ES2207295T3 - Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo. - Google Patents

Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo.

Info

Publication number
ES2207295T3
ES2207295T3 ES99952868T ES99952868T ES2207295T3 ES 2207295 T3 ES2207295 T3 ES 2207295T3 ES 99952868 T ES99952868 T ES 99952868T ES 99952868 T ES99952868 T ES 99952868T ES 2207295 T3 ES2207295 T3 ES 2207295T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition according
fentanyl
cellulose
vehicle
bio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99952868T
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Pettersson
Christer Nystrom
Hans Lennernas
Bo Lennernas
Thomas Hedner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orexo AB
Original Assignee
Orexo AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412701&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2207295(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orexo AB filed Critical Orexo AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2207295T3 publication Critical patent/ES2207295T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

¿ Una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, que comprende una mezcla ordenada anhidra de micropartículas de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adherida a las superficies de las partículas de vehículo, siendo dichas partículas de vehículo mayores que dichas micropartículas de fentanil y siendo solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión adherido principalmente a las superficies de dichas partículas de vehículo.

Description

Composición de fentanil para el tratamiento de dolor agudo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que se desintegra rápidamente, para administración sublingual de fentanil, al uso de la misma para el tratamiento del dolor agudo y a un método de fabricación de un medicamento correspondiente.
Antecedentes de la invención
El dolor agudo y/o intenso es una causa común de tratamiento de emergencia u hospitalización. En los pacientes de cáncer, el dolor se trata usualmente con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) y opiáceos solos o en combinación. Los pacientes con dolor de cáncer que requieren opioides reciben usualmente opiáceos de liberación lenta (morfina o quetobemidona de liberación lenta o fentanil transdérmico). Una peculiaridad característica del dolor de cáncer son periodos de analgesia inadecuada (dolor de ruptura). En la mayoría de los casos, dichos periodos son debidos a actividad física incrementada del paciente. Sin embargo, el tratamiento del dolor de ruptura por administración de dosis contingentes durante un tiempo incrementado de analgésicos de acción prolongada causa efectos secundarios adversos tales como sedación excesiva, náusea, y estreñimiento. Las formulaciones analgésicas orales, rectales, o sublinguales actualmente disponibles tienen tiempos de comienzo de acción relativamente largos o características de absorción erráticas que no son muy adecuadas para controlar el dolor agudo o de ruptura.
Las condiciones de dolor agudo operatorio/post-operatorio o traumático/post-traumático agudo, así como el dolor debido a enfermedad grave (v.g. infarto de miocardio, nefrolitiasis, etc.) se tratan usualmente con analgésicos opioides que se administran por vía parenteral (por administración intravenosa o intramuscular) a fin de obtener un comienzo rápido de la analgesia. En tales casos, las alternativas orales de comienzo de acción rápido presentan un interés terapéutico considerable.
El fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida, es un agonista opioide y comparte muchos de los efectos farmacodinámicos de los opiáceos tales como morfina y meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiáceos, el fentanil exhibe una actividad hipnótica reducida, induce raras veces liberación de histamina, y la depresión respiratoria tiene una duración más corta. El fentanil está disponible comercialmente para administración intravenosa, intrabucal (pastilla-transmucosal) y transdérmica.
Después de la administración parenteral de fentanil, la acción analgésica es más rápida y menos prolongada que la de morfina y meperidina. El comienzo de la analgesia después de la administración i.v. es rápido. La analgesia máxima se obtiene en unos cuantos minutos. Después de la administración transbucal por medio de una pastilla, el consumo de la pastilla es usualmente completo en 30 minutos y las concentraciones pico en plasma aparecen alrededor de los 20 minutos, como ha sido descrito, v.g., por Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90(8), p. 611-616. La analgesia es evidente en el transcurso de 5-15 min y alcanza su máximo a aproximadamente 20-50 min. Si bien esto constituye una mejora sobre la administración oral para absorción gastrointestinal, un comienzo más rápido de la analgesia sería sustancialmente beneficioso para el paciente. Adicionalmente, cantidades sustanciales de fentanil administrado mediante pastillas son tragadas por el paciente. Esto no es deseable y da como resultado la administración de cantidades excesivas del fármaco, que pueden dar lugar a efectos secundarios.
El fentanil comparte el potencial tóxico de los agonistas opiáceos, y deben observarse las precauciones usuales en este campo. La depresión respiratoria es el suceso adverso más grave, ocurriendo después de la administración tanto bucal, como parenteral y transdérmica. En los pacientes que reciben fentanil transmucosal es relativamente común el enrojecimiento facial y el prurito. Las náuseas y vómitos son también frecuentes después de la terapia bucal.
Objetos de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar el tratamiento del dolor agudo o de ruptura por administración peroral de fentanil de una manera que da lugar a niveles en plasma farmacológicamente eficaces de fentanil en un periodo de tiempo breve después de la administración.
Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica adecuada para dicho propósito.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método de fabricación de una composición de este tipo.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método de fabricación de un medicamento para administración sublingual que contiene una dosis fisiológicamente eficaz de fentanil útil en el tratamiento del dolor agudo.
\newpage
Descripción del dibujo
La figura única del dibujo muestra el resultado de un ensayo de la biodisponibilidad del agente activo en una composición de acuerdo con la invención. Se trata de un diagrama que muestra la concentración en plasma del agente en función del tiempo después de la administración.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención, el tratamiento peroral del dolor agudo o de ruptura comprende la administración sub-lingual de una mezcla ordenada constituida por una cantidad farmacológicamente eficaz de fentanil o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, el fentanil o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra por vía sublingual en combinación con un compuesto promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión.
De acuerdo con la invención, se proporciona también una composición farmacéutica mono-dosis para administración sublingual, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de fentanil o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, dicha composición contiene también un compuesto promotor de bioadhesión o mucoadhesión. Esta composición reduce la absorción errática del fármaco por la vía de la saliva tragada y permite la administración de pequeñas cantidades de fentanil. Por esta razón, dicha composición reduce sustancialmente el riesgo de efectos secundarios y la variación tanto intrapacientes como interpacientes de la respuesta terapéutica. Con ello, se reduce el riesgo de acumulación del fármaco, haciendo la preparación farmacéutica muy adecuada para dosificación repetida en pacientes de cáncer que sufren dolor agudo.
La composición de la invención debe contener desde 0,05 hasta 20 por ciento en peso de fentanil. Más preferiblemente, la composición contiene desde 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, y especialmente desde 0,1 a 1 por ciento en peso. El contenido puede expresarse también como la cantidad de fentanil en una unidad de dosis de la composición, tal como una tableta. En este caso, una unidad de dosis debería contener desde 0,05 a 20 mg, y preferiblemente 0,1 a 5 mg de fentanil. Cuando el fentanil se utiliza en forma de una sal, estos porcentajes y cantidades deberían recalcularse en tal sentido.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la composición sublingual comprende una mezcla ordenada de una o más sustancias vehículo bioadhesivas y/o mucoadhesivas recubiertas con fentanil o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefiere formular la composición de acuerdo con la invención mediante el uso de la tecnología para formulación de composiciones de mezcla ordenadas que se disuelven rápidamente, descrita en la Patente Europea EP 0 324 725. En estas composiciones, el fármaco, en un estado dispersado finamente, cubre la superficie de partículas de vehículo sustancialmente mayores. Tales composiciones se desintegran rápidamente en agua, dispersando con ello sus contenidos de partículas microscópicas de fármaco.
Sin embargo, hasta ahora se ha consignado que este método de la técnica anterior consistente en la utilización de una mezcla ordenada para disolución rápida del fármaco es adecuado únicamente para terapia convencional con fármacos por vía oral, es decir para formas de dosificación sólidas que deben tragarse. Para tales preparaciones, la disolución de las partículas de fármaco tiene lugar en el estómago, es decir en un entorno donde existe un volumen relativamente grande de líquido que puede disolver las partículas del fármaco. En toda la bibliografía de la técnica anterior, los ensayos de disolución de mezclas ordenadas se han conducido con un gran volumen de agua, típicamente 1 litro. La posibilidad de utilizar mezclas ordenadas para administración sublingual, donde el volumen de líquido disponible como disolvente se limita a unos pocos mililitros, no se ha considerado hasta ahora como un enfoque factible. Por consiguiente, resultó inesperado que la presente forma de una preparación y vía de administración en forma de dosificación sólida proporcione resultados positivos y útiles.
En una mezcla ordenada de este tipo, el fentanil o la sal del mismo tiene preferiblemente un tamaño medio de partícula inferior a 10 \mum. Este tamaño se determina expresado en peso, tal como se obtiene directamente mediante, v.g., análisis por tamizado en seco, como es conocido por los expertos en la técnica.
Con preferencia, se añade adicionalmente un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión a las partículas de vehículo de acuerdo con la invención. El agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión es eficaz para hacer que el fentanil se adhiera a la mucosa oral y puede poseer adicionalmente propiedades de hinchamiento y expansión en contacto con el agua y hacer así que la tableta o las partículas de vehículo se desintegren cuando se mojan con la saliva. El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene que estar presente entonces en la superficie de las partículas de vehículo, pero puede estar presente también opcionalmente en el interior de estas partículas, como se describe más adelante.
