JPH05331128A - （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 - Google Patents

（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法

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JPH05331128A
JPH05331128A JP4165496A JP16549692A JPH05331128A JP H05331128 A JPH05331128 A JP H05331128A JP 4165496 A JP4165496 A JP 4165496A JP 16549692 A JP16549692 A JP 16549692A JP H05331128 A JPH05331128 A JP H05331128A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 光学純度９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−（−）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルを
提供する。 【構成】 ４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステル
に不斉水素化反応を行い、生成した（Ｓ）−（−）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルに
シアノ化反応を行い再結晶して高光学純度の光学活性体
として分離することにより前記目的化合物を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体として有用
な、（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
ｔ−ブチルエステルに関し、この化合物は種々の医薬品
中間体として多くの化合物へと導くことができる。例え
ば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
（以下ＨＭＧ−ＣｏＡと略記する。）還元酵素の阻害剤
の活性部位と考えられているラクトン部位である４−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オンへと導くことができる。
【０００２】
【従来の技術】（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステル類は、コレステロール低下剤、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として注目されているコン
パクチン、メバロチンならびにプラバスタチンの活性部
位であるラクトン部分に容易に変換できることが知られ
ている。例えば、米国特許第４６１１０６７号明細書に
記載されているように、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルの水酸基をトリアルキルシリル基、
テトラヒドロピラニル基などで保護した化合物を加水分
解してアミドとし、酸処理することによって４−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オンへと導いている例がある。
【０００３】あるいは、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ．Med. Chem.），３３巻，２９５
２頁（１９９０年）に記載のようにイソアスコルビン酸
より調製した（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸
メチルエステルを出発原料として水酸基を保護した後に
ハロゲン交換を行ないヨウ化物とし、ウイッティヒ−ホ
ーナー( Wittig−Hornor )試薬とした後、数工程を経て
分子内にリン化合物を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻
害剤へと導いている例がある。
【０００４】更には、特許公表公報平３−５０２７９８
号に記載のように水酸基を保護した４−シアノ酪酸誘導
体にマロン酸誘導体を反応させることにより６−シアノ
−３−オキソヘキサン酸誘導体へと導き、コレステロー
ル生合成阻害剤へと導いている。
【０００５】また、光学活性４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステル類の合成は、アクタ・ケミカ・スカンジ
ナビア（ Acta Chem. Scand.Ｂ３７巻，３４１頁（１９
８３年）に記載されている方法で、アラビノースやアス
コルビン酸を不斉源として（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後、あるいはカル
ボハイドレート・リサーチ（ Carbohydrate, Res. ) ，
７２巻，３０１頁（１９７９年）に記載のごとく、Ｌ−
アスコルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応さ
せることによって得られるスレオニンカルシウム塩１水
和物に臭化水素を作用させジブロモ体を得てブロムヒド
リンへと導いた後に、米国特許第４６１１０６７号明細
書記載のごとく、水酸基を保護基（テトラヒドロピラニ
ル、トリアルキルシリル、アルキルなど）で保護し、青
酸ソーダを反応せしめる方法が知られている。
【０００６】また、ブルテン・オブ・ケミカル・ソサイ
アティ・フランス（ Bull. Chem. Soc. Fr. ) ，３３
巻，７３２頁（１９２３年）には４−クロロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルを加水分解してカルボン酸とした
後に、このものをエチルエステル化したものにシアン化
カリウムを作用させて４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルを得る方法が記載されている。しかし、
この文献の方法で収率が低く、光学活性についても全く
触れられていない。
【０００７】ところで、このＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の
