ES2207202T3 - Procedimiento para producir derivados de acido 6-cianometil-1, 3-dioxano-4-acetico. - Google Patents
Procedimiento para producir derivados de acido 6-cianometil-1, 3-dioxano-4-acetico.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir un derivado de ácido 6-cianometil-1, 3-dioxano-4-acético de la fórmula general (3): en la que R1, R2 y R3 cada uno de forma independiente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar un derivado de ácido 3, 5-dihidroxi-6- halohexanoico de la fórmula general (1): en la que R1 es como se ha definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno, con un agente de cianación para la sustitución de un grupo ciano por el átomo de halógeno para proporcionar un derivado de ácido 6-ciano-3, 5-dihidroxihexanoico de la fórmula general (2): en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que contienen 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de carbono, seguido por una reacción de formación de acetal del mismo con un reactivo formador de acetal en presencia de un catalizador ácido.
Description
Procedimiento para producir derivados de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético.
La presente invención trata de un procedimiento
para producir derivados de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético,
procedimiento mediante el cual se puede producir un intermedio de
compuestos medicinales, en particular,
1,1-dimetiletil (4R,
6R)-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
(fórmula (9)),
que es un intermedio importante para la
producción del inhibidor de la HMG coenzima A reductasa
atrovastatina (descrito en la Solicitud de Patente Internacional
93/07115, y
similares.
En el documento de solicitud de patente
internacional 89/07598 se describe un procedimiento que se inicia
con ácido ascórbico y un procedimiento que se inicia con un epóxido
ópticamente activo para la producción de
1,1-dimetiletil (4R,
6R)-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato.
Sin embargo, para la posterior producción a partir de materias
primas fácilmente disponibles en el mercado, cualquiera de los dos
procedimientos requiere un número excesivamente elevado de etapas y
es complicado.
En la memoria descriptiva de la patente de EE.UU.
nº 5.103.024 se describe un procedimiento que comienza con
(4R-cis)-1,1-dimetiletil-6-hidroximetil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato,
del cual deriva la sustancia deseada a través de dos etapas,
conversión en un arilsulfonato y cianación. Sin embargo, el
material de partida descrito en ella es caro y es necesario un
procedimiento sintético de varias etapas para la preparación del
propio material de partida a partir de los materiales disponibles
comercialmente.
En la memoria descriptiva de la patente de EE.UU.
nº 5.155.251 se describe un procedimiento para la producción del
producto deseado, que comprende la cianación de un éster de ácido
(S)-4-cloro-3-hidroxibutírico,
la reacción con un anión enolato derivado de acetato de
ter-butilo para proporcionar
(5R)-1,1-dimetiletil-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
y la reducción estereoselectiva del grupo carbonilo de la cetona
del mismo con un hidruro, seguido por la conversión del
1,3-diol resultante en la correspondiente
acetonida.
En la hoja de Solicitud de Patente Internacional
97/00968, se describe un procedimiento para producir el producto
deseado, que comprende reducir estereoselectivamente el compuesto
5(R)-1,1-dimetiletil-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
con un microorganismo, seguido por la conversión del
1,3-diol resultante en la correspondiente
acetonida.
Mientras que el compuesto
(5R)-1,1-dimetiletil
6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato,
que habitualmente se usa en los procedimientos descritos de la
descripción de la Patente de EE.UU. nº 5.155.251 y en la Solicitud
de Patente Internacional abierta a consulta por el público 97/00968,
se puede preparar mediante el procedimiento descrito en la
descripción de la Patente de EE.UU. nº 5.155.251, las
investigaciones llevadas a cabo por los presentes inventores
revelaron que en la reacción de cianación del éster de ácido
(S)-4-cloro-3-hidroxibutírico
de ese procedimiento se produce una reacción secundaria
desfavorable, es decir una reacción secundaria que resulta de la
formación de epóxido en las condiciones de la reacción (J. Org.