La expresión "mucoadhesión" tiene por objeto designar una adhesión a membranas mucosas que están cubiertas por moco, tales como las existentes en la cavidad oral, mientras que la expresión "bioadhesión" tiene por objeto designar una adhesión a superficies biológicas de un modo más general, con inclusión de membranas mucosas que no están cubiertas por moco. Estas expresiones se solapan generalmente como definiciones, y pueden utilizarse usualmente de modo intercambiable, aunque la expresión "bioadhesivo" tiene un alcance algo más amplio. En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las dos expresiones sirven para el mismo propósito en lo que respecta a los objetos de la invención, y esto se ha expresado por el uso del término común "bio/mucoadhesión".
Convenientemente, las partículas de vehículo contienen desde 0,1 hasta 25 por ciento en peso de compuesto promotor de bio/mucoadhesión, basado en la composición total. En la práctica, se ha encontrado que contenidos inferiores a 1 por ciento en peso proporcionan un efecto bio/mucoadhesivo insuficiente. El intervalo preferido de agente promotor de bio/mucoadhesión es de 1 a 15 por ciento en peso.
Se prefiere que el agente promotor de bio/mucoadhesión sea una sustancia polímera, preferiblemente una sustancia con un peso molecular medio superior a 5.000 (valor medio ponderal). El nivel de hidratación de la interfase mucosa-agente promotor de adhesión es importante en el desarrollo de las fuerzas bio/mucoadhesivas. Por esta razón, cuanto más rápido sea el hinchamiento del polímero, tanto más rápida es la iniciación de bio/mucoadhesión. La hidratación de los agentes bioadhesivos hace que los mismos sean útiles también como mejoradores de la absorción de acuerdo con la invención.
Preferiblemente, el tamaño de partícula del vehículo es de 50 a 750 \mum, más preferiblemente de 100 a 600 \mum. Aunque pueden utilizarse tamaños de partícula que quedan fuera del intervalo indicado, se experimentan dificultades prácticas cuando se formulan preparaciones farmacéuticas a partir de partículas que tengan dichos tamaños. El vehículo utilizado puede comprender cualquier sustancia que sea farmacéuticamente aceptable, sea altamente soluble en agua, y pueda formularse en partículas adecuadas para incorporar un agente promotor de bio/mucoadhesión. Varias sustancias de este tipo son conocidas por las personas expertas en esta técnica. Como ejemplos adecuados pueden mencionarse carbohidratos, tales como azúcar común, manitol y lactosa, o sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro de sodio o fosfato de calcio.
De acuerdo con un aspecto de la invención particularmente preferido, el vehículo comprende también un agente promotor de la fragmentación. Por un agente promotor de la fragmentación se designa un material quebradizo que se tritura o rompe fácilmente cuando una composición farmacéutica de la que forma parte el mismo se compacta en tabletas. Si se incorpora también un agente promotor de bio/mucoadhesión en el interior del vehículo al igual que se añade a la superficie del vehículo, pueden quedar expuestas entonces para hidratación superficies adicionales del agente promotor de bio/mucoadhesión. Este efecto es especialmente acusado cuando el agente promotor de bio/mucoadhesión sirve también como desintegrador. Se ha encontrado que manitol y lactosa son particularmente adecuados como agentes promotores de la fragmentación.
La adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable a la composición es también una peculiaridad preferida de la invención. El efecto humectante incrementado del agente tensioactivo mejora la hidratación de las partículas de vehículo, lo que da como resultado una iniciación más rápida de la bio/mucoadhesión. El agente tensioactivo debería encontrarse en una forma dispersada finamente y mezclado íntimamente con el fentanil. La cantidad de agente tensioactivo debería ser de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, y más preferiblemente desde 0,5 a 3 por ciento en peso.
Como ejemplos de agentes tensioactivos adecuados se pueden mencionar lauril-sulfato de sodio, polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de éstos.
Una diversidad de polímeros conocidos en la técnica pueden utilizarse como agentes promotores de bio/muco-adhesión. Además de su naturaleza polímera, es importante su capacidad de hinchamiento. Por otra parte, es importante también que los mismos sean sustancialmente insolubles en agua. Su factor de hinchamiento en volumen cuando se ponen en contacto con agua o saliva debería ser preferiblemente al menos 10, si bien es más preferido un factor al menos 20. Ejemplos de tales agentes promotores de bio/mucoadhesión incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), hidroxietil-celulosa (HEC), hidroxipropil-celulosa (HPC), metil-celulosa, etil-hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa y sodio-carboximetil-celulosa (NaCMC); derivados de almidón tales como almidón moderadamente reticulado; polímeros acrílicos tales como carbomer y sus derivados (Polycarbophyl, Carbopol®, etc.); poli(óxido de etileno) (PEO); quitosano (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturales tales como gelatina, alginato de sodio y pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma guar; poli-co-(metilviniléter/anhídrido maleico); celulosa microcristalina (Avicel®); y croscarmelosa. Pueden utilizarse también combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadhesivos. De un modo más general, puede utilizarse satisfactoriamente para su incorporación en el vehículo cualquier agente fisiológicamente aceptable que exhiba características bio/mucoadhesivas.
