ES2354221T3 - Método de resolución óptica de amlodipina. - Google Patents

Método de resolución óptica de amlodipina. Download PDF

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Jae-Sun Kim
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Abstract

Un método para preparar una amlodipina ópticamente activa a partir de la resolución óptica de (R,S)amlodipinas usando disolvente de isopropanol y ácido O,O'-dibenzoil tartárico ópticamente activo.

Description

CAMPO TECNICO. La presente invención se refiere a un método para la resolución óptica de amlodipinas mediante el uso de disolvente de isopropanol y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo como reactivo quiral, y más en particular se refiere a un método que comprende (a) la formación de sal (R)— ó (S)-5 amlodipina dibenzoil tartrato o su solvato haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo en disolvente de isopropanol, y (b) el tratamiento de la sal de (R)— ó (S)-amlodipina con una base, obteniéndose así la amlodipina ópticamente activa. TECNICA ANTERIOR RELACIONADA. La amlodipina, que es un nombre común que se refiere al compuesto de la Fórmula 1 que sigue, 10 es bien conocida como bloqueante del canal del calcio de acción prolongada, siendo por tanto útil para el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, tales como la angina, la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Fórmula 1
La amlodipina es un compuesto quiral con un centro asimétrico. Generalmente, un isómero enan-15 tioméricamente puro muestra una actividad farmacéutica superior a la de su mezcla racémica. Su activi-dad farmacológica puede diferir dependiendo de su estereoconformación y del tipo de sales. El isómero (S)-(−) es el bloqueante del canal del calcio más potente, y también se ha demostrado que el isómero (R)-(+) es efectivo en el tratamiento o la prevención de la aterosclerosis. Así pues, es necesario desarrollar un método para la obtención de un isómero enantioméricamente puro a partir de los compuestos racémicos 20 tales como la amlodipina.
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Como método para la resolución de la amlodipina, se ha publicado un método para la separación del éster de azida diastereómero (a) [J. E. Arrowsimth et al., J. Med. Chem (1986) 29 1696], un método para la separación de un producto intermedio (b) usando carboxilato de cinchonidina [EP 0.331.315], y un método para la separación de éster de amida diastereómera (c) con cromatografía [S. Goldman et al., J. 25 Med. Chem. ( 1992) 35 3341]. Sin embargo, ninguno de estos métodos se considera adecuado para apli-cación industrial.
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Recientemente se han publicado una serie de técnicas mejoradas con aplicabilidad industrial. La mayor parte de estas técnicas comprende un procedimiento de formación de la sal diastereómera de amlodipina usando ácido D- ó L-tartárico, seguido por la separación con un disolvente apropiado. Estos 30 métodos pueden ser útiles porque es posible la separación por medio de tan solo un procedimiento físico y las sales pueden también ser segmentadas fácilmente con una base. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 6.046.338 describe un método de separación a través de la formación de sales tartrato en presencia de dimetil sulfóxido (DMSO). La patente de EE.UU. nº 6.646.131 describe una separación a través de la formación de sal tartrato usando un dimetil sulfóxido sustituido con deuterio (DMSO-d6). La publicación de 35 solicitud de patente de EE.UU. nº 2003/0130321 A1 describe la separación a través de la formación de la sal tartrato en presencia de dimetil acetamida. Las anteriores invenciones usan, como reactivo quiral,
ácido D-tartárico y ácido L-tartárico para preparar (S)-amlodipina y (R)-amlodipina, respectivamente. Además, la solicitud de patente de EE. UU. nº 2003/0176706 A1 y la patente coreana nº 2004-23474 describen un método para la preparación de (S)-amlodipina con ácido L-tartárico a través del procesa-miento de la solución filtrada. Aun cuando estos recientes métodos de separación muestran una pureza óptica relativamente 5 elevada, no son fácilmente aplicables en la industria debido a que utilizan disolventes tales como DMSO, DMSO sustituido con deuterio y dimetil acetamida, que son más bien caros, tienen un punto de ebullición elevado y es muy probable que queden después del procedimiento de separación. Los presentes inventores han hecho unos intensos esfuerzos de investigación para desarrollar un método aplicable industrialmente para separar cada isómero óptico de la mezcla racémica de (R,S)-10 amlodipina. Finalmente, han encontrado que las sales de amlodipina ópticamente activas, que se prepa-ran a partir de (R,S)-amlodipinas y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo, muestran una gran diferencia en su solubilidad en un disolvente común tal como isopropanol, y realizaron la presente inven-ción. Por consiguiente, la presente invención tiene por objetivo proporcionar un método para la sepa-15 ración de isómeros ópticamente activos a partir de (R,S)-amlodipinas. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se refiere a un método para la resolución óptica de una amlodipina ópti-camente activa a partir de (R,S)-amlodipinas usando disolvente de isopropanol y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo. 20 A continuación se proporciona una descripción detallada de la presente invención. El presente método comprende: (a) la preparación de una sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa (o su solvato) o una sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (o su solvato) haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas con un reactivo quiral de ácido dibenzoil-L-tartárico o ácido dibenzoil-D-tartárico, respectiva-25 mente, en disolvente de isopropanol, y (b) la preparación de una (R)-(+)-amlodipina o (S)-(−)-amlodipina ópticamente activas mediante el trata-miento de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato (o su solvato) o la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (o su solvato) ópticamente activas, respectivamente, con una base. Esto es, el presente método utiliza isopropanol como disolvente de reacción y ácido O,O′-30 dibenzoil tartárico ópticamente activo como reactivo quiral. En comparación con disolventes convencionales tales como DMSO, DMSO sustituido con deute-rio y dimetil acetamida, el disolvente de isopropanol es barato, tiene un punto de ebullición bajo, apenas queda después de la reacción y es fácil de reciclar o de purificar, por lo que resulta muy útil para simplifi-car el procedimiento de post-tratamiento. 35 Además, el ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo es un compuesto quiral y sus sales diastereómeras tienen una solubilidad en isopropanol mucho más elevada. Así, los dos isómeros ópticos pueden ser separados fácilmente usando la diferencia de solubilidad sin disolventes convencionales tales como el DMSO. A continuación se proporciona una descripción más detallada del presente método. 40 De acuerdo con una realización como se muestra en el Esquema 1, se proporciona un método en el que se hacen reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoil-L-tartárico en disolvente de isopro-panol para dar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma, que se sigue tratando con una base para dar (R)-(+)-amlodipina.
Esquema 1 Existe la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma en el filtrado después de la obtención de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma. Así pues, la presente invención incluye un método para la preparación de un tipo de amlodipina óptica-5 mente activa a partir del filtrado después de la obtención de la otra amlodipina ópticamente activa. Especí-ficamente, después de obtener por ejemplo la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma por recristalización del filtrado, la sal se trata con una base para dar (S)-(−)-amlodipina. De acuerdo con otra realización como se muestra en el Esquema 2, se proporciona un método en el que las (R,S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido dibenzoil-D-tartárico en disolvente de iso-10 propanol para dar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o un solvato de la misma, que se sigue tratando con una base para dar (S)-(−)-amlodipina. Esquema 2 Existe la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato en el filtrado después de la 15 obtención de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato. Así pues, la presente inven-ción incluye un método para la preparación de un tipo de amlodipina ópticamente activa a partir del filtrado después de obtener la otra amlodipina ópticamente activa. Específicamente, después de la obtención, por ejemplo, de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o un solvato de la misma por recristaliza-ción del filtrado, la sal se trata con una base para dar (S)-(−)-amlodipina. 20 En los esquemas 1 y 2, puede usarse ácido dibenzoil-L-tartárico o ácido dibenzoil-D-tartárico en una cantidad de 0,2 a 0,6 moles por mol de (R,S)-amlodipinas. Cuando uno cualquiera de los isómeros (R)— ó (S)-amlodipina es el material diana a separar, se prefiere usar el reactivo quiral en una cantidad de 0,2 a 0,4 moles, más preferentemente de 0,2 a 0,3 moles. Sin embargo, tanto la (R)— como la (S)-amlodipina son dianas a separar, se prefiere usar el reactivo quiral en una cantidad de 0,4 a 0,6 moles, 25 más preferentemente de 0,5 a 0,6 moles. Por otra parte, es posible obtener tanto (R)— como (S)-amlodipina simultáneamente a partir de (R,S)-amlodipinas de acuerdo con los Esquemas 3 y 4. Como se muestra en el Esquema 3, las (R,S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido diben-zoil-D-tartárico en disolvente de isopropanol para dar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o 30 su solvato por filtración. El filtrado se hace reaccionar con ácido dibenzoil-L-tartárico para dar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato por filtración. Cada sal de amlodipina ópticamente activa o su solvato se trata con una base para dar (R)-amlodipina y (S)-amlodipina simultáneamente.
