ES2207171T3

ES2207171T3 - Derivados de azetidina carboxamida para tratar trastornos del sistema nervioso central.

Info

Publication number: ES2207171T3
Application number: ES99902658T
Authority: ES
Inventors: Robin Gerald Shepherd; David Reginald Adams; Corinna Dagmar Bodkin; Ian Anthony Cliffe; Howard Langham Mansell; Nathaniel Julius Monck
Original assignee: Vernalis Research Ltd
Current assignee: Ligand UK Research Ltd
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1999-01-22
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2019-01-22
Also published as: JP2002501045A; PT1049672E; EP1049672A1; ATE250027T1; WO1999037612A1; DK1049672T3; US6403574B1; DE69911373T2; JP4542263B2; DE69911373D1; EP1049672B1; AU2287499A

Abstract

Un compuesto de fórmula (1) o un compuesto de adición farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 es arilo; R2 es H, alquilo o arilo; y R3 es hidrógeno o alquilo; en la que los citados grupos alquilo se seleccionan independientemente entre radicales hidrocarburo ramificados y no ramificados, cíclicos y acíclicos, saturados e insaturados, sustituidos y no sustituidos; y en la que los citados grupos arilo se seleccionan independientemente entre grupos aromáticos mono- y bicíclicos, sustituidos y no sustituidos.

Description

Derivados de azetidina carboxamida para tratar trastornos del sistema nervioso central.

La presente invención se refiere a compuestos químicos útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC), tales como ansiedad y todas las formas de epilepsia, particularmente en seres humanos. La invención también se refiere al uso de estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a los procedimientos de preparación de dichos compuestos.

Los trastornos de ansiedad afectan a un número estimado de 73 millones de personas en todo el mundo. Las benzodiazepinas han proporcionado la terapia dominante contra la ansiedad en las tres últimas décadas y no hay duda de que son ansiolíticos notablemente eficaces. Sin embargo, la administración crónica de benzodiazepinas produce un grave riesgo de dependencia, síndromes de abstinencia, y efectos secundarios (sedación, amnesia, relajación muscular). El único ansiolítico, que no es benzodiazepina, lanzado en la última década es el ligando del receptor de 5-HT buspirona (Buspar®). Este fármaco ha tenido un notable éxito comercial a pesar de ser considerado un ansiolítico débil (comparado con las benzodiazepinas) y de que tiene una latencia prolongada para el inicio de la acción terapéutica (2-4 semanas). Además, buspirona y todos los agonistas parciales de 5-HT_{1A} relacionados sufren un perfil de efectos secundarios limitante de la dosis incluyendo náuseas, vértigo y cambios endocrinos.

La etiología de los trastornos de ansiedad no es completamente comprendida, pero se ha establecido ahora que las benzodiazepinas actúan potenciando la neurotransmisión GABAérgica a pesar de que existe una fuerte evidencia de que otros sistemas de neurotransmisión son modulados indirectamente - en particular, los sistemas serotonérgico y noradrenérgico. Muchas compañías farmacéuticas han invertido considerables recursos en el desarrollo de ansiolíticos serotonérgicos. Sin embargo, parece ahora que los ligandos selectivos para los subtipos de receptor de 5-HT, a pesar de manifestar una actividad parecida a un ansiolítico en un restringido intervalo de modelos de ansiedad, tienen, en el mejor de los casos, efectos ansiolíticos en clínica muy débiles y/o no relacionados con la dosis. Los antagonistas del receptor 5-HT_{3} han sido ahora desacreditados como psicotrópicos: tienen un intervalo restringido de actividad en modelos funcionales y de ansiedad; no muestran efectos ansiolíticos convincentes en clínica; y ahora son aceptados únicamente como antieméticos útiles. Los antagonistas de 5-HT_{2A} son considerados similarmente como ineficaces en términos de actividad psicotrópica. La utilidad clínica de los agonistas y agonistas parciales de los receptores 5-HT_{1A} está severamente limitada por su débil acción intrínseca y por los efectos secundarios limitantes de la dosis (vértigo, cambios endocrinos, náuseas) que se hacen más intensos a medida que la eficacia agonista de estas moléculas se incrementa. Los antagonistas selectivos del receptor CCK_{B} han manifestado un perfil preclínico nada impresionante similar a los ligandos selectivos de 5-HT tales como los antagonistas de 5-HT_{3}.

Los ansiolíticos serotonérgicos incluyen los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que, además de mostrar propiedades antidepresivas, también son eficaces contra trastornos de ansiedad como trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo. Sin embargo, como con su acción antidepresiva, el mayor inconveniente de estos compuestos es el largo retardo (6-8 semanas) en el inicio de la mejora clínica después de la administración crónica.

Una estrategia en los últimos años hacia la mejora del perfil clínico de las benzodiazepinas clásicas es el desarrollo de agonistas parciales de receptor de benzodiazepina, conforme al razonamiento de que tendrían una acción ansiolítica más selectiva y tendrían menos tendencia a inducir dependencia. Sin embargo, este enfoque parece haber fallado debido a las muy débiles acciones ansiolíticas de estos compuestos y a sus pobres perfiles de efectos secundarios (hay una baja o no existente relación entre dosis ansiolíticas y sedativas).