La bio/mucoadhesividad puede determinarse in vitro, v.g., de acuerdo con G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989.
Algunas fuentes comerciales adecuadas para polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen:
Copolímero acrílico Carbopol® - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, EE.UU.;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, EE.UU.;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE, EE.UU.;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, EE.UU.;
NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE, EE.UU.;
PEO - Aldrich Chemicals, EE.UU.;
Alginato de sodio - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, EE.UU.;
Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, EE.UU.;
Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con alta susceptibilidad de hinchamiento) - FMC Corp., EE.UU.;
Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francia;
Satiaxane - Sanofi BioIndustries, París, Francia;
Gantrez® - ISP, Milán, Italia;
Quitosano - Sigma, St Louis, MS, EE.UU.
Dependiendo del tipo y la proporción del agente promotor de bio/mucoadhesión utilizado, pueden modificarse la tasa y la intensidad de bio/mucoadhesión. De acuerdo con uno de los aspectos preferidos de la invención, se prefieren sustancias con capacidad de hinchamiento alta y rápida.
A fin de que la composición farmacéutica de la invención funcione adecuadamente cuando se añade a la misma un agente promotor de bio/mucoadhesión, este agente tiene que posicionarse en las superficies de las partículas de vehículo. El agente promotor de bio/mucoadhesión puede añadirse a las partículas de vehículo de varias maneras. En una realización preferida de la invención, se mezcla una calidad de partículas finas del agente promotor de bio/mucoadhesión con el vehículo de grano grueso durante un tiempo suficiente para producir una mezcla ordenada, en la cual las partículas más finas se encuentran como partículas primarias discretas adheridas a las superficies de las partículas de vehículo. De este modo, el agente promotor de bio/mucoadhesión se mezcla en la misma cantidad que el compuesto activo descrito en la Patente Europea Nº. 0 324 725.
En otra realización adicional de la invención, el agente promotor de bio/mucoadhesión puede, además de su orientación periférica en las superficies de las partículas de vehículo, incorporarse también en el interior de las partículas de vehículo de diversas maneras. Por ejemplo, el vehículo dispersado finamente puede granularse junto con bio/mucoadhesivo dispersado finamente en un líquido que no disuelve el bio/mucoadhesivo o hacer que el mismo se hinche. En este caso, los constituyentes secos se mezclan primeramente, y la mezcla resultante se moja luego con un líquido no disolvente/no causante de hinchamiento, tal como etanol absoluto. La masa resultante se granula, por ejemplo forzándola a través de un filtro. La misma se seca luego y se muele finamente. Alternativamente, la masa húmeda puede secarse y granularse después. Otra vía de producción de las partículas de vehículo de acuerdo con la invención es por disolución del agente vehículo en un disolvente que no disolverá el agente promotor de bio/mucoadhesión o hará que el mismo se hinche, seguido por la adición del agente promotor de bio/mucoadhesión a la solución, evaporación del disolvente, y granulación del residuo. Otros métodos son imaginables también por las personas expertas en esta técnica. Con indiferencia del método aplicado, una fracción de tamaño de grano adecuada del agente vehículo que contiene el agente promotor de bio/mucoadhesión se prepara en una etapa final, v.g. haciendo pasar las mixturas constituidas por partículas a través de una malla o tamiz de una granulometría apropiada, por ejemplo una granulometría U.S. de 35 a 170.
El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene preferiblemente un tamaño de partícula comprendido entre 1 y 100 \mum. Cuando las partículas de este agente deben mezclarse con las partículas de vehículo para formar una mezcla ordenada, su tamaño se encuentra dentro de la parte inferior de intervalo de tamaños, y convenientemente su tamaño es entonces inferior a 10 \mum. Cuando el agente promotor de bio/mucoadhesión debe incorporarse en las partículas de vehículo, su tamaño de partícula puede encontrarse dentro de la parte superior del intervalo de tamaños.
La invención está dirigida particularmente a la administración de fentanil y sus sales farmacológicamente aceptables, tales como el citrato o maleato, que no son fácilmente solubles en agua. Las partículas de fentanil o sales del mismo tendrán convenientemente un tamaño máximo de partícula de aproximadamente 24 \mum, pero preferiblemente no serán mayores que aproximadamente 10 \mum. Se hace que el fentanil se adhiera a las partículas de vehículo por mezcla en seco de los ingredientes durante un periodo de tiempo de duración suficiente. Este periodo de tiempo puede variar de acuerdo con el equipo de mezcla utilizado. Una persona experta en la técnica no tendrá dificultad alguna en determinar por experimentación un tiempo de mezcla adecuado para una combinación dada de sustancia activa, agente promotor de bio/mucoadhesión, y vehículo, utilizando un equipo de mezcla particular.