Chem., 32 (1967), pág. 3888), que da lugar a una disminución
del rendimiento de la reacción y de la pureza del producto.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento para producir un derivado de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
de la fórmula general (3), que es un intermedio importante de
compuestos medicinales,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3}, cada uno de
forma independiente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que
contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo que contiene
7 a 12 átomos de carbono y un isómero ópticamente activo del mismo a
partir de una materia prima fácilmente disponible en el mercado, a
bajo coste y con rendimientos
elevados.
Los presentes inventores realizaron extensas
investigaciones en un intento de resolver los problemas citados
anteriormente y, como resultado, tuvieron éxito en el desarrollo de
un procedimiento que usa como material de partida un derivado de
ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
de la fórmula general (1):
en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono,
un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de carbono, y X representa un
átomo de halógeno, que puede prepararse fácilmente a partir del
éster de ácido
4-cloro-3-hidroxibutírico
fácilmente disponible en el mercado con buenos rendimientos mediante
un procedimiento de dos etapas conocido por sí mismo, por ejemplo,
y mediante el cual derivados de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
de la fórmula general
(3):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente, y R^{2} y R^{3}, cada uno de forma independiente,
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contienen 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que contienen 6 a 10 átomos
de carbono o un grupo aralquilo que contienen 7 a 12 átomos de
carbono, pueden producirse de forma eficaz mediante un procedimiento
de dos
etapas.
Por tanto, la invención proporciona un
procedimiento para producir un derivado de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
de la fórmula general (3) citada anteriormente,
que comprende hacer reaccionar el derivado de
ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
de la fórmula general (1) citada anteriormente con un agente de
cianación para la sustitución de un grupo ciano por el átomo de
halógeno, para proporcionar un derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
de la fórmula general (2):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente, seguida por una reacción de formación de acetal del
mismo con un reactivo de formación de acetal en presencia de un
catalizador
ácido.
En particular, los presentes inventores acaban de
descubrir que la reacción de sustitución de X que se produce tras
la reacción de un derivado de ácido 3,5
dihidroxi-6-halohexanoico de la
fórmula general (1) citada anteriormente con un agente de cianación
progresa de manera muy efectiva debido al efecto de los grupos
vecinos a través del grupo hidroxi adyacente a X y, como resultado,
se puede producir con gran eficiencia el correspondiente derivado de
ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
de la fórmula general (2) citada anteriormente.
Además, los presentes inventores encontraron que
cuando un derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
ópticamente activo se usa como material de partida, se pueden
producir los correspondientes derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
ópticamente activo y derivado de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético,
reteniendo la configuración de cada centro de asimetría.
A continuación se explica la invención con
detalle.
Los presentes inventores encontraron dos vías de
producción de un derivado de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
(3) a partir del correspondiente derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1), como se muestra en el esquema 1 a continuación,
Esquema
1
La primera vía (en lo sucesivo denominada "vía
A") constituye un procedimiento para producir un derivado de
ácido 6-cianometil-1,
3-dioxano-4-acético
(3), que comprende la cianación de un derivado de ácido 3,
5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1) con un agente de cianación (etapa 1) y someter el derivado de
ácido
6-ciano-3,5-hidroxihexanoico
resultante (2) a una reacción de formación de acetal con un
reactivo de formación de acetal en presencia de un catalizador ácido
(etapa ii).
En cuanto al material de partida común para la
vía A, es decir el derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
de la fórmula general (1):
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que
contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo que contiene
7 a 12 átomos de
carbono.
Como los grupos citados anteriormente alquilo con
1 a 12 átomos de carbono, grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono
y grupo aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono, pueden mencionarse,
por ejemplo, metilo, etilo, 1, 1-dimetiletilo,
hexilo, dodecanilo, fenilo, tolilo, naftilo, bencilo,
p-metoxibencilo, naftiletilo y similares. Entre
ellos el preferido es el 1, 1-dimetiletilo.
X es un átomo de halógeno, preferiblemente un
átomo de cloro, bromo o yodo, más preferiblemente un átomo de
cloro.