阻害剤の活性はラクトン部分の水酸基の立体が重要な役
割を果たすことが知られている。例えば、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Med. Chem.,
３０巻，１８６３頁（１９８７年））あるいはジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Org. Che
m.）５１巻，４９３１頁，（１９８６年）などには水酸
基の位置による阻害活性の低下が記載されている。ま
た、特開昭５６−４５４７０号公報および特開昭６１−
１２９１７８号公報には阻害活性を示すためにはコンパ
クチンやメビノリンなどのラクトン環において４位の水
酸基の立体が（Ｒ）配置でなければならない旨の記載が
あり、従来の合成法においては光学活性体の分離をしな
ければならず、不要な異性体の生成を伴い工程も非常に
長いとの記載がある。また、特開昭６１−２８２３４２
号公報にも同様の記載があり、有用な阻害活性を示すた
めには、ラクトン環の前駆体であるジヒドロキシカルボ
ン酸の水酸基の立体がやはり（３Ｒ）と（５Ｓ）又は
（３Ｓ）と（５Ｒ）でなければならない旨の記載があ
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】以上のような報告例が
あるが、阻害活性の高いラクトン環部位を得るためには
従来の反応では水酸基の保護が必要であったり、光学活
性体の分離を行ったりしなければならず、工程も非常に
長いものであった。したがって反応工程も短く操作が簡
便な経済的な合成方法が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく種々検討した結果、ジケテンから得られる４
−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルに不斉水素化
反応を行うことにより、容易に得られる（Ｓ）−（−）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステ
ルにシアノ化反応を行うことによって簡便に医薬中間体
として有用な（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルを得ることを見出し本発明
の完成に至った。
【００１０】すなわち、本発明は式（１）
【化４】 （式中Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を示す。）で表される
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステルに関する。
【００１１】又本発明は一般式（２）
【化５】 （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｂｕ−ｔはｔ
−ブチル基を示す。）で表される（Ｓ）−（−）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルに一
般式（３）
【化６】ＭＣＮ （３） （式中Ｍはナトリウム原子あるいはカリウム原子を示
す。）で表されるシアン化物を反応せしめることにより
式（１）
【化７】 で表される（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸ｔ−ブチルエステルを製造する方法に関する。
【００１２】本発明の原料である４−ハロゲノアセト酢
酸ｔ−ブチルエステルは例えば特開昭６１−１４６１９
１号公報記載の方法により容易にジケテンから得られる
ものである。また、光学活性な（Ｓ）−（−）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルを得る
方法としては、特開平１−２１１５５１号公報記載の方
法により４−ハロゲノアセト酢酸エステル類をルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体、例えばＲｕ2 Ｃｌ4 （Ｂ
ＩＮＡＰ）2 （Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｎ〔ＢＩＮＡＰは２，２′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチ
ルを示す〕を触媒として用い不斉水素化を行うことによ
って得られるものである。この反応において、ルテニウ
ム光学活性ホスフィンの配位子であるＢＩＮＡＰとして
は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰを用いることにより
（Ｓ）体の化合物が得られる。また、特開昭６１−１４
６１９１号公報記載のように４−ハロゲノアセト酢酸エ
ステルを微生物発酵により光学活性（Ｓ）−（−）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルを
得ることもできる。
【００１３】次にシアノ化の工程は、不斉水素化によっ
て得られた（Ｓ）−（−）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルをジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような非プロ
トン性極性溶媒に溶かし、これに一般式（３）で表され
るシアン化物の水溶液を加え、反応温度１５℃〜１００
℃好ましくは４０〜７０℃の反応時間で２時間から５時
間、好ましくは２時間から３時間攪拌することによって
行なわれる。このようにして合成された化合物（１）は
反応液を酢酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテ
ル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出した後に水洗
し、溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン、酢酸エチ
ル、エタノール、イソプロピルエーテルなどで再結晶す
ることによって得られる。
【００１４】本発明の有利な点の一つに式（１）で表さ
れる本発明化合物の高い光学純度という点がある。例え
ば、他の低級エステル（エチル、プロピル、ｎ−ブチル
などのエステル）はそのものが液状であるために光学純
度を上げる簡単な手段はないが、本発明化合物は結晶で
あるために他のエステルには適用できない再結晶によ
り、光学純度を上げる操作ができる。この事実は本発明