Otro aspecto preferido de la invención comprende la incorporación de un agente desintegrador en la composición de la invención. Un agente de este tipo acelerará la dispersión de las partículas de vehículo. Ejemplos de agentes desintegradores de acuerdo con la invención incluyen polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil-almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa y mezclas de éstos. Un contenido preferido de agente desintegrador es de 1% a 10% de la composición. Como se puede ver, las definiciones del agente desintegrador y el agente promotor de bio/mucoadhesión se solapan más o menos, y puede preferirse que ambas funciones sean desempeñadas por la misma sustancia. Sin embargo, es importante indicar que estas dos categorías de excipientes no son equivalentes, y existen desintegradores que funcionan eficazmente que no poseen propiedades bio/mucoadhesivas, y viceversa.
Las mezclas ordenadas preparadas de acuerdo con la presente invención se pueden incorporar en diversas clases de preparaciones farmacéuticas destinadas a administración sublingual. Con indiferencia de la forma dada a la preparación, es importante que la preparación esté esencialmente anhidra, dado que su carácter promotor de bio/mucoadhesión es resultado de su hidratación prácticamente instantánea cuando se pone en contacto con agua o saliva. La hidratación prematura reduciría drásticamente las propiedades promotoras de mucoadhesión y daría como resultado una disolución prematura de la sustancia activa.
Una composición farmacéutica para la ruta de administración preferida sublingual puede obtenerse por combinación de la mezcla ordenada mencionada anteriormente con aditivos y excipientes farmacéuticos convencionales utilizados en la técnica de las preparaciones sublinguales. Métodos de formulación apropiados son bien conocidos por las personas expertas en la técnica; véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volumen 1, 2ª edición, Lieberman H.A. et al.; Compiladores; Marcel Dekker, Nueva York y Basilea 1989, p. 354-356, y la bibliografía citada en dicho lugar. Aditivos adecuados comprenden agentes vehículo, conservantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, desintegradores, saborizantes, y colorantes adicionales.
Así pues, la invención proporciona una forma de dosificación que es fácil y económica de fabricar, permite una liberación rápida de la sustancia activa, y promueve la absorción de fentanil a través de la mucosa oral. Se proporciona el uso de una dosis baja de fentanil, soportando una duración breve de acción en tanto que permite un protocolo de dosificación repetida para pacientes que se encuentran en necesidad de tratamiento de dolor recurrente agudo o de ruptura.
La invención se ilustrará a continuación con mayor detalle haciendo referencia a ejemplos que muestran realizaciones preferidas.
Ejemplo 1 Preparación de una tableta de desintegración rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadhesión
Se fabricó un lote de 1000 tabletas a partir de las composiciones siguientes: se mezclaron 81,5 g de manitol y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (agente desintegrador y promotor de bio/mucoadhesión) con aproximadamente 170 ml de etanol absoluto. La mezcla secada se hizo pasar a través de un tamiz metálico de 1 mm de abertura de malla y la fracción resultante, que tenía un tamaño de partícula de aproximadamente 250 a 450 micrómetros, se mezcló con 500 mg de fentanil micronizado y con 1,0 g de lauril-sulfato de sodio finamente molido (agente tensioactivo) durante un periodo de 50 horas. La mixtura resultante se mezcló con 5,0 g de Avicel® Ph101 y 10,0 g de alginato de sodio (agente promotor de bio/mucoadhesión y desintegrador) durante un periodo de 60 minutos. La mixtura resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 200 MPa, teniendo cada tableta un peso de 100 mg y conteniendo 0,5 mg de fentanil.
La tasa de disolución de las tabletas así producidas se investigó de acuerdo con USPXXIII (método de la paleta) a dos velocidades de agitación diferentes, 25 y 100 rpm.
Ejemplo 2 Preparación de una tableta de desintegración rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadhesión
Se fabricó un lote de 1000 tabletas a partir de la composición siguiente: 91,0 g de manitol (calidad granular de un tamaño de partícula de 250 a 450 \mum) y 1,0 g de lauril-sulfato de sodio y 500 mg de fentanil micronizado se mezclaron en un mezclador en V durante un periodo de 24 horas. Después de ello, se añadieron 5,0 g de Avicel® PH101 y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (utilizado en este caso a la vez como des-integrador y como agente promotor de bio/mucoadhesión) durante 12 horas adicionales. Finalmente, se añadieron 0,5 g de estearato de magnesio durante 2 minutos. La masa de tabletas resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 130 MPa, conteniendo cada tableta 0,5 mg de fentanil.
El tiempo de desintegración se ensayó con el uso del aparato descrito en Ph.Eur. (última edición).
Se encontró que el tiempo de desintegración era menor que 15 segundos.