Para el derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1), que es un compuesto quiral que tiene dos átomos de carbono
asimétrico. hay cuatro isómeros ópticos, a saber isómeros (3S, 5S),
(3S, 5R), (3R, 5S) y (3R, 5R). En la presente invención, pueden
usarse todos estos isómeros ópticamente activos. También es posible
usar un derivado de ácido 3,
5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1) que es una mezcla compuesta de una pluralidad de tales
isómeros. El preferido es el isómero ópticamente activo (3R, 5S) de
la siguiente fórmula general (4):
Por tanto, el derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1) más preferido es 1,1-dimetiletil (3R,
5S)-5-cloro-3,5-dihidroxihxanoato.
El derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1) puede prepararse a partir de un éster de ácido
4-cloro-3-hidroxibutírico
comercialmente disponible con rendimientos elevados en dos etapas,
por ejemplo mediante un procedimiento conocido per se. Por
tanto, puede prepararse 1,1-dimetiletil (3R,
5S)-6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
a partir del éster de ácido
(S)-4-cloro-3-hidroxibutírico
(por ejemplo, la descripción de la patente de EE.UU. nº 1.723.728),
que puede producirse a escala de producción elevada, por ejemplo,
mediante el procedimiento descrito en la descripción de la patente
de EE.UU. nº 5.278.313, según el siguiente esquema 2:
Esquema
2
En la etapa (i) de la ruta a según la presente
invención, como agente de cianación se puede usar un cianuro. El
cianuro incluye, entre otros, cianuro de sodio, cianuro de potasio,
cianuro de calcio, cianuro de plata, cianuro de tetraetilamonio,
cianuro de tetrabutilamonio y similares. Se prefiere el cianuro de
sodio o el cianuro de potasio.
En la etapa (I) de la ruta A según la presente
invención, el agente de cianación se usa preferiblemente en una
cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, más preferiblemente de 1 a
2 equivalentes molares, respecto al derivado del ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1).
En cuanto al disolvente que se puede usar en la
etapa (I) de la ruta A según la presente invención, se pueden
mencionar, por ejemplo, agua y un disolvente orgánico. El
disolvente orgánico incluye, entre otros, disolventes de tipo
alcohol tales como metanol, etanol, butanol, alcohol isopropílico,
etilenglicol y metoxietanol; disolventes de tipo hidrocarburo tales
como benceno, tolueno y ciclohexano; disolventes de tipo éter tales
como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
metil t-butil éter y dimetoxietano; disolventes de
tipo éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo;
disolventes de tipo cetona tales como acetona y metil etil cetona;
disolventes halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y
1,1,1-tricloroetano; disolventes que contienen
nitrógeno tales como dimetilformamida, acetamida, formamida y
acetonitrilo; disolventes apróticos polares tales como dimetil
sulfóxido, N-metilpirrolidona y triamida
hexametilfosfórica y así sucesivamente. Los disolventes mencionados
pueden usarse de forma individual o pueden usarse dos o más de
ellos combinados. Entre los disolventes mencionados se prefieren
agua, dimetilformamida, acetamida, formamida, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y
similares.
En la etapa (I) de la ruta a según la presente
invención, la temperatura de reacción se encuentra dentro del
intervalo de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción en la etapa (I) de la ruta
A según la presente invención puede variar en función de las
condiciones de reacción pero generalmente es de varios minutos a 10
horas.
Para recuperar el producto de la mezcla de
reacción, se puede llevar a cabo un procedimiento convencional para
tratamiento posterior. Por tanto, por ejemplo, tras completarse la
reacción se añade agua a la mezcla de reacción y se lleva a cabo un
procedimiento de extracción usando un disolvente de extracción
convencional, como acetato de etilo, dietiléter, cloruro de
metileno, tolueno, hexano o similares. El disolvente de la reacción
y el disolvente de la extracción se destilan del extracto obtenido
de esta manera mediante un procedimiento como calentar en
condiciones de presión reducida, tras lo cual se obtiene el
producto deseado. Tal procedimiento de extracción puede llevarse a
cabo después de destilar el disolvente de la reacción mediante un
procedimiento como el calentamiento en condiciones de presión
reducida inmediatamente después de la finalización de la reacción.