El documento UK-0872447 presenta 1-carbamil-azetidinas sustituidas en posición 3 y su actividad antiespasmódica. Los documentos US-4956359, EP-A-0194112 y EP-A-0102194 presentan 3-ariloxi- y 3-ariltioazetidincarboxamidas y su actividad anticonvulsiva y antiepiléptica. Estos compuestos, como las benzodiazepinas, tienen baja solubilidad en agua, lo que conduce a dificultades en la formulación. La presencia de un átomo de oxígeno o de azufre, presente como un átomo de enlace entre el grupo arilo y el anillo de azetidina, es una característica clave de estos compuestos, puesto que estos átomos pueden afectar la conformación de la molécula así como aumentar la densidad electrónica en los anillos arilo.

Continúa por lo tanto la necesidad de agentes ansiolíticos y antiepilépticos nuevos, que no sufran los inconvenientes anteriormente mencionados.

Se ha descubierto ahora sorprendentemente que insertar un grupo que contiene metileno entre el grupo arilo y el átomo de oxígeno, y de este modo aumentando la libertad conformacional y reduciendo la densidad electrónica en el anillo arilo, no es perjudicial para el efecto farmacológico. Además, la inserción del grupo que contiene metileno produce una mejora sorprendente en la afinidad de unión al receptor GABA_{A}.

Según la presente invención se proporciona un compuesto químico de fórmula (1)

1

en la que:

R^{1} es arilo;

R^{2} es H, alquilo o arilo; y

R^{3} es hidrógeno o alquilo;

y compuestos farmacéuticos de adición aceptables de ellos.

La referencia en la presente memoria a un grupo "alquilo" indica un radical hidrocarbonado ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo). Cuando es cíclico o acíclico, el grupo alquilo se prefiere de C_{1} a C_{12}, más preferiblemente de C_{1} a C_{8} (tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, amilo, isoamilo, hexilo, heptilo, octilo).

La referencia en la presente memoria a un grupo "arilo" indica un grupo aromático mono o bicíclico, tal como fenilo o naftilo.

Los grupos alquilo y arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, habrá generalmente de 1 a 3 sustituyentes presentes, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes. Los sustituyentes pueden incluir:

grupos que contienen carbono tales como

	alquilo,
	arilo, arilalquilo	(por ejemplo fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido);

: átomos de halógeno o grupos que contienen halógeno tales como

haloalquilo

(por ejemplo trifluorometilo)

: grupos que contienen oxígeno tales como

	alcoholes	(por ejemplo hidroxi, hidroxialquilo, (aril)(hidroxi)alquilo),
	éteres	(por ejemplo alcoxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),
	aldehídos	(por ejemplo carboxialdehido),
	cetonas	(por ejemplo alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcar-
		bonilo, arilcarbonilalquilo),
	ácidos	(por ejemplo carboxi, carboxialquilo),
	derivados de ácidos tales como los ésteres
		(por ejemplo alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcar-
		boniloxialquilo)
		y las amidas
		(por ejemplo aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonil-
		alquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo);

: grupos que contienen nitrógeno tales como

	aminas	(por ejemplo amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilami-
		noalquilo),
	azidas,

	nitrilos	(por ejemplo ciano, cianoalquilo),
	nitro;

: grupos que contienen azufre tales como

	tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas
		(alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, al-
		quilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilal-
		quilo, arilsulfonilalquilo);

: y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un heteroátomo,

\begin{minipage}{114mm} (por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo y carbolinilo). \end{minipage}

Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, nitrilo, halo, o grupos que contienen halógeno tales como el trifluorometilo.

Como se ha usado en la presente memoria, el término "alcoxilo" significa alquil-O- y "alcoílo" significa alquil-CO-.

Como se ha usado en la presente memoria, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor o cloro.

Los compuestos de la fórmula (1) pueden existir en una serie de formas diastereoméricas y/o enantioméricas. La referencia en la presente memoria a "un compuesto de fórmula (1)" hace referencia a todas las formas estereoisoméricas del compuesto e incluye una mención a los estereoisómeros no separables en una mezcla, racémica o no racémica, y a cada estereoisómero en su forma pura.

En los compuestos de fórmula (1), R^{1} es preferiblemente un grupo arilo sustituido o no sustituido seleccionado entre fenilo y naftilo, más preferiblemente R^{1} es un fenilo o un naftilo sustituido, más preferiblemente R^{1} es un fenilo o un naftilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes y lo más preferiblemente, R^{1} es un fenilo o un naftilo que tienen 1 ó 2 sustituyentes. En una realización preferida de la invención, R^{1} es un grupo fenilo mono- o di-sustituido, preferiblemente un grupo fenilo mono-sustituido.

Cuando R^{1} es un grupo naftilo, R^{1} es preferiblemente un grupo 2- naftilo.