Para comparación, se fabricaron también tabletas convencionales que se disolvían rápidamente. Se mezcló en seco manitol seco que tenía un tamaño de partícula de 250-450 micrómetros con fentanil micronizado sin adición ulterior alguna de excipientes. El tiempo de mezcla fue 50 horas. La mixtura resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 200 MPa, conteniendo cada tableta 0,5 mg de fentanil.
\newpage
Los resultados de esta investigación demostraron que la mezcla ordenada con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con la invención (Ejemplo 1) tiene una velocidad de disolución igual a la de una formulación de tabletas convencional que se disuelve rápidamente. La tableta entera se disolvió en 2 minutos. Adicionalmente, la desintegración rápida encontrada para las tabletas de Ejemplo 2 era igual a o mejor que la encontrada para las tabletas convencionales.
Ejemplo 3 Evaluación de la absorción en administración sublingual
A un paciente que sufría dolor de ruptura debido a cáncer se administraron 400 \mug de fentanil como una tableta sublingual formulada como se describe en el Ejemplo 1. Se observó la concentración en plasma de fentanil durante un tiempo de 240 minutos después de la administración, y los resultados se muestran en la figura que se acompaña. Se verá que la absorción de fentanil fue rápida, alcanzándose el valor máximo ya al cabo de 5 minutos. Esto demuestra que una preparación sublingual de acuerdo con la invención proporciona una absorción rápida del agente activo, aun cuando esté disponible un volumen muy pequeño de líquido para disolución en esta vía de administración.
Ejemplo 4 Evaluación de las propiedades bio/mucoadhesivas
Para evaluación in vitro de las propiedades bio/mucoadhesivas de la formulación de acuerdo con la presente invención, se utilizó un método que permitía evaluación de las propiedades promotoras de bio/mucoadhesión directamente sobre las formas de dosificación acabadas (Sala, G. E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). La evaluación se basó en medidas del flujo de agua requerido para eliminar la sustancia activa de una membrana intestinal de conejo. Se colocó horizontalmente una tira de mucosa de conejo en una cámara adecuada controlada en temperatura, ajustada a 37ºC. El tejido se lavó primeramente con volúmenes predeterminados de agua mediante una bomba peristáltica. Se dispusieron luego composiciones precomprimidas de acuerdo con el Ejemplo 1 (5-15 mg) sobre el tejido y se dejó que permanecieran en dicha posición durante 2 minutos para asegurar una disolución apropiada. Después de esto siguió una elución con agua alimentada por una bomba peristáltica durante 10 minutos. Se recogió el fentanil separado por lavado, y se determinó su cantidad por radioinmunoensayo (RIA) a fin de establecer el porcentaje de fentanil eliminado. Se realizaron ensayos subsiguientes utilizando caudales de elución crecientes. Los resultados se muestran en la Tabla 1; se indican los porcentajes de eliminación a caudal alto para:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 A \+ la mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención
(Ejemplo 1;\cr  B \+ la mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la
invención (Ejemplo 2);\cr  C \+ una mezcla convencional para
disolución rápida que no contenía agente promotor de
bio/mucoadhesión
alguno.\cr}
TABLA 2
Caudal % de fentanil eliminado
(ml/min) A B C
> 15 < 50 < 50 > 95

Claims (18)

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, que comprende una mezcla ordenada anhidra de micropartículas de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adherida a las superficies de las partículas de vehículo, siendo dichas partículas de vehículo mayores que dichas micropartículas de fentanil y siendo solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión adherido principalmente a las superficies de dichas partículas de vehículo.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende desde 0,05 a 20 por ciento en peso de fentanil.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende desde 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, más preferiblemente desde 0,1 a 1 por ciento en peso.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la cual las partículas de fentanil tienen un diámetro medio basado en peso inferior a 10 \mum.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la cual el diámetro medio de tamiz de las partículas de vehículo es menor que 750 \mum, más preferiblemente de 100 a 600 \mum.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual el vehículo comprende un material quebradizo que se fragmentará fácilmente cuando se comprime.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual las partículas de vehículo contienen de 0,1 a 25 por ciento en peso del agente promotor de bio/mucoadhesión, más preferentemente de 1 a 15 por ciento en peso, basado en la composición total.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual el agente promotor de bio/mucoadhesión se selecciona del grupo constituido por polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades mucoadhesivas, y mezclas de los mismos.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el agente promotor de bio/mucoadhesión se selecciona del grupo constituido por derivados de celulosa y que comprende hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celu-losa, hidroxipropil-celulosa, sodio-carboximetil-celulosa, metil-celulosa, etil-hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, celulosa microcristalina y goma de celulosa modificada; croscarmelosa; almidón modificado; polímeros acrílicos que comprenden carbomer y sus derivados; poli(óxido de etileno); quitosano; gelatina; alginato de sodio; pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma guar; poli-co-(metilviniléter-anhídrido maleico); y mezclas de los mismos.