Mientras que el producto obtenido de esta manera es casi puro, la
pureza puede además aumentarse mediante purificación usando medios
convencionales tales como purificación por cristalización,
destilación fraccional, cromatografía en columna, etc.
El derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
de fórmula general (2):
obtenido en la etapa (I) de la ruta A según la
invención retiene la configuración de cada uno de los dos átomos de
carbono asimétricos del derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1) usado y, por tanto, los derivados (3S, 5S), (3S, 5R), (3R, 5S)
y (3R, 5R) de ácido
3,5-dihroxi-6-halohexanoico
dan los correspondientes derivados (3S, 5R), (3S, 5S), (3R, 5R) y
(3R, 5S) de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico,
respectivamente. Se prefiere el isómero (3R, 5R) de la siguiente
fórmula general
(5):
Por tanto, el derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
(2) más preferido, es decir 1,1-dimetiletil (3R,
5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato,
puede producirse a partir del derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
(1) más preferido, es decir 1,1-dimetiletil (3R,
5S)-6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato.
En la etapa (II) de la ruta A según la invención,
el reactivo formador de acetal no está particularmente restringido
pero incluye una cetona, un aldehído, un alcoxialcano, un
alcoxialqueno y similares. Como ejemplos específicos de la cetona,
el aldehído, el alcoxialcano, el alcoxialqueno etc. citados
anteriormente, pueden mencionare, entre otros, acetona,
ciclohexanona, formaldehído, benzaldehído, dimetoximetano,
2,2-dimetoxipropano,
2-metoxipropeno,
1,1-dimetoxiciclohexano y similares. Entre estos, se
prefieren acetona, 2-metoxipropeno y
2,2-dimetoxipropano. Más preferido es
2,2-dimetoxipropano.
En la etapa (II) de la ruta A según la invención,
el reactivo formador de acetal se usa preferiblemente en una
cantidad de 1 a 10 equivalentes molares, más preferiblemente de 1 a
5 equivalentes molares, respecto del derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
(2). Para la rápida inducción de la reacción el reactivo formador
de acetal se puede usar también como un disolvente de la
reacción.
Como el catalizador ácido en la etapa (II) de la
ruta A según la invención, pueden mencionarse un ácido de Lewis o
un ácido de Br\phinsted. En cuanto a los ácidos de Lewis o
Br\phinsted, pueden mencionarse, entre otros, ácidos de Lewis
tales como tricloruro de aluminio, trifluoruro de boro, dicloruro de
zinc y tetracloruro de estaño; ácidos carboxílicos tales como ácido
oxálico, ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico y ácido
trifluoroacético; ácidos sulfónicos tales como ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
alcanforsulfónico y p-toluenosulfonato de piridinio;
y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido bórico. Los preferidos son ácido
p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico y
p-toluenosulfonato de piridinio.
En la etapa (II) de la ruta A según la invención,
el catalizador ácido se usa preferiblemente en una cantidad de
0,001 a 0,5 equivalentes molares, más preferiblemente de 0,005 a
0,2 equivalentes molares, respecto del derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
(2).
En la etapa (II) de la ruta A según la invención,
la reacción puede llevarse a cabo sin usar ningún disolvente o en
presencia, como disolvente de la reacción, de cualquiera de los
diversos disolventes orgánicos. Como disolventes orgánicos pueden
mencionarse, entre otros, disolventes de tipo hidrocarburo tales
como benceno, tolueno y ciclohexano; disolventes tipo éter tales
como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
metil ter-butiléter y dimetoxietano; disolventes
tipo éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo;
disolventes de tipo cetona tales como acetona y metil etil cetona;
disolventes halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y
1,1,1-tricloroetano; disolventes que contienen
nitrógeno tales como dimetilformamida, acetamida, formamida y
acetonitrilo; y disolventes apróticos polares tales como dimetil
sulfóxido, N-metilpirrolidona y triamida
hexametilfosfórica. Los disolventes orgánicos mencionados pueden
usarse de forma individual o dos o más de ellos pueden usarse
combinados. Se prefieren tolueno, acetona, cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetamida, formamida,
acetonitrilo, dimetil sulfóxido y
N-metilpirrolidona.