によって初めて知得されるものである。また、他の有利
な点はシアノ化反応の際に他の低級エステルでは、けん
化が起こり収率が低下するが、本化合物の場合はけん化
が起こりにくいため収率も余り低下しない。
【００１５】
【実施例】次に実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例によって限定されるものでは
ない。なお、以下の測定には次の装置を用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ：ＡＭＸ−４００（４００ＭＨｚ）（ブル
ッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン 旋光度：ＤＩＰ−３６０（日本分光工業（株）製） 光学純度および化学純度：高速液体クロマトグラフィー Ｌ−６０００（日立製作所（株）製） 検出器：ＵＶ検出器Ｌ−４０００ＵＶ（日立製作所
（株）製） 赤外吸収スペクトル：ＩＲ−８１０（日本分光工業
（株）製） 融点：ミクロ融点測定器（柳本製作所（株）製） 光学活性な両鏡像体（ enantiomer ) の（Ｒ）と（Ｓ）
のどちらがどのくらい多く存在するかを％表示した光学
純度の表示法は次式による。 ％ｅｅ＝｛（〔Ｒ〕−〔Ｓ〕）／（〔Ｒ〕＋〔Ｓ〕）｝×１００ ただし、〔Ｒ〕が多い場合の式。
【００１６】実施例１ （１）（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｔ−ブチルエステルの製造法 あらかじめ窒素置換した１００mlオートクレーブ（ハス
テロイ製）に、４−クロロアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ル５８．３５ｇ（０．３mol ) とｔ−ブチルアルコール
１２０mlを加え、ここにＲｕ2 Ｃｌ4 〔（Ｒ）−（＋）
−ＢＩＮＡＰ〕2 Ｅｔ3 Ｎ ２５０mg（０．０００１５
mol ) の塩化メチレン２ml溶液を加え、水素圧１０〜１
５kg／cm2 、反応温度１００℃で２時間攪拌して水素化
を行った。溶媒を留去して残渣を減圧蒸留して、無色透
明液状の（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステル５３．０ｇを得た。収率９０
％。光学純度９２％ｅｅ。
【００１７】融点：１１３〜１１６℃／mmHg 旋光度〔α〕D 25 −９４．７°（メタノール，Ｃ＝
１．８８） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，１
７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５５
（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，brs ），３．５８（２
Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ）
【００１８】（２）（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルの製造法 （１）で得られた（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル３６．７ｇ（０．２２
mol ) をジメチルスルホキシド１２０mlに溶かし、この
溶液に青酸ソーダ１２．７ｇ（０．２５mol ) を含む水
溶液４５mlを加え、６５℃で３時間攪拌した。転化率は
１００％であった。続いて反応液を酢酸エチル１２０ml
で抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し、（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエ
ステルの粗生成物２２．６ｇを得た。収率６５％、光学
純度９２％。 沸点：１３０〜１３５℃／０．２mmHg 続いてこの粗生成物を８０mlのトルエンにより再結晶し
て（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ
−ブチルエステル１５．８ｇを得た。粗生成物からの収
率７０％。光学純度９９％ｅｅ以上。
【００１９】融点：６３〜６４℃ 旋光度〔α〕D 25 −２．０９°（メタノール，Ｃ＝
１．０５） ＩＲ (KBr)νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２２
６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，brs
），３．５９（２Ｈ，dd，Ｊ＝１．２Hz，５．６H
z），４．２１（１Ｈ，ｍ）
【００２０】比較例１ （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−
ブチルエステルの製造方法 あらかじめ窒素置換した１００mlオートクレーブ（ハス
テロイ製）に、４−クロロ−アセト酢酸ｎ−ブチルエス
テル３８．８ｇ（０．２mol ) とｎ−ブチルアルコール
５０mlを加え、ここにＲｕ2 Ｃｌ2 〔（Ｒ）−（＋）−
ＢＩＮＡＰ〕2Ｅｔ3 Ｎ ７３mgの塩化メチレン２ml溶
液を加え、水素圧１１〜１２kg／cm2 、反応温度１００
℃で２時間攪拌して水素化を行った。溶媒を留去した
後、残渣を減圧蒸留して（Ｓ）−（−）−４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル３５．０ｇを得
た。 収率９０％。 光学純度９４％ｅｅ．
【００２１】融点：１１８〜１２０℃／２mmHg 旋光度〔α〕D 25 −１４．１°（クロロホルム，Ｃ＝
１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，１
７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３H
z），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），
２．６３（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
７Hz），４．３５（１Ｈ，ｍ）
【００２２】引き続き、得られた（Ｓ）−（−）−４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルを実施
例１と同様の方法により（Ｒ）−（−）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルへと導いた。す