10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende adicionalmente un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dispersada y mezclado íntimamente con el fentanil.
11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la cual el agente tensioactivo está presente en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, más preferiblemente 0,5 a 3 por ciento en peso.
12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, en la cual el agente tensioactivo se selecciona del grupo constituido por lauril-sulfato de sodio, polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de los mismos.
13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la cual las partículas de vehículo comprenden un carbohidrato soluble en agua farmacéuticamente aceptable y/o una sal inorgánica.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual las partículas de vehículo comprenden uno o más de los materiales manitol, lactosa, fosfato de calcio y azúcar común.
15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la cual las partículas de vehículo contienen al menos un agente farmacéutico desintegrador que promueve la dispersión de las micropartículas de fentanil en la mucosa sublingual.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la cual el agente desintegrador se selecciona del grupo constituido por polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil-almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de los mismos.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en la cual el agente desintegrador está presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la composición.
\newpage
18. El uso de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de micropartículas para la preparación de una composición farmacéutica anhidra para el tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, en donde las micropartículas están adheridas a las superficies de partículas de vehículo que son mayores que dichas micropartículas y son solubles en agua, y un agente promotor de bio/mucoadhesión y/o mucoadhesión está adherido principalmente a las superficies de dichas partículas de vehículo.
ES99952868T 1998-09-24 1999-09-24 Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo. Expired - Lifetime ES2207295T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803239A SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Composition for the treatment of acute pain
SE9803239 1998-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2207295T3 true ES2207295T3 (es) 2004-05-16

Family

ID=20412701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99952868T Expired - Lifetime ES2207295T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6759059B1 (es)
EP (1) EP1115384B1 (es)
JP (2) JP2002526440A (es)
KR (1) KR100760531B1 (es)
CN (1) CN1170524C (es)
AT (1) ATE247950T1 (es)
AU (1) AU764473B2 (es)
BG (1) BG65363B1 (es)
BR (1) BR9913948B1 (es)
CA (1) CA2345064C (es)
CZ (1) CZ301562B6 (es)
DE (1) DE69910803T2 (es)
DK (1) DK1115384T3 (es)
EE (1) EE200100176A (es)
ES (1) ES2207295T3 (es)
HU (2) HU230688B1 (es)
IL (2) IL142126A0 (es)
NO (1) NO332228B1 (es)
NZ (1) NZ510646A (es)
PL (1) PL197078B1 (es)
PT (1) PT1115384E (es)
RU (1) RU2232580C2 (es)
SE (1) SE9803239D0 (es)
SK (1) SK283503B6 (es)
TR (1) TR200100812T2 (es)
WO (1) WO2000016751A1 (es)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
KR20020059653A (ko) 1999-10-29 2002-07-13 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 서방성 하이드로코돈 제형
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
IT1318618B1 (it) * 2000-07-10 2003-08-27 A C R Applied Coating Res S A Microsfere bioadesive a rilascio rapido per la somministrazionesublinguale di principi attivi.
KR20080053423A (ko) 2000-07-31 2008-06-12 니코메드 댄마크 에이에스 코 투여용 펜타닐 조성물
EP1337244A4 (en) 2000-10-30 2006-01-11 Euro Celtique Sa HYDROCODON FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
WO2003002071A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Lewandowski Leon J Individualized addiction cessation therapy
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
ATE358275T1 (de) * 2001-11-16 2007-04-15 Randox Lab Ltd Verfahren und kit zum nachweis, oder zum quantifizieren von, metaboliten von fentanyl und metaboliten von fentanyl analoga
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
CN100581586C (zh) * 2003-01-31 2010-01-20 奥雷克索公司 一种快速起效的药物组合物
AU2004218876B2 (en) * 2003-03-11 2007-08-02 Arakis Ltd. Novel compositions containing fentanyl
JP5137286B2 (ja) * 2003-06-10 2013-02-06 帝國製薬株式会社 フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤
GB0315632D0 (en) 2003-07-04 2003-08-13 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical formulations
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005065319A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
WO2005065318A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage form
WO2005065317A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
KR20140104986A (ko) * 2004-02-17 2014-08-29 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
KR20080002788A (ko) * 2005-03-28 2008-01-04 오렉쏘 에이비 통증 치료용 약학 조성물
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
WO2006128022A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