Esquema 3 Como se muestra en el Esquema 4, las (R,S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido diben-zoil-L-tartárico en disolvente de isopropanol para dar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato mediante filtración. El filtrado se hace reaccionar con ácido dibenzoil-D-tartárico para dar la sal 5 (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato por filtración. Cada sal de amlodipina ópticamen-te activa o su solvato se trata con una base para dar (R)-amlodipina y (S)-amlodipina simultáneamente. Esquema 4 En los esquemas 3 y 4, se prefiere usar el ácido dibenzoil-L-tartárico o el ácido dibenzoil-D-10 tartárico en una cantidad de 0,2 a 0,4 moles, más preferentemente de 0,2 a 0,3 moles por mol de (R,S)-amlodipinas. Cuando la cantidad de agente quiral está por debajo o por encima de este margen, es difícil optimizar el rendimiento y la pureza óptica de las sales ópticamente activas. El presente método utiliza isopropanol como disolvente de la reacción. El disolvente de isopropa-nol puede ser el propio isopropanol o una mezcla de isopropanol y a co-disolvente. Como co-disolvente 15 pueden usarse agua, cetona, alcohol, éter, amida, éster, hidrocarburo, hidrocarburo clorado y nitrilo. Los ejemplos preferibles de cetona incluyen, pero no se limitan a ellos, acetona y metil etil cetona (MEK). Los ejemplos preferibles de alcohol incluyen pero no se limitan a ellos alcohol saturado C1-C7 tal como isopropanol. Los ejemplos preferibles de éter incluyen pero no se limitan a ellos dietil éter y tetrahi-drofurano (THF). Los ejemplos preferibles de amida incluyen pero no se limitan a ellos N,N-20 dimetilformamida (DMF), N,N-dimetil acetamida (DMAC) y N,N′-dimetilpropilen urea (DMPU). Los ejem-plos preferibles de éster incluyen pero no se limitan a ellos acetato de etilo (EtOAc). Los ejemplos preferi-bles de hidrocarburo incluyen pero no se limitan a ellos hidrocarburo C5-C10 tal como hexano y tolueno. Los ejemplos preferibles de hidrocarburo clorado incluyen pero no se limitan a ellos cloroformo, diclorome-tano, 1,2-dicloroetano y 1,1,1-tricloroetano. Los ejemplos preferibles de nitrilo incluyen pero no se limitan a 25 ellos nitrilo C2-C7 tal como acetonitrilo y propiononitrilo. Los ejemplos específicos de co-disolvente incluyen pero no se limitan a ellos agua, acetona, acetonitrilo, propiononitrilo, dimetil sulfóxido, dimetil acetamida, metil etil cetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, dimetil formamida, hexano, tolueno, metanol, etanol, t-butanol y N,N′-dimetilpropilen urea. 30 Además, el uso de co-disolvente varía con la clase del mismo y puede ser fácilmente determina-do por un experto en la técnica. Se prefiere usar el co-disolvente en una cantidad de menos del 50% v/v basada en el volumen de isopropanol. El uso de co-disolvente en exceso por encima de 50% v/v puede provocar una notable reducción de la pureza óptica debido a la ligera diferencia en la solubilidad.