なわち、（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｎ−ブチルエステル５８．５ｇ（０．３mol ) をジ
メチルスルホキシド１８０mlに溶かしこの溶液に青酸ソ
ーダ１６．７ｇ（０．３４mol ) を含む水溶液６７．５
ml中に加え、６５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機層を水洗した後に、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−
ブチルエステルを得た。 収率５８％。 光学純度９４
％ｅｅ．
【００２３】沸点：１２５℃／０．５mmHg 旋光度〔α〕D 25 −２３．５°（クロロホルム，Ｃ＝
１．４８） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２
２６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：０．９４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Hz），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６２
（２Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ）、４．１４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Hz），４．３５（１Ｈ，ｍ）
【００２４】比較例２ （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステルの製造法 実施例１および比較例１と同様にして得られた（Ｓ）−
（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル（３６．７ｇ，０．２２mol ）をジメチルスルホキシ
ド１２０mlに溶かし、ここへ青酸ソーダ（１２．７ｇ，
０．２５mol ）の水溶液４５mlを加える。続いて６５℃
に加熱し、２時間攪拌し反応を終了した。転化率９０
％。反応溶液を酢酸エチル１２０mlで抽出し、有機層を
水４００mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。水層は酢酸エチル６０mlで２回抽出し、有機層と合
わせて乾燥する。溶媒留去した後、蒸留して（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ルを２０ｇ得た。 収率５７．５％。 光学純度９５．
６％ｅｅ．
【００２５】沸点：１１５℃／２mmHg 旋光度〔α〕D 20 −２７．０°（ＣＨＣｌ3 ，Ｃ＝
１．１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９７０，２
２６０，１７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Hz），２．６３（４Ｈ，brs ），３．４
２（１Ｈ，brs ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２H
z），４．３４（１Ｈ，ｍ）
【００２６】比較例３ （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸プロ
ピルエステルの製造法比較例２と同様にして（Ｓ）−
（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸プロピルエス
テルを原料として（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸プロピルエステルを得た。 収率５６．５％。 光学純度 ９５％ｅｅ．
【００２７】沸点：１１０℃／０．３mmHg 旋光度〔α〕D 25 −２３．６°（ＣＨＣｌ3 ，Ｃ＝
１．１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２
２６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Hz），１．６８（２Ｈ，ｄ，ｄ，ｑ，Ｊ
＝０．２，６．７，７．４Hz），２．６２（４Ｈ，
ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Hz），４．３４
（１Ｈ，ｍ）
【００２８】
【発明の効果】本発明においてはジケテンより容易に得
られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルを不
斉水素化して得られる（Ｓ）−（−）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルをシアン化物に
よりシアノ化することにより、高い光学純度の（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエ
ステルを得ることができる。本発明により経済的かつ工
業的規模で光学活性な４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
ｔ−ブチルエステルを製造することが可能である。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を示す。）で表される
    （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
    ブチルエステル。
  2. 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｂｕ−ｔはｔ
    −ブチル基を示す。）で表される化合物に一般式（３） 【化３】ＭＣＮ （３） （式中Ｍはナトリウム原子又はカリウム原子を示す。）
    で表されるシアン化物を反応せしめることを特徴とする
    請求項１記載の化合物の製造方法。
JP16549692A 1992-06-02 1992-06-02 （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 Expired - Fee Related JP3171931B2 (ja)

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