Cuando R^{1} es un fenilo que tiene un sustituyente, el grupo fenilo está sustituido preferiblemente en para- o meta-. Cuando R^{1} es un fenilo que tiene dos sustituyentes, el grupo fenilo está preferiblemente 2,4-disustituido, 2,5-disustituido, 3,4-disustituido o 3,5-disustituido, y más preferiblemente 3,4-disustituido.

Los grupos sustituyentes preferidos se seleccionan de los halo (preferiblemente fluoro y cloro), trifluorometilo, butilo terciario, fenilo y CN.

Cuando R^{1} está disustituido, se prefiere que R^{1} esté sustituido con dos grupos halo, iguales o diferentes, preferiblemente igual, o con dos grupos trifluorometilo.

Los grupos R^{1} más preferidos son seleccionados entre 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-diclorofenilo y 3,4-difluorofenilo.

En el compuesto de fórmula (1), R^{2} es preferiblemente H, alquilo C_{1-4} o un fenilo mono-sustituido. Cuando R^{2} es un alquilo C_{1-4}, se prefiere que R^{2} sea un hidrocarburo acíclico, preferiblemente metilo o etilo. Cuando R^{2} es un fenilo mono-sustituido, se prefiere que R^{2} sea un fenilo sustituido con halo, preferiblemente sustituido en posición para-.

En una realización de la presente invención, R^{3} es alquilo, preferiblemente alquilo C_{1-4}, y más preferiblemente alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o hidrocarburo cíclico o acíclico saturado no sustituido.

En una realización adicional de la presente invención, R^{3} es seleccionado entre H y un alquilo C_{1-4}, preferiblemente entre H, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo e hidrocarburos cíclicos y acíclicos saturados no sustituidos, y más preferiblemente entre H, propilo, 2-propenilo, 2-propinilo y 2-hidroxipropilo.

Son compuestos particularmente preferidos los siguientes:

R^{1}	R^{2}	R^{3}
4-Cl-C_{6}H_{4}	H	2-propenilo
3,4-Cl_{2}-C_{6}H_{3}	H	2-propenilo
3,4-F_{2}-C_{6}H_{3}	H	2-propenilo
3-CF_{3}-C_{6}H_{4}	H	2-propenilo
4-CF_{3}-C_{6}H_{4}	H	2-propenilo
4-F-C_{6}H_{4}	H	2-propenilo
4-F-C_{6}H_{4}	H	2-propinilo
4-Cl-C_{6}H_{4}	H	2-propinilo
4-Cl-C_{6}H_{4}	4-Cl-C_{6}H_{4}	2-propenilo
4-Cl-C_{6}H_{4}	4-Cl-C_{6}H_{4}	2-hidroxipropilo
3-CF_{3}-C_{6}H_{4}	H	H
3-CF_{3}-C_{6}H_{4}	metilo	H

De estos, los compuestos preferidos son 3-(3,4-diclorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, 3-(3-(tri-
fluorometil)benciloxi)-N-(2-propenil) azetidin-1-carboxamida, 3-(4-(trifluorometil)benciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, 3-(4-fluorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, 3-(bis-(4-clorofenil)metoxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, (R)-3-(bis-(4-clorofenil)metoxi)-N-(2-hidroxipropil)azetidin-1-carboxamida, 3-(1-(3-trifluorometilfenil)etiloxi)-azetidin-1-carboxamida, y 3-(3-(trifluorometil)benciloxi)-azetidin-1-carboxamida.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto según la presente invención para uso terapéutico.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en el tratamiento (incluyendo profilaxis) de trastornos del SNC. En particular, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en el tratamiento (incluyendo profilaxis) de ansiedad, epilepsia, insomnio, incluyendo insomnio debido a los viajes e insomnio asociado a enfermedades terminales, síndrome de abstinencia del alcohol, dolores crónicos y agudos, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, demencia senil) y síntomas relacionados con la abstinencia de toxicomanía. Los compuestos también pueden ser usados en el alivio de espasticidad. Los compuestos de la presente invención también pueden ser usados para la relajación muscular previa a una operación o manipulación quirúrgica o como pre-medicación previa a una operación. En una realización preferida de la presente invención, los compuestos se usan en el tratamiento (incluyendo profilaxis) de ansiedad o epilepsia.

Ansiedad incluye trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de pánico, trastorno de pánico con agorafobia, fobias simples (específicas) (por ejemplo aracnofobia, ansiedad por actuación tal como hablar en público), fobias sociales, trastorno de estrés post-traumático, ansiedad asociada a la depresión, y trastorno obsesivo compulsivo (TOC).