Se produce sal amlodipina dibenzoil tartrato o un solvato de la misma durante la presente sepa-35 ración. Las sales de amlodipina ópticamente activas, específicamente (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato, (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato, (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato, y (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato, están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de amlodipina pueden prepararse a partir de la solución de reacción por el método convencional, por ejemplo filtración, centrifugación y decantación. Entre ellos, se usa preferentemente la filtración o la centrifugación, más preferentemente la filtración. Como es bien sabido en la técnica, también puede usarse un método de separación para un isómero óptico para separar otros isómeros ópticos. Además, los isómeros de amlodipina ópticamente puros pueden obtenerse mediante el trata-5 miento de las sales de amlodipina ópticamente activas, o sus solvatos, con una base. Antes del tratamien-to con la base, puede llevarse a cabo la recristalización de las sales de amlodipina ópticamente activas o sus solvatos, para aumentar la pureza óptica. Como disolvente de recristalización, puede usarse el disolvente de reacción, esto es, isopropanol solo o una mezcla de isopropanol y un co-disolvente. Como base, puede usarse un hidróxido, óxido, car-10 bonato, bicarbonato o amida de metal alcalino o alcalinotérreo. Preferentemente puede usarse hidróxido o óxido de un metal alcalino, lo más preferentemente hidróxido sódico. Además, también está dentro de la presente invención separar y filtrar una sal de amlodipina ópticamente activa o su solvato a partir del filtrado, después de la preparación de la otra sal de amlodipina ópticamente activa o su solvato por filtración, centrifugación o decantación. Específicamente, la solución 15 que queda después de la separación o la separación parcial de cierto isómero óptico comprende también su antípoda óptico. Así pues, el antípoda óptico del ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo es añadido en el filtrado, proporcionando así la otra sal de amlodipina del ácido dibenzoil tartárico ópticamen-te activa, o un solvato de la misma. Los dos isómeros ópticos pueden obtenerse simultáneamente en la presente invención de esta manera. 20 EJEMPLOS La presente invención se describe más específicamente mediante los ejemplos que siguen. Se entiende que los presentes Ejemplos son solamente para ilustrar la presente invención, y que no limitan en modo alguno la invención reivindicada. En los ejemplos que siguen, los valores de la pureza óptica se obtuvieron mediante HPLC quiral. 25 Las condiciones de HPLC usadas para esta separación fueron las siguientes: - Columna: Ultron ES-OVM (Ovomucoid Corp.), 15 cm - Velocidad de flujo: 0,1 mL/min - Longitud de onda de detección: 360 nm - Fase móvil: tampón de hidrógenofosfato disódico (20 nM, pH 7)/acetonitrilo (80/20, v/v) 30 - Las muestras se disolvieron en acetonitrilo/agua (50/50, v/v, 0,1 mg/mL). Ejemplo 1: Preparación de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato a partir de (R,S)-amlodipinas. Se disolvieron 163,6 g de (R,S)-amlodipinas en 3 L de mezcla de acetonitrilo e isopropanol (1/9), y se agitó a 55°C. A la solución se añadieron 35,8 g (0,25 equivalentes molares) de ácido dibenzoil-D-35 tartárico en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v), y se siguió agitando durante 10 minutos. Se añadie-ron 0,2 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (> 99,5% d. e.) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se recogió, se lavó con 500 mL de mezcla de acetonitrilo e isopropanol (1/9, v/v) y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C, para dar 97,6 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (rendimiento teórico 83%). 40 P. de f.: 116-118°C; Encontrado: C 59,12%, H 5,50%, N 4,62%, Calculado para C20H25N2O5Cl·0,5 [C18H14O8]: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; por HPLC quiral: 95% d. e. Ejemplo 2: Preparación de (S)-(−)-amlodipina a partir de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. Se disolvieron 9 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato preparado en el Ejemplo 1 en 45 una mezcla de 90 mL de CH2Cl2 y 90 mL de solución acuosa 2N de NaOH, y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración y se recogió, y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 5,76 g de (S)-(−)-amlodipina (92%).
P. de f.: 107-109°C; Encontrado: C 58,64%, H 6,25%, N 6,79%. Calculado para C20H25N2O5Cl: C 50 58,75%, H 6,16%, N 6,85%; por HPLC quiral: 99,2% de e.e.
