodio saturado (1 x 100 ml).
La solución pardo rojiza se secó con sulfato de
magnesio anhidro. La solución se filtró a través de una almohadilla
de Filtrol-13 (una arcilla activada con ácido de
Filtrol Corp.) para proporcionar sólidos de color amarillo. La
almohadilla de filtrol se lavó con tolueno (100 ml). El tolueno se
destiló a presión reducida a 40-45ºC hasta que se
obtuvo un aceite. El aceite se disolvió en tolueno (25 ml), se
agregó hexano (25 ml), y la mezcla se sembró hasta que se separó por
precipitación el producto deseado. Se agregó hexano (200 ml) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días.
El producto se filtró, se lavó con un exceso de hexano y se secó al
vacío a 45ºC para proporcionar el producto deseado con un 66,9% de
rendimiento (16,4 g, con un 98,3% de pureza, analizada por CLAP A/N
(cromatografía líquida de alta resolución de área normalizada)).
La concentración de los licores madre proporcionó
6,2 gramos de un aceite (41% del producto analizado por A/N).
Se cargó un matraz de fondo redondo con éster de
metilo de CBZ-cisteína (5,4 g, 20,0 mmoles), óxido
de cobre (2,8 g), y bromobenceno (4,2 ml, 39,9 mmoles) en
dimetilformamida (25,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo (145
\pm 2ºC) durante 19 horas. El análisis por CLAP reveló 25,9% de
éster de metilo de
N-CBZS-fenil-L-cisteína
y 6,0% de éster de metilo de
N-CBZS-bencilo cisteína.
Una mezcla de
N,N'-benciloxicarbonil cistina (3,81 g, 7,5 mmoles),
polvo de cobre (0,95 g, 15,0 mmoles), y bromobenceno (3,32 ml, 4,95
g, 31,5 mmoles) en dimetil-formamida (20 ml) se
calentó a 120ºC durante 19 horas. La mezcla resultante se enfrió a
80ºC y la dimetilformamida se eliminó por destilación al vacío a
80-95ºC, recogiéndose 15 ml del destilado.
El residuo resultante se diluyó con tolueno (70
ml) y se agitó durante 1 hora a 70-75ºC. El producto
se filtró y se lavó con un exceso de tolueno. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con HCl acuoso al 10% (1 x 70 ml), agua (2 x
70 ml), cloruro de sodio saturado (1 x 70 ml), y la solución se secó
con sulfato de magnesio anhidro.
La solución se filtró, la torta del filtro se
lavó con un exceso de tolueno, y la solución orgánica se concentró
mediante evaporación rotativa para proporcionar 4,8 g de un aceite
de color pardo claro que se solidificó por reposo. 96,6% de
rendimiento, 4,8 g de producto con una pureza del 96,33% analizado
por CLAP A/N, conteniendo un 3,67% del correspondiente ácido
S-bencilo.
El material de partida, éster de dimetilo de
N,N'-bis-benciloxicarbonil cistina
(3,0 g, 5,6 mmoles) se disolvió en DMF anhidro con una relación de
disolvente de 10:1. A la solución se agregaron 2,0 equivalentes de
polvo de cobre (0,71 g, 11,2 mmoles) y 4,0 equivalentes de
3-bromoanisol (4,1 g, 22,3 mmoles), y la mezcla se
calentó hasta 120-130ºC. Después de agitar toda la
noche, la mezcla de reacción se comprobó mediante CLAP y se
determinó que tenía <5% del material de partida. La mezcla de
reacción se enfrió y el DMF así como la mayor parte del exceso de
3-bromoanisol, se eliminaron a presión reducida. La
mezcla en crudo se disolvió con 10 volúmenes de tolueno y el cobre y
las sales de cobre se eliminaron por filtración.
El filtrado se lavó una vez con 30 ml de una
mezcla 50:50 (10% de NH_{4}OH, 15% peso/peso de NH_{4}Cl)
seguido por un lavado con salmuera saturada. La capa orgánica se
concentró a presión reducida y el producto en crudo se purificó por
cromatografía en gel de sílice dando por resultado un aceite de
color amarillo claro; rendimiento 2,73 g (65%).
El éster dimetilo de
N,N'-bis-benciloxicarbonil cistina
(2,75 g, 5,12 mmoles) se disolvió en DMF anhidro con una relación de
disolvente de 10:1. A la solución se agregaron 2,0 equivalentes de
polvo de cobre (0,65 g, 10,2 mmoles) y 4,37 equivalentes de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(5,3 g, 22,4 mmoles) y la mezcla se calentó a
120-130ºC. Después de agitar toda la noche, la
mezcla de reacción se analizó para comprobar su finalización
mediante CLAP y se determinó que tenía <5% del material de
partida. La mezcla de reacción se enfrió y el DMF se eliminó a
presión reducida. La mezcla en crudo se disolvió con 10 volúmenes de
tolueno y el cobre y las sales de cobre se eliminaron por
filtración.