La epilepsia es un trastorno crónico caracterizado por convulsiones recurrentes. Existen dos formas de epilepsia - epilepsia parcial y generalizada - y cada tipo se subdivide en idiopático (causa desconocida) o sintomático (causa conocida). Hay dos tipos fundamentales de convulsiones: convulsiones parciales que incluyen convulsiones parciales simples, convulsiones parciales complejas y convulsiones parciales generalizadas secundariamente; y convulsiones generalizadas que incluyen convulsiones tónico-clónicas (epilepsia mayor), convulsiones de ausencia (epilepsia menor), convulsiones mioclónicas, convulsiones atónicas, convulsiones clónicas, y convulsiones tónicas.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo profilaxis) de trastornos del SNC, preferentemente ansiedad, epilepsia, insomnio, incluyendo insomnio debido a los viajes e insomnio asociado a enfermedades terminales, síndrome de abstinencia del alcohol, dolores crónicos y agudos, enfermedades neurodegenerativas, síntomas relacionados con la abstinencia de abuso de sustancias o espasticidad, y más preferiblemente ansiedad o epilepsia.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para la relajación muscular previa a una operación o manipulación quirúrgica o como pre-medicación previa a una operación.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados según el esquema de reacción (en el que P es un grupo protector de nitrógeno). R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se han definido previamente. El éter (IV) puede formarse mediante la reacción del azetidinol (II) con un arilalcanol (III, X = OH) y dicarboxilato de dietilazo y trifenilfosfina o con un cloruro, bromuro, ioduro, mesilato o tosilato de arilalquilo (III, X = Cl, Br, I, mesilato, tosilato) y una base fuerte tal como hidruro sódico. La formación de la azetidina (V) puede realizarse mediante la reacción de (IV) con un agente apropiado para la desprotección del nitrógeno. Por ejemplo, si P es un grupo difenilmetilo, entonces la desprotección puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con cloroformato de 1-cloroetilo seguido de metanol. La urea (I) se forma mediante la reacción de azetidina (V) con un N-alquilisocianato o un cloruro de N-alquilcarbamoilo y una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. Como alternativa, la urea puede prepararse directamente a partir de la azetidina (IV) sin aislamiento de un intermediario tal como la amina secundaria (V). Por ejemplo, cuando P es un grupo difenilmetilo, la azetidina (IV) puede tratarse con fosgeno seguido de una amina R^{3}NH_{2} para dar la urea (I) directamente.

Esquema de reacción

2

La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la presente invención en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un procedimiento de preparación de dicha composición que comprende combinar un compuesto según la presente invención con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo un comprimido, cápsula, solución acuosa u oleosa, suspensión o emulsión; para uso tópico incluyendo vía transmucosa y transdérmica, por ejemplo una crema, ungüento, gel, solución o suspensión acuosa u oleosa, pomada, parche o emplaste; para uso nasal, por ejemplo un inhalador, nebulizador nasal o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio; para la administración por inhalación, por ejemplo un polvo finamente dividido o un aerosol líquido; para uso sub-lingual o bucal, por ejemplo un comprimido o cápsula; o para uso parenteral (incluyendo vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo una solución o suspensión acuosa u oleosa estéril. En general, las composiciones anteriormente mencionadas pueden prepararse de manera convencional, usando excipientes convencionales, empleando técnicas estándar bien conocidas para los expertos en el campo de la farmacia. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral.

Para la administración oral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en forma de comprimidos o cápsulas o como una solución o suspensión acuosa.

Los comprimidos para administración oral deben incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes apropiados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, en caso de estar presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal.

Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite, como aceite de cacahuete, vaselina líquida o aceite de oliva.

Para la administración intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a unos valores apropiados de pH e isotonicidad. Los vehículos acuosos adecuados incluyen la solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Las suspensiones acuosas según la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante, tal como la lecitina. Los conservantes adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y de n-propilo.

Se apreciará que los niveles de dosificación usados pueden variar en un amplio intervalo dependiendo del compuesto usado, de la gravedad de los síntomas exhibidos por el paciente y del peso corporal del paciente.

La invención será descrita ahora en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención se ha descrito únicamente a modo de ejemplos y puede realizarse la modificación de los detalles sin apartarse del alcance de la invención.

Parte experimental Medida de la afinidad de unión de [^{35}S]-TBPS al receptor GABA_{A}

La capacidad de los compuestos de ensayo para unirse al receptor GABA_{A} se midió en membranas preparadas a partir de cerebro anterior de rata usando el procedimiento descrito por Green et al (Green, A.R., Misra, A., Murray, T.K., Snape, M.F. & Cross, A.J. Neuropharmacology, 1996, 35, 1243-1250).