Ejemplo 3: Preparación de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato a partir de (R,S)-amlodipinas Se disolvieron 163,6 g de (R,S)-amlodipinas en 3 L de mezcla de acetonitrilo e isopropanol (1/9, v/v) y se agitó a 55°C. A la solución se añadieron 71,6 g (0,5 equivalentes molares) de ácido dibenzoil-D-tartárico disuelto en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v), y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 5 0,2 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (> 99,5% d. e.) y la solución se dejó equilibrar a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se lavó con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v). El sólido se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 96,4 g (rendimiento teórico 78%) de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. Por HPLC quiral: 90,0% d. e. 10 Ejemplo 4: Recristalización de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. Se disolvieron 96,4 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato preparado en el Ejemplo 3, en 4 L de isopropanol, calentando al mismo tiempo. Se añadieron 0,2 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (> 99,5% d. e.) y la solución se dejó equilibrar a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se lavó con 500 mL de isopropanol. El sólido 15 se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 81,8 g (rendimiento teórico 89%) de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. Por HPLC quiral: 99,2% d. e. Ejemplo 5: Recolección de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato del filtrado. La solución que queda después de recoger el (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato en el Ejemplo 3 se trató de la manera siguiente. 20 Se añadieron 0,2 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (> 99,5% d. e.) al filtrado y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró a aproximadamente un quinto de su volumen original mediante la destilación del disolvente. Se añadieron 2 L de isopropanol y la solución se dejó equilibrar a 5°C durante 4 horas. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 78,9 g (rendimiento teórico 67%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-25 dibenzoil-D-tartrato. P. de f.: 116-118°C; Encontrado: C 59,15%, H 5,54%, N 4,58%, Calculado para C20H25N2O5Cl·0,5[C18H14O8]: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; por HPLC quiral: 97,4% d. e. Ejemplo 6: Preparación de (R)-(+)-amlodipina a partir de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. 30 Se añadieron 9 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato preparado en el Ejemplo 5 a una mezcla de 90 mL de CH2Cl2 y 90 mL de solución acuosa de NaOH 2N, y se agitó durante 30 minutos. La solución orgánica se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 5,69 g (rendimiento 91%) de (R)-(+)-amlodipina. Por HPLC quiral: 35 97,4% de e.e. Ejemplo 7: Preparación de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato a partir de (R,S)-amlodipinas. Se disolvieron 163,6 g de (R,S)-amlodipinas en 3 L de mezcla de acetonitrilo e isopropanol (1/9, v/v) y se agitó a 55°C. Se añadió una solución de 35,8 g (0,25 equivalentes molares) de ácido dibenzoil-L-40 tartárico en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 0,2 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato (> 99,5% d. e.) y la solución se agitó durante la no-che a temperatura ambiente. El sólido se separó, se recogió, se lavó con 500 mL de acetonitri-lo/isopropanol (1/9, v/v), y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 90,0 g (rendimiento teóri-co 77%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato. 45 P. de f.: 115-117°C; Encontrado: C 59,17%, H 5,65%, N 4,64%, Calculado para C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; por HPLC quiral: 98,5% d. e. Ejemplo 8: Preparación de (R)-(+)-amlodipina a partir de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato.
Se añadieron 9 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato preparado en el Ejemplo 7 a 50 una mezcla de 90 mL de CH2Cl2 y 90 mL de solución acuosa de NaOH 2N, y se agitó durante 30 minutos. La solución orgánica se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se separó mediante destilación y
se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 5,81 g (93%) de (R)-(+)-amlodipina. P. de f.: 108-110°C; Encontrado: C 58,57%, H 6,37%, N 6,76%, Calculado para C20H25N2O5Cl: C 58,75%, H 6,16%, N 6,85%; por HPLC quiral: 98,7% de e.e. Ejemplo 9: Preparación de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato a partir de (R,S)-5 amlodipinas. Se disolvieron 4,09 g de (R,S)-amlodipinas en 100 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y se agitó a 50°C. Se añadió una solución de 1,79 g (0,5 equivalentes molares) de ácido dibenzoil-L-tartárico en 50 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 0,002 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato (> 99,5% d. e.) y la solución se agitó a temperatu-10 ra ambiente durante 18 horas. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 2,88 g (rendimiento teórico 98%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato; por HPLC quiral 97,6% d. e.) Ejemplo 10: Preparación de (R)-(+)-amlodipina a partir de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato. 15 Se disolvieron 2 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato preparado en el Ejemplo 9 en una mezcla de 20 mL de CH2Cl2 y 20 mL de solución acuosa de NaOH 2N, y se agitó durante 30 minutos. La solución orgánica se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 1,28 g (92 %) de (R)-(+)-amlodipina. 