EP1968539A2 (en) * 2005-12-13 2008-09-17 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8202535B2 (en) * 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
CN106727271B (zh) * 2006-01-06 2020-02-14 阿塞尔Rx制药有限公司 小体积口腔经粘膜剂型
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8252329B2 (en) * 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
CN101378735B (zh) 2006-01-25 2013-04-03 英西斯治疗学股份有限公司 芬太尼舌下喷雾剂
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
ES2577390T3 (es) 2006-07-21 2016-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Dispositivos de administración transmucosa con mayor captación
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080090874A1 (en) * 2006-09-20 2008-04-17 Messina John C Jr Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain
FR2907680B1 (fr) * 2006-10-27 2012-12-28 Scras Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux
ES2439581T3 (es) 2006-12-04 2014-01-23 Orexo Ab Nueva composición farmacéutica no susceptible de abuso que comprende opioides
JP2010518086A (ja) * 2007-02-09 2010-05-27 デュレクト コーポレーション スフェンタニルおよびナロキソンを含む経口腔投与製剤
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US20080287494A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-20 Cephalon, Inc. Transmucosal treatment methods in patients with mucositis
EP2164461B1 (de) * 2007-06-06 2013-01-23 Basf Se Kau- und lutsch-tabletten
US8486973B2 (en) 2007-08-02 2013-07-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
EP2295046B1 (de) * 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
EP2488029B1 (en) 2009-09-30 2016-03-23 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
JP5777170B2 (ja) 2009-10-30 2015-09-09 アイエックス バイオファーマ リミテッド 速溶性固体剤形
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
EP2568977A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms
US20120183580A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Theralpha Analgesic Composition for Transbuccal Administration
EA201991223A1 (ru) 2011-08-18 2019-10-31 Не вызывающие зависимость мукоадгезивные устройства для доставки бупренорфина
KR102078044B1 (ko) 2011-09-19 2020-02-17 오렉쏘 에이비 오피오이드 의존증의 치료를 위한 남용-방지성 약학 조성물
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
DE102012006396A1 (de) 2012-03-29 2013-10-02 Willy Rüsch GmbH Tracheostomietubus
WO2013164620A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Orexo Ab New alfentanil composition for the treatment of acute pain
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
CN105007904A (zh) * 2014-02-07 2015-10-28 科学实验室药物公司 全天然无毒舌下药物递送系统
WO2016086095A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Biodelivery Sciences International, Inc. Patches, methods for forming and testing pharmaceutical agent delivery patches
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US11992468B2 (en) 2019-05-07 2024-05-28 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
SE8800080L (sv) * 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
JP3836566B2 (ja) * 1996-05-13 2006-10-25 久光製薬株式会社 フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
JP3943724B2 (ja) * 1998-07-31 2007-07-11 東光薬品工業株式会社 フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action

Also Published As

Publication number Publication date
KR100760531B1 (ko) 2007-10-04
BR9913948B1 (pt) 2011-02-08
EP1115384B1 (en) 2003-08-27
IL142126A (en) 2006-04-10
EP1115384A1 (en) 2001-07-18
WO2000016751A1 (en) 2000-03-30
HU228992B1 (en) 2013-07-29
KR20010075314A (ko) 2001-08-09
CN1170524C (zh) 2004-10-13
PL197078B1 (pl) 2008-02-29
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24
CZ20011030A3 (cs) 2001-09-12
DE69910803D1 (de) 2003-10-02
CA2345064C (en) 2008-05-27
IL142126A0 (en) 2002-03-10
CN1328448A (zh) 2001-12-26
RU2232580C2 (ru) 2004-07-20
BG105380A (en) 2001-12-29
AU764473B2 (en) 2003-08-21
JP4478512B2 (ja) 2010-06-09
PT1115384E (pt) 2004-01-30
NO20011502L (no) 2001-03-23
NZ510646A (en) 2004-04-30
SK4012001A3 (en) 2001-10-08
CA2345064A1 (en) 2000-03-30
TR200100812T2 (tr) 2001-07-23
BG65363B1 (bg) 2008-04-30
HUP0103621A2 (hu) 2002-02-28
DE69910803T2 (de) 2004-06-17
AU6492899A (en) 2000-04-10
BR9913948A (pt) 2001-06-12
SK283503B6 (sk) 2003-08-05
NO332228B1 (no) 2012-07-30
HUP0103621A3 (en) 2005-05-30
PL347467A1 (en) 2002-04-08
HU230688B1 (hu) 2017-09-28
JP2002526440A (ja) 2002-08-20
JP2004269545A (ja) 2004-09-30
NO20011502D0 (no) 2001-03-23
CZ301562B6 (cs) 2010-04-14
DK1115384T3 (da) 2003-12-22
US6759059B1 (en) 2004-07-06
ATE247950T1 (de) 2003-09-15
EE200100176A (et) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2207295T3 (es) Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo.
ES2644770T3 (es) Una composición farmacéutica que comprende buprenorfina que tiene una acción rápida
MXPA01003063A (es) Composicion de fentanilo para el tratamiento de dolor agudo
HK1203144B (en) A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action
HK1091722B (en) Pharmaceutical composition for sublingual administration
HK1148457B (en) Pharmaceutical composition for the treatment of insomnia by sublingual administration
HK1148458B (en) Pharmaceutical composition comprising fentanyl for the treatment of acute or breakthrough pain by sublingual administration