Los ensayos de unión fueron realizados en placas de microvaloración de plástico. En cada estudio, el volumen de ensayo total contenía [^{35}S]-TBPS (1 nM como concentración final), preparación de membrana y fármacos de desplazamiento cuando era apropiado. Las soluciones de fármaco fueron preparadas a una concentración de 10 mM en un disolvente apropiado (EtOH, DMSO o H_{2}O) y después se diluyeron con tampón de ensayo. La unión no específica fue determinada usando GABA. La concentración de ligando libre fue determinada mediante el recuento de alícuotas de la solución de [^{35}S]-TBPS. La concentración de los compuestos de ensayo necesaria para desplazar el 50% de la unión específica (CI_{50}) fue determinada mediante curvas de desplazamiento. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Afinidades de unión al receptor GABA_{A}

Número de ejemplo	CI_{50}(\muM)
2	56
3	87
4	91
6	64
7	32

Antagonismo de convulsiones inducidas por 3-MPA

Diversos modelos de convulsiones en animales están disponibles para el examen y caracterización de fármacos anticonvulsivos (antiepilépticos). La mayoría de los modelos emplean un convulsionante químico para inducir convulsiones y la eficacia anticonvulsiva de compuestos nuevos es medida en términos de su capacidad de aumentar la dosis de convulsionante necesaria para inducir una respuesta de convulsión (o para prolongar la latencia de la aparición de la convulsión después de una dosis intravenosa rápida del convulsionante). La mayoría de convulsionantes químicos actúan bloqueando la función neurotransmisora del ácido gama-aminobutírico (GABA), el neurotransmisor inhibidor predominante en el cerebro de los mamíferos. Esto puede ser logrado bloqueando la acción postsináptica de GABA usando pentilentetrazol o bicuculina, o mediante una acción presináptica usando inhibidores de la síntesis de GABA para reducir la liberación de GABA en la sinapsis. En este caso, el inhibidor de glutamato descarboxilasa (GAD), el ácido 3-mercaptopropiónico (3-MPA), fue usado como el agente provocador de la convulsión. Los efectos anticonvulsivos de los compuestos de ensayo fueron determinados por su capacidad de aumentar significativamente la dosis de 3-MPA necesaria para iniciar una respuesta de convulsión.

En estos estudios se usaron ratones macho albinos de la cepa T/O (obtenidos de Tuck) que pesaban entre 28-40 g. Los animales fueron asignados al azar a grupos de tratamiento y fueron administrados vehículo o fármaco de ensayo (a una dosis de 30mg/kg) por vía oral a grupos de 12 animales 60 minutos antes de la administración intravenosa rápida de una dosis de 3-MPA. Inmediatamente después de la administración de 3-MPA, cada ratón fue colocado individualmente en una jaula para su observación. La respuesta de convulsión de cada animal fue evaluada cuantitativamente como presente o ausente (respuesta o no-respuesta) durante el período de 5 minutos inmediatamente posterior a la administración de 3-MPA. Una respuesta de convulsión fue definida como el comienzo de la fase clónica inicial de la convulsión (pérdida abrupta de los reflejos de enderezamiento acompañado de vocalización). El umbral de la convulsión (en términos de mg/kg i.v. de 3-MPA necesario para provocar una respuesta de convulsión) fue determinado en cada grupo de tratamiento mediante un procedimiento secuencial alternativo seguido de análisis de probabilidad de los datos cuánticos. Se prepararon una serie de dosis de 3-MPA (12,5 - 200,0 mg/kg i.v.) crecientes por un factor geométrico constante (\sqrt[3]{2}), que se encontró en estudios pilotos que generaba datos apropiados para el análisis por este procedimiento.

En estos estudios, el 3-MPA fue obtenido de Sigma.

Los compuestos de ensayo fueron preparados como soluciones disueltas en un 45% p/v de 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina acuosa. El 3-MPA fue disuelto en una solución salina isotónica y su pH fue ajustado a 6 usando una solución de hidróxido sódico 1M. Los fármacos fueron administrados en un volumen de dosis de 10 ml/kg de peso corporal. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2 Antagonismo de convulsiones inducidas por 3-MPA: Resultados del ensayo

Compuesto	SC	SV
Ejemplo 1	35,98	15,7
Ejemplo 2	66,7	16,2
Ejemplo 3	129,3	15,6
Ejemplo 4	75,7	16,2
Ejemplo 5	42,8	15,6

SC = umbral de convulsión después del tratamiento con el fármaco de ensayo

SV = umbral de convulsión en el grupo tratado con el vehículo.

Medida de la actividad ansiolítica en ratones usando el modelo de laberinto radial elevado

El "laberinto radial" elevado es una modificación del modelo de laberinto en cruz elevado de ansiedad que incorpora tanto medidas tradicionales como etnológicas nuevas al análisis de los efectos de los fármacos (Shepherd, J.K., Grewal, S.S., Fletcher, A., Hill, D.J. and Dourish, C.T., Behavioural and pharmacological characterisation of the elevated "zero-maze" as an animal model of anxiety. Psychopharmacology, 1994, 116, 56-64).

Se usan ratas macho Sprague-Dawley (Charles River) que pesan 300-440 g. Los animales se alojan en grupos (5 por jaula; tamaño de la jaula: 40 x 40 x 20 cm) en un ambiente de temperatura controlada (20\pm2ºC), bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (las luces se encienden a las 08:00 horas). La comida y el agua se encuentran a libre disposición. Cuatro horas antes de la prueba, los animales son transferidos a jaulas limpias y llevados al cuarto de ensayo para que se habitúen al entorno de la prueba.