20 P. de f.: 108-110°C; por HPLC quiral: 97,8% de e.e. Ejemplo 11: Recolección de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato a partir del filtrado. La solución que queda después de recoger el (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato en el Ejemplo 9 se trató de la manera siguiente. Se añadieron 0,002 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato (> 99,5% d. e.) y la solución 25 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró a aproximadamente un quinto de su volumen original mediante la destilación del disolvente. Se añadieron 50 mL de isopropanol y la solución se dejó equilibrar a 5°C durante 4 horas. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 1,76 g (rendimiento teórico 60%) de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato. 30 P. de f.: 114-116°C; Encontrado: C 59,10%, H 5,52%, N 4,59%, Calculado para C20H25N2O5Cl·0,5[C18H14O8]: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; por HPLC quiral: 97,5% d. e. Ejemplo 12: Preparación de (S)-(−)-amlodipina a partir de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato. Se añadió 1 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato preparado en el Ejemplo 11 a una 35 mezcla de 10 mL de CH2Cl2 y 10 mL de solución acuosa de NaOH 2N, y la solución se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 0,64 g (92%) de (S)-(−)-amlodipina. P. de f.: 107-109°C; por HPLC quiral: 97,5% de e.e. 40 Ejemplo 13: Preparación simultánea de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato y (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato a partir de (R,S)-amlodipinas. Se disolvieron 163,6 g de (R,S)-amlodipinas en 2 L de una mezcla de acetonitrilo e isopropanol (1/9, v/v) y se agitó a 55°C. Se añadió una solución de 35,8 g (0,25 equivalentes molares) de ácido diben-zoil-D-tartárico en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se 45 añadieron 0,05 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (> 99,5% d. e.), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se siguió agitando durante 6 horas a una temperatura entre 0 y 5°C. El sóli-do se separó mediante filtración, se recogió, se lavó con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 114,7 g (rendimiento teórico 97,5%) de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. 50
P. de f.: 116-118°C Encontrado: C 59,17%, H 5,51%, N 4,70%, Calculado para C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; por HPLC quiral: > 98% d. e. El filtrado fue tratado de la manera siguiente. Se añadieron 35,8 g (0,25 equivalentes molares) de ácido dibenzoil-L-tartárico y la solución se agitó a 60°C durante 10 minutos. Se añadieron 0,05 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato (> 99,5% d. e.) y se agitó durante 5 horas al tiempo que se enfría 5 desde 60°C a 30°C. El sólido se filtró, se recogió, se lavó con 500 mL de una mezcla de acetonitrilo e isopropanol (1/9, v/v) y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 98,9 g (rendimiento teórico 84,1%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato. P. de f.: 115-117°C; Encontrado: C 59,14%, H 5,56%, N 4,63%, Calculado para C20H25N2O5Cl·0,5[C18H14O8]: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; por HPLC quiral: > 99% d. e. 10 Ejemplo 14: Preparación de (S)-(−)-amlodipina a partir de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. Se agitaron 9 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato preparado en el Ejemplo 13 en una mezcla de 90 mL de CH2Cl2 y 90 mL de solución acuosa de NaOH 2N durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió 15 hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 5,69 g (91%) de (S)-(−)-amlodipina. P. de f.: 107-109°C; por HPLC quiral: > 98% de e.e. Ejemplo 15: Preparación de (R)-(+)-amlodipina a partir de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato. 20 Se agitaron 9 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato preparado en el Ejemplo 13 en una mezcla de 90 mL de CH2Cl2 y 90 mL de solución acuosa de NaOH 2N durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 5,63 g (90%) de (R)-(+)-amlodipina. 25 P. de f.: 108-110°C; por HPLC quiral: > 99% de e.e. Ejemplo 16: Preparación simultánea de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato y (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato a partir de (R,S)-amlodipinas. Se disolvieron 163,6 g de (R,S)-amlodipinas en 2 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y se agitó a 55°C. A la solución se añadieron 35,8 g (0,25 equivalentes molares) de ácido dibenzoil-L-tartárico en 1 L 30 de una mezcla de acetonitrilo e isopropanol (1/9, v/v), y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 0,05 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato (> 99,5% d. e.), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se siguió agitando durante 6 horas a una temperatura entre 0 y 5°C. El sólido se separó me-diante filtración, se recogió, se lavó con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 113,2 g (rendimiento teórico 96,2%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-35 dibenzoil-L-tartrato. El filtrado fue tratado de la manera siguiente. Se añadieron 35,8 g (0,25 equivalentes molares) de ácido dibenzoil-D-tartárico y se agitó a 60°C durante 10 minutos. Se añadieron 0,05 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (> 99,5% d. e.) y se agitó durante 5 horas durante el enfriamiento desde 60°C a 30°C. El sólido se separó mediante filtración, se recogió, se lavó con 500 mL de acetonitri-40 lo/isopropanol (1/9, v/v) y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 96,5 g (rendimiento teórico 82,0%) de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato. Ejemplo 17: Preparación de (R)-(+)-amlodipina a partir de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato. Se agitaron 9 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato preparado en el Ejemplo 16 en 45 una mezcla de 90 mL de CH2Cl2 y 90 mL de solución acuosa de NaOH 2N durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 5,70 g (91,1%) de (R)-(+)-amlodipina. Ejemplo 18: Preparación de (S)-(−)-amlodipina a partir de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-50 tartrato.