El filtrado se lavó una vez con 30 ml de una
mezcla 50:50 (10% de NH_{4}OH, 15% peso/peso de NH_{4}Cl)
seguido de un lavado con salmuera saturada. La capa orgánica se
concentró a presión reducida y el producto en crudo se purificó por
cromatografía en gel de sílice dando por resultado un aceite de
color pardo 1,96 g (45%).
Se disolvió el éster de dimetilo de
N,N'-bis-benciloxicarbonil cistina
(3,0 g, 5,6 mmoles) en DMF anhidro con un ratio de disolvente de
10:1. Se agregaron a la solución 2,0 equivalentes de polvo de cobre
(0,71 g, 11,2 mmoles) y 4,0 equivalentes de
3-bromopiridina (3,5 g, 22,3 mmoles), y la mezcla se
calentó a 120-130ºC. Después de agitar toda la
noche, la mezcla de reacción se comprobó con CLAP y se determinó que
tenía <5% del material de partida. La mezcla de reacción se
enfrió y el DMF se eliminó a presión reducida. La mezcla en crudo se
disolvió con 10 volúmenes de tolueno y el cobre y las sales de cobre
se eliminaron por filtración.
El filtrado se lavó una vez con 30 ml de una
mezcla 50:50 (10% de NH_{4}OH, 15% peso/peso de NH_{4}Cl)
seguido de un lavado con salmuera saturada. La capa orgánica se
concentró a presión reducida y el producto en crudo se purificó por
cromatografía de gel de sílice dando por resultado un aceite de
color pardo rojizo 2,05 g (53%).
Se disolvieron el hidrocloruro del éster de
dimetilo de cistina (5,36 g, 0,0157 mol), el cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoilo
(6,67 g, 0,0314 mol), y la trietilamina (6,35 g, 0,628 mol) en
diclorometano (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. La fase orgánica se lavó con ácido
clorhídrico 2N (2 x 20 ml) y a continuación con agua (2 x 20
ml).
La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se
concentró en un evaporador rotatorio dando un sólido de color
amarillo claro. La trituración del sólido con 100 ml de tolueno dio
un sólido cristalino de color amarillo claro, que se aisló por
filtración y se secó a 50ºC (al vacío) dando el éster dimetilo de
N,N'-bis-(3-acetoxi-2-metilbenzoil)-cistina
(4,30 g, rendimiento 44,1%). Una segunda cantidad se obtuvo por
cromatografía en columna de gel de sílice de los licores madre,
eluyendo con 50% de cloruro de metileno en acetato de etilo.
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50
ml, equipado con un agitador por encima, se agregó en atmósfera de
nitrógeno el éster dimetilo de
N,N'-bis-(3-acetoxi-2-metilbenzoil)-cistina
(4,3 g, 0,00693 g), bromobenceno (6,5 g, 4,4 ml, 0,0416 mol), cobre
(0,92 g, 0,0145 mol) y dimetil formamida (25 ml). La mezcla
resultante se calentó a 120 \pm 3ºC durante 19 horas.
Los volátiles se removieron por destilación a
80-85ºC en un evaporador rotativo a presión reducida
para obteniéndose un residuo de color pardo. El residuo se disolvió
en 30 ml de diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 3N (20
ml), seguido por un lavado con agua (2 x 20 ml). La fase orgánica se
secó con MgSO_{4}, se filtró, y se concentró en un evaporador
rotativo obteniéndose un sólido de color amarillo claro (3,6 g,
rendimiento 53%).
Se combinaron el éster de dimetilo
N,N'-bis-bencil-oxicarbonil
cistina (84,00 g, 7,45 mmoles), polvo de cobre (4,72 g, 74 mmoles),
bromuro de cobre (CuBr_{2}, 1,84 g, 8,23 mmoles), bromuro de
fenilo (2,4 ml, 22,7 mmoles), y dimetilformamida (24 ml), en un
matraz de fondo redondo de 50 ml. La mezcla agitada resultante se
sumergió en un baño de aceite precalentado a 140ºC durante 3
horas.
El análisis CLAP demostró que quedaba un 1,5% del
material de partida. La dimetilformamida se eliminó por destilación
a 120ºC y 50 mmHg. El residuo se diluyó con 15 ml de tolueno y se
filtró a través de una almohadilla de celatrom (tierra de diatomeas)
para eliminar los sólidos. El filtrado se lavó dos veces con 30 ml
de HCl 1M y una vez con 30 ml de agua. El tolueno se eliminó en un
evaporador rotativo a presión reducida.