El laberinto se compone de una plataforma anular de Perspex negra (105 cm de diámetro, 10 cm de ancho) elevada a 65 cm por encima del nivel del suelo, y dividida equitativamente en cuatro cuadrantes. Dos cuadrantes enfrentados se cercan por paredes de Perspex rojo transparente (27 cm de altura) en los bordes tanto interior como exterior de la plataforma, mientras que los dos cuadrantes enfrentados restantes son rodeados únicamente por una pestaña de Perspex (1 cm de alto) que sirve de guía táctil a los animales en estas áreas abiertas. Para facilitar la medida de la actividad locomotriz, el equipo está dividido en octantes, dividiendo cada cuadrante en mitades iguales usando líneas blancas de alto contraste. El equipo está iluminado por una luz roja tenue colocada de tal manera que suministra niveles de lux similares en ambos cuadrantes abierto y cerrado (40-60 lux). Una cámara de vídeo, conectada a un VCR que se encuentra en un cuarto de observación adyacente, está montada en lo alto para poder grabar el comportamiento en el laberinto para análisis posteriores.

El clorohidrato de clorodiazepóxido [CDP; Sigma Chemical Co. Ltd,. Poole], del que se ha demostrado previamente que muestra efectos robustos de tipo ansiolítico en laberintos radiales, sirve como control positivo. Los fármacos se disuelven típicamente en una solución al 45% de 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, y se administra por vía oral con sonda esofágica 1 hora antes de la prueba del laberinto radial.

Las ratas se sitúan en un cuadrante cerrado y se graba en una cinta de vídeo un período de ensayo de 5 minutos. El laberinto se limpia con una solución del 5% de metanol/agua y se seca meticulosamente entre sesiones de ensayo. Se anotan cinco parámetros de comportamiento: [1] porcentaje de tiempo pasado en áreas abiertas; [2] frecuencia de levantamientos de la cabeza por encima de los bordes de la plataforma cuando los sujetos se encuentran tanto en los cuadrantes abiertos o al final de los cuadrantes cerrados; [3] frecuencia de posturas de tensión-vigilancia (SAP) de los cuadrantes cerrados a los abiertos, determinadas cuando el sujeto, en un cuadrante cerrado, exhibe una postura corporal alargada estirada hacia delante habiendo pasado al menos el hocico sobre la división abierta/cerrada; [4] frecuencia de encabritamiento; y [5] número de veces que ha cruzado las líneas. Los animales se evaluaron como habiendo estado en el área abierta cuando las cuatro patas estaban en un cuadrante abierto, y en el área cerrada únicamente cuando las cuatro patas pasaron sobre la división abierta/cerrada. Todos los ensayos se llevaron a cabo entre las 11:00 y las 17:00 horas.

Se considera como una medida de actividad ansiolítica un aumento en la frecuencia de levantamientos de cabeza. El compuesto del ejemplo 1 fue encontrado efectivo a una dosis de 30 mg/Kg.

Química Preparación de 1-(difenilmetil)-3-azetidinol

Este compuesto fue preparado según el procedimiento de Anderson y Lok (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953, cuya descripción se ha incorporado aquí como referencia), punto de fusión 111-112ºC (punto de fusión en la bibliografía 113ºC).

Preparación de 3-(4-clorobenciloxi)-1 -(difenilmetil) azetidina (1)

Se añadió una solución de 1-difenilmetil-3-azetidinol (25 mmol) en DMF (100 mL) a 0ºC a una suspensión de NaH (60% disp. en aceite, 30 mmol) en DMF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se añadió gota a gota a 0ºC cloruro de 4-clorobencilo (25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía [SiO_{2}; hexano-acetato de etilo (9:1)] para obtener el producto en forma de un aceite amarillo (7,3 g, 80%). El material se usó en el siguiente paso sin una purificación adicional.

Ejemplo 1 3-(4-clorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida (2)

Se añadió una solución de fosgeno (1,75 M en tolueno, 24 mmol) a 0ºC a una solución del compuesto (1) (20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se concentró a vacío, después se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) y se trató con alilamina (42 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, después se añadió agua (40 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 mL). Las fases orgánicas se lavaron con HCl diluido (20 mmol) y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se trituró usando dietiléter para dar el producto (2) en forma de un sólido cristalino (3,5 g, 60%), punto de fusión 110-111ºC. Encontrado: C, 59,84; H, 6,11; N, 9,98. C_{14}H_{17}ClN_{2}O_{2} requiere: C, 59,89; H, 6,10; N, 9,97%.

Preparación de 3-(3,4-diclorobenciloxi)-1-(difenilmetil) azetidina (3)

Este material se preparó a partir de 1-difenilmetil-3-azetidinol (6,0 g) y alfa,3,4-triclorotolueno usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) (rendimiento 92%).

Ejemplo 2 3-(3,4-diclorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida (4)

Este material se preparó a partir del compuesto (3) (9,2 g) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2) (rendimiento 75%), punto de fusión 88-89ºC. Encontrado: C, 53,43; H, 5,18; N, 8,85. C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2} requiere C, 53,35; H, 5,12; N, 8,88%.