En la etapa (II) de la ruta A según la invención,
la temperatura de la reacción se encuentra dentro del intervalo de
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción de la etapa (II) de la ruta
A según la invención puede variar en función de las condiciones de
reacción, pero se encuentra dentro del intervalo de varios minutos
a 10 horas.
Para recuperar el producto de la mezcla de
reacción, se puede llevar a cabo un procedimiento convencional para
tratamiento posterior. Por tanto, por ejemplo, tras completarse la
reacción se añade agua a la mezcla de reacción y se lleva a cabo un
procedimiento de extracción usando un disolvente de extracción
convencional, como acetato de etilo, dietiléter, cloruro de
metileno, tolueno y hexano. El disolvente de la reacción y el
disolvente de la extracción se destilan del extracto obtenido de
esta manera mediante un procedimiento como calentar en condiciones
de presión reducida, tras lo cual se obtiene el producto deseado.
Tal procedimiento de extracción puede llevarse a cabo después de
destilar el disolvente de la reacción mediante un procedimiento
como el calentamiento en condiciones de presión reducida
inmediatamente después de la finalización de la reacción. Mientras
que el producto obtenido de esta manera es casi puro, la pureza
puede además aumentarse mediante purificación usando medios
convencionales tales como purificación por cristalización,
destilación fraccional, cromatografía en columna etc.
Respecto del derivado de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
de la fórmula general (3):
obtenido en la etapa (II) de la ruta A según la
invención, R^{2} y R^{3} cada uno de forma independiente es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de
carbono, un grupo arilo que contienen 6 a 10 átomos de carbono o un
grupo aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de carbono. Como grupo
alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, grupo arilo con 6 a 10 átomos
de carbono o grupo aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono citados
anteriormente, pueden mencionarse, entre otros, metilo, etilo,
1,1-dimetilo, hexilo, dodecanilo, fenilo, tolilo,
naftilo, bencilo, p-metoxibencilo, naftiletilo y
similares. El preferido es
metilo.
El derivado de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
(3) retiene la configuración de cada uno de los dos átomos de
carbono asimétricos del derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxohexanoico
(2) usado y, por tanto, los derivados (3S, 5R), (3S, 5S), (3R, 5R)
y (3R, 5S) de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
(2) dan los correspondientes derivados (4S, 6R), (4S, 6S), (4R, 6R)
y (4R, 6S) de ácido
6-cianometilo-1,3-dioxano-4-acético,
respectivamente. Se prefiere el isómero (4R, 5R) de la siguiente
fórmula general (6):
Por tanto, el derivado de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
(3) más preferido, es decir, 1,1-dimetiletil (4R,
6R)
6-cianometil-2,2-dimetil-1,
3-dioxano-4-acetato,
puede producirse a partir del derivado de ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
(2) más preferido, es decir de 1,1-dimetil (3R, 5R)
6 ciano-3,5-dihidroxihexanoato.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con más detalle. Sin embargo, estos ejemplos no son bajo
ningún concepto limitantes del alcance de la presente
invención.
Los espectros de la resonancia magnética nuclear
^{1}H (RMN ^{1}H) y los espectros de la resonancia magnética
nuclear ^{13}C (RMN ^{13}C) proporcionados en los siguientes
ejemplos se midieron en un aparato Nippon Denshi modelo
EX-400.