El residuo se cristalizó disolviendo
aproximadamente en 5 ml de tolueno y añadiendo hexano (50 ml)
lentamente a 40ºC para iniciar la precipitación. La mezcla se enfrió
a temperatura ambiente, se filtró y el producto se lavó con 20 ml de
hexano. El sólido se secó al vacío a 50ºC obteniéndose 3,05 g de un
sólido de color blancuzco (rendimiento 59%), p.f.
61,9-63,5ºC.
A un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 25 ml,
purgado con nitrógeno y equipado con condensador, se le agregó el
éster de dimetilo de
N,N'-bis-benciloxicarbonil cistina
(2,0 g, 3,73 mmoles), polvo de cobre (0,5 g, 7,87 mmoles),
dimetilformamida (10 ml), y bromuro de fenilo (2,0 ml, 1,34 g, 8,54
mmoles).
La mezcla resultante agitada se calentó a
115-125ºC durante 22 horas. Se agregaron dos gotas
de bromo a la reacción y la mezcla resultante se calentó durante 22
horas más con lo que no quedó material de partida. El análisis CLAP
comprobó un 88,4% del producto deseado, éster de metilo de
N-CBZ
S-fenil-L-cisteína.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con termómetro, agitador mecánico y una entrada de nitrógeno, se
agregó el éster de dimetilo de
N,N'-bis-benciloxicarbonil cistina
(13,25 g, 0,025 moles), polvo de cobre (4,0 g, 0,0625 moles), y
bromuro de cobre (II) (0,34 g, 0,00152 moles). A la mezcla se le
agregó bromobenceno (31,6 ml, 0,3 moles), y dimetil sulfóxido (67
ml, secado sobre un tamiz 4A).
El contenido agitado se calentó a 130ºC durante 1
hora y 15 minutos con lo que no quedó material de partida. El
análisis por CLAP mostró 94,3% del éster de metilo de
N-CBZ
S-fenil-L-cisteína y
nada de material de partida. La mezcla resultante se enfrió a 120ºC
durante 18 horas más y se analizó para comprobar que la reacción
había sido completa.
El análisis CLAP mostró 81,7% del éster de metilo
de N-CBZ
S-fenil-L-cisteína,
3,9% alcohol bencílico 4,2% de sulfuro de difenilo, y 3,4% del éster
de bencilo de N-CBZ
S-fenil-L-cisteína.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con termómetro, agitador mecánico y una entrada de nitrógeno, se
agregaron el éster de dimetilo de
N,N'-bis-benciloxicarbonilo cistina
(6,7 g, 0,013 moles) polvo de cobre (2,0 g, 0,0315 moles) y bromuro
de cobre (II) (0,2 g, 0,895 mmoles). A la mezcla se le agregó
bromobenceno (15,8 ml, 23,56 g, 0,15 moles) y dimetil sulfóxido (33
ml, secado sobre un tamiz 4A).
El contenido agitado se calentó a 100ºC durante
18 horas y se secaron muestras para comprobar que la reacción había
sido completa. El análisis por CLAP mostró 88,8% de éster de metilo
de N-CBZ
S-fenil-L-cisteína y
nada de material de partida. La mezcla resultante se enfrió a
temperatura ambiente y se analizó para comprobar que la reacción
había sido completa.
El análisis CLAP mostró un 88,8% del éster de
metilo de N-CBZ
S-fenil-L-cisteína,
2,5% de alcohol bencílico, 0,5% de carbamato de metilo, 2,1% de
sulfuro de difenilo y 1,2% de disulfuro de difenilo.
Claims (8)
1. Un método para la preparación de
S-aril-L-cisteína,
que comprende la puesta en contacto bien de la cistina opcionalmente
en forma protegida, con cobre opcionalmente en combinación con
bromuro de cobre (I) y/o bromuro de cobre (II), o bien la cisteína,
opcionalmente en forma protegida, con óxido de cobre para formar un
tiolato de fórmula
en donde M es
cobre
P^{1} es H o un grupo protector de amino, y
P^{2} es H o un grupo protector de ácido
carboxílico, y poniendo en contacto el tiolato así formado con un
haluro de arilo.
2. El método de la reivindicación 1, en donde
P^{1} es un grupo protector de amino.
3. El método de la reivindicación 2, en donde
P^{1} es carbobenciloxilo.
4. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde P^{2} es un grupo
protector de carboxilo.
5. El método de la reivindicación 4, en donde
P^{2} es metilo.
6. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en donde dicho haluro de arilo
es bromuro de fenilo.
7. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, adicionalmente comprende un
disolvente de reacción seleccionado del grupo formado por
dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dietilacetamida, dimetilbutiramida, y
N-metil-2-pirrolidona.
8. El método de la reivindicación 1, en donde
está presente bromo como agente oxidante cuando se selecciona la
cistina como compuesto de partida.
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