Preparación de 3-(3-(trifluorometil)benciloxi)-1-(difenilmetil)azetidina (5)

Este material se preparó a partir de 1-difenilmetil-3-azetidinol (5 g) y alfa'-bromo-alfa,alfa,alfa-trifluoro-m-xileno usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) (rendimiento 91%).

Ejemplo 3 3-(3-(trifluorometil)benciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida (6)

Este material se preparó a partir del compuesto (5) (7,5 g) usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) (rendimiento 64%), punto de fusión 108ºC. Encontrado: C, 57,29; H, 5,44; N, 8,87. C_{15}H_{17}F_{3}N_{2}O_{2} requiere C, 57,32; H, 5,45; N, 8,91%.

Preparación de 3-(4-(trifluorometil)benciloxi)-1-(difenilmetil)azetidina (7)

Este material se preparó a partir de 1-difenilmetil-3-azetidinol (6,0 g) y \alpha'-bromo-\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-xileno usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) (rendimiento 77%).

Ejemplo 4 3-(4-(trifluorometil)benciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida (8)

Este material se preparó a partir del compuesto (7) (7,7 g) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2) (rendimiento 72%), punto de fusión 120ºC. Encontrado: C, 57,27; H, 5,45; N, 8,86. C_{15}H_{17}F_{3}N_{2}O_{2} requiere C, 57,32; H, 5,45; N, 8,91%.

Preparación de 3-(4-fluorobenciloxi)-1-(difenilmetil) azetidina (9)

Este material se preparó a partir de 1-difenilmetil-3-azetidinol (6,0 g) y bromuro de 4-fluorobencilo usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) (rendimiento 83%).

Ejemplo 5 3-(4-fluorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida (10)

Este material se preparó a partir del compuesto (9) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2), punto de fusión 97-99ºC. Encontrado: C, 63,57; H, 6,59; N, 10,66. C_{14}H_{17}ClN_{2}O_{2} requiere C, 63,62; H, 6,48; N, 10,59.

Preparación de 3-(bis-(4-clorofenil)metoxi-1-difenilmetil)azetidina (11)

Se calentó a reflujo una solución de 4,4'-diclorobencidrol (25 mmol), ácido p-toluensulfónico (18,4 mmol) y 1-(difenilmetil)-3-azetidinol (8,4 mmol) en benceno (100 mL) en un equipo Dean-Stark durante 3 horas. La solución se enfrió, se lavó con bicarbonato sódico (solución acuosa saturada, 100 mL), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía [SiO_{2}; hexano-dietiléter (5:1)] para obtener el producto (11) en forma de un aceite espeso que cristaliza en reposo (2,4 g, 62%).

Ejemplo 6 3-(bis(4-clorofenil)metoxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida (12)

Este material se preparó a partir del compuesto (11) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2) (rendimiento 17%) en forma de un sólido cristalino. Encontrado: C, 56,38; H, 5,10; N, 6,51. C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2}\cdot2H_{2}O requiere: C, 56,21; H, 5,66; N, 6,56%.

Ejemplo 7 Preparación de (R)-3-(bis(4-clorofenil)metoxi)-N-(2-hidroxipropil)azetidin-1-carboxamida (13)

Este material se preparó a partir del compuesto (11) y (R)-(-)-1-amino-2-propanol usando el procedimiento descrito para el compuesto (2) (rendimiento 57%) en forma de un sólido cristalino. Encontrado: C, 58,74; H, 5,42; N, 6,84. C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{3} requiere: C, 58,69; H, 5,42; N, 6,84%.

Ejemplo 8 3-(3-trifluorometil)benciloxi-N-azetidin-1-carboxamida (14)

Se le añadió a una solución de 3-(3-trifluorometil)benciloxi-1-(difenilmetil)azetidina (5) (5,3 mmol) en diclorometano (15 mL) a 0ºC, una solución de fosgeno (1,75M en tolueno, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró a vacío, después se redisolvió en THF (15 mL) y se trató con hidróxido de amonio (5 mL), añadido en una porción, a 0ºC. La reacción se agitó vigorosamente durante 15 horas a temperatura ambiente, después se añadieron agua (50 mL) y acetato de etilo (40 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se trituró usando acetato de etilo (10 mL) para obtener (14) en forma de un sólido (0,91 g, 63%), punto de fusión 167ºC (acetato de etilo).

Encontrado: C, 52,44; H, 4,72; N, 10,23. C_{14}H_{17}ClN_{2}O_{2} requiere: C, 5,56; H, 4,78; N, 10,21.

Preparación de 3-(1-(3-trifluorometilfenil)etiloxi)-1-(difenilmetil)azetidina (15)

Se añadió a una solución de alcohol á-metil-3-trifluorometilbencílico (53 mmol), diisopropiletilamina (105 mmol) en diclorometano (150 mL) en atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0ºC, se le añadió cloruro de metanosulfonilo (63,1 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 15 horas. Se añaadió agua (200 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, se vertió sobre carbonato potásico (10% p/p solución acuosa, 200 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron primero con salmuera (50 mL) y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en etiléter y se lavó a través de una capa de sílice, eluyéndose con más éter. El filtrado se concentró a vacío. Este material se usó directamente, como se muestra a continuación.