El 1,1 dimetiletil (3R,
5S)-6-cloro-3,5,-dihidroxihexanoato
(sintetizado mediante el procedimiento descrito en la descripción
de la patente de EE.UU. nº 5.278.313) (238 mg, 1,0 mmol) se disolvió
en 2,0 ml de dimetilformamida y se añadieron gota a gota 0,5 ml de
una solución acuosa de cianuro de sodio (50 mg, 1,0 mmol). Después
de 2 horas de agitar a 80ºC, la mezcla de reacción se enfrió hasta
la temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de agua y se extrajo
toda la mezcla cinco veces con acetato de etilo.
La capa orgánica del extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se destilaron los disolventes en
condiciones de presión reducida. El aceite obtenido de esta manera
se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
(Merck's Kieselgel 60; hexano:acetato de etilo = 50:50) para dar
185 mg (rendimiento 81%) de 1,1-dimetiletil (3R,
5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz/ppm); 1,47 (9H,
s), 1,72 (2H, dd), 2,43 (2H, dd), 2,55 (2H, dd), 3,96 (1H, bd),
4,21 (1H, bt), 4,23-4,34 (1H, m), 4,25 (1H,
bs).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz/ppm); 25,8,
28,1, 40,8, 41,9, 67,9, 68,7, 82,1, 117,4, 172,1.
El 1,1 dimetiletil (3R,
5R)-6-ciano-3,5,-dihidroxihexanoato
(229 mg, 1,0 mmol) se disolvió en 1,0 ml de acetona, se añadieron
en este orden 0,49 ml (4,0 mmol) de
2,2-dimetoxipropano y 5,2 mg (0,05 mmol) de
p-toluenosulfonato de piridinio, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente de la
reacción y el exceso de 2,2-dimetoxipropano se
destilaron en condiciones de presión reducida, al residuo se
añadieron 10 ml de agua y se extrajo la mezcla tres veces con
acetato de etilo.
La capa orgánica del extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro, y el disolvente se destiló en condiciones
de presión reducida. El aceite obtenido de esta manera se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice (Merck's
Kieselgel 60; hexano:acetato de etilo = 80:20) para dar 229 mg
(rendimiento de 85%) de 1,1-dimetiletil (4R,
6R)-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz/ppm); 1,32 (1H,
dd), 1,39 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,46 (3H, s), 1,75 (1H, dt), 2,34
(1H, dd), 2,46 (1H, dd), 2,51 (2H, t), 4,12-4,17
(1H, m), 4,26-4,31 (1 .
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz/ppm); 19,6,
25,0, 28,1, 29,7, 35,4, 42,3, 65,1, 65,7, 80,9, 99,5, 116,8,
169,9.
El 1,1 dimetiletil (3R,
5S)-6-cloro-3,5,-dihidroxihexanoato
(sintetizado mediante el procedimiento descrito en la descripción
de la patente de EE.UU. nº 5.278.313) (476 mg, 2,0 mmol) se disolvió
en 2,0 ml de acetona, se añadieron en este orden 0,49 ml (4,0 mmol)
de 2,2-dimetoxipropano y 10,4 mg (0,10 mmol) de
p-toluenosulfonato de piridinio, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, el
disolvente de la reacción y el exceso de
2,2-dimetoxipropano se destilaron en condiciones de
presión reducida, al residuo se añadieron 10 ml de agua y se
extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo.
La capa orgánica del extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro, y el disolvente se destiló en condiciones
de presión reducida para dar 510 mg (rendimiento de 92%) de
1,1-dimetiletil (4R,
6S)-6-clorometil-2,
2-dimetil-1,3-
dioxano-4-acetato.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz/ppm); 1,25 (1H,
dd), 1,39 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (1H, dt), 2,33
(1H, dd), 2,46 (1H, dd), 2,40 (1H, dd), 2,51 (1H, dd),
4,03-4,10 (1H, m), 4,25-4,30 (1H,
m). .
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz/ppm): 19,7,
28,1, 34,0, 42,6, 47,1, 65,9, 69,2, 80,8, 99,3, 170,1.