Se agitaron 9 g de (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato preparado en el Ejemplo 16 en una mezcla de 90 mL de CH2Cl2 y 90 mL de solución acuosa de NaOH 2N durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se separó y se lavó una vez con agua. El CH2Cl2 se evaporó bajo vacío y se añadió hexano para dar una suspensión. El sólido se separó mediante filtración, se recogió y se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar 5,65 g (90,3%) de (S)-(−)-amlodipina. 5 Ejemplo Experimental: Pureza óptica de las sales preparadas dependiendo de los disolventes y los reactivos quirales. El método de preparación del Ejemplo 1 se repitió para dar sales de amlodipina variando los disolventes como se muestra en la Tabla 1. La relación de mezcla de los disolventes se refiere al % en volumen. 10 Tabla 1
Disolvente
Reactivo quiral Pureza óptica de las sales (% d.e.)
i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 96,9
1% THF/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 89,7
5% THF/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 89,9
1% Acetona/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 90,7
5% Acetona/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 92,9
1% EtOAc/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 93,1
5% EtOAc/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 93,5
1% DMF/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 93,7
5% DMF/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 94,9
1% Tolueno/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 90,5
5% Tolueno/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 91,9
1% DMSO/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 93,1
5% DMSO/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 88,7
1% DMAC/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 91,1
5% DMAC/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 91,1
1% t-BuOH/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 94,1
5% t-BuOH/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 92,8
1% H2O/i-PrOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 92,1
EtOH
Ácido dibenzoil-D-tartárico 40,5
La Tabla 1 muestra que la pureza óptica se mantiene comparativamente alta cuando se usa isopropanol solo o una mezcla de isopropanol y un co-disolvente como disolvente de reacción y se usa ácido dibenzoil-D-tartárico o ácido dibenzoil-L-tartárico como reactivo quiral. 15 Además, también señala que el uso de etanol en vez de isopropanol reduce notablemente la pureza óptica, lo que indica claramente que la diferencia de solubilidad en isopropanol es notablemente elevada.
Así pues, se comprueba que la selección del disolvente de reacción y del reactivo quiral es muy importante en la presente invención. 20
Como se expuso anteriormente, durante la separación de (R,S)-amlodipinas el isopropanol con bajo punto de ebullición y ácido O,O′-dibenzoil tartárico se usan en la presente invención como disolvente de reacción y como reactivo quiral, respectivamente, separándose eficazmente los isómeros ópticos usando la diferencia de solubilidad. Además, el antípoda óptico del ácido O,O′-dibenzoil tartárico óptica-mente activo usado es añadido al filtrado, con lo que se separa la otra sal de amlodipina ópticamente 5 activa o su solvato. Especialmente, la sal amlodipina dibenzoil tartrato ópticamente activa o un solvato de la misma, que es un producto intermedio, puede ser aplicada a la recristalización antes del tratamiento con la base para dar una pureza óptica elevada. Por consiguiente, el método de separación de (R,S)-amlodipinas de la presente invención es muy 10 adecuado para la aplicación industrial.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para preparar una amlodipina ópticamente activa a partir de la resolución óptica de (R,S)-amlodipinas usando disolvente de isopropanol y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo.