Se pipeteó una solución de 1-difenilmetil-3-azetidinol (42 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a una suspensión de NaH (60% disp. en aceite, 50 mmol) en dimetilformamida (80 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se añadió gota a gota el material en bruto anterior (se asumen 53 mmol) en forma de una solución de dimetilformamida (30 mL) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), los extractos se lavaron con agua (200 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo 9/1) para obtener 3-(1-(3-trifluorometilfenil)etiloxi)-1-(difenilmetil)azetidina (15) en forma de un aceite amarillo (11,2 g; rendimiento 65%). Este material se usó en el paso siguiente sin una purificación adicional.

Ejemplo 9 3-(1-(3-trifluorometilfenil)etiloxi)-azetidin-1-carboxamida (16)

Este material se preparó a partir del compuesto (15) usando el procedimiento descrito para el compuesto (14) (rendimiento 62%) en forma de un sólido cristalino, punto de fusión 130,5-131,5ºC (diisopropiléter).

Encontrado: C, 54,24; H, 5,26; N, 9,69. C_{14}H_{17}ClN_{2}O_{2} requiere: C, 54,17; H, 5,24; N, 9,71.

Ejemplos 10 a 43 - véase Tabla 3

Los productos se prepararon usando los procedimientos descritos para el compuesto (2).

(Tabla pasa página siguiente)

3

4

5

6

7

Notas al pie de la Tabla 3:

Nota al pie a: IR: 3296, 2980, 2943, 2877, 1638, 1545, 1400, 1377, 1330, 1203, 1166, 1127, 1073, 706 cm^{-1}.

Nota al pie b: IR: 3319, 2963, 2872, 1634, 1549, 1469, 1403, 1327, 1269, 1184, 1130, 1083, 818 cm^{-1}.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (1) o un compuesto de adición farmacéuticamente aceptable del mismo

8

en la que

R^{1} es arilo;

R^{2} es H, alquilo o arilo; y

R^{3} es hidrógeno o alquilo;

en la que los citados grupos alquilo se seleccionan independientemente entre radicales hidrocarburo ramificados y no ramificados, cíclicos y acíclicos, saturados e insaturados, sustituidos y no sustituidos; y en la que los citados grupos arilo se seleccionan independientemente entre grupos aromáticos mono- y bicíclicos, sustituidos y no sustituidos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo arilo sustituido o no sustituido seleccionado entre fenilo y naftilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} tiene 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R^{1} está sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, trifluorometilo, butilo terciario, CN y fenilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que el citado grupo halo es fluoro o cloro.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} tiene un sustituyente y es un grupo fenilo meta- o para-sustituido.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es seleccionado entre un fenilo 2,4-disustituido, un fenilo 2,5-disustituido, un fenilo 3,4-disustituido y un fenilo 3,5-disustituido.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 u 8, en el que R^{1} está sustituido con dos grupos halo, iguales o diferentes, o con dos grupos trifluorometilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{1} está dicloro- o difluoro-sustituido.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es H.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{2} es un alquilo C_{1-4}.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{2} es un fenilo mono-sustituido.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{3} es alquilo.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R^{3} es alquilo C_{1-4}.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R^{3} es alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo.

\newpage

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R^{3} es hidrocarbil cíclico o acíclico saturado no sustituido.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R^{3} se selecciona entre propilo, 2-propenilo, 2-propinilo y 2-hidroxipropilo.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{3} es H.

20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre 3-(4-clorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, 3-(3,4-diclorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, 3-(3-(trifluorome-
til)benciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, 3-(4-(trifluorometil)benciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carbo-
xamida, 3-(4-fluorobenciloxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, 3-(bis(4-clorofenil)metoxi)-N-(2-propenil)azetidin-1-carboxamida, (R)-3-(bis(4-clorofenil)metoxi)-N-(2-hidroxipropil)azetidin-1-carboxamida, 3-(1-(3-trifluorometilfenil)etiloxi)-azetidin-1-carboxamida y 3-(3-(trifluorometil)benciloxi)-azetidin-1-carboxamida.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso en terapia.

22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC.

23. El uso según la reivindicación 22, en el que el citado medicamento es para el tratamiento de ansiedad, epilepsia, insomnio, incluyendo insomnio debido a los viajes e insomnio asociado a enfermedades terminales, síndrome de abstinencia del alcohol, dolores crónicos y agudos, enfermedades neurodegenerativas, síntomas relacionados con la abstinencia de toxicomanía o espasticidad.

24. El uso según la reivindicación 22, en el que el citado medicamento es para el tratamiento de la ansiedad o epilepsia.

25. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para la relajación muscular previa a una operación o una manipulación quirúrgica o como pre-medicación previa a una operación.

26. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en el que el citado tratamiento es tratamiento profiláctico.