El 1,1 dimetiletil (4R,
6S)-6-clorometil-2,2,-dimetil-1,
3-dioxano-4-acetato
(278,1 mg, 1,0 mmol) se disolvió en 2,0 ml de dimetil sulfóxido y
se añadieron gota a gota 0,5 ml de una solución acuosa de cianuro de
sodio (100 mg, 2,0 mmol).Después de 30 horas de agitar a 100ºC, la
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se
añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con
n-hexano. La capa orgánica del extracto se lavó con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se destilaron los disolventes en
condiciones de presión reducida.
\newpage
El aceite obtenido de esta manera se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice (Merck's
Kieselgel 60; hexano:acetato de etilo = 80:20) para dar 28 mg.
(rendimiento de 11%) de 1,1-dimetiletil (4R,
6R)-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
en forma de un sólido blanco.
La presente invención, que tiene la constitución
mencionada anteriormente, puede producir intermedios de compuestos
medicinales, en particular derivados de ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético,
que son intermedios importantes para la producción del inhibidor de
la HMG coenzima A reductasa, atrovastatina, y formas del mismo
ópticamente activas a partir de materia primas fácilmente
disponibles en el mercado a bajo coste y en cantidades elevadas.
Claims (10)
1. Un procedimiento para producir un derivado de
ácido
6-cianometil-1,3-dioxano-4-acético
de la fórmula general (3):
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno de
forma independiente representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que
contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo que contiene
7 a 12 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar un derivado
de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
de la fórmula general
(1):
en la que R^{1}es como se ha definido
anteriormente y X representa un átomo de halógeno, con un agente de
cianación para la sustitución de un grupo ciano por el átomo de
halógeno para proporcionar un derivado de ácido
6-ciano-3,5- dihidroxihexanoico de
la fórmula general
(2):
en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono,
un grupo arilo que contienen 6 a 10 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de
carbono,
seguido por una reacción de formación de acetal
del mismo con un reactivo formador de acetal en presencia de un
catalizador ácido.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que un derivado de ácido (3R,
5S)-3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
de la fórmula general (4):
en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono,
un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de carbono, y X representa un
átomo de
halógeno,
se usa como el compuesto de la fórmula general
(1), y este se somete a una reacción con un agente de cianación para
proporcionar un derivado de ácido (3R,
5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
de la fórmula general (5):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente,
seguido por una reacción de formación de acetal
del mismo con un reactivo formador de acetal en presencia de un
catalizador ácido para dar un derivado de ácido (4R,
6R)-6-cianometil-1,
3-dioxano-4-acético
de la fórmula general (6):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente y R^{2} y R^{3} cada uno de forma independiente
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos
de carbono o un grupo aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de
carbono.
3. Un procedimiento para producir un derivado de
ácido
6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
de la fórmula general (2):
en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono,
un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de
carbono,
que comprende hacer reaccionar, con un agente de
cianación, un derivado de ácido
3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
de la fórmula general (1):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente y X representa un átomo de
halógeno.
4. El procedimiento según la reivindicación 3,en
el que un derivado de ácido (3R,
5S)-3,5-dihidroxi-6-halohexanoico
de la fórmula general (4):
en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono,
un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que contiene 7 a 12 átomos de carbono, y X representa un
átomo de halógeno, se usa como el compuesto de la fórmula general
(1),
y
el mismo reacciona con un agente de cianación
para proporcionar un derivado de ácido (3R,
5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoico
de la fórmula general (5):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente.
5. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que cada uno de R^{2} y R^{3}es
un grupo metilo.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, en
el que 2,2-dimetoxipropano se usa como el reactivo
formador de acetal.
7. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 5 y 6, en el que el catalizador ácido es
ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico o
p-toluenosulfonato de piridinio.
8. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que X es un átomo de cloro.
9. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es un grupo
1,1-dimetiletilo.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el agente de cianación es cianuro
de sodio o cianuro de potasio.
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