  2. 2. Un método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) preparar una sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato 5 haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas y ácido dibenzoil-L-tartárico en disolvente de isopropanol, y (b) preparar una (R)-(+)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato con una base. 3. El método según la reivindicación 2ª, en el que el ácido dibenzoil-L-tartárico se usa en una cantidad de 10 0,2 a 0,6 moles por mol de (R,S)-amlodipinas. 4. El método según la reivindicación 2ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después de la recristalización de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato. 5. El método según la reivindicación 2ª, que comprende además: (c) recristalizar una sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato 15 en el filtrado, y (d) preparar una (S)-(−)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato con una base. 6. El método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) preparar una sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato ópticamente activa o su solvato 20 haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas y ácido dibenzoil-D-tartárico en disolvente de isopropanol, y (b) preparar una (S)-(−)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal de (S)-(−)-amlodipina ópticamente activa o su solvato con una base. 7. El método según la reivindicación 6ª, en el que el ácido dibenzoil-D-tartárico se usa en una cantidad de 25 0,2 a 0,6 moles por mol de (R,S)-amlodipinas. 8. El método según la reivindicación 6ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después de la recristalización de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato. 9. El método según la reivindicación 6ª, que comprende además: (c) recristalizar una sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato ópticamente activa o su solvato 30 en el filtrado, y (d) preparar una (R)-(+)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato ópticamente activa o su solvato con una base. 10. El método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) hacer reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoil-L-tartárico en disolvente de isopropanol, 35 filtrar y preparar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato, y (b) hacer reaccionar el filtrado con ácido dibenzoil-D-tartárico, filtrar y preparar la sal (S)-(−)-amlodi-pina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato, (c) tratar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato con una base, y obtener (R)-amlodipina, 40 (d) y tratar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato con una base, y obtener (S)-amlodipina. 11. El método según la reivindicación 10ª, en el que el ácido dibenzoil-L-tartárico y el ácido dibenzoil-D-tartárico se usan en una cantidad de 0,2 a 0,3 moles, respectivamente, por mol de (R,S)-amlodipinas.
  3. 12. El método según la reivindicación 10ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después de la recristalización de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato y la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato, respectivamente. 13. El método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) hacer reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoil-D-tartárico en disolvente de isopropanol, 5 filtrar y preparar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato, y (b) hacer reaccionar el filtrado con ácido dibenzoil-L-tartárico, filtrar y preparar la sal (R)-(+)-amlodi-pina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato, (c) tratar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato con una base, y obtener (S)-amlodipina, y 10 (d) tratar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato con una base, y obtener (R)-amlodipina. 14. El método según la reivindicación 13ª, en el que el ácido dibenzoil-D-tartárico y el ácido dibenzoil-L-tartárico se usan en una cantidad de 0,2 a 0,3 moles, respectivamente, por mol de (R,S)-amlodipinas. 15. El método según la reivindicación 13ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después 15 de la recristalización de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato y la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato, respectivamente. 16. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1ª, 2ª, 6ª, 10ª y 13ª, en el que el disolvente de reacción es un disolvente individual que consiste en isopropanol solo, o en una mezcla de isopropanol y un co-disolvente elegido entre el grupo que consiste en agua, cetonas, alcoholes, éteres, amidas, ésteres, 20 hidrocarburos, hidrocarburos clorados y nitrilos. 17. El método según la reivindicación 16ª, en el que el co-disolvente se elige entre el grupo que consiste en agua, acetona, acetonitrilo, propiononitrilo, dimetil sulfóxido, dimetil acetamida, metil etil cetona, te-trahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, dimetil formamida, hexano, tolueno, metanol, etanol, t-butanol y N,N′-dimetilpropilen urea. 25 18. El método según cualquiera de las reivindicaciones 4ª, 5ª, 8ª, 9ª, 12ª y 15ª, en el que la recristaliza-ción se lleva a cabo en un disolvente de cristalización, que es un disolvente individual que consiste en isopropanol solo o en una mezcla de isopropanol y un co-disolvente elegido entre el grupo que consiste en agua, cetonas, alcoholes, éteres, amidas, ésteres, hidrocarburos, hidrocarburos clorados y nitrilos. 19. El método según cualquiera de las reivindicaciones 2ª, 4ª a 6ª, 8ª a 10ª y 12ª a 14ª, en el que la base 30 se elige entre el grupo que consiste en un hidróxido, óxido, carbonato, bicarbonato y amida de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo. 20. (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato. 21. (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato. 22. Sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato. 35 23. Sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato.
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